KR20120125630A - 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법 - Google Patents

디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

신규한 합성 중간체 화합물일 뿐 아니라 잠재적인 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 억제제인, 예를 들어, 5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 그 입체 이성질체와 같은 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법이 제공된다.

Description

디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법{PROCESSES OF SYNTHESIZING DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINONE DERIVATIVES}
본 발명은 잠재적인 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 억제제이며, 신규한 합성 중간체 화합물인, 예를 들어, 5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 그 입체 이성질체와 같은 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 군은 대략 18 개의 단백질을 포함하며, 이들은 모두 촉매 도메인에서 특정 수준의 상동성을 보이나 세포 기능에 있어서 다르다 (Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004)). PARP-1 및 PARP-2는 그 촉매적 활성이 DNA 가닥 파괴의 발생에 의하여 자극된다는 점에서 이러한 군의 특유의 일원이다.
PARP는 DNA 단일 또는 이중 가닥 파괴를 인지하고 이에 신속히 결합하는 그의 능력을 통하여 DNA 손상의 시그널링에 수반되어 왔다 (D'Amours, et al ., Biochem . J., 342, 249-268 (1999)). 이는 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 세포 사멸, DNA 염기 절제 회복을 포함하는 다양한 DNA-관련 기능에 참여할 뿐 아니라 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 영향을 미친다 (d'Adda di Fagagna, et al ., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성은 미국 특허 제 US 2010/0035883 A1호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참조로 그 전체로서 포함된다. 그러나, US 2010/0035883 A1에 개시되어 있는 합성 경로들은 무엇보다 규모 확대 시험을 제시한다. 따라서, 이러한 류의 화합물, 특히 5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 그 입체이성질체에 대한 개선된 합성 경로를 제공할 필요가 있다.
발명의 개요
식 (1)의 5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온, 및 식 (1a) 및 (1b)의 그 거울상 이성질체 화합물:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
(1) (1a) (1b)
또는 그 염의 규모 조정가능하고 효율적인 제조 방법을 제공하는, 개선된 합성 경로 및 새로운 중간체가 제공된다. 특히, 본원에서 합성에 대한 총 수율이 종래 기술에 비하여 개선된다.
제1 구현예에서, 상기 방법은 이하 단계를 포함한다:
단계 a) 식 (2)의 화합물:
Figure pct00004
(2)
을 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카브알데히드와 반응시켜 식 (3)의 화합물:
Figure pct00005
(3)
또는 그 염을 제조하고;
단계 b)
식 (3)의 화합물을 예를 들어 HO-R (R = C1-C4 알킬), 바람직하게 메탄올과 같은 저급 알킬 알콜로 처리하여 식 (4)의 화합물
Figure pct00006
(4)
또는 그 염을 생산하고;
단계 c) 환원제 및 산 또는 루이스 산의 존재 하에, 식 (4)의 화합물 또는 그 염을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 식 (5)의 화합물:
Figure pct00007
(5)
또는 그 염을 생산하고;
단계 d) 식 (5)의 화합물의 분리, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 분리를 수행하여 식 (6a) 및 (6b)의 두 개의 거울상 이성질체 화합물을 수득하고;
Figure pct00008
Figure pct00009
(6a) (6b)
단계 e) 식 (6a) 또는 (6b)의 거울상 이성질체를 히드라진과 반응시켜 식 (1a) 또는 (1b)의 거울상 이성질체를 수득한다.
제2 구현예에서, 식 (1a) 또는 (1b)의 거울상 이성질체는 먼저 식 (5)의 화합물을 히드라진으로 처리하여 식 (1)의 라세미 혼합물을 제공한 다음, 키랄 크로마토그래피 분리를 수행하여 식 (1a) 및 (1b)의 두 개의 거울상 이성질체를 수득함에 의하여 제조된다.
제3 구현예에서, 대안적인 방법은 다음 단계를 포함한다:
단계 a) 식 (3)의 화합물 또는 그 염을 히드라진 수화물과 반응시켜 식 (7)의 화합물:
Figure pct00010
(7)
또는 그 염을 생산하고;
단계 b) 불활성 용매 내에서 승온에서 식 (7)의 화합물을 4-프루오로벤즈알데히드와 반응시켜 식 (8)의 화합물:
Figure pct00011
(8)
또는 그 염을 생산하고;
단계 c) 불활성 용매 내에서 식 (8)의 화합물을 염기 처리하여 식 (1)의 화합물을 생산하고; 및
단계 d) 식 (1)의 키랄 크로마토그래피 분리를 수행하여 식 (1a) 및 (1b)의 두 개의 거울상 이성질체를 수득한다.
