CN105392772B - 奥格列汀的关键中间体的制备方法 - Google Patents
奥格列汀的关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105392772B CN105392772B CN201580001219.6A CN201580001219A CN105392772B CN 105392772 B CN105392772 B CN 105392772B CN 201580001219 A CN201580001219 A CN 201580001219A CN 105392772 B CN105392772 B CN 105392772B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- amine protecting
- protecting group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
- C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/22—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond containing chains of three or more nitrogen atoms with one or more nitrogen-to-nitrogen double bonds
- C07C245/24—Chains of only three nitrogen atoms, e.g. diazoamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
本发明的目的是制备用于合成名为奥格列汀的活性药物成分的关键中间体的改进方法。
Description
技术领域
本发明涉及制备用于合成名为奥格列汀(Omarigliptin)的二肽基肽酶-IV抑制剂的关键中间体的改进方法。
背景技术
本发明涉及制备用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂(DP-IV)的关键中间体的便利方法。具体地，具有以下结构的名为奥格列汀或(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的化合物：
是用作二肽基肽酶-IV的强效抑制剂的活性药物成分，因此，可用于治疗2型糖尿病、肥胖和高血压。
以Merck&Co.名义的专利公布WO2010/056708，公开了作为DP-IV的强效抑制剂且因此可用于治疗2型糖尿病的一类氨基四氢吡喃，并且尤其是第一次具体公开了上述化合物。
活性化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺在实施例1中通过如下制备：将名为[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯且具有以下结构的关键中间体2：
与名为2-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑且具有以下结构的中间体5：
偶联，接着除去Boc保护基团。
中间体2的制备也在同一专利公布中作为包括从2,5-二氟苯甲醛开始的九个合成步骤的合成方法详细公开，并且最终产物通过柱层析提纯。
所述中间体2的较短的制备方法在US2009/0187028A1中被公开，其中其以四个步骤从名为“酮5”或[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯且具有以下结构的化合物进行制备：
所述“酮5”以从N-(二苯亚甲基)甘氨酸乙酯开始并通过格式反应(Grignardreaction)在化合物2-溴-1,4-二氟苯上引入芳基基团的四个步骤进行制备。
在US2009/0187028A1中以实验室规模公开的相同程序在WO 2013003249中以工业规模公开，其中所述中间体2的制备再次通过下式的关键中间体(酮5)的制备来进行：
专利公布WO 2013003249还公开了如上所述利用与WO 2010/056708中公开的相同的合成子，但以数公斤规模制备所述活性成分(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H-基]四氢-2H-吡喃-3-胺。
因此从现有技术清楚的是，具有以下结构的化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯：
及其衍生物是用于制备名为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺即奥格列汀的活性药物成分的有用的中间体。
现有技术中公开的制备[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯的所述两种方法需要许多合成步骤、使用相当昂贵的起始材料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)。
此外，WO 2013003249中公开的制备化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯的工业方法的摩尔产率，当以实验室规模进行时，是大约70％，并且步骤A特别耗时，这是两个对于活性成分奥格列汀的工业生产均不是最佳的因素。
发明内容
因此，本发明解决的问题是提供制备[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯及其类似物的改进方法的问题，所述方法允许避免以上关于已知的现有技术报道的缺陷。
该问题通过如在所附权利要求书中概括的制备用于合成奥格列汀的关键中间体的方法来解决，权利要求书的限定是本说明书的组成部分。
根据本发明的方法的其他特征和优点将从下文中报道实现本发明的实施例的描述中得到，所述实施例被提供作为说明而不是本发明的限制。
具体实施方式
本发明的目的是制备式(I)的化合物的方法：
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，所述方法包括以下步骤：
(a)转化式(IV)的化合物：
以提供式(III)的化合物或其盐：
(b)保护式(III)的化合物以提供式(II)的化合物：
其中P是胺保护基团，
(c)将式(II)的化合物烷基化以提供式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团。
