JP2013544787A - アザインダゾール誘導体の調製方法 - Google Patents

アザインダゾール誘導体の調製方法 Download PDF

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Abstract

グルコキナーゼを調節するために用いられ得るアザインダゾール 誘導体を調製するために有用な方法、試薬及び中間体を開示する。開示された方法及び物質は、一般的に、ハロ−エステル及びスルホニルで置換された化合物の調製に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、グルコキナーゼ活性剤である脂肪族或いは芳香族のスルホニル置換アザインダゾール化合物の調製のために有用な方法、試薬及び中間体に関する。
グルコキナーゼ（ＧＫ、ヘキソキナーゼＩＶ）は、哺乳動物において見られる４つのヘキソキナーゼの１つである(Colowick, S. P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973)。ＧＫを活性化する化合物は、ＩＩ型糖尿病の特徴である高血糖症の治療に有用であると期待される。
ＧＫの活性剤は当技術分野で周知である。例えば、ＷＯ２００４／０７２０３１Ａ２及びＷＯ２００４／０７２０６６Ａ１（ＯＳＩ）；ＷＯ２００７／０５１８４７Ａ１及びＷＯ０６／０１６１９４Ａ１（プロシディオン）；ＷＯ０３／０５５４８２Ａ１、ＷＯ２００４／００２４８１Ａ１、ＷＯ２００５／０４９０１９Ａ１及びＷＯ２００８／０８４０４３Ａ１（ノボ・ノルディスク）；ＷＯ２００７／１２２４８２Ａ１及びＵＳ２００８／０２８０８７５Ａ１（ファイザー）；ＷＯ２００７／０４１３６５Ａ２（ノバルティス）；並びにＷＯ２００８／００５９６４Ａ２（ＢＭＳ）を参照。
国際特許出願ＷＯ２００９／１４０６２４Ａ２（「’６２４出願」）には、有効なＧＫの活性剤である、多くの脂肪族及び芳香族のスルホニル置換アザインダゾール化合物が記載されている。’６２４出願には、実験室スケールでアザインダゾール誘導体を調製するための有用な方法が記載されている。しかし、一部の方法は、とりわけ、高価な出発原料（例、シクロプロピルスルフィン酸ナトリウム）、高い温度（例、>120℃）及びクロマトグラフ分離を用いるため、パイロットプラント又は工業規模にはあまり望ましくはない可能性がある。
本発明は、脂肪族或いは芳香族のスルホニル置換アザインダゾール化合物及び有用な反応中間体を調製するための方法及び物質を提供する。
本発明の一形態では、式１の化合物又はその薬学上許容される塩の調製方法であって、
Figure 2013544787
式Ａ３の化合物を式Ａ４の化合物と反応させ、式Ａ５の化合物を得る工程；
Figure 2013544787
Figure 2013544787
Figure 2013544787
式Ａ５の化合物を式Ａ６の化合物と反応させ、加水分解し、式Ａ７の化合物を得る工程；
Figure 2013544787
Figure 2013544787
式Ａ７の化合物を式Ａ９の化合物またはその塩と反応させ、式１の化合物を得る工程；及び
Figure 2013544787
式１の化合物を薬学上許容される塩に変換する任意の工程を含む方法を提供する
［式中、
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、ハロであり；
Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５アルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ２は、それぞれ置換されていてもよい、水素、ハロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、Ｃ１−５カルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−５オキシカルボニル、Ｃ１−９アミド（amide）、Ｃ１−７アミド（amido）、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−６スルホニルアミド、イミノ、Ｃ１−８スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれ；且つ
Ｒ３は、それぞれ置換されていてもよい、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−６)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ６−１４)アリール、(Ｃ１−１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−６)ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ６−１４)アリール(Ｃ１−６)アルキル及び(Ｃ１−１０)ヘテロアリール(Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれる。］。
本発明の他の形態では、式Ｃ２の化合物の調製方法であって、
Figure 2013544787
式Ｃ１の化合物を式Ａ４の化合物と反応させる工程を含む方法を提供する
Figure 2013544787
Figure 2013544787
［式中、
Ａは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれ；且つ
Ｇ２及びＲ１は、上記定義の通りである。］。
本発明のさらなる形態では、式Ａ５の化合物の調製方法であって、
Figure 2013544787
式Ａ３の化合物を式Ａ４の化合物と反応させる工程を含む方法を提供する
Figure 2013544787
Figure 2013544787
［式中、Ｇ１及びＲ１は、上記定義の通りである。］
本発明のさらなる形態では、式Ａ６の化合物の調製方法であって、
Figure 2013544787
式Ｂ６の化合物をハロゲン化し、式Ｂ７の化合物を得る工程；及び
Figure 2013544787
Figure 2013544787
式Ｂ７の化合物をＲ３−ＯＨと反応させる工程を含む方法を提供する
［式中、Ｇ２、Ｒ２及びＲ３は、上記定義の通りである。］。
（定義）
別に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、以下の意味を有するものとする。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかに別に規定されない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する。さらに、標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4th ed, vols. A (2000) 及びB (2001)等の参考資料に見出すことができる。また、別に記載のない限り、当業者の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。
用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを言う。
用語「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」とは、独立して、Ｃ０−８アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−９アミド（amide）、Ｃ１−５オキシカルボニル、Ｃ１−８スルホニル、シアノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる１ないし７個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを言う。
特に「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」とは、独立して、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（amide）、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、何れかの環窒素上がＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる１ないし７個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを言う。
用語「Ｃ１−８スルホニル」とは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル又は置換されていてもよいフェニルに結合したスルホニルを言う。
用語「Ｃ１−４アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合するＣ１−４アルキルを言う。