제4 구현예에서, 또 다른 대안적인 방법은 다음 단계를 포함한다:
단계 a) 염기 존재 하에서, 식 (4)의 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 식 (9)의 화합물
Figure pct00012
(R은 C1-C6 알킬임 (저급알킬)) 또는 그 염을 생산하고;
단계 b) 식 (9)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식 (5)의 화합물 또는 식 (10)의 화합물:
Figure pct00013
(10)
(R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염을 생산하고;
단계 c) 식 (10)의 화합물을 환원제로 환원시켜 식 (5)의 화합물을 생산하고:
단계 d) 식 (5)의 화합물의 키랄 크로마토그래피 분리를 수행하여 식 (6a) 및 (6b)의 거울상 이성질체를 수득하고; 및
단계 e) 식 (6a) 또는 (6b)의 거울상 이성질체를 히드라진 수화물과 반응시켜 식 (1a) 또는 (1b)의 거울상 이성질체를 생산한다.
제5 구현예에서, 또 다른 방법은 식 (9)의 화합물을 히드라진과 반응시켜 식 (1)의 화합물을 생산하고, 키랄 크로마토그래피 분리를 통하여 분리하여 두 개의 거울상 이성질체 (1a) 및 (1b)를 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 개선된 합성 방법이 제공된다.
PARP는 DNA 회복을 촉진시키고, RNA 전사를 조절하고, 세포사를 중재하고, 면역 반응을 조정함에 있어 필수적인 역할을 한다. PARP 억제제는 수많은 질병 모델, 특히 허혈 재관류 손상, 염증성 질환, 퇴행성 질환, 세포 독성 화합물의 악영향으로부터 보호, 및 세포동성 암 치료법의 강화 작용 모델에 있어서 효능을 입증한다. PARP 억제제는 심근경색증, 뇌졸증, 기타 신경 외상, 기관 이식, 및 눈, 신장, 소화관 및 골격근의 재관류 모델에서 허혈 재관료 손상의 예방에 효과적이다. PARP 억제제는 관절염, 통풍, 염증성 장 질환, MS 및 알레르기성 뇌척수막염과 같은 CNS 염증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐섬유화증, 및 포도막염과 같은 염증성 질환에 있어서 효과적이다. PARP 억제제는 또한 당뇨병 및 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 질환의 몇가지 모델에 있어서 이점을 보인다. PARP 억제제는 아세트아미노펜 과다복용 후 간 독성, 독소루비신 및 플라티넘계 항종양약으로부터 심장 및 신장 독성, 및 겨자 가스에 부수적인 피부 손상을 완화한다. 다양한 암 모델에서, PARP 억제제는 암 세포의 세포 사멸을 증가시키고, 종양 성장을 제한하고, 전이를 감소시키고, 종양을 가지는 동물의 생존을 연장시킴으로써 방사 및 화학요법을 강화하는 것으로 나타난다.
본원에서는, 디히드로피리도프탈라지논 유도체, 및 특히, 식 (1)의 화합물 또는 식 (1a) 및 (1b)의 그 거울상 이성질체 화합물, 또는 그 염을 제조하는 개선된 방법 및 신규한 중간체가 제공된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
(1) (1a) (1b)
일 구현예에서, 식 (5)의 화합물:
Figure pct00017
(5)
또는 그 염을 히드라진 일수화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (1)의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 반응은 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 140℃ 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 진행된다.
특정 구현예에서, 상기 불활성 용매는 물; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올,n-부탄올, 이소-부탄올, ter-t부탄올 또는 에틸렌글리콜과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 또는 에틸포르메이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소; 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴; 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 용매는 알콜이다. 특정 구현예에서, 상기 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
특정 구현예에서, 상기 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃ 사이 및 이를 포함하는 임의의 값 또는 범위일 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 상기 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃; 약 0℃ 내지 약 100℃; 약 0℃ 내지 약 120℃; 약 20℃ 내지 약 40℃; 약 25℃ 내지 약 60℃; 약 100℃ 내지 약 140℃; 또는 약 25℃ 내지 약 40℃; 약 5℃; 또는 약 60℃일 수 있다.
다른 구현예에서, 식 (5)의 화합물 (R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염의 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 산 또는 루이스 산 및 환원제의 존재 하에 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 80℃ 온도에서 약 1 내지 약 5 시간 동안, 식 (4)의 화합물:
Figure pct00018
(4)
또는 그 염을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 산은 적합한 무기 또는 유기산일 수 있다. 적합한 무기한은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산을 포함한다. 기타 구현예에서, 적합한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 카복실 및 술폰 류의 산으로부터 선택될 수 있다. 이러한 산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리솔산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메틸술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 캄포슬폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈라쿠론산을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 산은 유기산이다. 특정 구현예에서, 상기 유기산은 아세트산이다. 특정 구현예에서, 상기 유기산은 트리플루오로아세트산이다. 특정 구현예에서, 상기 산은 p-톨루엔술폰산이다.
특정 구현예에서, 상기 루이스 산은 금속 트리플레이트, 금속 할라이드, 금속 퍼콜레이트, 또는 금속 테트라플루오로보레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 금속 트리플레이트의 예는 Li(OTf), Sn(OTf)2, Cu(OTf)2, Bi(OTf)3, Ca(OTf)2, Al(OTf)3, Sm(OTf)3, Yb(OTf)3, 및 Sc(OTf)3를 포함한다. 금속 할라이드의 예는 CeCl3, WCl3, ZrCl4, RuCl3, AlCl3, SbCl3, CoCl2, CdCl2, ZnCl2, TaCl5, InCl3, BiCl3, VCl3, SnCl4, TiCl4, ZrCl4, InBr3, MgBr2, SmI2, 및 SmCl3를 포함한다. 퍼콜레이트의 예는 LiClO4, NaClO4 , Zn(ClO4)2, 및 Cu(ClO4)2를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 루이스 산은 AlCl3이다.
