CN105801580A - 用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法,其中,所述中间体为:具有如式(2)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐:
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
利拉利汀的化学名为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮,具有化学式(A)的结构。
利拉利汀是由勃林格殷格翰研发的一种选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,通过与DPP-4可逆性结合而抑制该酶的活性。利拉利汀于2011年获FDA批准,用于改善2型糖尿病人对血糖水平的控制。
美国专利US7407955提供一种利拉利汀的合成方法。MatthiasEckhardt等人在JournalofMedicinalChemistry(2007)第50卷,6450-6453发表了类似的合成工艺。具体的合成路线如下:8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物B)和3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶进行亲核取代反应生成化合物D,化合物D再在酸性条件下脱胺基保护基Boc得到利拉利汀(化合物A)。
但是,叔丁氧羰基保护的手性化合物(C)价格昂贵且较难制备,在脱胺基保护基Boc时,由于条件较为强烈,容易引入难以除去的杂质。
美国专利US2009/0192314和US2015/0239887均提供一种使用邻苯二甲酰基团或取代邻苯二甲酰基保护的3-(R)-氨基哌啶(化学式(E))作为中间体来合成利拉利汀。
美国专利US2009/0192314以3-氨基吡啶为原料直接经过高压氢化反应生成消旋的3-氨基哌啶,再和邻苯二甲酸酐反应后生成消旋的邻苯二甲酰基团保护的3-氨基哌啶,再利用手性试剂进行拆分得到手性的具有化学式(E)结构的化合物。
美国专利US2015/0239887以3-氨基吡啶为原料进行乙酰化得到消旋的3-乙酰胺基吡啶,将消旋的3-乙酰胺基吡啶进行高压氢化反应生成对消旋的3-乙酰胺基哌啶,再对其利用手性试剂进行拆分得到手性的3-乙酰胺基哌啶,再经过脱除乙酰基,以及和取代的邻苯二甲酸酐反应后生成具有化学式(E)的手性结构,以取代邻苯二甲酰基团保护的3-氨基哌啶。
上述两种制备中间体(E)的工艺都需要高压氢化,条件苛刻,较难控制,因此,中间体(E)的价格较为昂贵。
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种价格低廉,并且能够提高利拉利汀的化学纯度和手性纯度的用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法以及一种利拉利汀的制备方法。
用于解决问题的方案
本发明提供一种用于合成利拉利汀的中间体,所述中间体为:具有如式(2)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐:
根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体,其中,所述中间体包括R-异构体和/或S-异构体,优选为R-异构体。
根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体,其中,所述中间体的化学纯度和/或手性纯度为99%以上。
本发明提供一种根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将式(3)所示的化合物,与式(4)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行反应的步骤,
其中,X为离去基团,所述离去基团优选为卤素,更优选为Cl或Br;
优选地,所述反应是在碱剂和溶剂的存在下进行的。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,如式(4)所示的化合物为R-异构体,光学纯度为99.5%以上。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,利用具有光学活性的有机酸分离得到式(4)所示的化合物的R-异构体;优选地,所述有机酸为羧酸;更优选地,所述羧酸包括酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸中的一种或几种。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,所述式(4)所示的化合物通过式(5)所示的化合物脱去保护基团制备得到;
其中,P为保护基团,所述保护基团优选为叔丁氧羰基,三烷基硅烷基,2-三烷基硅烷基乙氧羰基,乙酰基,三卤乙酰基,9-芴基甲氧基羰基,三苯甲基,烷基磺酰基或苄氧羰基。