用語「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」とは、独立して、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド（amide）、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる１ないし６個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシを言う。任意の置換基が、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ又は ヒドロキシである場合、置換基は、一般的にアルコキシ結合点に対してアルファではないと理解される一方で、用語「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」には、安定部分が含まれ、具体的には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びフルオロメトキシが挙げられる。
特に「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」とは、独立して、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ及びフェニルからなる群から選ばれる１ないし６個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシを言う。
用語「Ｃ１−９アミド(amide)」とは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる２個の基を有するアミドを言う。例としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２が挙げられる。
用語「Ｃ１−７アミド（amido）」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素、Ｃ１−６アルキル及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる。）を言う。
用語「Ｃ１−５カルバモイル」とは、末端Ｃ１−４アルキル置換基を有するＯ−又はＮ−結合カルバメートを言う。
用語「Ｃ１−５ウレイド」とは、Ｃ１−４アルキル置換基を有していてもよい尿素を言う。
用語「Ｃ０−８アルキルアミノ」とは、１又は２個のＣ１−４アルキル置換基を有していてもよいアミノを言う。
用語「Ｃ６−１４アリール」とは、芳香性を有し、６ないし１４個の炭素原子を有する、単環式又は多環式の不飽和共役炭化水素を言い、フェニル、ビフェニル、インデニル、シクロペンチルジエニル、フルオレニル及びナフチルが挙げられる。
特に「Ｃ６−１４アリール」とは、フェニルを言う。
用語「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」とは、独立して、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−７アミド(amido)、Ｃ１−９アミド(amide)、Ｃ１−５カルバモイル、Ｃ１−６スルホニルアミド、Ｃ０−６スルホニルアミノ、Ｃ１−５ウレイド、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５オキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣ１−８スルホニルからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールを言う。
特に「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」とは、独立して、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−５オキシカルボニル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールを言う。
用語「Ｃ６−１４アリールオキシ」とは、酸素原子を介して結合するＣ６−１４アリールを言う。
用語「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」とは、独立して、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−８スルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシを言う。
用語「Ｃ１−５オキシカルボニル」とは、オキシカルボニル基−ＣＯ２Ｈ及びそのＣ１−４アルキルエステルを言う。
用語「Ｃ１−５カルボニルオキシ」とは、カルボニルオキシ基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキルである。）を言う。
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３ないし８個の炭素原子を有するアルキル環を言い、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
用語「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」とは、独立して、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド(amide)、Ｃ１−７アミド(amido)、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる１ないし６個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルを言う。
特に「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」とは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ及びヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルを言う。
用語「Ｃ３−８シクロアルコキシ」とは、酸素原子を介して結合するＣ３−８シクロアルキルを言う。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードの原子を言う。
用語「Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１ないし４のヘテロ原子を有する、４ないし１０員の単環式の飽和又は部分的（ただし不完全）に不飽和の環を言う。硫黄が含まれる場合、硫黄は−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−であってもよいということが理解される。当該用語としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキセタン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロイミダゾール等が挙げられる。Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルは、置換基として環炭素原子又は環窒素原子を介して結合してもよいと理解される。
特に「Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれる。
用語「置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル」とは、環炭素上が、独立して、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド(amide)、Ｃ１−７アミド(amido)、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；且つ任意の環窒素上が、独立して、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキルを言う。
特に「置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル」は、環炭素上が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ及びヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、且つ任意の環窒素上が、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキルを言う。
用語「Ｃ１−１０ヘテロアリール」とは、芳香性を有し、１ないし１０の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１個以上（通常、１ないし４個）のヘテロ原子を有する５ないし１２員の単環式又は多環式の不飽和共役環を言う。当該用語としては、例えば、アゼピン、ジアゼピン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン、キナゾリン、チエノピリジン、インドリジン、イミダゾピリジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール等が挙げられる。Ｃ１−１０ヘテロアリールは、（例、インドール、イミダゾール、アゼピン、トリアゾール、ピラジン等の）使用可能な結合様式で、置換基として、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合することができると理解される。