P是可选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)。
R2的直链或支链C1-5烷基也可以是未取代的或被选自羟基和C1-5烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代。
直链或支链C1-5烷基的定义因而还包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基。
优选的P基团是新戊酰基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Z或Cbz)。
取代基R1是炔丙基，即丙炔-2-基，或是烯丙基基团。
式(III)的化合物可以呈游离碱的形式或作为盐。优选的盐是具有卤根作为对离子的盐，因此，用盐酸或氢溴酸形成的盐(即化合物(III)盐酸盐或氢溴酸盐)是特别优选的。
的确已经意外发现，本发明的方法允许以大约80％的非常高的摩尔产率制备式(I)化合物，所述摩尔产率高于已知方法的摩尔产率。
此外，根据本发明的方法仅包括三个化学反应而不是已知方法的多于六个，因而简化了整个方法并大幅减少周期时间。
最后，本发明的方法避免形成Weinreb酰胺并使用1,4-二氟苯作为起始材料，它比已知方法中使用的更复杂的化合物2-溴-1,4-二氟苯和2,5-二氟苯甲醛(参见US20090187028或WO 2013003249的实施例1“中间体I”，步骤B)较为廉价。
所有上述因素有助于使本发明的方法在式(I)化合物或式(X)化合物的成本方面，相比于制备式(I)或(X)化合物的已知方法的成本更便宜。
依据化学观点，本发明的方法是相当令人惊讶的，是因为式(II)的化合物的烷基化：
唯独提供了式(I)的化合物而不是在氮原子上具有烷基基团的化合物。该烷基化步骤是本发明方法的关键步骤。
根据优选实施方式，制备化合物(III)的步骤(a)是通过用六胺(即六亚甲基四胺(HMTA))的胺化反应达成的，因为用氨水在二甲基甲酰胺中直接胺化不提供式(III)的化合物而是以下副产物：
然而，所述步骤a)的胺化反应也可以在不同的条件下(例如水不存在和/或不同的溶剂、温度等)或用其他胺化试剂而不仅用优选的试剂六胺进行。
技术人员已知的用于胺化反应的其他试剂可以用于实行步骤(a)的胺化反应。
根据本发明方法的可选方法，步骤(a)通过以下步骤进行：
(a1)转化式(IV)的化合物：
以提供式(V)的化合物：
(a2)式(V)的化合物进行还原反应以提供式(III)的化合物或其盐：
其他类型的胺化反应也适合于进行步骤(a)，例如Gabriel或t-BuNh等。
根据优选实施方式，本发明的方法是其中R1是丙炔-2-基，即炔丙基的方法。
根据优选实施方式，本发明的方法是其中P是叔丁氧羰基(Boc)的方法。
根据更优选的实施方式，本发明的方法是其中R1是丙炔-2-基，即炔丙基，且P是叔丁氧羰基(Boc)的方法。
本发明方法的步骤(c)可以通过式(II)化合物与式R1-X的烷化剂反应来进行，其中R1是炔丙基或烯丙基，同时X是选自卤根、芳基磺酸根(solfonates)或烷基磺酸根的离去基团。
实行步骤(c)的优选的式R1-X化合物是炔丙基溴或烯丙基溴或苯磺酸炔丙酯。
步骤(c)在有机溶剂中，优选在DMF中进行。
步骤(c)在包含在-20℃和50℃之间、优选在-10℃和10℃之间的温度下进行，优选在约0℃下进行。
其中R1是烯丙基的式(I)化合物可以通过以下反应方案并利用US 2009/0187028的教导转化成名为“中间体2”的化合物及其类似物：
本发明方法的步骤(a)的摩尔产率是约90％，步骤(b)的摩尔产率是定量的，而步骤(c)的摩尔产率包含在87％和90％之间。因此整个方法的摩尔产率包含在78％和81％之间。
因此，以下化合物是本发明方法的中间体：
-式(III)的化合物盐酸盐或氢溴酸盐的盐：
-式(II)的化合物
其中P是胺保护基团。
根据本发明的实施方式，优选其中P是叔丁氧羰基或苄氧羰基的式(II)的化合物。
式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，除了其中R1是丙炔-2-基且P是叔丁氧羰基的化合物以外，是可用于制备活性成分奥格列汀的新型中间体。
根据本发明的优选实施方式，式(I)的化合物：
其优选的是选自如下的化合物：
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯，
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸苄酯，
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯。
最后，式(IV)、(III)的化合物或其盐、或者式(II)的化合物可因此用于制备式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，或者用于制备式(X)的化合物：
其中P是胺保护基团，
或者如本发明中所述的，用于制备活性成分奥格列汀。利用现有技术已知的方法，的确可将根据本发明的方法制备的式(I)化合物转化成奥格列汀。
根据本发明的优选实施方式，式(IV)、(III)的化合物或其盐、或者式(II)的化合物被用于制备其中取代基R1是炔丙基且P是叔丁氧羰基的式(I)的优选化合物，或者被用于制备其中P是叔丁氧羰基的式(X)的化合物。
式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是胺保护基团，除了其中R1是丙炔-2-基且P是叔丁氧羰基的化合物以外，可被用于制备式(X)的化合物：
其中P是胺保护基团，
或者用于制备活性成分奥格列汀。
根据优选实施方式，选自如下的化合物可适合用于制备式(X)的化合物或用于制备活性成分奥格列汀：
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯，
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸苄酯，
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯。
下面的方案概括了本发明的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括通过步骤(a1)和(a2)进行步骤(a)的可选方法。
下面的方案显示了本发明的优选实施方式，即其中R1是炔丙基且P是叔丁氧羰基的式(I)化合物的制备：