특정 구현예에서, 상기 환원제는 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 분말 Fe, TiCl3, SnCl2, 히드라진, 및 전이 금속 촉매 존재 하에 수소로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 분말 Fe이다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 전이 금속 촉매 존재 하에 수소이다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 SnCl2이다.
특정 구현예에서, 상기 전이 금속 촉매는 팔라듐, 니켈 및 백금으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 식 (4)의 화합물 또는 그 염의 제조 방법이 제공된다 (R은 C1-C6 알킬임). 특정 구현예에서, 상기 방법은 산의 존재 또는 부재 하에 약 0 내지 약 140℃에서 약 1 내지 약 24 시간 동안, 식 (3)의 화합물:
Figure pct00019
(3)
또는 그 염을 알콜과 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, iso-부탄올, tert-부탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 상기 알콜은 메탄올이다. 특정 구현예에서, HCl과 같은 무기산 및 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산이 사용된다. 특정 구현예에서, 아세트산이 사용된다.
다른 구현예에서, 식 (3)의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 염기 및 수분 제거제의 존재 하에 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 140℃ 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안, 식 (2)의 화합물:
Figure pct00020
(2)
또는 그 염을 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카브알데히드와 반응시키는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기; 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 루티딘, 이미다졸 및 피페리딘과 같은 유기 염기로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 상기 염기는 유기 염기이다. 특정 구현예에서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
특정 구현예에서, 상기 수분 제거제는 황산나트륨, 황산마그네슘, 분자 체 및 산 무수물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 상기 수분 제거제는 아세트산 무수물이다.
다른 구현예에서, 식 (5)의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 환원제의 존재 하에 불활성 용매 내에서 식 (9)의 화합물:
Figure pct00021
(9)
또는 그 염의 반응을 수행하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 분말 Fe이다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 소듐 보로히드라이드이다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 전이 금속 촉매 존재 하에 수소이다. 특정 구현예에서, 상기 전이 금속 촉매는 탄소 상 팔라듐이다.
특정 구현예에서, 식 (9)의 화합물이 식 (10)의 화합물:
Figure pct00022
(10)
(상기 식에서, R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염으로 전환된다. 이 경우, 식 (10)의 화합물은 환원제를 이용하여 식 (5)의 화합물로 추가로 환원된다.
다른 구현예에서, 식 (9)의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 이에 제한되지 않으나 약 0℃ 내지 약 140℃ 온도에서 약 1 내지 약 60 시간 동안 리튬 알콕사이드, 소듐 알콕사이드, 리튬 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 피롤리딘 및 프롤린으로부터 선택되는 염기를 사용하는 것을 포함하는 알돌 농축 탈수 조건 하에, 불활성 용매 내에서, 식 (4)의 화합물:
Figure pct00023
(4)
또는 그 염을 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카브알데히드와 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 염기는 L-프롤린이고, 상기 불활성 용매는 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물이다. 특정 구현예에서, 상기 용매는 DMSO이다.
다른 구현예에서, 불활성 용매 내에서 약 0℃ 내지 약 140℃ 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 식 (8)의 화합물:
Figure pct00024
(8)
또는 그 염을 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (1)의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 염기는 수산화나트륨이다. 특정 구현예에서, 상기 염기는 탄산세슘이고, 상기 용매는 테트라히드로푸란이다. 특정 구현예에서, 상기 반응 온도는 약 50 내지 약 60℃이다.
다른 구현예에서, 식 (8)의 화합물 또는 그 염의 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 140℃ 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 식 (7)의 화합물:
Figure pct00025
(7)
또는 그 염을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다.
다른 구현예에서, 산의 존재 하에 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 140℃ 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안, 식 (3)의 화합물:
Figure pct00026
(3)
또는 그 염을 히드라진 일수화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (7)의 화합물 또는 그 염의 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 용매는 테트라히드로푸란이고, 상기 산은 아세트산이다.
다른 구현예에서, 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 140℃ 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안, 식 (9)의 화합물:
Figure pct00027
(9)
또는 그 염과 히드라진 일수화물과의 반응을 수행하는 단계를 포함하는 식 (1)의 화합물의 대안적인 제조 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 불활성 용매는 알콜이다. 특정 구현예에서, 상기 알콜은 메탄올이다.
다른 구현예에서, 식 (1)의 화합물의 키랄 크로마토그래피 분리를 수행하는 단계를 포함하는, 식 (1a) 또는 (1b)의 거울상 이성질체 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
(1a) (1b)
특정 구현예에서, 상기 키랄 크로마토그래피 분리는 정제 HPLC, 정제 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 또는 키랄 고정상 위에 유사 이동층 크로마토그래피 (SMB)를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 키랄 분리는 CHIRALPAK AD 또는 IA 컬럼 및 이동상으로 CO2/MeOH 또는 CO2/EtOH를 이용하여 SFC에 의하여 달성된다.