特に「Ｃ１−１０ヘテロアリール」は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール及びトリアゾールからなる群から選ばれる。
用語「置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール」とは、炭素上に、独立して、Ｃ１−７アミド(amido)、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−９アミド(amide)、Ｃ１−５カルバモイル、Ｃ１−６スルホニルアミド、Ｃ０−６スルホニルアミノ、Ｃ１−５ウレイド、置換されていてもよいＣｌ−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ１−５オキシカルボニル及びＣ１−８スルホニルからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよく、且つ各窒素上に、独立して、置換されていてもよいＣｌ−４アルキル、Ｃ１−８スルホニル、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−１０ヘテロアリールを言う。
特に「置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール」とは、炭素上に、独立して、Ｃ１−７アミド(amido)、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−９アミド(amide)、Ｃ１−５カルバモイル、Ｃ１−６スルホニルアミド、Ｃ０−６スルホニルアミノ、Ｃ１−５ウレイド、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−５オキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣ１−８スルホニルからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよく、且つ各窒素上に、Ｃｌ−４アルキルである置換基を有していてもよいＣ１−１０ヘテロアリールを言う。
なお一層特に「置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール」とは、独立して、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、Ｃ１−５オキシカルボニル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−１０ヘテロアリールを言う。
用語「オキソ」とは、結合する炭素と二重結合を有し、ケトン又はアルデヒドのカルボニルを形成する酸素原子を言う。当該用語がここで用いられる場合、オキソは、オキソ置換基を有する基（例えば、ホルミル基の場合、釣り下がったオキソ基に対向する基）に結合した二重結合酸素を言うものと理解される。例えば、アセチルラジカルは、オキソ置換アルキル基と考えられ、ピリドンラジカルは、オキソ置換Ｃ１−１０ヘテロアリールと考えられる。
用語「Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ」は、酸素を介して結合するＣ１−１０ヘテロアリールを言う。
用語「置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリールオキシ」とは、炭素上に、独立して、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−８スルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよく、且つ各窒素上に、独立して、置換されていてもよいＣｌ−４アルキル、Ｃ１−８スルホニル及び置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−１０ヘテロアリールを言う。
用語「置換されていてもよいフェニル」とは、独立して、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド(amide)、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−８スルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいフェニル基を言う。
特に「置換されていてもよいフェニル」とは、独立して、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド(amide)、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいフェニル基を言う。
用語「Ｃ１−６スルホニルアミド」とは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである。）を言う。
用語「Ｃ０−６スルホニルアミノ」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素及びＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる。）を言う。
用語「Ｃ１−４チオアルコキシ」とは、硫黄原子を介して結合するＣ１−４アルキルを言う。
「異性体」とは、同一の分子式を有するものの、性質や、これら原子の結合順序又はこれら原子の空間配置が異なる化合物を意味する。これら原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。他方の鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」或いは場合によっては「光学異性体」と呼ぶ。４つの同一ではない置換基と結合する炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。１つのキラル中心を備える化合物は、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。２以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１（ｎはキラル中心の数）のエナンチオマーペアを有する。２つ以上のキラル中心を備える化合物は、単一のジアステレオマーとして存在してもよく、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、キラル中心の絶対配置により特徴づけられてもよい。絶対配置とは、キラル中心と結合する置換基の空間配置を言う。エナンチオマーは、キラル中心の絶対配置により特徴づけられ、カーン、インゴルド及びプレローグのＲ及びＳの順位則により示される。得られたエナンチオマーに対して、その「反対のエナンチオマー」は、得られたエナンチオマーの各キラル中心の絶対配置を反転させることにより得られる。立体化学の命名の慣習、立体化学の決定方法及び立体異性体の分割は、当技術分野で周知である。例えば、Michael B. Smith and Jerry March, Advanced Organic Chemistry (5th ed, 2001)を参照。本明細書で記載されている化学式では、１つ以上のくさび型結合を用いて、絶対立体化学配置を指定しており；キラル中心にくさび型の結合がない場合は、混合しているか或いは特定されていない立体化学配置を示す。
「脱離基」は、有機合成化学に関する通常の意味の基、即ち、反応（例、アルキル化）条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、アルキル（例、メチル及びエチル）及びスルホニルオキシ（例、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
開示化合物は、薬学上許容される塩を形成してもよい。当該塩としては、酸付加塩（二酸を含む）及び塩基塩が挙げられる。医薬上許容される酸付加塩としては、無機酸（例、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸及び亜リン酸）由来の塩や、有機酸（例、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族芳香族スルホン酸等）由来の非毒性塩が挙げられる。このような塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物塩、臭化水素酸塩/臭化物塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が挙げられる。