下面的方案显示了其中R1分别在第一行是炔丙基和在第二行是烯丙基的式(I)化合物转化为式(X)的关键化合物，然后转化为式(XIV)的活性成分奥格列汀。
下面的方案显示了本发明的优选实施方式，即从其中R1是炔丙基且P是叔丁氧羰基的式(I)化合物开始，制备式(X)化合物和制备奥格列汀：
本发明的另一个方面是制备式(X)的化合物的方法：
其中P是胺保护基团，所述方法包括以下步骤：
A.根据以上描述的本发明方法，制备式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基或烯丙基且P是胺保护基团，
B.步骤A中制备的式(I)化合物转化为式(X)化合物。
详细地，步骤B包括以下步骤：
(d)将式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基基团且P是胺保护基团，
转化为式(VI)的化合物：
其中P是胺保护基团；
(e)将式(VI)的化合物：
其中P是胺保护基团，
转化为式(VII)的化合物：
其中P是胺保护基团，
(f)将式(VII)的化合物：
其中P是胺保护基团，
转化为式(X)的化合物：
其中P是胺保护基团，
或者，可选地，其中步骤(d)、(e)、(f)被以下步骤(j)、(k)、(I)取代的方法：
(j)将式(I)的化合物：
其中R1是烯丙基基团且P是胺保护基团，
转化为式(VIII)的化合物：
其中P是胺保护基团；
(k)将式(VIII)的化合物：
其中P是胺保护基团，
转化为式(IX)的化合物：
其中P是胺保护基团，
(l)将式(IX)的化合物：
其中P是胺保护基团，
转化为式(X)的化合物：
其中P是胺保护基团。
根据以上描述的方法制备的式(X)的化合物：
其中P是胺保护基团，可通过下述方法转化为式(XIV)的活性成分奥格列汀：
所述方法包含以下的其他步骤：
(g)将式(X)的化合物：
其中P是胺保护基团，
转化为式(XI)的化合物：
其中P是胺保护基团，
(h)使式(XI)的化合物：
其中P是胺保护基团，
与式(XII)的化合物或其盐反应：
以提供式(XIII)的化合物：
其中P是胺保护基团，
(i)将式(XIII)的化合物)：
其中P是胺保护基团，
转化为式(XIV)的奥格列汀：
可根据WO 2013/003249实施例“中间体1”的步骤C-F的教导，即利用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和手性钌络合物催化剂，或者根据US 2009/0187028步骤3的教导进行步骤(d)。
可根据WO 2013/003249实施例“中间体1”的步骤G-J的教导，即利用钌催化剂，或者根据US 2009/0187028步骤4或可选步骤4的教导进行步骤(e)。
可根据WO 2013/003249实施例“中间体1”的步骤K-N的教导，即利用NaBO3，或者根据US 2009/0187028步骤5的教导，利用BH3-SMe2进行步骤(f)，从而制备式(X)的化合物。
根据制备式(X)的化合物的可选合成途径，利用其中R1是烯丙基的化合物(I)，可在上面公开的进行步骤(d)的相同条件下进行步骤(j)。或者，可通过用对映选择性(enantiselective)催化剂(例如Ru(BINAP))或者利用手性硼烷或酮还原酶的氢化而进行步骤(d)的转化。
可利用通常已知的试剂来进行步骤(k)以将双键转化为环氧化物(epoxyde)，因此，可利用例如间氯过苯甲酸或OXONE或二甲基二氧杂环丙烷进行步骤(k)。
可根据技术人员关于环氧化物的6-内型环化的教导进行步骤(l)，所述教导还包括：钌催化环化，如美国化学学会(J.Am.Chem.Soc)，2004，126(22)，6895-9中公开的；在水中进行的环化，如化学会评论(Chem.Soc.Rev.)，2009，38，3175-3192中公开的；和利用例如环氧水解酶Lsd19的生物催化转化，如Y.Shichijo等，美国化学学会，130，12230-12231(2008)公开的；或在酸性介质(例如通过HCI，H2SO4，BF3，TFA)中的环化；或在碱性介质(例如用NEt3，K2CO3)中的环化。
可利用WO2013003249、US20090187028和WO2013003250的教导，从根据本发明方法制备的式(X)的化合物开始，进行奥格列汀的制备。
特别是，可根据WO 2013/003249的实施例“中间体1”的步骤O的教导，或根据US2009/0187028的步骤6的教导，即利用NaBO3和RuCl3进行步骤(g)。
式(XII)化合物及其盐，也作为苯磺酸盐，可根据WO 2013/003249的“中间体2”的步骤A至F或根据WO 2013003250的实施例1-3或实施例6的教导进行制备。
可根据WO 2013/003249第15-16页的步骤A和步骤B以及WO 2013003250实施例7的步骤I和步骤II或实施例9的步骤C和步骤D的教导进行步骤(h)和(i)。
利用技术人员关于除去胺保护基团的共同的一般知识，根据保护基团P的性质，可以不同地进行奥格列汀的胺去保护的步骤(i)，所述一般知识的证据可在Theodora WGreene的题为“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”一书或在Anthony J.Pearson的题为“有机合成试剂手册-活化剂和保护基团(Handbook ofReagents for Organic Synthesis-Activating Agents and Protecting Groups)”中找见。
根据本发明方法的优选实施方式，利用其中胺保护基团P是叔丁氧羰基的式(I)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)的化合物进行制备式(X)的化合物的方法和/或制备活性成分奥格列汀的方法。
通过上面给出的发明的描述，本发明的方法允许活性成分奥格列汀的制备缩短合成即缩短周期时间、增加摩尔产率和利用便宜得多的原料，从而降低了最终产物奥格列汀或其中间体的整体制造的成本。
实验部分
实施例1：根据以下方案合成其中P是Boc和R1是炔丙基的式(I)化合物：
起始材料2-氯-1-(2,5-二氟苯基)乙酮的合成
在搅拌下，在20分钟内，向AlCl3(34.59g，259毫摩尔)在1,4-二氟苯(20g，18.18mL，175.3毫摩尔)中的0℃下的悬浮液逐滴添加氯乙酰氯(21.778g，192.83毫摩尔)。在0℃下1小时之后，在60℃将所述反应混合物加热额外一小时，在该时间期间形成了澄清溶液。将所述溶液倒入大约400mL的冰冷的1M HCl中。沉淀出无色固体，溶液用Et2O(3×50mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3(40mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上进行浓缩，从而得到27.93g(84％产率)的无色晶体。
