CN106279156A - 一种5‑氯‑7‑氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents

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CN106279156A CN201610631415.8A CN201610631415A CN106279156A CN 106279156 A CN106279156 A CN 106279156A CN 201610631415 A CN201610631415 A CN 201610631415A CN 106279156 A CN106279156 A CN 106279156A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供一种5‑氯‑7‑氮杂吲哚的合成方法，其步骤如下：(1)将双锂引发剂与三甲基溴硅烷反应制得含硅有机锂；(2)将2‑氨基‑3‑甲基吡啶与二碳酸二叔丁酯反应制得2‑N‑BOC‑氨基‑3‑甲基吡啶；(3)将2‑N‑BOC‑氨基‑3‑甲基吡啶通过含硅有机锂锂化，然后去锂活化、环合、脱水制得7‑氮杂吲哚；(4)将7‑氮杂吲哚经氢化还原反应生成7‑氮杂吲哚啉；(5)将7‑氮杂吲哚啉用液氯进行氯化反应生成5‑氯‑7‑氮杂吲哚啉；(6)将5‑氯‑7‑氮杂吲哚啉通过脱氢反应得到5‑氯‑7‑氮杂吲哚。本发明条件温和，收率较高。

Description

一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法。
背景技术
7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似，是吲哚的生物电子等排体，具有特殊的生物活性，其衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，在抗组胺和抗多巴胺等方面显示出潜在的药用价值，越来越受到研究者的关注。7-氮杂吲哚衍生物可用于治疗心血管疾病、肿瘤、糖尿病以及癌症等多种疾病，其中5-氯-7-氮杂吲哚是目前合成新型抗肿瘤新药—蛋白酶抑制剂类中常用的中间体。
公开号为CN101402635B、公开日为2011.01.12、申请人为雅本化学(苏州)有限公司的中国专利公开了“一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法”，以7-氮杂吲哚为原料，包括如下步骤：(1)7-氮杂吲哚发生催化氢化反应生成二氢-7-氮杂吲哚；(2)二氢-7-氮杂吲哚在盐酸/双氧水的作用下发生氯代反应生成二氢-5-氯-7-氮杂吲哚；(3)二氢-5-氯-7-氮杂吲哚发生氧化脱氢反应生成5-氯-7-氮杂吲哚。然而，该制备方法需要高温高压，条件不够温和，而且收率不高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，该合成方法条件温和，收率较高。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其步骤如下：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚；
(4)将步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
优选地，本发明所述步骤(1)中，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为(0.9-1):1。
优选地，本发明所述步骤(2)中，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30。
优选地，本发明所述步骤(2)中，二碳酸二叔丁酯的滴加时间为30分钟。
优选地，本发明所述步骤(3)中，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60。优选地，本发明所述步骤(3)中，含硅有机锂的滴加时间为30分钟。优选地，本发明所述步骤(3)中，7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇的重量比为3:1:160。
优选地，本发明所述步骤(5)中，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100。
优选地，本发明所述步骤(6)中，液氯的滴加时间为30分钟。
优选地，本发明所述步骤(5)中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的路线是先合成7-氮杂吲哚，经氢化还原反应生成7-氮杂吲哚啉，然后用液氯进行氯化反应生成5-氯-7-氮杂吲哚啉，最后通过脱氢反应得到5-氯-7-氮杂吲哚，整个过程中不需要用到高温高压，条件非常温和，而且收率很高。
(2)7-氮杂吲哚的合成路线与传统合成路线一致，不过本发明所用的有机锂是将双锂引发剂与三甲基溴硅烷反应制得的含硅有机锂，相对于传统方法而言，含硅有机锂与2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶之间、THF等原料之间的相容性更好，锂化程度更高，得到的7-氮杂吲哚的产率也更高。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
按照如下步骤合成5-氯-7-氮杂吲哚：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为0.9:1，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下30分钟内滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，30分钟内滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60；
(4)将重量比为3:1:160的步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下30分钟内滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
实施例2
按照如下步骤合成5-氯-7-氮杂吲哚：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为0.92:1，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下30分钟内滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，30分钟内滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60；
(4)将重量比为3:1:160的步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下30分钟内滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
实施例3
按照如下步骤合成5-氯-7-氮杂吲哚：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为0.94:1，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下30分钟内滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，30分钟内滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60；
(4)将重量比为3:1:160的步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下30分钟内滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
实施例4
按照如下步骤合成5-氯-7-氮杂吲哚：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为0.96:1，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下30分钟内滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，30分钟内滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60；
(4)将重量比为3:1:160的步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下30分钟内滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
实施例5
按照如下步骤合成5-氯-7-氮杂吲哚：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为0.98:1，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下30分钟内滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，30分钟内滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60；
(4)将重量比为3:1:160的步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下30分钟内滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
实施例6