本发明还提供一种利拉利汀的制备方法,包括以下步骤:将权利要求1-3任一项所述的用于合成利拉利汀的中间体还原,得到利拉利汀,
其中,所述利拉利汀为如式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐,
根据本发明的利拉利汀的制备方法,其中,所制备得到的利拉利汀的化学纯度和/或手性纯度为99%以上。
根据本发明的利拉利汀的制备方法,其中,采用三价膦试剂对所述中间体进行还原;所述三价膦试剂优选为三苯基膦。
发明的效果
本发明在制备用于合成利拉利汀的中间体以及制备利拉利汀时,所采用的试剂均为常规试剂,价格低廉,降低了生产成本。
本发明的用于合成利拉利汀的中间体的化学纯度和手性纯度均在99%以上,并且由本发明的中间体所合成的利拉利汀的化学纯度和手性纯度也在99%以上。
具体实施方式
本发明提供一种用于合成利拉利汀的中间体,其中,所述中间体为:具有如式(2)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐:
本发明的用于合成利拉利汀的中间体,所使用的原料价格低廉,反应条件温和,容易控制,能够节约成本。并且所制备的中间体的化学纯度和/或手性纯度能够达到99%以上。
根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体,其中,所述中间体包括R-异构体和/或S-异构体,所述中间体优选为R-异构体,R-异构体的中间体更容易合成利拉利汀。
本发明还提供一种根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体的制备方法,包括以下步骤:
将式(3)所示的化合物,与式(4)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行反应的步骤,
其中,X为离去基团,所述离去基团优选为卤素,更优选为Cl或Br;
优选地,所述反应是在碱剂和溶剂的存在下进行的。
具体地,将式(4)所示的化合物或其药学上可接受的盐与碱剂和溶剂混合,得到第一混合液;然后将式(3)所示的化合物(例如:X可以为Br)和催化剂KI加入至第一混合液中进行反应,待反应完全后,冷却并析出固体。将固体溶解并分层,经萃取纯化,得到本申请的用于合成利拉利汀的中间体。其中,式(3)所示的化合物在市售产品或者按照现有技术的方法,例如:美国专利US7407955的制备方法制备得到的。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,所述式(4)所示的化合物为R-异构体,光学纯度为99.5%以上,从而更容易合成利拉利汀。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,利用具有光学活性的有机酸分离得到式(4)所示的化合物的R-异构体;优选地,所述有机酸为羧酸;更优选地,所述羧酸包括酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸中的一种或几种。
具体地,所述式(4)所示的化合物的R-异构体的制备方法包括以下步骤:将具有光学活性的有机酸溶解于无水乙醇中,得到有机酸/无水乙醇混合液;将3-叠氮基派啶溶解于无水乙醇中,得到3-叠氮基派啶/无水乙醇混合液;将3-叠氮基派啶/无水乙醇混合液滴加至有机酸/无水乙醇混合液中至反应完全,得到黄色固体,经甲醇洗涤,纯化过滤后得到白色固体,即为(R)-3-叠氮基哌啶-有机酸盐。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,所述式(4)所示的化合物及其药学可接受的盐还可以通过式(5)所示的化合物脱去保护基团制备得到;
其中,P为保护基团,所述保护基团优选为叔丁氧羰基,三烷基硅烷基,2-三烷基硅烷基乙氧羰基,乙酰基,三卤乙酰基,9-芴基甲氧基羰基,三苯甲基,烷基磺酰基或苄氧羰基。
具体地,所述式(4)所示的化合物的盐酸盐的制备方法包括以下步骤,将(R)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶与乙酸乙酯混合,然后加入盐酸的乙酸乙酯溶液,至反应完全。减压旋蒸得到黄色油状物,在所述黄色油状物中加入乙酸乙酯,析出固体,分离得到黄色固体,即为(R)-3-叠氮基哌啶盐酸盐。
通过所述式(4)所示的化合物的盐酸盐制备得到式(4)所示的化合物的R-异构体。
具体地,将(R)-3-叠氮基哌啶盐酸盐溶于水中。加入NaHCO3及NaOH溶液调节pH至10-11直至反应完全。经萃取分离,得到油状物(R)-3-叠氮基哌啶。
其中,式(5)所示的化合物的制备方法,当保护基团为叔丁氧羰基时,无论是单一立体构型还是消旋体,可以以具有化学式(6)的化合物为起始原料与甲磺酰化,叠氮取代两步法合成。
具体地,保护基团为叔丁氧羰基的式(5)所示的化合物的R-异构体的制备方法,包括以下步骤,将(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶与溶剂混合,然后加入叠氮化钠,待反应完全后,萃取分离,得到黄色油状物,即为(R)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶。