步骤(a)-部分I：氯化1-(2,5-二氟苯基)乙酮-2-六亚甲基四铵的合成
在搅拌的同时，向2-氯-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(1g，5.247毫摩尔)在CHCl3(12mL)的溶液中添加六胺(也名为六亚甲基四胺或HMTA)(736mg，5.247毫摩尔)。回流过夜后，形成了无色固体，将所述固体过滤和在真空下干燥，从而得到几乎定量产率的产物。
步骤(a)-部分II：氯化2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙铵的合成
将乙醇(3.2mL)、浓HCl(0.4mL)和氯化1-(2,5-二氟苯基)乙酮-2-六亚甲基四铵(450mg，1.36毫摩尔)的溶液在回流下加热过夜。将所述反应混合物冷却到室温，过滤并将母液蒸发至干。将固体残渣用水粉碎，将所述水溶液蒸发至干，从而获得260mg的氯化2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙铵(92％产率)。
步骤(b)：2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
向氯化2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙铵(8.937g，43.15毫摩尔)在CH3CN(90mL)的冰冷悬浮液中，逐滴添加三乙胺(4.336g，6.01mL，43.15毫摩尔)。在0℃搅拌20分钟后，添加Boc2O(9.417g，43.15毫摩尔)。在0℃下40分钟后，在旋转蒸发器上除去乙腈。添加水(200mL)并用Et2O(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(3×100mL)并在旋转蒸发器上浓缩，从而留下11.7g的作为浅黄色固体的2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(定量产率)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.60-7.69(m，1H)，7.09-7.32(m，2H)，5.44(s，宽峰，1H)，4.58(t，J＝4.0Hz，2H)，1.46(s，9H)ppm。
步骤(c)：利用苯磺酸炔丙酯合成1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯
在Ar下，向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(381mg，1.404毫摩尔)在无水DMF(5.8mL)的冰冷溶液中添加NaH(在矿物油中为60％，68mg，1.685毫摩尔)。在0℃下20分钟后，向所得红色溶液添加苯磺酸炔丙酯(276mg，222微升，1.404毫摩尔)。留置所述反应混合物，在2小时内达到室温。添加水(100mL)并用Et2O(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上蒸发，从而产生380mg(87％产率)的1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例2：通过式(V)的叠氮化物中间体合成式(III)化合物
步骤(a1)：2-叠氮基-1-(2,5-二氟苯基)乙酮的合成
在搅拌的同时，向2-氯-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(13.13g，68.89毫摩尔)在乙腈(217mL)的冰冷溶液中添加叠氮化钠NaN3(13.44g，206.7毫摩尔)。留置反应混合物达到室温并保持搅拌26小时。过滤出固体并用醚(2×30mL)洗涤所述过滤物。将所得溶液浓缩至干(旋转蒸发器)，从而获得13.39g(99％产率)的红色固体，该固体在没有进一步提纯的情况下直接进行氢化。
步骤(a2)：氯化2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙铵的合成
在室温(rt)下，在氢气下，使含有5％的Pd/C(1.34g)、浓HCl(8.6mL)的2-叠氮基-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(13.39g，67.92毫摩尔)的甲醇溶液(200mL)搅拌24小时。将所得反应混合物通过硅藻土过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将所得固体悬浮在AcOEt(50mL)中，进行过滤并用AcOEt(50mL)洗涤，从而获得11.09g无色产物(79％产率)。
实施例3：利用炔丙基溴合成其中P是Boc和R1是炔丙基的式(I)化合物，即1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯
在Ar下，向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.360毫摩尔)在无水DMF(1.5mL)(DMF＝二甲基甲酰胺)的冰冷溶液添加t-BuOK(49mg，0.432毫摩尔)。在搅拌的同时向所得红色溶液添加炔丙基溴(43mg，0.36毫摩尔)。留置所述反应混合物，在2小时内达到室温。添加水(100mL)并用Et2O(3x20mL)萃取所述混合物。将合并的有机层用盐水洗涤(3×20mL)，进行干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，从而产生100mg(90％产率)的1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯。
实施例4：其中P是Boc(叔丁氧羰基)或Cbz(苄氧羰基)和R1是炔丙基或烯丙基的式(I)化合物的合成
合成的综合方案
步骤(a)-部分I：氯化1-(2,5-二氟苯基)乙酮-2-六亚甲基四铵的合成