医薬上許容される塩基塩としては、金属カチオン（例、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン）やアミンを含む塩基由来の塩が挙げられる。望ましい金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛及びアルミニウムが挙げられる。望ましいアミンの例としては、アルギニン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、N-メチルグルカミン、オラミン、2-アミノ-2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジオール及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基塩の議論については、S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を参照。また、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)も参照。
薬学上許容される塩は、様々な方法を用いて調製してもよく、例えば、化合物を、適切な酸又は適切な塩基と反応させ、目的の塩を得てもよい。代わりに、化合物の前駆物質を、酸又は塩基と反応させ、酸又は塩基に不安定な保護基を除去するか、或いは前駆物質のラクトン基又はラクタム基を開裂させてもよい。さらには、化合物の塩を、適切な酸又は塩基で処理するか、或いはイオン交換樹脂に接触させて他の塩に変換してもよい。反応に続いて、溶液から塩が析出してきた場合は塩をろ取してもよく、或いはエバポレーションして塩を回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化しているものから、殆どイオン化していないものまで様々であり得る。
「置換されていてもよい」で用いられる場合に含まれる用語「置換された」とは、基の１つ以上の水素ラジカルが水素ではないラジカル（置換基）で置き換えられたことを言う。置換基は、各置換位置で同一又は異なっていてもよく、環形態を含んでいてもよいと理解される。本発明で想定される基及び置換基の組み合わせは、安定した組み合わせ又は化学的にふさわしい組み合わせである。
用語「安定した」とは、製造を考慮した条件にさらした場合に実質的に変化しない化合物を言う。限定しない例として、安定した化合物又は化学的にふさわしい化合物は、水分不存在下或いはその他の化学反応条件にて、約一週間40℃以下の温度で維持した場合に実質的に変化しないものである。
開示化合物は、化合物が、特定のキラル中心に対して、約９０％ｅｅ（鏡像体過剰率）以上（好ましくは９５％ｅｅ以上；より好ましくは９８％ｅｅ以上；さらに好ましくは９９％ｅｅ以上）である場合、キラル中心に対して光学的又は鏡像異性的に純粋（即ち、実質的にＲ型又は実質的にＳ型）であるとみなされる。本発明の化合物は、化合物が、特定のキラル中心に対して約１％ｅｅ（好ましくは約５％ｅｅ；より好ましくは約１０％ｅｅ）を超える鏡像体過剰率を有する場合、鏡像異性的に豊富な形態であるとみなされる。
本明細書で定義される用語が炭素原子の数を言及している場合、言及された数は言及された基を言い、それ上の任意の置換基に存在し得る任意の炭素は含まないと理解される。
さらに、本発明の化合物を構成する原子は、その原子の全ての同位体の形態を包含することを意図している。ここで用いられる同位元素には、同一の原子番号を有するものの、異なる質量数を有するその原子が挙げられる。例えば,水素の同位元素としては、三重水素及び重水素が挙げられ、炭素の同位元素としては１３Ｃ及び１４Ｃが挙げられる。
本明細書を通して以下の略記が用いられる：Ac（アセチル)；ACN（アセトニトリル)；Boc（tert-ブトキシカルボニル）；DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）；DCC（1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド）；DCM（ジクロロメタン）；DMA（N,N-ジメチルアセトアミド）；DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）；DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；EDCI（N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；equiv（当量）；Et（エチル）；EtOAc（酢酸エチル）；EtOH（エタノール）；HOBt（1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール）；IPA（イソプロパノール）；IPAc（酢酸イソプロピル）；LDA（リチウムジイソプロピルアミド）；LiHMDS（リチウムビス(トリメチルシリル)アミド）；Me（メチル）；MEK（メチルエチルケトン）；MeOH（メタノール）；MTBE（メチルtert-ブチルエーテル）；NaOt-Bu（ナトリウム第三級ブトキシド）；NMM（N-メチルモルホリン）；NMP（N-メチル-2-ピロリジノン）；Ph（フェニル）；Pr（プロピル）；i-Pr（イソプロピル）；RT（室温、およそ20℃〜25℃）；THF（テトラヒドロフラン）；TMS（トリメチルシリル）；及びTs（トシル）。
（発明の詳細な説明）
本発明に基づいて製造される化合物は、以下に示す反応スキームに基づき合成してもよい。また、さまざまな異なる溶媒、温度及びその他の反応条件を変化させて反応の収率を最適化してもよいということが理解されよう。
以下で記載される反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基）を、最終生成物において望ましい場合に保護し、反応における望ましくない関与を避ける必要があり得る。従来の保護基を一般的な慣例に基づいて用いてもよい。例えば、T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) 及びP. Kocienski, Protective Groups (2000)を参照。
本発明に基づくいくつかの化合物は、化合物に特定の立体化学(例、キラル中心)を与える他原子に結合する原子を有する。本発明に基づく化合物の合成により、異なる立体異性体（即ち、エナンチオマー及びジアステレオマー）の混合物の生成をもたらし得ると認識され得る。特定の立体化学を指定しない限り、化合物の候補は、予想される異なる立体異性体すべてを包含することを意図する。
本明細書で用いられる記号並びにプロセス、スキーム及び実施例で用いられる慣習は、同時期の学術文献（例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistry）で用いられているものと一致する。特に断りのない限り、全ての出発原料は、業者から購入し、さらに精製することなく用いた。
エーテル又はEt2Oのすべては、ジエチルエーテルを言い、食塩水は、NaClの飽和水溶液を言う。特に指定しない限り、全ての温度を℃（セ氏温度）で表す。特に断りのない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温(RT)で行う。
以下の反応手順又はスキームのそれぞれで、特に指定しない限り、全ての置換基は、前記定義の通りである。
Figure 2013544787
スキームＡは、アザインダゾール誘導体Ａ１０の調製方法を示す。本方法に基づき、適切に置換されたピリジンＡ１を、強力な非求核性塩基（例、アミド塩基（例、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS等））で処理し、適切な溶媒(例、THF)中、低温度(例、≦70℃（LDAに対して）或いは約-30℃（LiHMDSに対して）)で求電子剤（例、ギ酸メチル、DMF等）と反応させることで、ホルミル化する。ここで、式Ａ１中、Ｇ１は脱離基（例、ハロ（例、フルオロ））である。得られた3-フルオロ-4-ホルミルピリジンＡ２を含水ヒドラジンと約10℃〜約55℃の温度で処理し、ヒドラゾン（例、3-フルオロ-4-(ヒドラゾノメチル)ピリジン（図示せず））を得、加熱し環化する。得られたインダゾールＡ３をスルフィン酸亜鉛(II)Ａ４と反応させ（通常、水溶液中、高温（100℃以下）で）、Ｒ１(インダゾール-4-イル)スルホンＡ５を形成し、次いで、塩基（例、無機塩基（例、Cs2CO3、LiOt-Bu、Li2CO3、CsHCO3、CsOH.H2O等））の存在下でハロエステルＡ６と反応させる。ここで、式Ａ６中、Ｇ２は脱離基（例、ハロ（例、ブロモ））である。アルキル化を、一般的に不活性溶媒(例、MEK、DMF、DMSO、THF、NMP、DMA、IPA、EtOAc、ACN等)中約0℃〜約55℃の温度で実行し、続いて加水分解し、N1-アルキル化インダゾールＡ７及びN2-アルキル化位置異性体(図示せず)を得る。ラセミ体のN1-アルキル化インダゾールＡ７を単離（例えば、イソプロパノールで粉末化による）し、分割し、目的のエナンチオマーＡ８を得る。
ラセミ化合物Ａ７を、キラルアミンで処理し、次いでジアステレオマー塩を分離し、キラル遊離酸Ａ８を再生することにより分割してもよい。反対のエナンチオマー(図示せず)は、回収し、ラセミ化し再利用してもよい。例えば、ラセミ酸Ａ７を、キラルアミンである(R)-N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-1-フェニルエタンアミニウムで処理し、ジアステレオマー塩を形させてもよく、それをさまざまな溶媒系（H2O、IPA、IPAc、MeOH、EtOH及びその混合物が挙げられる）で結晶化してもよい。有用な溶媒系としては、IPA及びH2O(7.8:0.5v/v)；IPAc及びMeOH(20:2)；IPAc及びMeOH(15:1.5)；並びにIPAc及びEtOH(20:2)の２成分混合物が挙げられ、鏡像体過剰率（ｅｅ）９５％以上のエナンチオマーＡ８をもたらし得る。立体異性体を分割するために用いることができる技術の詳細な説明については、Jean Jacques Andre Collet & Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions (1981)を参照。
