CN104557917A - 一种5-卤代氮杂环吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-卤代氮杂环吲哚的制备方法，其步骤包括将2-硝基-3甲基-5-卤代吡啶在DMF-DMA条件下合成2-(5-卤代-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺，然后通过还原关环反应得到目标化合物5-卤代氮杂环吲哚。本发明是一种全新的5-卤代氮杂环吲哚的合成路线，避免使用昂贵的碘试剂和三甲基硅等原料，有效降低了成本，并使路线具有较强的工艺放大可行性。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种5-卤代氮杂环吲哚的制备方法。
背景技术
5-卤代氮杂环吲哚尤其是5-氯代氮杂环吲哚和5-溴代氮杂环吲哚是一类重要的医药化工原料，可合成Roche公司开发的抗癌药物Vemurafenib(Zelbora，维罗非尼)以及Novartis公司研发的处于临床后期的药物SGS-393等药物。Vemurafenib在2011年8月被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤(MalignantMelanoma,MM)；2012年2月，欧盟委员会也批准其用于治疗BRAFV600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。恶性黑色素瘤是发源于神经嵴黑色素细胞的高度恶性肿瘤，是发达国家皮肤癌死亡的首要原因。以前，晚期黑色素瘤只能用化疗治疗，应答率较低，病人预后很差。Vemurafenib的上市，显著提高了应答率，延长了患者生存期，是治疗黑色素瘤的一个重要突破。
目前，5-卤代氮杂环吲哚的合成方法多以2-氨基-5卤代吡啶为起始原料，经过碘代、Heck反应、Michael加成等步骤获得，如专利文献WO2005095400、WO2011137022等公开的合成过程如下：
此外，WO2011110479公开的方法简单描述如下：
这些工艺存在原料成本高、反应选择性差、中间体及产品难分离纯化等问题，导致了工艺不容易放大生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种5-卤代氮杂环吲哚的制备方法，通过全新的5-卤代氮杂环吲哚的合成路线，避免使用昂贵的碘试剂和三甲基硅等原料，有效降低成本，并使路线具有较强的工艺放大可行性。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明公开了了一种式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ的化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成式Ⅲ的化合物；
(2)将式Ⅲ的化合物通过还原关环反应制得式I的化合物；
其中，X为卤素。
上述技术方案的优选方案中，式Ⅲ的化合物的还原关环反应是在TiCl3和醋酸铵存在下进行的。
本发明可选的技术方案中，式Ⅱ的化合物是通过以下方法制备的：先将式Ⅳ的化合物通过卤代反应生成式Ⅴ的化合物，再将式Ⅴ的化合物通过氧化反应生成式Ⅱ的化合物；
其中，X为卤素。
上述技术方案的优选方案中，式Ⅳ的化合物的卤代反应是在氢卤酸和过氧水存在下进行的。
上述技术方案的优选方案中，式Ⅴ的化合物的氧化反应是在硫酸和过氧水存在下进行的。
上述技术方案中，X优选为Br、Cl或I。
本发明还公开了式Ⅲ的化合物：
其中，X为卤素。
上述技术方案中，X优选为Br、Cl或I。
本发明的有益效果在于：本发明设计了一种全新的5-卤代氮杂环吲哚的合成路线，以3-甲基吡啶胺为原料，先生成2-硝基-3甲基-5-卤代吡啶，进而在DMF-DMA条件下合成烯胺中间体，最后通过还原关环反应得到目标化合物5-卤代氮杂环吲哚，避免使用昂贵的碘试剂和三甲基硅等原料，有效降低了成本，并使路线具有较强的工艺放大可行性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
1、2-氨基-3-甲基-5-氯吡啶的合成：
向1000mL反应瓶中加入500mL浓盐酸，分批加入108g 2-氨基-3-甲基吡啶，于50～60℃条件下滴加113g 30％H2O2，保温反应3小时。降温后将反应液倒入冰水中用30％NaOH调节pH＝10，过滤，将滤饼溶解于400mL二氯甲烷中，加入适量无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到126g固体，即为2-氨基-3-甲基-5-氯吡啶，收率88.5％。
2、2-硝基-3-甲基-5-氯吡啶的合成：
向1000mL反应瓶中加入570mL浓硫酸，冷却至0～5℃后滴加342mL 30％的H2O2溶液，滴毕后溶液保温小于20℃备用。向2000mL反应瓶中加入580mL浓硫酸，控温T<20℃分批加入步骤1中得到的产品2-氨基-3-甲基-5-氯吡啶57g。将混合物冷却至-10℃，缓慢滴加上述H2O2/H2SO4溶液，反应30分钟后，将反应液倒入8kg碎冰中，搅拌30min，过滤，将滤饼溶解于400mL二氯甲烷中，加入适量无水硫酸钠干燥，浓缩，得到50g油状物，即为2-硝基-3-甲基-5-氯吡啶，收率72.3％。
3、2-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺的合成：
向1000mL反应瓶中加入500mL DMF，50g步骤2中得到的产品2-硝基-3-甲基-5-氯吡啶和68g DMF-DMA，升温至110～120℃反应4小时，减压蒸出部分DMF，并趁热加入30mL乙醚和300mL石油醚，搅拌30分钟后冷却至0～5℃析晶15小时，过滤，滤饼减压干燥后得到55g固体，即为2-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺，收率83.2％。
该化合物的核磁共振数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(d,J＝13.5Hz,1H),5.48(d,J＝13.2Hz,1H),2.95(s,6H).与上述结构式相符。
4、5-氯氮杂吲哚的合成：
向500mL反应瓶中加入188.2g 18％的TiCl3水溶液和90mL 4M醋酸铵溶液，冷却至-5～0℃，滴加10g步骤3中生成的产品2-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺的丙酮(100mL)溶液，滴毕后反应3小时，用乙酸乙酯分两次提取(100mL*2)，水层用30％NaOH调节pH＝2～4，再用乙酸乙酯分三次提取(200mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩干后得到4.4g产品，即5-氯氮杂吲哚，收率66％。
实施例2
1、2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶的合成：