본원에서는, 식 (6a) 또는 (6b)의 거울상 이성질체:
Figure pct00030
Figure pct00031
(6a) (6b)
(R은 C1-C6 알킬임)를 히드라진 일수화물로 처리하는 단계를 포함하는 식 (1a) 또는 (1b)의 거울상 이성질체의 제조 방법이 또한 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 반응은 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 140℃에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 특정 구현예에서, 불활성 용매는 알콜이다. 특정 구현예에서, 상기 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
본원에서는, 키랄 크로마토그래피 분리를 이용하여 식 (5)의 화합물:
Figure pct00032
(5)
을 분리하는 단계를 포함하는, 식 (6a) 또는 (6b)의 거울상 이성질체의 제조 방법이 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 식 (5)의 화합물의 키랄 크로마토그래피 분리는 정제 HPLC, 정제 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC), 또는 키랄 고정상 위에 유사 이동층 크로마토그래피 (SMB)를 이용하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 키랄 분리는 CHIRALPAK IC 컬럼 및 이동상으로 CO2/MeOH를 이용하여 SFC에 의하여 달성된다. 특정 구현예에서, 키랄 분리는 CHIRALPAK IC 컬럼 및 이동상으로 아세토니트릴을 이용하여 SMB에 의하여 달성된다.
실시예
이하 실시예들은 본원에 개시되는 다양한 구현예들의 예시로서 의도된다. 특정 구현예에서, 화합물은 다양한 합성 경로에 의하여 제조된다. 이들 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않으며 이와 같이 해석되지 않아야 한다. 본원에 인용되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 그 전체로서 참조로 본원에 포함된다.
실시예 1
(Z)-6-플루오로-3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸렌)-4-니트로소벤조푸란-1(3H)-온 (3)
Figure pct00033
냉각 장치, 기계식 교반기, 온도계, 및 질소 유입구/배출구를 구비하는 80 L 자켓형 유리 반응기에, 15-25℃에서, 무수 2-메틸-테트라히드로푸란 (22.7kg), 6-플루오로-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (2) (2.4 kg, 12.2 mol, 1.00 eq.), 및 2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데히드 (GC에 의해 디클로로메탄 내 49.6-52.6% 농도, 3.59 -3.38 kg, 16.0 mol, 1.31 eq.)를 연속적으로 충전하였다. 그 다음, 트리에틸아민 (1.50 kg, 14.8 mol, 1.21 eq.)을 상기 반응 혼합물 내로 충전하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 추가로 교반하였다. 아세트산 무수물 (9.09- 9.10 kg, 89.0-89.1 mol, 7.30 eq.)을 상기 반응 혼합물 내로 실온에서 20-30 분 동안 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로부터 환류 온도로 (85-95℃) 80-90 분 동안 가열하고, 상기 혼합물을 70-90 분 동안 추가로 환류하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의하여 모니터링하였으며, 이는 화합물 (2)가 ≤5% 감소되었음을 나타냈다. 결과 생성되는 슬러리를 5-15℃로 150-250분 동안 냉각시켰다. 상기 슬러리를 5-15℃에서 80-90 분 동안 추가로 숙성시켰다. 상기 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 에틸아세테이트 (2L x 3)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 40-50℃에서 8 시간 동안 건조하여 2.65 - 2.76 kg의 (Z)-6-플루오로-3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸렌)-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (3)를 황색 고체로서 수득하였다 (2.66 kg, 수율: 75.3%, 순도: HPLC에 의하여 98.6-98.8%). LC-MS (ESI) m/z: 291 (M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.94 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.40-8.42 (dd, J 1 = 6.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 8.58-8.61 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H).
실시예 2
메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 (4)
Figure pct00034
실시예 2A
(Z)-6-플루오로-3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸렌)-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (3) (177 g, 0.6 mol, 1.0 eq.), 및 HCl (2 N 메탄올 내, 3 L, 6 mol, 10 eq.)를 기계식 교반기, 온도계 및 질소 유입구/배출구를 구비하는 5L 3-구 플라스크 내로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의하여 모니터링하였으며, 이는 0.8% 화합물 (3)이 남았음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에 40℃에서 농축 건조시켰으며, 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 염산염 (4)를 황색 고체 (201 g, 수율: 93.4%)로서 수득하였다. 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z: 323 (M+1)+ . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.25-8.28 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 2H), 8.52-8.54 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 2H).
실시예 2B
실시예 2A에 예시된 것의 대안적인 절차를 기재한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키는 대신에, 이를 2 부피로 농축시킨 후, 12 부피의 THF 및 그 다음 12 부피의 헵탄으로 용매 교환하였다. 슬러리 혼합물을 2 부피로 농축시키고 여과하여 생성물을 제공하였다. 이와 같이, 1.8 kg의 (Z)-6-플루오로-3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸렌)-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (3)은 2.15 kg (수율 9.4%)의 생성물 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 염산염 (4)를 제공하였다.