在室温下，将2-氯-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(5g，26.2毫摩尔)、六胺(也名为六亚甲基四胺或HMTA)(4.05g，28.9毫摩尔)在50mL二氯甲烷中的溶液在搅拌下留置18小时，然后通过用旋转蒸发器浓缩至干来除去溶剂。残留的固体用丙酮提取，过滤所述悬浮液，用丙酮洗涤所述固体。收集了6.97g的作为白色固体的氯化1-(2,5-二氟苯基)乙酮-2-六亚甲基四铵。摩尔产率为80％。
步骤(a)-部分II：氯化2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙铵或2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙铵盐酸盐的合成
将氯化1-(2,5-二氟苯基)乙酮-2-六亚甲基四铵(3.5g，10.6毫摩尔)在乙醇(60mL)和浓HCl 37％(7.5mL)中的溶液在搅拌下留置72小时，然后用旋转蒸发器将所述溶液浓缩至干。所述混合物用热的异丙醇提取并进行热过滤。将过滤物浓缩至干，固体残渣用20mL的二氯甲烷和20mL的丙酮洗涤。得到1.51g的浅黄色固体。摩尔产率为85％。
步骤(b)：其中P是Cbz的式(II)化合物的合成，即2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯的合成
向氯化2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙铵(0.63g，3.03毫摩尔)和NaHCO3(0.64g，7.59毫摩尔)在H2O(30mL)中的保持在氩气氛下的溶液缓慢添加氯甲酸苄酯(0.65ml，4.55毫摩尔)，将所述混合物在室温下搅拌18小时。所述混合物用Et2O(3×50mL)萃取。将有机相重新结合，然后用盐水(50mL)洗涤，在无水MgSO4上脱水并用旋转蒸发器浓缩。通过在二氧化硅上的层析(洗脱液为环己烷/醚，梯度从9:1至6:4)将这样得到的粗产物进一步提纯，从而获得作为白色固体的产物2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(0.49g，53％的摩尔产率)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.61-7.70(m，1H)，7.11-7.40(m，7H)，5.69(s，宽峰，1H)，5.15(s，2H)，4.65(t，J＝4.0Hz，2H)ppm。
步骤(c)：其中R1是炔丙基且P是Cbz的式(I)化合物的合成，即1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸苄酯的合成
向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(122mg，0.40毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的保持在氩气氛下的0℃的溶液添加t-BuOK(54mg，0.48毫摩尔)，将所述混合物在搅拌下留置20分钟。向0℃的所得红色溶液添加炔丙基溴(在甲苯溶液中为80％，54μL，0.48毫摩尔)并将所述混合物在搅拌下留置2小时。然后添加Et2O(5mL)，并将所述悬浮液在硅藻土上过滤，将滤液在真空下浓缩。通过在二氧化硅上的层析(洗脱液为环己烷/醚，梯度为10:0至8:2)将这样得到的粗产物进一步提纯，从而获得为白色固体的产物(112mg，82％的摩尔产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.54-7.59(m，1H)，7.22-7.37(m，6H)，7.11-7.18(m，1H)，6.00(d，J＝7.9Hz，1H)，5.28-5.35(m，1H)，5.13(s，2H)，2.96(dm，J＝17.4Hz，1H)，2.70(dm，J＝17.4Hz，1H)，1.99(t，J＝2.6Hz，1H)ppm。
步骤(c)：其中R1是烯丙基且P是Cbz的式(I)化合物的合成，即1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸苄酯的合成
向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(122mg，0.40毫摩尔)在无水DMF(2mL)中的保持在氩气氛下的0℃的溶液添加t-BuOK(54mg，0.48毫摩尔)，将所述混合物在搅拌下留置20分钟。向0℃的所得红色溶液添加烯丙基溴(42μL，0.48毫摩尔)并将所述混合物在搅拌下留置2小时。然后添加Et2O(5ml)，并将所述混合物在硅藻土上过滤和在真空下浓缩。通过在二氧化硅上的层析(洗脱液为环己烷/醚，梯度从10:0至8:2)将这样得到的粗产物进一步提纯，获得作为白色固体的产物(119mg，86％的摩尔产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.53-7.59(m，1H)，7.22-7.37(m，6H)，7.11-7.19(m，1H)，5.58-5.72(m，2H)，5.26-5.32(m，1H)，5.12(s，2H)，4.99-5.10(m，2H)，2.69-2.78(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)ppm。
步骤(c)：其中R1是炔丙基且P是Boc的式(I)化合物的合成，即1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(136mg，0.50毫摩尔)(如实施例1步骤(b)中制备)在无水DMF(2mL)中的保持在氩气氛下的0℃的溶液添加t-BuOK(67.3mg，0.60毫摩尔)，将所述混合物在搅拌下留置20分钟。向0℃下的所得红色溶液添加炔丙基溴(在甲苯溶液中为80％，67μL，0.60毫摩尔)并将所述混合物在搅拌下留置2小时。然后添加Et2O(5mL)，并将所述悬浮液在硅藻土上过滤和在真空下浓缩。通过在二氧化硅上的层析(洗脱液为环己烷/醚，梯度为10:0至8:2)将这样得到的粗产物进一步提纯，从而获得作为白色固体的产物(133mg，86％的摩尔产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.50-7.56(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，5.68(d，J＝7.7Hz，1H)，5.22-5.27(m，1H)，2.88(dm，J＝17.3Hz，1H)，2.65(dm，J＝17.3Hz，1H)，1.98(t，J＝2.6Hz，1H)，1.42(s，9H)ppm。
