CN103351327A

CN103351327A - 一种氟化吲哚醛的制备方法

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Publication number: CN103351327A
Application number: CN2013103212939A
Authority: CN
Inventors: 谢应波; 张庆; 张华�; 蔡伟凤
Original assignee: Shanghai Titan Science & Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Titan Science & Technology Co Ltd
Priority date: 2013-07-27
Filing date: 2013-07-27
Publication date: 2013-10-16

Abstract

本发明涉及有机合成及化工领域，公开了一种氟化吲哚醛的制备工艺，如式（V）所示氟化吲哚醛的制备工艺，以氟取代邻甲基硝基苯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应后，产物与水合肼环化生成氟化吲哚，经加成反应后与N,N-二甲基甲酰胺生成氟化吲哚醛。本发明的收率高，每一步基本都在90%以上，总收率近80%。以结构较为简单、制备方便的含氟砌块为母体，避免了氟化过程，提高了合成工艺的安全性，同时降低环保压力。合成方法设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化。

Description

一种氟化吲哚醛的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成及化工领域，具体为一种制备氟化吲哚醛的方法。

背景技术

在自然界中，特别是生物体内，有多种贯穿整个生命活动过程的活性物质，其中一大类是芳香杂环化合物，在这类化合物中，又以吲哚环最为重要。因此在许多药物设计和筛选中，往往以吲哚环为骨架或筛选分子，最终得到的分子具有良好的生物活性。

氟化吲哚醛类化合物，是一种重要的吲哚衍生物，在有机合成及药物中间体合成应用中相当广泛。由于氟原子和氢原子的原子半径相当接近，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子立体构型的显著变化。同时由于氟原子具有很强的吸电子能力，往往会使原来分子的电子性质发生很大的变化，从而使化合物具有良好的稳定性和大的介电各向异性，这对保持药物的活性和增加药效非常重要。

氟化吲哚醛含有氟元素和醛基活性基团，可以用于药物开发基础结构和筛选片段，因此此类化合物在药物开发中具有重要意义。但目前还没有文献或专利报道这类化合物的合成方法。

发明内容

本发明旨在提供一种氟化吲哚醛的制备工艺。

如式（V）所示氟化吲哚醛的制备工艺，其中F取代位置为2、3、4或5位（优选为，R1为C1-C4烷基；以氟取代邻甲基硝基苯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应后，产物与水合肼环化生成氟化吲哚，经加成反应后与N,N-二甲基甲酰胺生成氟化吲哚醛。

具体的，步骤包括：

（1）将式（I）所示氟取代邻甲基硝基苯与有机溶剂I混合，常温（10-30℃）搅拌条件下加入DMFDMA即N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，70-110℃下回流反应6-15小时；将反应液旋干，剩余物用体积比6-10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到式（II）化合物；氟取代邻甲基硝基苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1：1～1：2.5，优选为1：2；有机溶剂I可选用甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃（THF）或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；

（2）在常温下（10-30℃），将步骤（1）所得式（II）化合物与有机溶剂II混合，搅拌条件下加入镍催化剂雷尼镍和水合肼，30-60℃下反应2-6小时；将反应液过滤，旋干，剩余物用醇（甲醇或乙醇）重结晶得到式（III）化合物；

式（II）化合物与镍催化剂、水合肼的摩尔比为1：0.3-0.6：1.5～2.5；

优选的，镍催化剂为雷尼镍；有机溶剂II为甲醇、乙醇或丙醇；

（3）在常温下（10-30℃），将步骤（2）所得式（III）化合物与有机溶剂III混合，温度降至-5～5℃，加入氢化钠；反应0.5-1.5小时后加入C1-C4的卤代烷，反应4-10小时；淬灭反应后过滤反应液，取滤液旋干，剩余物用醇（甲醇或乙醇）重结晶得到式（VI）化合物；

式（III）化合物与氢化钠、C1-C4的卤代烷的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5；有机溶剂III为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或四氢呋喃（THF）；

（4）在常温下（10-30℃），将步骤（3）所得式（VI）化合物与有机溶剂IV混合；温度降低到-70～-80℃，在氮气或其他惰性气体保护下，滴加正丁基锂；再滴加N,N-二甲基甲酰胺（DMF），滴加完毕后反应2-6小时，反应温度升至常温（10-30℃），继续反应0.5-2小时；氮气或其他惰性气体保护下，淬灭反应；过滤后萃取滤液，旋干有机相，剩余物用柱层析纯化；

式（VI）化合物与正丁基锂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5。

优选的，有机溶剂IV选自乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。优选的，用乙酸乙酯萃取滤液；柱层析纯化时用体积比3-15：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂冲洗。

步骤（3）和（4）中，用冰水淬灭反应。

优选的，所述的氟化吲哚醛为

步骤（1）所述的氟取代邻甲基硝基苯为

步骤（3）所述的卤代烷为卤代甲烷，更优选为碘甲烷。

本发明的制备工艺，整个过程收率高，每一步基本都在90%以上，总收率近80%。而且，以结构较为简单、制备方便的含氟砌块即氟代硝基苯作为母体，避免了氟化过程，提高了合成工艺的安全性，同时降低环保压力。合成方法设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化。