실시예 3
메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (5)
Figure pct00035
실시예 3A
용매 테트라히드로푸란 (30 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물 내 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 (4) (5 g, 15.5 mmol, 1eq.) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (3.6 g, 29 mmol, 1.87 eq.)의 현탁액에, 티타늄(III) 클로라이드 (2 N 염산 내 20% w/w 용액) (80 mL, 6 eq.)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 30-50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 물 (160 mL)로 희석하고, 결과 생성되는 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 (50 mL x 3) 및 수성 NaHSO-3 (100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4에 의하여 건조하고, 농축 건조시켰다. 이는 조 고체를 제공하였으며, 이를 페트롤륨 에테르 (120 mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (5.9 g, 수율:95%, 순도: 97%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.58 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.16-4.19 (d, J2=13.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 5.37-5.40 (d, J2=13.2 Hz, 1H), 6.47-6.53 (m, 2H) , 6.97-7.01 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
실시예 3B
실시예 3A에 예시되는 것의 대안적인 절차가 따른다. 반응 완결 후, 상기 혼합물을 물 희석없이 이소프로필 아세테이트 (20 부피 x 4)로 추출하였다. 생성물을 이소프로필 아세테이트의 헵탄으로의 용매 교환에 의하여 분리한 후, MTBE 및 여과로 재-슬러리화하였다. 이와 같이, 3 kg의 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 (4)는 2.822 kg의 표제 화합물 (5)를 제공하였다 (수율 81%).
실시예 3C
메탄올 (0.75 mL) 및 테트라히드로푸란 (4.5 mL) 내 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 (4) (580 mg, 2 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (488 mg, 4 mmol)의 교반된 용액에, 농축 HCl 용액 (w/w 37%, 6 mL)을 첨가한 다음, 환원성 분말 Fe (672 mg, 12 mmol)을 반응 시스템에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 결과 생성되는 혼합물을 60℃로 가열하고 이 온도에서 3 시간 동안 유지시켰다. LC-MS에 의하여 모니터링하여 출발 물질(4)가 사라진 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분할하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공 내에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 = 1:1)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (5)를 연한 황색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 수율 40%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.58 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.50 (dd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.80 (s, 1H).
실시예 3D
메탄올 (0.75 mL) 및 테트라히드로푸란 (4.5 mL) 내 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 (4) (580 mg, 2 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (488 mg, 4 mmol)의 교반된 용액에, SnCl2 (2.28 g, 12 mmol) 및 농축 HCl (w/w 37 %, 6　mL)을 첨가하고, 결과 생성되는 혼합물을 LC-MS가 출발 물질(4)가 사라지고 생성물이 약 50% 형성되었음을 나타낼 때까지 45℃에서 3 시간 동안 혼합하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 내에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 = 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 (5)를 연노란색 고체로 수득하였다 (10 mg, 수율 1.3%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.58 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.50 (dd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.80 (s, 1H).
실시예 3E
메탄올 (20 mL) 및 아세트산 (1 mL) 내 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 (4) (580 mg, 2 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (488 mg, 4 mmol)의 용액을 촉매량의 10% Pd/C (212 mg, 0.2 mmol)의 존재 하에 수소 하에 (1 barr) 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 촉매를 Celite 패드를 통한 여과에 의하여 제거하고, 용매를 진공 내에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 = 1:1)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (5)을 연노란색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 수율 8%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+ . 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.56 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (dd, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H).
실시예 4
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈리진-3(7H)-온 (1)
Figure pct00036
메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (5) (150 g, 0.38 mol, 1.0 eq.) 및 메탄올(1.7 L)을 기계식 교반기, 온도계 및 질소 유입구/배출구를 구비하는 3 L 3-구 플라스크 내로 충전하였다. 결과 생성되는 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 히드라진 수화물 (85% 순도, 78.1 g, 1.33 mol, 3.5 eq.)을 주위 온도에서 30분 이내에 상기 반응 혼합물 내로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 HPLC에 의하여 모니터링하였으며, 이는 약 2%의 화합물 (5)가 남았음을 보였다. 수득되는 슬러리를 여과하였다. 습윤 케이크를 메탄올 (2 L) 내에 현탁시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 메탄올 (0.5 L)로 세척하였다. 다음, 상기 습윤 케이크를 진공 내에서 45-55℃에서 12 시간 동안 건조시켰다. 이는 표제 화합물을 연노란색 고체로서 제공하였다 (112 g, 수율 78.1%, 순도: HPLC에 의하여 95.98%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 3.66 (s, 3H), 4.97-5.04 (m, 2H), 6.91-6.94 (dd, J 1 = 2.4, J 2 = 11.2 Hz, 1H), 7.06-7.09 (dd, J 1 = 2.4, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
실시예 5
5-아미노-7-플루오로-4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)프탈리진-1(2H)-온
Figure pct00037
THF (100 mL) 내 6-플루오로-3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸렌)-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (3) (4.0 g, 135 mmol) 용액에, 히드라진 일수화물 (85%) (6 mL)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (6 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 가열하여 60℃에서 18 시간 동안 유지하였다. 결과 생성되는 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조하고 증발 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.6 g, 수율 42%). LC-MS (ESI) m/z: 275(M+1)+.