スキームＡで示されるように、キラル酸Ａ８を5-フルオロ-チアゾール-2-イルアミンＡ９と反応させ、目的のアザインダゾールＡ１０を形成する。アミド化は、通常、アミドカップリング剤（例、EDCI、DCC等）、任意の触媒（HOBt、DMAP等）及び１種以上の溶媒（例、ACN、DMF、DMSO、THF、DCM等）の存在下、およそ室温〜約45℃の範囲の温度で実行する。
Figure 2013544787
スキームＢはハロエステルＡ６の調製方法を示す。本方法に基づき、β−ケトエステルＢ２をカルボン酸Ｂ１及びマロン酸エチルカリウム塩から得、還元剤(例、NaBH4)と反応させ、β−ヒドロキシエステルＢ３を得る。中間体Ｂ３を、例えば、無水酢酸を用いてアセチル化し、Ｂ４を形成し、非求核塩基(例、DBU)を用いて高温(例、約50℃)で処理し、不飽和エステルＢ５を得る。Ｂ５を水素化し、飽和エステル(図示せず)を得、次いで、例えば、NaOH水溶液で処理することで加水分解し、酸Ｂ６を得る。α−炭素原子(カルボキシ基に対して)をハロゲン化しハロ酸Ｂ７を得、通常、酸触媒開始剤（例、SOBr2、TMSBr、HCl、H2SO4、p-TsOH、AcCl等）の存在下でＲ３−ＯＨと反応させ、目的のエステルＡ６得る。Ｂ７を対応する酸ハロゲン化物(例、酸クロリド図示せず)に変換し、続いてハロゲン源(例、Br2)と反応させ、水で後処理し、ハロ酸Ａ７を単離することでα−ハロゲン化を実行してもよい。別の方法として、スキームＢに示すハロゲン化及びエステル化の工程は、ハロゲン化後、反応をＲ３−ＯＨ(例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブチル等)でクエンチすることによりワンポットで行ってもよい。
Figure 2013544787
スキームＣは、様々なスルホンＣ２を調製するための一般的な方法を示す。本方法に基づき、脱離基Ｇ２(例、ハロ（例、フルオロ）)を有する化合物Ｃ１を、スルフィン酸亜鉛(II)Ａ４と反応させ、スルホンＣ２を形成する。反応は、通常、水中にて、中性或いはわずかに酸性の条件（例、弱酸（例、KH2PO4）の存在下）、高温(100℃以下)で行う。スルフィン酸亜鉛(II)Ａ４は、一般的に、塩として存在し、以下の共鳴構造で示され得る：
Figure 2013544787
上述のように、スキーム中に示さた化合物及び中間体の置換基の識別（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１及びＧ２）は、上記定義の通りである。化合物及び中間体の特定の実施態様として、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチルを含む）であるもの；或いはそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを含む）であるもの；或いはそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ３−６ヘテロシクロアルキル（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルを含む）であるもの；或いはそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール（フェニルを含む）であるもの；或いはそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリール（ピリジニル又はピラジニルを含む）であるものが挙げられる。
さらには、又は前段落の実施態様の別の態様で、他の実施態様としては、Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル又はtert-ブチルを含む）のもの；或いはメチル又はエチルのもの；或いはエチルのものが挙げられる。
さらには、又は前段落の実施態様の別の態様で、他の実施態様としては、Ａが、置換されていてもよいＣ１−１０ヘテロアリールのものが挙げられる。
さらには、又は前段落の実施態様の別の態様で、他の実施態様としては、置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１以上が置換されていないものが挙げられる。
さらには、又は前段落の実施態様の別の態様で、他の実施態様としては、Ｇ１がフルオロのものが挙げられる。
さらには、又は前段落の実施態様の別の態様で、他の実施態様としては、Ｇ２がブロモのものが挙げられる。
本発明では、以下の実施例が例示されるが、これらに限定されない。
実施例 1：3,5-ジフルオロイソニコチンアルデヒド
Figure 2013544787
無水DMF(2.0 L)及び無水THF(5.0L)を合わせ、得られた混合物を-20℃に冷却した。LiHMDS(10.4 L, 1.2 equiv)を-15〜-25℃の温度に維持しながら加えた。混合物を-30℃に冷却し、次いで3,5-ジフルオロピリジン(1.0 kg, 8.69 mol)を-20℃〜-25℃の温度に維持しながら加えた。１時間後、反応混合物を食塩水(16 L脱イオン水に4.0 kg NaCl)、THF(10L)及び濃HCl水(2.2 L)の混合物に0℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで層を分離した。水層のpHを2 N HCl溶液(約100 mL)で約7.5に調整し、MTBE/THF(1:1, 10L)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(4 L脱イオン水に1.0 kg NaCl)で洗浄し、減圧下濃縮し、黄橙色油状スラリーとして標題化合物を得た。
実施例 2：4-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
Figure 2013544787
粗3,5-ジフルオロイソニコチンアルデヒド(2.0 kg)を脱イオン水(6.0 L)に懸濁し、撹拌し、スラリーを形成した。ヒドラジン一水和物(8.0 L)を10〜15℃の温度に冷却した。3,5-ジフルオロイソニコチンアルデヒド／水のスラリーをヒドラジン一水和物にゆっくり移し、内部温度を25℃未満に維持した。加え終わり、混合物を徐々に55℃に昇温し、55℃で40 時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、18 時間撹拌しろ過した。ろ過ケーキを水(2x1.0L)で洗浄し、真空下(<3 in. Hg)35〜40℃で24 時間乾燥し、橙色固体として標題化合物の第１の回収物(884 g)を得た。ろ液を2-メチルTHF(6.0 L)で３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水(4.0 L)で洗浄し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を得、EtOAc/ヘプタン(3:2, 4.0 L)混合物に3 時間懸濁した。スラリーをろ過した。ろ過ケーキをEtOAc/ヘプタン(3:2, 2x1.0L)の混合物で洗浄し、真空下(<3 in. Hg)35〜40℃で24 時間乾燥し、標題化合物の第２の回収物(206 g)を得た。
実施例 3：シクロプロピルスルフィン酸亜鉛(II)
Figure 2013544787
亜鉛粉末(<10 micron, 2.05 kg, 1.1 equiv)をEtOH(32 L)に撹拌しながら懸濁し、次いで70〜75℃の温度に加熱した。シクロプロパンスルホニルクロリド(4.0 kg, 28.4mol)をバッチの内部温度を70〜75℃に維持しながら加えた。次いで、混合物を70℃で約1 時間撹拌し、オフ白色細粒スラリーを形成した。混合物をセライト（登録商標）パッドで60〜70℃にてろ過し、EtOH(2x4 L)で洗浄した。30 分後、ろ液を撹拌しながら20〜25℃の温度に放冷し、次いで水(2 L)を30〜45 分かけてゆっくり加え、白色スラリーを形成した。スラリーを20〜25℃で18時間撹拌し、0〜5℃の温度に冷却し、一時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをEtOH(2x4 L)で洗浄し、次いで真空下(<3 in. Hg)35〜40℃で48時間乾燥し、標題化合物(4.037 kg)を得た。カール・フィッシャー分析では水12.03%であった。
実施例 4：4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン)
Figure 2013544787