附图说明

图1为实施例1产物的核磁谱图。

具体实施方式

实施例1

1-甲基-5-氟吲哚醛（化合物A5，CAS883531-48-4）的制备过程：

（1）在常温（10-30℃）下，将2-甲基-4-氟-硝基苯即化合物A1（40.0g，0.258mol，1.0eq）溶入到500ml甲醇中，在搅拌条件下加入DMFDMA即N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（61.4g，0.516mol，2.0eq），将反应温度升到80℃回流8个小时。将反应液旋干，剩余物用石油醚和乙酸乙酯（体积比8:1）的混合物重结晶，得到淡黄色化合物A2(53.1g，0.253mol)，收率98.0%。

反应温度可在70℃～110℃范围内调整，反应时间可为6小时～15小时，甲醇可以用乙醇、乙腈、四氢呋喃、DMF代替。

（2）在常温下（10-30℃），将化合物A2(53.1g，0.253mol，1.0eq)溶入到500ml甲醇中，搅拌条件下，向其中加入雷尼镍(7.3g，0.126mol，0.5eq)和水合肼（25.3g，0.506mol，2.0eq），将反应温度升到40℃，反应3小时。将反应液过滤，滤液旋干，剩余物用甲醇重结晶得到化合物A3(32.4g，0.240mol)，收率94.8%。

反应温度可在30℃～60℃范围内调整，反应时间可为2小时～6小时，甲醇可用乙醇或正丙醇代替。

（3）在常温（10-30℃）下，将化合物A3(32.4g，0.240mol，1.0eq)溶入到300ml DMF中，将温度降至0℃，再向其中分批加入氢化钠（6.9g，0.288mol，1.2eq），在0℃下反应1小时，再向其中加入碘甲烷（0.288mol，1.2eq），再将反应温度升至常温，反应5小时（。用冰水淬灭反应，过滤，旋干，用甲醇重结晶得到化合物A4(33.2g，0.223mol，收率92.9%)。

DMF可以用DMSO或THF代替，常温反应时间可在4小时～10小时范围内调整。

（4）在常温（10-30℃）下，将化合物A4（33.2g，0.223mol，1.0eq）溶入到300ml乙醚中，将此溶液温度丙酮干冰浴降至-78℃，在氮气保护条件下，向其中滴加正丁基锂107ml（2.5mol/L，0.268mol，1.2eq）。滴加完以后，保持温度-78℃，向反应液中滴加DMF（19.5g，0.268mol，1.2eq），反应3小时后，将反应温度逐渐升至常温，再反应1小时，在氮气保护下，用冰水淬灭反应。

过滤，取滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并后将有机相旋干，经柱层析纯化（冲洗液为体积比3-15：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂）得到目标化合物A5（35.7g，0.202mol，收率90.6%）。

乙醚可以用四氢呋喃或甲基叔丁基醚代替。

四步反应总收率为：78.3%，所得产物的核磁图谱如图1所示。

根据文献记载（Advanced Synthesis and Catalysis,2011,vol.353,#4p.617–623），以化合物A5为反应起始物，经过几步反应可得化合物P1,其中P1有良好的药物活性。

Claims

1.氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，氟化吲哚醛的结构如式（V）所示，其中F取代位置为2、3、4或5位，R1为C1-C4烷基；步骤包括：

（1）将式（I）所示氟取代邻甲基硝基苯与有机溶剂I混合，常温搅拌条件下加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，70-110℃下回流反应6-15小时；将反应液旋干，剩余物重结晶，得到式（II）化合物；

（2）在常温下将步骤（1）所得式（II）化合物与有机溶剂II混合，搅拌条件下加入镍催化剂雷尼镍和水合肼，30-60℃下反应2-6小时；将反应液过滤，滤液旋干，剩余物用醇重结晶得到式（III）化合物；

（3）在常温下，将步骤（2）所得式（III）化合物与有机溶剂III混合，温度降至-5～5℃，加入氢化钠；反应0.5-1.5小时后加入C1-C4的卤代烷，反应4-10小时；淬灭反应后过滤反应液，取滤液旋干，用醇重结晶得到式（VI）化合物；

（4）在常温下，将步骤（3）所得式（VI）化合物与有机溶剂IV混合；温度降低到-70～-80℃，在惰性气体保护下，滴加正丁基锂；再滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后反应2-6小时，反应温度升至常温，继续反应0.5-2小时；惰性气体保护下，淬灭反应；过滤后萃取滤液，旋干有机相，剩余物用柱层析纯化。

2.权利要求1或2所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（1）中，氟取代邻甲基硝基苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1：1～1：2.5；有机溶剂I为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

3.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（1）中，反应物旋干后，剩余物用体积比6-10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶。

4.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（2）中，式（II）化合物与镍催化剂、水合肼的摩尔比为1：0.3-0.6：1.5～2.5；有机溶剂II为甲醇、乙醇或丙醇；所述的镍催化剂为雷尼镍。

5.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（3）中，式（III）化合物与氢化钠、C1-C4的卤代烷的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5；有机溶剂III为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃。

6.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（2）和（3）中，所述的醇为甲醇或乙醇。

7.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（4）中，式（VI）化合物与正丁基锂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5；有机溶剂IV选自乙醚、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

8.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（4）中，用乙酸乙酯萃取滤液；柱层析纯化时用体积比3-15：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂冲洗。

9.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，步骤（3）和（4）中，用冰水淬灭反应。

10.权利要求1所述氟化吲哚醛的制备工艺，其特征在于，所述的氟化吲哚醛为

步骤（1）所述的氟取代邻甲基硝基苯为

步骤（3）所述的卤代烷为卤代甲烷。