실시예 6
(E)-7-플루오로-5-(4-플루오로벤질리덴아미노)-4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)프탈리진-1(2H)-온
Figure pct00038
아세토니트릴 (50 mL) 내 5-아미노-7-플루오로-4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸) 프탈리진-1(2H)-온 (7) (1.6 g, 5.8 mmol)의 현탁액에, 4-플루오로벤즈알데하이드 (2.2 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하 질소 하에 48 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 용매 (에틸아세테이트/헥산, 1:1, 10 mL)로 세척하였다. 진공 내 건조 후, 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (1.2 g, 수율 52%). LC-MS (ESI) m/z: 381(M+1)+.
실시예 7
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈리진-3(7H)-온 (1)
Figure pct00039
THF (80 mL) 내 (E)-7-플루오로-5-(4-플루오로벤질리덴아미노)-4-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)프탈리진-1(2H)-온 (8) (2.0 g, 5.3 mmol)의 현탁액에, 탄산 세슘 (3.4 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 증발 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.6 g, 수율 80%). LC-MS (ESI) m/z: 381(M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 3.66 (s, 3H), 4.97-5.04 (m, 2H), 6.91-6.94 (dd, J 1 = 2.4, J 2 = 11.2 Hz, 1H), 7.06-7.09 (dd, J 1 = 2.4, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
실시예 8
(E)-메틸 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아크릴로일)-3-니트로벤조에이트 (9)
Figure pct00040
(4) (9)
디메틸술폭사이드 (2 mL) 내 메틸 5-플루오로-2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아세틸)-3-니트로벤조에이트 (4) (580mg, 2 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (488 mg, 4 mmol)의 교반된 용액에, L-프롤린 (230 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 45℃에서 48 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 그 다음, 반응 시스템을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (30 mL)로 구분하고, 유기상을 물 (20 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공 내 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:페트롤륨 에테르 = 1:3)에 의하여 정제하여, 표제 화합물 (9)을 연노란색 폼으로 수득하였다 (340 mg, 수율 40%). LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ(ppm): 3.56 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (dd, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H).
실시예 9
메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (10)
Figure pct00041
(9) (10)
메탄올 (20 mL) 내 (E)-메틸 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아크릴로일)-3-니트로벤조에이트 (9) (200 mg, 0.467 mmol) 용액에, 10% Pd/C (23 mg)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 시스템을 여과하고 감압 하에 증발시켜다. 잔사를 크로마토그래피 (에틸아세테이트:페트롤륨 에테르 = 1:1)에 의하여 정제하여 표제 화합물(10)을 황백색 폼으로 수득하였다 (110 mg, 수율 57%). LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.53 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.08 (d, 2H), 5.27 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.08 (dd, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.77 (s, 1H), 9.92 (s, 1H).
실시예 10
메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (5)
Figure pct00042
(10) (5)
메탄올 (5 mL) 내 메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (10) (41.4 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에, 농축 HCl 용액 (w/w 37%, 1 mL) 및 환원성 분말 Fe (56 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. LC-MS에 의하여 모니터링하여 화합물 (10)이 사라진 후, 반응 시스템을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (20 mL)로 구분한 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공 내에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 = 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 (5)을 연노란색 고체로 수득하였다 (12 mg, 수율 30%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.58 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.50 (dd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.80 (s, 1H).
실시예 11
메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (5)
Figure pct00043
(9) (5)
메탄올 (5 mL) 내 (E)-메틸 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)아크릴로일)-3-니트로벤조에이트 (9) (214 mg, 0.5 mmol) 용액에, 농축 HCl 용액 ((w/w 37 %, 1 mL)을 첨가한 다음, 환원성 Fe 분말 (140 mg, 2.5 mmol)을 상기 반응 시스템에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 결과 형성되는 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)로 중화하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 잔사를 크로마토그래피 (에틸아세테이트: 페트롤륨 에테르 = 1:1)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (5)을 황백색 폼으로 수득하였다 (30 mg, 수율 15%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.56 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (dd, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H).
실시예 12
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈리진-3(7H)-온 (1a) 및 (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈리진-3(7H)-온 (1b)
Figure pct00044
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈리진-3(7H)-온 (1) (52.5 g)의 키랄 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 장치 상에서 CHIRALPAK 컬럼 및 이동상으로 CO2/메탄올/디에틸아민 (80/30/0.1)을 이용하여 수행하였다. 이는 CHIRALPAK IA 0.46 cm x 15 cm 컬럼 및 이동상으로 CO2/메탄올/디에틸아민 (80/30/0.1)을 이용하여 2 g/분의 유속으로 분석하여, 7.9 분 (23.6 g,회수 90 %, > 98 % ee) 및 9.5 분 (20.4 g, 회수 78 %, > 98 % ee)의 머무름 시간을 가지는 두 개의 거울상 이성질체를 제공하였다.