按照如下步骤合成5-氯-7-氮杂吲哚：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下30分钟内滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，30分钟内滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60；
(4)将重量比为3:1:160的步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下30分钟内滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
实施例1-6以及对比例的收率如下表所示，其中，对比例为公开号为CN101402635B的中国专利：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对比例
收率/％ 82.6 81.5 82.4 81.6 80.8 81.3 70.9
由上表可见，本发明实施例1-6的收率均明显高于对比例。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：其步骤如下：
(1)将250mL的三口瓶洗净后充氮气2小时，通氮气状态下加入双锂引发剂，然后滴加入三甲基溴硅烷，控制温度为10℃搅拌反应3小时，取出后用去离子水洗涤至中性，室温下真空干燥2小时后得到含硅有机锂；
(2)将2-氨基-3-甲基吡啶加入乙醇中，搅拌至完全溶解后加入三乙胺，室温下滴加入二碳酸二叔丁酯，反应20小时后蒸除乙醇，将产物加入蒸馏水后用乙酸甲酯提取3次，合并提取液后用氯化钠反复洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸甲酯重结晶得到2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶；
(3)将步骤(2)得到的2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶加入THF中，搅拌至完全溶解后冷却至-30℃，滴加入步骤(1)得到的含硅有机锂，反应1小时后加入DMF，继续反应15分钟后倒入0℃的稀盐酸中，加热至40℃后搅拌反应3小时，蒸除THF后将产物用氢氧化钠调节ph值为8，用乙酸甲酯提取3次后合并提取液，用氯化钠反复洗涤后用硫酸钠干燥，浓缩后得到7-氮杂吲哚；
(4)将步骤(3)得到的7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇加入反应釜中，开启搅拌后通氢气1小时，加热至90℃后反应15小时，冷却至室温后将得到的产物过滤，滤饼用乙醇洗涤2次后合并滤液，得到7-氮杂吲哚啉；
(5)将步骤(4)得到的7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷加入反应瓶中，室温下滴加入液氯，搅拌反应10小时后将反应溶液用氯化钠洗涤3次，合并滤液后用硫酸钠干燥，过滤后蒸干，得到5-氯-7-氮杂吲哚啉；
(6)将步骤(5)得到的5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰加入甲苯中，加热至60℃后回流反应3小时，冷却至室温后将产物过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次，合并滤液后蒸干，用乙酸甲酯重结晶后得到5-氯-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，双锂引发剂与三甲基溴硅烷的摩尔比为(0.9-1):1。
3.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，2-氨基-3-甲基吡啶、乙醇、三乙胺、二碳酸二叔丁酯、蒸馏水、乙酸甲酯的重量比为4:20:11:10:4:30。
4.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，二碳酸二叔丁酯的滴加时间为30分钟。
5.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，2-N-BOC-氨基-3-甲基吡啶、THF、含硅有机锂、DMF、稀盐酸、乙酸甲酯的重量比为3:12:40:1:8:60。
6.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，含硅有机锂的滴加时间为30分钟。
7.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，7-氮杂吲哚、兰尼镍、乙醇的重量比为3:1:160。
8.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，7-氮杂吲哚啉、对甲苯磺酸、二氯甲烷、液氯的重量比为60:7:600:100。
9.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中，液氯的滴加时间为30分钟。
10.根据权利要求1所述的一种5-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，5-氯-7-氮杂吲哚啉、二氧化锰、甲苯的重量比为17:45:80。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759595A (zh) * 2017-12-01 2018-03-06 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种中间体7‑氮杂吲哚的合成方法
CN110128421A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 新发药业有限公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的简便制备方法
CN115521307A (zh) * 2022-09-30 2022-12-27 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101402635A (zh) * 2008-11-20 2009-04-08 雅本化学（苏州）有限公司 一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法
CN101602774A (zh) * 2009-07-06 2009-12-16 南开大学 卡宾诱导的卤代硅烷脱卤化氢制备硅烯的方法
CN104557917A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种5-卤代氮杂环吲哚的制备方法
CN105646485A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种7-氮杂吲哚的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101402635A (zh) * 2008-11-20 2009-04-08 雅本化学（苏州）有限公司 一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法
CN101602774A (zh) * 2009-07-06 2009-12-16 南开大学 卡宾诱导的卤代硅烷脱卤化氢制备硅烯的方法
CN104557917A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种5-卤代氮杂环吲哚的制备方法
CN105646485A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种7-氮杂吲哚的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID HANDS ET AL.: ""A convenient method for the preparation of 5-, 6-, and 7-azaindoles and their derivatives"", 《SYNTHESIS》 *
伍晓春: ""7-氮杂吲哚的合成"", 《华西药学杂志》 *
孔欣欣 等，《北京化工大学学报(自然科学版)》，: ""含硅基团有机锂引发剂制备星型溶聚丁苯橡胶"", 《北京化工大学学报(自然科学版)》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759595A (zh) * 2017-12-01 2018-03-06 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种中间体7‑氮杂吲哚的合成方法
CN110128421A (zh) * 2018-02-09 2019-08-16 新发药业有限公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的简便制备方法
CN110128421B (zh) * 2018-02-09 2020-08-11 新发药业有限公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的简便制备方法
CN115521307A (zh) * 2022-09-30 2022-12-27 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法
CN115521307B (zh) * 2022-09-30 2023-09-22 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法

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