另外,所述(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶的制备方法包括以下步骤:在保护气体的存在下,将(R)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶与四氢呋喃混合,然后加入三乙胺,搅拌混合,得到混合液。降温后,加入溶于四氢呋喃的甲基磺酰氯,直至反应完全。然后加水淬灭,并除去四氢呋喃。最后进行萃取分离,得到黄色固体,即为(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶。另外,(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶也可以通过(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶经构型翻转制备得到。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,所述碱剂包括C1-C4的烷氧基的碱金属盐:例如C1-C4的烷氧基的钠盐;三级胺:例如三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯,1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷;二异丙基氨基锂;异丙基溴化镁,异丙基氯化镁;无机盐:例如碳酸盐,磷酸盐,碱金属或碱土金属的氢氧化物中的一种或几种;优选三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,磷酸钾中的一种或几种。
根据本发明的中间体的制备方法,其中,所述溶剂可以为极性非质子性溶剂,例如:N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮,乙腈;二甲基亚砜;可以为醚类溶剂,例如四氢呋喃,二恶烷;可以为所化有机溶剂,例如:二氯甲烷;非极性溶剂,例如:甲苯,乙酸乙酯,乙酸异丙酯,乙酸丁酯;酮类溶剂,例如:丙酮,2-丁酮,4-甲基-2-戊酮;或者上述溶剂中的一种或几种,优选为两种或三种溶剂;优选N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮,乙腈,二甲基亚砜,丙酮中的一种或几种。
本发明还提供一种利拉利汀的制备方法,包括以下步骤:将本发明的用于合成利拉利汀的中间体还原,得到利拉利汀。
其中,所述利拉利汀为如式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐,
本发明的利拉利汀的制备方法,其中,所制备得到的利拉利汀的化学纯度和/或手性纯度为99%以上。
具体而言,可以采用施陶丁格反应的制备方法,进行叠氮的还原,优选采用三价膦试剂对所述中间体进行还原;所述三价膦试剂优选为三苯基膦。
优选的,施陶丁格反应的制备方法可以在适当的有机溶剂中进行反应,优选为醚类溶剂,例如:四氢呋喃,1,4-二氧六环等。
具体地,所述利拉利汀的制备方法包括以下步骤:将本发明的用于合成利拉利汀中间体(即(R)-8-(3-叠氮基哌啶)-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)与四氢呋喃混合,然后加入三价膦试剂,待反应完全后,减压旋蒸,得到橙黄色油状物。经萃取分离提纯得到黄色固体利拉利汀。另外,本发明所述的药学上可以接受的盐,可以包括:例如盐酸盐,三氟乙酸盐,乙酸盐,无论是无水的形式还是水合的形式。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商简易的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶,上海皓伯化工科技有限公司;
(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶,盐城市康强医药原料有限公司;
甲基磺酰氯,成都格雷西亚化学技术有限公司;
8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮,泰州祥泰康华医药科技有限公司;
L-酒石酸、三乙胺、四氢呋喃,国药集团化学试剂有限公司;
N,N-二异丙基乙胺,苏州昊帆生物科技有限公司;
三苯基膦,上海阿拉丁生化科技股份有限公司;
常规溶剂,江苏强盛功能化学股份有限公司;
质谱仪:安捷伦6120液质连用质谱仪;
核磁共振仪:布鲁克400M核磁共振仪。
实施例1
(S)-1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶的制备