실시예 13
(2R,3R)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (6a) 및 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (6b)
Figure pct00045
실시예 13A
CHIRALPAK® IC 3 cm (I.D.) x 25 cm, 5 mm 컬럼을 구비하는 SFC 장치 상에서, 컬럼 온도를 35℃로 유지하고 검출 UV 파장 254 nm로, 이동상으로 CO2/MeOH (80/20)을 65 g/분의 유속으로 이용하여, 화합물 (5)의 키랄 분리를 수행하였다. 이와 같이, 메탄올 용액 내 화합물 (5)의 라세미 혼합물 (5 g)을 분리하였으며, 이는 CHIRALPAK® IC 0.46 cm x 15 cm 컬럼 및 이동상으로 CO2/MeOH(80/20)을 2 mL/분의 유속으로 이용하여 분석하였을 때, 각각 2.35 분 (2.2 g, 88 % 회수, >98 % ee) 및 4.25 분 (2.3 g, 92 % 회수, >98 % ee)의 머무름 시간을 가지는 두 개의 거울상 이성질체를 제공하였다.
실시예 13B
CHIRALPAK® IC 5 cm (I.D.) x 25 cm, 5 ㎛ 컬럼을 구비하는 SFC 장치 상에서, 컬럼 온도를 40℃로 유지하고 검출 UV 파장 255 nm로, 이동상으로 CO2/MeOH (75/25)을 200 mL/분의 유속으로 이용하여, 화합물 (5)의 키랄 분리를 수행하였다. 이와 같이, 메탄올 용액 내 화합물 (5)의 라세미 혼합물 (1.25 kg)을 분리하였으며, 이는 약 83% 수율 및 97.4% 순도로 두 개의 거울상 이성질체를 제공하였다.
실시예 13C
대안적으로, CHIRALPAK® IC 컬럼 및 이동상으로 아세토니트릴을 이용하여 유사 이동층 (SMB) 장치 상에서 분리를 수행할 수 있다. 두 개의 거울상 이성질체의 머무름 시간은 각각 3.3 및 4.1 분이다. 특정 구현예에서, 생산성은 6 kg 원료/일/kg CSP 보다 크다.
실시예 14
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈리진-3(7H)-온 (1a) 및 (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈리진-3(7H)-온 (1b)
Figure pct00046
(6a) (1a)
Figure pct00047
(6b) (1b)
실시예 14A
에탄올 (8.0 mL) 내 (2R,3R)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (6a) 또는 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (6b) (400 mg, 1.0 mmol) 용액에, 히드라진 일수화물 (85 %, 2.0 mL)을 첨가한 다음, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 용액을 2 mL 부피로 농축하고 여과하고, 결과 생성되는 케이크를 에탄올 (1 mL)로 세척하였다. 진공 내에서 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (209 mg, 수율 55%). LC-MS (ESI) m/z: 381(M+1)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 3.681 (s, 3H), 4.99-5.06 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.16-7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
실시예 14B
아세토니트릴 (10 부피) 내 (2R,3R)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (6a) 또는 (2S,3S)-메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카복실레이트 (6b) (446 g) 용액에, 히드라진 일수화물 (2.9 eq.)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 결과 생성되는 용액을 2 mL 부피로 농축하고 여과하였다. 조 생성물을 15-16℃에서 물 (3~5 부피)로 재-슬러리화하였다. 진공 내 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.29 g, 수율 77%, 99.93% 순도). LC-MS (ESI) m/z: 381(M+1)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.681 (s, 3H), 4.99-5.06 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.16-7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
많은 구현예들이 본원에 기재되었으나, 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈됨이 없이 다양한 변경이 행하여질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 기타 구현예들이 이하 청구항의 범위 내이다.