4-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(1.50 kg, 10.9 mol)、リン酸二水素カリウム(4.47 kg, 3.0 equiv)、シクロプロピルスルフィン酸亜鉛(II)(3.07 kg, 0.9 equiv)及び脱イオン水(7.50 L)を合わせ、撹拌し、淡褐色スラリーを形成し、次いで100℃に加熱した。45時間後、混合物を55℃に放冷し、EtOAc(15 L)を加えた。混合物を50〜55℃で2時間撹拌し、20〜25℃の温度に放冷し、セライト（登録商標）パッドでろ過し、EtOAc(1.50 L)ですすいだ。層を分離し、水層をEtOAc(6.0 L)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(5.0 wt %, 7.50 L)で洗浄し、分離し、35〜40℃にてロータリーエバポレーションで濃縮し、スラリーを得た。ヘプタン(7.5 L)をスラリーに加え、20〜25℃大気圧下２時間ロータリーエバポレーターで回転させた。スラリーをろ過した。ろ過ケーキをヘプタン(3.0 L)で洗浄し、真空下(<3 in. Hg)35〜40℃で72時間乾燥し、標題化合物(1.922 kg; 純度90% by HPLC)を得た。
実施例 5：エチル3-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート
Figure 2013544787
マロン酸エチルカリウム塩(1.25 equiv, 1061 g)及びTHF(3.25 L)を第一の容器で合わせ、10〜15℃の温度に冷却した。MgCl2(1.25 equiv, 594 g)を30分かけてゆっくり加え、約24℃の温度に昇温した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで30℃に放冷した。1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.1 equiv, 891 g)及びTHF(1.62 L)を第二の容器で合わせ、THF(1.62 mL)中テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(1 equiv, 650 g)を30分かけて滴下ロートで加え、THF(325mL)ですすいだ。1.5時間撹拌し、第二の容器中の混合物を第一の容器に30分かけて加え、約34℃の温度に昇温した。第二の容器をTHF(325 mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物（第一の容器）に加え、30℃で16時間加熱した。次いで反応混合物を0〜5℃の温度に冷却し、HCl水(3M, 6.5 L)を30分かけて加え、温度が約25℃に上昇した。水層をTHF層から分離し、THF(2x5体積)で抽出した。有機層を合わせ、Na2CO3溶液(20% in H2O, 3.25 L)ついで食塩水(3.25 L)で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーションで濃縮し、粗混合物として標題化合物を得た。
実施例 6：エチル3-ヒドロキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート
Figure 2013544787
実施例 5の混合物を10〜15℃の温度に冷却し、固体NaBH4(77 g, 0.4 equiv（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸に対して）)を小分けにして25分かけて加え、約39℃に昇温した。加えている間、ガスの発生が観察された。混合物を20〜25℃で1時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、2 N HCl水(1.3 L)で処理し、酢酸イソプロピル(5体積)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル(5体積)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(3.25 L)で洗浄し、およそ1体積の溶媒になるまでに濃縮した。酢酸イソプロピル(5体積)を加え、ロータリーエバポレーションで除去し、標題化合物(844 g)を得た。
実施例 7：(Z)-エチル 3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリレート
Figure 2013544787
エチル 3-ヒドロキシ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート、THF(4.2 L)及びDMAP(102 g, 0.2 equiv)の混合物に無水酢酸(435 mL, 1.1 equiv)を内部温度35℃未満に保つような速度で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、DBU(750 mL, 1.2 equiv)を混合物に内部温度を35℃未満に保つ速度で加えた。次いで、混合物を50℃に加熱し、撹拌した。16時間後、さらなる10% DBUを加え、混合物を8時間以上撹拌した。次いで混合物を20〜25℃の温度に放冷し、MTBE(2.5 L)で希釈し、2 N HCl水(4.2 L)で抽出した。相を分離し、水層をMTBE(5体積)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5体積)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、油状物を得、酢酸イソプロピル(3 L)に溶解し、10% Na2CO3(3 L)で洗浄した。有機層を濃縮し、褐色油状物として標題化合物(716 g)を得た。
実施例 8：3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸
Figure 2013544787
(Z)-エチル 3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリレート(1 equiv, 716 g)をEtOH(2.8 L)に溶解した溶液にPdOH2(3 wt %, 21.5 g)を加え、3 psi (20 kpa)の圧で水素添加し、1時間かけて約30℃に昇温させた。4時間後、反応をセライト（登録商標）でろ過し、EtOH(720 mL)で洗浄した。水素化したもののろ液を50% NaOH (2 equiv, 570mL)及びH2O(720 mL)と合わせ、16時間撹拌し、EtOHをロータリーエバポレーションで大部分除去した。水(2体積)を加え、得られたスラリーを0〜5℃の温度に冷却した。スラリーのｐＨを14〜1に濃HCl(990 mL)で調製した。スラリーを1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水(1体積)で洗浄し、真空下45℃で48時間乾燥し、白色固体として標題化合物(487 g)を得た。
実施例 9：2-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸
Figure 2013544787
3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸(1 equiv, 0.32 mol, 50.00g)のクロロベンゼン(250 mL)溶液に、SOCl2(1.5 equiv, 0.47 mol, 34.5 mL)を加え、次いでDMF(5 mol %, 0.02 mol, 1.22 mL)を加えた。反応混合物を21℃で1.5時間撹拌した。次いで臭素(1.5 equiv, 0.47 mol, 24.4 mL)を加え、反応混合物を85〜90℃に16時間加熱した。さらなる臭素(6.0 mL)を加え、反応混合物を同温で4時間以上加熱した。次いで、反応混合物を0〜5℃の温度に氷浴中で冷却した。水(10 equiv, 57 mL)を滴下ロートで加え、混合物を21時間撹拌した。次いで水(15 mL)を加え、反応を終結させた。得られたスラリーを冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをクロロベンゼン(50 mL)で洗浄し、真空下45℃で20時間乾燥し、標題化合物(41.53 g, 収率55%)を得た。
実施例 10：エチル2-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート
Figure 2013544787
2-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸(6.0 kg, 25.5 mol, 1.00 equiv)をEtOH(24.0 L)に懸濁した。内部温度を40℃未満に保ちつつ臭化チオニル(1.98 L, 0.1 equiv)を滴下ロートでゆっくり加えた。反応混合物を55〜60℃に昇温し、16時間撹拌し、20℃に放冷し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、残渣を得た。残渣をEtOAc(12.0 L)及び脱イオンH2O(6.0 L)と合わせ、撹拌し、相を分割した。有機層を分離し、水層をEtOAc(12.0 L)で抽出した。有機層をまとめ、20wt%飽和食塩水(9.6 L)で洗浄し、次いで脱イオン水(2.4 L)で洗浄し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、橙色粘性油状物として標題化合物(6.907 kg, 収率96.6%; 純度94.5% by HPLC (AUC))を得た。