步骤(c)：其中R1是烯丙基且P是Boc的式(I)化合物的合成，即1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(136mg，0.50毫摩尔)(如实施例1步骤(b)中制备)在无水DMF(2mL)中的保持在氩气氛下的0℃的溶液添加t-BuOK(67.3mg，0.60毫摩尔)，将所述混合物在搅拌下留置20分钟。向0℃的所得红色溶液添加烯丙基溴(52μL，0.60毫摩尔)并将所述混合物在搅拌下留置2小时。然后添加Et2O(5mL)，并将所述混合物在硅藻土上过滤和在真空下浓缩。通过在二氧化硅上的层析(洗脱液为环己烷/醚，梯度为10:0至8:2)将这样得到的粗产物进一步提纯，从而获得作为无色油的产物(129mg，83％的摩尔产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.52-7.57(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.10-7.18(m，1H)，5.59-5.73(m，1H)，5.37(d，J＝8.1Hz，1H)，5.17-5.23(m，1H)，5.00-5.10(m，2H)，2.65-2.74(m，1H)，2.26-2.39(m，1H)，1.43(s，9H)ppm。
Claims (17)
1.制备式(I)的化合物的方法：
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)，所述方法包括以下步骤：
(a)转化式(IV)的化合物：
以提供式(III)的化合物或其盐：
(b)对式(III)的化合物进行保护以提供式(II)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
(c)将式(II)的化合物烷基化以提供式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过与六亚甲基四胺的胺化反应进行步骤(a)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中通过以下步骤进行步骤(a)：
(a1)转化式(IV)的化合物：
以提供式(V)的化合物：
(a2)对式(V)的化合物进行还原反应以提供式(III)的化合物或其盐：
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中R1是炔丙基。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中P是叔丁氧羰基。
6.根据权利要求1至3中的任一项所述的方法，其中R1是炔丙基且P是叔丁氧羰基。
7.以下化合物：
-式(II)的化合物：
其中P是选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)。
8.根据权利要求7所述的式(II)的化合物，其中P是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
9.式(I)的化合物：
其中R1是烯丙基基团且P是选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)。
10.根据权利要求9所述的式(I)的化合物，其选自：
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸苄酯，
1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯。
11.式(IV)、(III)的化合物或其盐或者式(II)的化合物在制备式(I)的化合物或者在制备式(X)的化合物或者在制备活性成分奥格列汀中的应用：
其中P是选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是所述胺保护基团，
其中P是所述胺保护基团。
12.根据权利要求11所述的应用，其中在式(I)的化合物中，取代基R1是炔丙基且P是叔丁氧羰基，或者在式(X)的化合物中，P是叔丁氧羰基。
13.如根据权利要求9至10中的任一项所限定的式(I)的化合物在制备式(X)的化合物或者在制备活性成分奥格列汀中的应用：
其中P是选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)。
14.制备式(X)的化合物的方法：
其中P是选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)，所述方法包括以下步骤：
A.根据权利要求1至6中的任一项的方法制备式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基或烯丙基基团且P是所述胺保护基团，
B.将在步骤A中制备的式(I)的化合物转化为式(X)的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤B包括以下步骤：
(d)将式(I)的化合物：
其中R1是炔丙基基团且P是所述胺保护基团，
转化为式(VI)的化合物：
其中P是所述胺保护基团；
(e)将式(VI)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
转化为式(VII)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
(f)将式(VII)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
转化为式(X)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
或者，其中步骤(d)、(e)、(f)被以下步骤(j)、(k)、(l)取代的方法：
(j)将式(I)的化合物：
其中R1是烯丙基基团且P是所述胺保护基团，
转化为式(VIII)的化合物：
其中P是所述胺保护基团；
(k)将式(VIII)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
转化为式(IX)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
(l)将式(IX)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
转化为式(X)的化合物：
其中P是所述胺保护基团。