向1000mL反应瓶中加入500mL氢溴酸，分批加入108g 2-氨基-3-甲基吡啶，于50～60℃条件下滴加113g 30％H2O2，保温反应3小时。降温后将反应液倒入冰水中用30％NaOH调节pH＝10，过滤，将滤饼溶解于400mL二氯甲烷中，加入适量无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到145.8g固体，即为2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶，收率78.0％。
2、2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶的合成：
向1000mL反应瓶中加入580mL浓硫酸，冷却至0～5℃后滴加345mL 30％的H2O2溶液，滴毕后溶液保温小于20℃备用。向2000mL反应瓶中加入580mL浓硫酸，控温T<20℃分批加入步骤1中得到的产品2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶77g。将混合物冷却至-10℃，缓慢滴加上述H2O2/H2SO4溶液，反应30分钟后，将反应液倒入8kg碎冰中，搅拌30min，过滤，将滤饼溶解于400mL二氯甲烷中，加入适量无水硫酸钠干燥，浓缩，得到53g油状物，即为2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，收率59.3％。
3、2-(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺的合成：
向1000mL反应瓶中加入500mL DMF，53g步骤2中得到的产品2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶和68g DMF-DMA，升温至110～120℃反应4小时，减压蒸出部分DMF，并趁热加入30mL乙醚和300mL石油醚，搅拌30分钟后冷却至0～5℃析晶15小时，过滤，滤饼减压干燥后得到48g固体，即为2-(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺，收率72.2％。
4、5-溴氮杂吲哚的合成：
向500mL反应瓶中加入188g 18％的TiCl3水溶液和90mL 4M醋酸铵溶液，冷却至-5～0℃，滴加12g步骤3中生成的产品2-(5-溴-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺的丙酮(100mL)溶液，滴毕后反应3小时，用乙酸乙酯分两次提取(100mL*2)，水层用30％NaOH调节pH＝2～4，再用乙酸乙酯分三次提取(200mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩干后得到5.1g产品，即5-溴氮杂吲哚，收率62％。
实施例3
1、2-氨基-3-甲基-5-碘吡啶的合成：
向1000mL反应瓶中加入500mL氢碘酸，分批加入108g 2-氨基-3-甲基吡啶，于50～60℃条件下滴加113g 30％H2O2，保温反应3小时。降温后将反应液倒入冰水中用30％NaOH调节pH＝10，过滤，将滤饼溶解于400mL二氯甲烷中，加入适量无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得到202g固体，即为2-氨基-3-甲基-5-碘吡啶，收率86.2％。
2、2-硝基-3-甲基-5-碘吡啶的合成：
向1000mL反应瓶中加入570mL浓硫酸，冷却至0～5℃后滴加345mL 30％的H2O2溶液，滴毕后溶液保温小于20℃备用。向2000mL反应瓶中加入580mL浓硫酸，控温T<20℃分批加入步骤1中得到的产品2-氨基-3-甲基-5-碘吡啶96g。将混合物冷却至-10℃，缓慢滴加上述H2O2/H2SO4溶液，反应30分钟后，将反应液倒入8kg碎冰中，搅拌30min，过滤，将滤饼溶解于400mL二氯甲烷中，加入适量无水硫酸钠干燥，浓缩，得到72.1g油状物，即为2-硝基-3-甲基-5-碘吡啶，收率66.6％。
3、2-(5-碘-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺的合成：
向1000mL反应瓶中加入500mL DMF，72g步骤2中得到的产品2-硝基-3-甲基-5-碘吡啶和68g DMF-DMA，升温至110～120℃反应4小时，减压蒸出部分DMF，并趁热加入30mL乙醚和300mL石油醚，搅拌30分钟后冷却至0～5℃析晶15小时，过滤，滤饼减压干燥后得到64g固体，即为2-(5-碘-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺，收率73.5％。
4、5-碘氮杂吲哚的合成：
向500mL反应瓶中加入188g 18％的TiCl3水溶液和90mL 4M醋酸铵溶液，冷却至-5～0℃，滴加14g步骤3中生成的产品2-(5-碘-2-硝基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙烯胺的丙酮(100mL)溶液，滴毕后反应3小时，用乙酸乙酯分两次提取(100mL*2)，水层用30％NaOH调节pH＝2～4，再用乙酸乙酯分三次提取(200mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩干后得到4.5g产品，即5-碘氮杂吲哚，收率42.0％。最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种式I的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ的化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成式Ⅲ的化合物；
(2)将式Ⅲ的化合物通过还原关环反应制得式I的化合物；
其中，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ的化合物是通过以下方法制备的：先将式Ⅳ的化合物通过卤代反应生成式Ⅴ的化合物，再将式Ⅴ的化合物通过氧化反应生成式Ⅱ的化合物；
其中，X为卤素。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅳ的化合物的卤代反应是在氢卤酸和过氧水存在下进行的。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅴ的化合物的氧化反应是在硫酸和过氧水存在下进行的。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅲ的化合物的还原关环反应是在TiCl3和醋酸铵存在下进行的。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的制备方法，其特征在于：X为Br、Cl或I。
7.式Ⅲ的化合物：
其中，X为卤素。
8.根据权利要7所述的化合物，其特征在于：X为Br、Cl或I。
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