実施例 11：2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸
Figure 2013544787
4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(5.0 kg, 22.4 mol, 1.00 equiv)及びMEK(5体積)の混合物に、Cs2CO3(14.594 kg, 44.8 mol, 2.00 equiv)を約17分かけて少しづつ加えた。次いで、エチル 2-ブロモ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート(6.410 kg, 22.8 mol, 1.02 equiv(94.5 wt %に基づく))のMEK(4体積)溶液を約48分かけて少しづつ加えた。1時間後、反応混合物を54℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を12℃に冷却し、NaOH(7.665 kg)を約53分かけて加えた。次いで、反応混合物を18℃で50分間撹拌し、脱イオンH2O(4体積)及び酢酸イソプロピル(4体積)を加えた。反応混合物を撹拌し、層を分割した。水層を分離し、有機層を2 N NaOH水溶液 (1体積)で逆抽出した。水層をまとめ、酢酸イソプロピル/THF(4:1, 8体積)で分配した。二相液のpHを6 N HCl水(5体積)で3時間かけて3.2に調整した。さらなる500 gの濃HClを加え、層を分割した。水相を分離し、酢酸イソプロピル/THF(4:1, 5体積)で逆抽出した。有機層をあわせ、1 N HCl水/20 wt%食塩水(1:1)で洗浄した。有機層を16 wt%食塩水で洗浄し、分離し、終夜撹拌し、次いで減圧下で4体積に濃縮した。イソプロパノール(4体積)を加え、総体積を再び4体積に減圧下で濃縮した。IPA(4体積)を再度加え、総体積を再び4体積に減圧下で濃縮し、20℃に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをIPA(2x2体積)で洗浄し、次いで、恒量に真空下30℃で乾燥し、淡橙モグラ色固体として標題化合物(3.725 kg)を得た。
実施例 12：(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート, (R)-N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-1-フェニルエタンアミニウム塩
Figure 2013544787
2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸(514 g, 1.36 mol, 1.00 equiv)をIPA(2.06 L)と合わせ、70℃に加熱した。(R)-N,N-ジメチル-4-((1-フェニルエチルアミノ)メチル)アニリン(345.4 g, 1.36 mol, 1.00 equiv)を内部温度を70℃に維持しながらIPA(0.775 L, 1.5 体積)に少しづつ45分かけて加えた。滴下ロートをIPA(0.5体積)ですすいだ。混合物を20分間撹拌し、脱イオンH2O(21 mL, 0.01 equiv)で処理し、次いで45分かけて徐々に55℃に冷却した。混合物に鏡像異性的に豊富な標題化合物(2.42 g, 0.005 mass equiv)を種結晶として加え、4時間かけて徐々に室温に放冷し、終夜撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをIPA(2x1体積)ですすぎ、0℃に冷却し、真空下0.75時間乾燥し、次いで真空オーブン中に30℃で終夜セットし、淡黄色固体として標題化合物(364.6 g)を得た。
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート, (R)-N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-1-フェニルエタンアミニウム塩(6.986 kg, 11.02 mol, 1.00 equiv)をIPA(7.8体積)及び脱イオンH2O(350 mL)と合わせ、75℃に加熱し、1.5時間撹拌した。反応混合物を2時間かけて21℃に徐々に放冷し、次いで2℃に冷却し、1時間そのままにし、次いでろ過した。容器をIPA(2x2体積)ですすいだ。ろ過ケーキをIPAすすぎ液で洗浄し、終夜窒素雰囲気、減圧の条件下に置き、減圧下35℃で恒量となるまで乾燥し、標題化合物(キラル純度97.8%)を得た。
実施例 13：(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸
Figure 2013544787
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパノエート, (R)-N-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)-1-フェニルエタンアミニウム塩(6.178 kg, 9.75 mol, 1.00 equiv)、IPA(6.2 L)及び1 N HCl水(18.6 L)を、内部温度を25℃未満に維持しながら合わせた。混合物を30℃に加熱し、1時間撹拌し、1時間かけて室温に放冷し、4時間撹拌し、0℃に冷却し、0℃で12時間維持した。得られたスラリーをろ過した。ろ過ケーキを0.5 N HCl水(2体積)及び脱イオンH2O/IPA(10:1, 2体積)で順次すすぎ、次いで恒量となるまで35℃で真空下終夜乾燥し、淡褐色粒状固体として標題化合物(3.200 kg)を得た。
実施例 14：2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-カルボン酸
Figure 2013544787
2-アミノチアゾール-5-カルボン酸(2.2 kg, 15.33 mol)、2M NaOH水溶液(0.674 kg in 8.39 L脱イオン水)、脱イオン水(17.68 L)及びTHF(17.68 L)の混合物を約0℃に冷却した。Boc無水物(4.02 kg, 1.20 equiv)のTHF(2.21 L)溶液を内部温度5℃未満に維持しながら混合物に加えた。添加終了時、反応混合物を内部温度25℃に昇温し、24時間撹拌した。反応混合物を約0℃に冷却し、脱イオン水(22.1 L)で希釈した。内部温度を5℃未満に維持し、酢酸(5.30 L)をゆっくり加えて混合物のpHを4.9に調整した。1時間後、析出物が形成し、それをろ取し、脱イオン水(6.63 L)及びMTBE(4.42 L)で順次すすいだ。ろ過ケーキを窒素下で1時間保ち、次いで減圧下で25℃にて乾燥し、標題化合物(5.14 kg)を得た。
実施例 15：tert-ブチル 5-フルオロチアゾール-2-イルカルバメート
Figure 2013544787
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-5-カルボン酸(2.06 kg, 8.43 mol)及び2-メチルTHF(16.5 L)を合わせ、-5℃に冷却した。Selectfluor（登録商標）(5.975 kg, 2.0 equiv)を小分けにして内部温度を5℃未満に維持して加えた。次いで、リン酸カリウム(5.192 kg, 2.90 equiv)の脱イオン水(16.5 L)の溶液を0〜5℃の温度に冷却し、内部温度を5℃に維持しながら混合物にゆっくり加えた。リン酸カリウム溶液の添加終了時、反応混合物をセライト（登録商標）パッドでろ過し、2-メチルTHF(6.18 L)ですすいだ。ろ液の有機相と水相を分離した。水層を2-メチルTHF(2x6.18L)で抽出し、有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液(0.964 kg in 12.36 L脱イオン水)(2x6.0L)、含水HCl(0.516 L)及び食塩水(1.607 kg in 4,57 L脱イオン水)で順次洗浄した。有機相を濃縮し、45℃で乾燥し、次いで25℃でおよそ2日間真空下で乾燥し、標題化合物(3.756 kg)を得た。
実施例 16：5-フルオロ-チアゾール-2-イルアミン
Figure 2013544787
tert-ブチル 5-フルオロチアゾール-2-イルカルバメート及び1,4-ジオキサン(13.34 L)の混合物に無水HClガス(3.0 kg)を5時間かけて液中散布して加えた。混合物を1時間窒素でパージした。次いで、MTBE(5.34 L)をゆっくり加え、混合物を0〜5℃の温度に冷却した。1時間後、固体をろ取し、MTBE(2x5.34 L)ですすいだ。ろ過ケーキを窒素下で1時間保持し、次いで真空下25℃で乾燥し、褐色固体を得た。粗生成物を水/THF(1.21L:12.11L)に室温で1時間撹拌しながら懸濁した。固体をろ取し、THF(2x5.3 L)ですすぎ、次いで真空下25℃で乾燥し、オフ白色固体として標題化合物のHCl塩を得た。
実施例 17：(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド
Figure 2013544787
(S)-2-(4-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン酸(3.22 kg, 6.98 mol, 1.00 equiv)、ACN(13.3 L)及び5-フルオロ-チアゾール-2-イルアミンのHCl塩(1.60 kg, 1.00 equiv, 0.5%水)を室温にて合わせた。内部温度を30℃未満に維持しながらEDCI(2.68 kg, 2.00 equiv)を小分けにして加えた。混合物を4時間撹拌し続けながら45℃に加熱し、次いでろ過した。ろ液のpHを二リン酸ナトリウム(0.90 kg, 0.34 equiv in 17.0 L脱イオン水)で5.45に調整した。30分間室温で撹拌し、脱イオン水(45.0 L)を約1時間かけて加え、スラリーを得た。固体をろ取し、脱イオン水(5x7.95 L)ですすぎ、ラバーダム下で3時間脱水し、次いで真空下35℃で72時間乾燥し、褐色固体として標題化合物(2.86 kg)を得た。

Claims (14)

  1. 式１の化合物又はその薬学上許容される塩の調製方法であって、
    Figure 2013544787
     式Ａ３の化合物を式Ａ４の化合物と反応させ、式Ａ５の化合物を得る工程；
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
     式Ａ５の化合物を式Ａ６の化合物と反応させ、加水分解し、式Ａ７の化合物を得る工程；
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
     式Ａ７の化合物を式Ａ９の化合物またはその塩と反応させ、式１の化合物を得る工程；及び
    Figure 2013544787
     式１の化合物を薬学上許容される塩に変換する任意の工程を含む方法
    ［式中、
    Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立して、ハロであり；
    Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５アルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
    Ｒ２は、それぞれ置換されていてもよい、水素、ハロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、Ｃ１−５カルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−５オキシカルボニル、Ｃ１−９アミド（amide）、Ｃ１−７アミド（amido）、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−６スルホニルアミド、イミノ、Ｃ１−８スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれ；且つ
    Ｒ３は、それぞれ置換されていてもよい、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−６)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ６−１４)アリール、(Ｃ１−１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−６)ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ６−１４)アリール(Ｃ１−６)アルキル及び(Ｃ１−１０)ヘテロアリール(Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれる。］。
  2. 式Ａ１０の化合物又はその反対のエナンチオマーを形成するための、式Ａ９の化合物との反応の前に、式Ａ７の化合物を分割し、式Ａ８の化合物又はその反対のエナンチオマーを得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
  3. 式Ｂ６の化合物をハロゲン化し、式Ｂ７の化合物を得る工程；及び
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
     式Ｂ７の化合物をＲ３−ＯＨと反応させ、式Ａ６の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  4. 式Ｃ２の化合物の調製方法であって、
    Figure 2013544787
     式Ｃ１の化合物を式Ａ４の化合物と反応させる工程を含む方法
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
     ［式中、
    Ａは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
    Ｇ２は、ハロであり；且つ
    Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５アルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれる。］。
  5. ＡがＣ１−１０ヘテロアリールである、請求項４に記載の方法。
  6. 式Ａ５の化合物の調製方法であって、
    Figure 2013544787
     式Ａ３の化合物を式Ａ４の化合物と反応させる工程を含む方法
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
     ［式中、
    Ｇ１は、ハロであり；且つ
    Ｒ１は、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−５アルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれる。］。
  7. 式Ａ６の化合物の調製方法であって、
    Figure 2013544787
     式Ｂ６の化合物をハロゲン化し、式Ｂ７の化合物を得る工程；及び
    Figure 2013544787
    Figure 2013544787
     式Ｂ７の化合物をＲ３−ＯＨと反応させる工程を含む方法
    ［式中、
    Ｇ２は、ハロであり；
    Ｒ２は、それぞれ置換されていてもよい、水素、ハロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、Ｃ１−５カルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ１−１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−５オキシカルボニル、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−７アミド、Ｃ０−８アルキルアミノ、Ｃ１−６スルホニルアミド、イミノ、Ｃ１−８スルホニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール−Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１０ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
    Ｒ３は、それぞれ置換されていてもよい、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−６)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ６−１４)アリール、(Ｃ１−１０)ヘテロアリール、(Ｃ３−８)シクロアルキル(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−６)ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ６−１４)アリール(Ｃ１−６)アルキル及び(Ｃ１−１０)ヘテロアリール(Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれる。］。
  8. Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ピリジニル及びピラジニルからなる群から選ばれる、前記請求項の何れか１項に記載の方法。
  9. Ｒ１が、シクロプロピルである、前記請求項の何れか１項に記載の方法。
  10. Ｒ２が、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、前記請求項の何れか１項に記載の方法。
  11. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルである、前記請求項の何れか１項に記載の方法。
  12. Ｒ３が、エチルである、前記請求項の何れか１項に記載の方法。
  13. Ｇ１が、フルオロである、前記請求項の何れか１項に記載の方法。
  14. Ｇ２が、ブロモである、前記請求項の何れか１項に記載の方法。
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