16.制备式(XIV)的活性成分奥格列汀的方法：
所述方法包括根据权利要求14至15中的任一项的方法制备式(X)的化合物：
其中P是选自如下的胺保护基团：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、(CO)OR2或(CO)R2，其中R2是C1-5直链或支链烷基或者R2是芳基-C0-4烷基或C0-4烷基-(未取代或取代的芳基)，
所述方法还包括以下其他步骤：
(g)将式(X)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
转化为式(XI)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
(h)使式(XI)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
与式(XII)的化合物或其盐反应：
以提供式(XIII)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
(i)将式(XIII)的化合物：
其中P是所述胺保护基团，
转化为式(XIV)的奥格列汀：
17.根据权利要求14至16中的任一项所述的方法，其中在式(I)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)的化合物中，所述胺保护基团P是叔丁氧羰基。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITVI20140064 | 2014-03-20 | ||
| ITVI2014A000064 | 2014-03-20 | ||
| PCT/EP2015/050858 WO2015139859A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-01-19 | Process for the preparation of key intermediates of omarigliptin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105392772A CN105392772A (zh) | 2016-03-09 |
| CN105392772B true CN105392772B (zh) | 2017-09-15 |
Family
ID=50625032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580001219.6A Active CN105392772B (zh) | 2014-03-20 | 2015-01-19 | 奥格列汀的关键中间体的制备方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9481680B2 (zh) |
| EP (1) | EP2997008B1 (zh) |
| JP (1) | JP6329631B2 (zh) |
| CN (1) | CN105392772B (zh) |
| ES (1) | ES2587585T3 (zh) |
| WO (1) | WO2015139859A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198847B (zh) * | 2015-10-28 | 2017-05-17 | 四川凯科医药科技有限公司 | 一种化合物的制备方法 |
| WO2017081590A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of omarigliptin |
| JP6475368B2 (ja) | 2015-12-03 | 2019-02-27 | エッフェ・イ・エッセ − ファッブリカ・イタリアーナ・シンテテイチ・ソチエタ・ペル・アツィオーニＦ．Ｉ．Ｓ． − Ｆａｂｂｒｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ Ｓｉｎｔｅｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ． | アミノテトラヒドロピラン類の製造方法 |
| CN105399744B (zh) * | 2015-12-17 | 2017-07-18 | 黄燕鸽 | 一种奥格列汀的合成方法 |
| CN107325020B (zh) * | 2017-06-22 | 2019-06-21 | 广西科技大学 | 奥格列汀中间体的制备方法 |
| CN109651203B (zh) * | 2019-01-22 | 2021-10-15 | 河南医学高等专科学校 | Dp-iv抑制剂奥格列汀中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673850B1 (en) * | 1999-05-10 | 2004-01-06 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Photoinitiators and their applications |
| US20090187028A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-23 | Feng Xu | Process for preparing Chiral Dipeptidyl Peptidase -IV Inhibitor Intermediates |
| CN102272136A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
| WO2013003249A1 (en) * | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003091200A1 (fr) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Procede d'elaboration de 2-aminocetones |
-
2015
- 2015-01-19 JP JP2016543439A patent/JP6329631B2/ja active Active
- 2015-01-19 US US14/900,858 patent/US9481680B2/en active Active