Claims (53)

  1. 식 (5)의 화합물:
    Figure pct00048
    (5)
    (상기 식에서, R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염을 히드라진 일수화물과 반응시키는 단계를 포함하는,
    식 (1)의 화합물:
    Figure pct00049
    (1)
    또는 그 염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 (5)의 화합물 또는 그 염은 환원제 및 산 또는 루이스 산의 존재 하에 식 (4)의 화합물:
    Figure pct00050
    (4)
    (상기 식에서, R is C1-C6 알킬임) 또는 그 염을 3-플루오로벤즈알데히드와 반응시킴에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 환원제는 금속 할라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 금속 할라이드는 TiCl3 또는 SnCl2인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 환원제는 분말 Fe인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 환원제는 금속 촉매 존재 하에 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 팔라듐, 니켈 및 백금으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 환원제는 MCNBH3이고. M은 Li, Na, K, 및 Bu4N로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 산은 HCl, HBr, HI, H2SO4, 및 H3PO4으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 무기산인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, p-틀루엔술폰산, 및 메틸술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기산인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 루이스산은 AlCl3, TiCl4, SnCl4, 및 ZnCl2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 식 (4)의 화합물 또는 그 염은, HCl, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 및 트리플루오로아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산의 존재 하에 식 (3)의 화합물:
    Figure pct00051
    (3)
    또는 그 염을 R-OH (R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로 이루어지는 군으로부터 선택됨)로 처리함에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    식 (3)의 화합물 또는 그 염은 농축 조건 하에 식 (2)의 화합물:
    Figure pct00052
    (2)
    을 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카브알데히드와 반응시킴에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 농축 조건은 약 80 내지 약 90℃ 온도에서 수분 제거제의 존재 하에 염기를 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 염기는 트리에틸아민이고, 상기 수분 제거제는 아세트산 무수물인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 식 (8)의 화합물:
    Figure pct00053
    (8)
    또는 그 염을 염기와 반응시키는 단계를 포함하는,
    식 (1)의 화합물:
    Figure pct00054
    (1)
    또는 그 염의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 염기는 금속 탄산염 또는 금속 수소화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 금속 탄산염은 Na2CO3, K2CO3, 및 Cs2CO3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 금속 수소화물은 NaH 또는 KH인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 화합물 (8) 또는 그 염은 식 (7)의 화합물:
    Figure pct00055
    (7)
    또는 그 염을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시킴에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 식 (7)의 화합물 또는 그 염은 산의 존재 하에 식 (3)의 화합물:
    Figure pct00056
    (3)
    또는 그 염을 히드라진 일수화물과 반응시킴에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, HCl 및 p-톨루엔술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 식 (5)의 화합물 또는 그 염은, 불활성 용매 내에서 약 0 내지 약 140℃의 온도에서 약 1 내지 약 48 시간 동안 식 (9)의 화합물:
    Figure pct00057
    (9)
    (상기 식에서, R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염을 환원제와 반응시킴에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 환원제는 금속 붕소 수소화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 금속 붕소 수소화물은 NaBH4 또는 NaCNBH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제23항에 있어서,
    상기 환원제는 분말 Fe인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제23항에 있어서,
    상기 환원제는 TiCl3 또는 SnCl2인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제23항에 있어서,
    상기 환원제는 전이 금속의 존재 하에 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 전기 금속은 팔라듐, 니켈 및 백금으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 식 (5)의 화합물 또는 그 염은 식 (10)의 화합물:
    Figure pct00058
    (10)
    (상기 식에서, R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염을 환원제와 반응시킴에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 환원제는 분말 Fe인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제30항에 있어서,
    상기 환원제는 금속 붕소 수소화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 금속 붕소 수소화물은 NaBH4인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제30항에 있어서,
    상기 환원제는 전이 금속의 존재 하에 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 전이 금속은 팔라듐, 니켈 및 백금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제30항에 있어서,
    상기 식 (10)의 화합물 또는 그 염은 식 (9)의 화합물:
    Figure pct00059
    (9)
    (상기 식에서, R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염을 환원제와 반응시킴에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 환원제는 주위 온도에서 대기 압력 하에 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 식 (1)의 화합물:
    Figure pct00060
    (1)
    을 키랄 크로마토그래피 분리하는 단계를 포함하는, 식 (1a) 또는 (1b)의 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    Figure pct00061
    Figure pct00062

    (1a) (1b)
  39. 제38항에 있어서,
    상기 키랄 분리는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 장치를 이용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제38항에 있어서,
    키랄 고정상의 사용을 추가로 포함하고, 상기 키랄 고정상은 CHIRALPAK 컬럼인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 CHIRALPAK 컬럼은 AD, IA, OJ 및 OD 컬럼으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제38항에 있어서,
    이동상의 사용을 추가로 포함하고, 상기 이동상은 CO2 및 알콜을 포함하고, 상기 알콜은 MeOH 또는 EtOH인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 식 (6a) 또는 (6b)의 화합물:
    Figure pct00063
    Figure pct00064

    (6a) (6b)
    (상기 식에서, R은 C1-C6 알킬임) 또는 그 염을 알콜 내에서 히드라진과 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (1a) 또는 (1b)의 화합물 또는 그 염의 제조 방법:
    Figure pct00065
    Figure pct00066

    (1a) (1b)
  44. 제43항에 있어서,
    상기 식 (6a) 또는 (6b)의 화합물은 식 (5)의 화합물:
    Figure pct00067
    (5)
    의 키랄 크로마토그래피 분리를 수행함에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 키랄 분리는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 장치를 이용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    키랄 고정상의 사용을 추가로 포함하고, 상기 키랄 고정상은 CHIRALPAK 컬럼인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 CHIRALPAK 컬럼은 IC 또는 AY 컬럼인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제45항에 있어서,
    이동상의 사용을 추가로 포함하고, 상기 이동상은 CO2 및 MeOH을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제44항에 있어서,
    상기 키랄 분리는 유사 이동층 크로마토그래피 (SMB) 장치를 이용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    키랄 고정상의 이용을 추가로 포함하고, 상기 키랄 고정상은 CHIRALPAK 컬럼인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 CHIRALPAK 컬럼은 IC 컬럼인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제49항에 있어서,
    이동상의 사용을 추가로 포함하고, 상기 이동상은 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00068

    상기 식에서 R은 C1-C6 알킬임.

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