在25℃及氮气的保护下,向三口烧瓶中加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(10.0g,49.7mmol,1.0eq)和四氢呋喃(200mL),搅拌溶清。在氮气的保护下,再加入三乙胺(12.6g,124mmol,2.5eq),搅拌15分钟。然后冰水浴降温至5℃,缓慢滴加溶于四氢呋喃(50mL)的甲基磺酰氯(11.4g,99.5mmol,2.0eq)溶液,于20分钟滴加完毕。反应自然升温至25℃,搅拌1小时。
采用薄层色谱法(TLC)检测反应是否进行完全。待反应完全后,缓慢滴加水(200mL)进行淬灭反应,之后减压蒸馏以除去四氢呋喃。在除去四氢呋喃后得到的溶液中加入乙酸乙酯(200mL),搅拌,得到有机相和水相。将水相用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2),合并有机相,用水(200mL)洗涤一次。采用无水硫酸镁干燥有机相,抽滤并且45℃减压旋干,得到黄色固体,即(S)-1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶(13.6g,产率:98%)。
1HNMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),1.52-1.60(m,2H),1.81-2.03(m,3H),3.08(s,3H),3.32-3.38(m,1H),3.44-3.50(m,1H),3.59-3.69(m,2H),4.74(s,1H);MS:m/z224.1[M-tBu]+
实施例2
1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶的合成
1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶的合成是以1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的消旋体为原料,按照实施例1的方法合成。
实施例3
(R)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶的合成
将(S)-1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶(10.0g,35.8mmol,1.0eq)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)加入三口烧瓶中,搅拌溶清。然后边搅拌边加入叠氮化钠(9.3g,143mmol,4.0eq)。反应升温至85℃,搅拌反应16小时。
采用薄层色谱法(TLC)检测反应是否完全,待反应完全后即停止反应,得到反应液,将反应液冷却到室温,置于冰水(300mL)中。然后加入乙酸乙酯(200mL),搅拌,然后分液,得到水相和有机相。水相用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)。然后将所得到的有机相合并,用水(100mL×4)洗涤。采用无水硫酸镁将有机相干燥,抽滤,45℃减压旋干,得黄色油状物(R)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶(7.6g,产率95%)。
1HNMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.50-1.63(m,2H),1.73-1.81(m,1H),1.90-1.96(m,1H),2.80-3.25(m,2H),3.44-3.50(m,1H),3.58-3.91(m,2H);MS:m/z:127.2[M-Boc+H]+
实施例4
1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶的合成
1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶的合成是以1-叔丁氧羰基-3-甲基磺酸酯基哌啶的消旋体为原料,按照实施例3的方法合成的。
实施例5
(R)-3-叠氮基哌啶盐酸盐的合成
将(R)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶(12.5g,55.2mmol)和乙酸乙酯(100mL)加入三口烧瓶中,搅拌溶清。边搅拌边缓慢滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(4.0mol,80mL),滴加完成后,室温搅拌反应16小时。
采用薄层色谱法(TLC)检测反应是否完全,待反应完全后停止反应,得到反应液。在45~50℃的温度下将反应液减压旋干,得橙黄色油状物。向橙黄色油状物中加乙酸乙酯(110mL),搅拌,有固体析出,然后在0℃下静置2小时,过滤得到黄色固体(R)-3-叠氮基哌啶盐酸盐(6.0g,产率67%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.58-1.86(m,3H),1.94-2.00(m,1H),2.88-2.94(m,2H),3.01-3.07(m,1H),3.22-3.26(m,2H),3.97-4.03(m,1H),9.33(br,2H);LCMS:m/z:127.2[M+H]+
实施例6
3-叠氮基哌啶盐酸盐的合成
3-叠氮基哌啶盐酸盐的消旋体的合成是以1-叔丁氧羰基-3-叠氮基哌啶的消旋体为原料,按照实施例5的方法合成。
实施例7
(R)-3-叠氮基哌啶的合成
将(R)-3-叠氮基哌啶盐酸盐(1.9g,8.40mmol)和20mL水加入100mL的单口瓶中,搅拌溶清。边搅拌边缓慢加入NaHCO3水溶液,调节pH至7左右,再缓慢滴加1NNaOH溶液调节pH至10-11。然后加入50mL二氯甲烷,搅拌分层,得到水相和有机相,水相用二氯甲烷萃取两次(25mL×2),将所得到的有机相合并,采用无水硫酸镁将有机相干燥,减压旋干,得到油状物(R)-3-叠氮基哌啶(950mg,产率65%)。
1HNMR(CDCl3)δ:1.44-1.64(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.97-2.03(m,1H),2.62-2.70(m,2H),2.84-2.89(m,1H),3.08(dd,J1=2.8Hz,J2=12.4Hz,1H),3.41-3.47(m,1H).MS:m/z:127.2[M+H]+
实施例8
3-叠氮基哌啶的合成
3-叠氮基哌啶的合成是以3-叠氮基哌啶盐酸盐的消旋体为原料,按照实施例7的方法合成的。
实施例9
(R)-3-叠氮基哌啶L(-)-酒石酸盐的合成
向100mL反应瓶中加入L(-)-酒石酸(1.79g,11.9mmol),无水乙醇(10mL),60℃加热搅拌溶清,冷却至室温,得到L(-)-酒石酸/无水乙醇反应液。将3-叠氮基哌啶(3.0g,23.8mmol)溶于3mL无水乙醇中,然后滴加到L(-)-酒石酸/无水乙醇反应液中,3分钟滴加完成。室温搅拌2小时,并有固体析出。然后再滴入40mL乙酸乙酯,室温搅拌。抽滤,将滤饼采用乙酸乙酯洗涤(10mL×3),真空干燥后得淡黄色固体1.93g。
将1.93g固体加入50mL反应瓶中,加入14mL无水甲醇,加热回流2小时。然后搅拌下慢慢冷至室温,搅拌2小时后抽滤,并采用甲醇洗涤(3mL×2),真空干燥后得白色固体1.2g。将白色固体1.2g加入到50mL反应瓶中,加入10mL无水甲醇,加热回流2小时。然后搅拌下慢慢冷却至室温,搅拌2小时后抽滤,并采用甲醇洗涤(3mL×2),真空干燥后得白色固体800mg。手性纯度99%。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.53-1.65(m,2H),1.75-1.85(m,1H),1.93-1.99(m,1H),2.81-2.86(m,2H),3.00-3.08(m,1H),3.20-3.26(m,1H),3.86-3.95(m,1H),4.02(s,2H),5.20(br,4H);MS:m/z:127.2[M+H]+
实施例10
(R)-8-(3-叠氮基哌啶)-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的合成
将(R)-3-叠氮基哌啶盐酸盐(5.0g,30.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)加入500mL的三口烧瓶中,搅拌溶清。再将无水碳酸钾(17.0g,131mmol)加入到反应瓶中,常温搅拌1小时。然后将8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(9.3g,20.5mmol)和KI(340mg,2.0mmol)加入到反应液中,油浴加热至烧瓶内温度为90℃,并保持90℃,搅拌反应6h。
采用薄层色谱法(TLC)检测反应是否完全,待反应完全后停止反应,得到反应液。待反应液冷却至室温,向反应液中加入水(100mL),从反应液中析出固体。加入丙烯酸乙酯(EA),将固体溶解并分层,得到水相和有机相。
水相用丙烯酸乙酯(EA)萃取两次,将所得到的有机相合并,水洗四次(100mL×4),并采用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到剩余物,将所述剩余物用硅胶柱纯化(洗脱液极性从DCM:MeOH=100:1到DCM:MeOH=20:1)得到黄色固体,即为(R)-8-(3-叠氮基哌啶)-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(8.5g,产率:83.3%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.60-1.75(m,2H),1.78(t,J=2.0Hz,3H),1.84-1.91(m,1H),1.99-2.03(m,1H),2.90(s,3H),3.24-3.32(m,2H),3.42(s,3H),3.44-3.48(m,1H),3.68-3.72(dd,J=3.2Hz,12.4Hz,1H),3.91-3.96(m,1H),4.91(s,2H),5.34(s,2H),7.68(dd,J=8.4,6.8Hz1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H);MS:m/z:499.3[M+H]+;
实施例11
(R)-8-(3-叠氮基哌啶)-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的合成
以(R)-3-叠氮基哌啶L(-)-酒石酸盐为原料和8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮按照实施例10的方法合成。
实施例12
将(R)-8-(3-叠氮基哌啶)-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(3.8g,7.62mmol)和100mL四氢呋喃加入三口烧瓶中,搅拌溶清。边搅拌边加入三苯基膦(2.4g,9.15mmol),室温搅拌16小时,然后再向反应瓶中加入10mL水,继续搅拌6小时。采用薄层色谱法(TLC)检测反应是否完全,待反应完全后停止反应,得到反应液。
将反应液于45~50℃减压旋干,得橙黄色油状物。向橙黄色油状物中加入1NHCl水溶液调节pH至2~3,搅拌1h后,再加入二氯甲烷,分层,弃去有机相,得到水相。
将水相用二氯甲烷洗三次每次100mL,弃去有机相。将所得到的水相合并,并用1NNaOH水溶液调节pH至10~11,再加入二氯甲烷100mL,分层,得到水相和有机相。将水相用二氯甲烷萃取两次(100mL×2),合并有机相,用水洗一次(100mL)。采用无水硫酸镁干燥有机相,抽滤,于45~50℃减压旋干,得黄色固体利拉利汀(2.8g,产率70.5%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.29(m,1H),1.60-1.72(m,1H),1.78-1.79(m,3H),1.81-1.90(m,2H),2.75-2.85(m,2H),2.89(s,3H),2.99-3.05(m,1H),3.41(br,5H),3.61-3.69(m,2H),4.91(m,2H),5.33(s,2H),7.68(dd,J=8.4,6.8Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H);MS:m/z:473.2[M+H]+。
Claims (10)
1.一种用于合成利拉利汀的中间体,其特征在于,所述中间体为:具有如式(2)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的用于合成利拉利汀的中间体,其特征在于,所述中间体包括R-异构体和/或S-异构体,优选为R-异构体。
3.根据权利要求1或2所述的用于合成利拉利汀的中间体,其特征在于,所述中间体的化学纯度和/或手性纯度为99%以上。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的用于合成利拉利汀的中间体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将式(3)所示的化合物,与式(4)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行反应的步骤,
其中,X为离去基团,所述离去基团优选为卤素,更优选为Cl或Br;
优选地,所述反应是在碱剂和溶剂的存在下进行的。
5.根据权利要求4所述的中间体的制备方法,其特征在于,所述如式(4)所示的化合物为R-异构体,光学纯度为99.5%以上。
6.根据权利要求5所述的中间体的制备方法,其特征在于,利用具有光学活性的有机酸分离得到所述式(4)所示的化合物的R-异构体;优选地,所述有机酸为羧酸;更优选地,所述羧酸包括酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸中的一种或几种。
7.根据权利要求4-6任一项所述的中间体的制备方法,其特征在于,所述式(4)所示的化合物通过式(5)所示的化合物脱去保护基团制备得到;
其中,P为保护基团,所述保护基团优选为叔丁氧羰基,三烷基硅烷基,2-三烷基硅烷基乙氧羰基,乙酰基,三卤乙酰基,9-芴基甲氧基羰基,三苯甲基,烷基磺酰基或苄氧羰基。
8.一种利拉利汀的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将权利要求1-3任一项所述的用于合成利拉利汀的中间体还原,得到利拉利汀,
其中,所述利拉利汀为如式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐,
9.根据权利要求8所述的利拉利汀的制备方法,其特征在于,所制备得到的利拉利汀的化学纯度和/或手性纯度为99%以上。
10.根据权利要求8或9所述的利拉利汀的制备方法,其特征在于,采用三价膦试剂对所述中间体进行还原;所述三价膦试剂优选为三苯基膦。
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