- 2015-01-19 EP EP15701149.5A patent/EP2997008B1/en active Active
- 2015-01-19 ES ES15701149.5T patent/ES2587585T3/es active Active
- 2015-01-19 CN CN201580001219.6A patent/CN105392772B/zh active Active
- 2015-01-19 WO PCT/EP2015/050858 patent/WO2015139859A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673850B1 (en) * | 1999-05-10 | 2004-01-06 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Photoinitiators and their applications |
| US20090187028A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-23 | Feng Xu | Process for preparing Chiral Dipeptidyl Peptidase -IV Inhibitor Intermediates |
| CN102272136A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
| WO2013003249A1 (en) * | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 无;无;《STN REGISTRY数据库》;20090913;无 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2997008B1 (en) | 2016-06-29 |
| ES2587585T3 (es) | 2016-10-25 |
| WO2015139859A1 (en) | 2015-09-24 |
| US9481680B2 (en) | 2016-11-01 |
| US20160200727A1 (en) | 2016-07-14 |
| EP2997008A1 (en) | 2016-03-23 |
| CN105392772A (zh) | 2016-03-09 |
| JP6329631B2 (ja) | 2018-05-23 |
| JP2016536345A (ja) | 2016-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105392772B (zh) | 奥格列汀的关键中间体的制备方法 | |
| KR101961897B1 (ko) | 사큐비톨의 제조방법 | |
| JP5275971B2 (ja) | テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法 | |
| CN104114542B (zh) | 三唑并嘧啶化合物的合成 | |
| KR20120125630A (ko) | 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법 | |
| CN106414439B (zh) | 作为食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物 | |
| CN102659815A (zh) | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 | |
| EA020088B1 (ru) | Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью | |
| CN111471003B (zh) | 一种立他司特中间体的制备方法 | |
| CN109640657A (zh) | 制备4-烷氧基-3-(酰基或脂族饱和烃基)氧基吡啶甲酰胺的方法 | |
| CN107810189A (zh) | 用于制备氮芥衍生物的方法 | |
| EP3383875B1 (en) | 3-pyrimidinyl pyrrolo [2,3-b] pyridine as anticancer agents and the process for the preparation thereof | |
| US10087136B2 (en) | Process for the preparation of Metaraminol | |
| CA2889650A1 (en) | Process and intermediates for preparing lacosamide | |
| CN108822000A (zh) | 一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法 | |
| CZ299193B6 (cs) | Zpusob výroby inhibitoru HIV proteázy | |
| CN103755636A (zh) | 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法 | |
| CN105732445B (zh) | 达泊西汀中间体及其制备方法 | |
| JP6006634B2 (ja) | イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法 | |
| CN102627657B (zh) | 3-(4-甲氧基-苄基)-1h-嘧啶-2,4-二酮衍生物的合成方法 | |
| EP3265460A1 (en) | Tetrahydropyranyl benzamide derivatives | |
| CN107531662B (zh) | 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 | |
| JP2020536898A (ja) | スピロ誘導体を調製するためのプロセス | |
| JP2008007457A (ja) | β−ヒドロキシカルボニル化合物の後処理方法 | |
| JP2007521277A (ja) | 化合物の製造 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |