CN115521307A - 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑卤代‑7‑氮杂吲哚的制备方法，该方法采用2‑氨基‑3‑乙酰基吡啶经芳环卤代反应、酮羰基α‑位卤代，随后在还原剂作用下经分子内环化反应，再经后处理纯化即得5‑卤代‑7‑氮杂吲哚。相较于以往的报道，本发明的5‑卤代‑7‑氮杂吲哚的制备方法原料价廉易得，反应条件温和，生产过程绿色环保，中间体及产物纯化方法简单，产品纯度高，适合规模化生产。

Description

一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法。
背景技术
7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似。它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病，因而在药物研究上被广泛应用。
5-位取代的7-氮杂吲哚是很多药物分子中的有效结构。5-卤代-7-氮杂吲哚的5-位卤素可通过多种方式方便的转化为其他官能团。因此，该化合物也是一类非常重要的药物中间体，具有较高的研究价值。5-卤代-7-氮杂吲哚可以用于抗肿瘤药物维罗非尼(Vemurafenib)，维奈托克(Venetoclax)及吡西替尼(Pexidartinib)等的合成。
Figure BDA0003876338280000011
目前，已有多种合成5-卤代-7-氮杂吲哚的方法报道。典型的合成方法以不同的起始原料来分主要有以下几种：
方法一是以7-氮杂吲哚为原料。文献Heterocycles,1999,50,2065报道了5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，其具体合成路线如下：
Figure BDA0003876338280000012
该方法以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、还原脱除溴原子、还原内酰胺、氧化脱氢等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线步骤长，起始原料价格昂贵；需消耗大量溴素，溴原子利用率低；内酰胺还原需使用危险试剂硼烷，锌粉及醋酸锰的使用产生大量固废。
专利WO2003064413公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其具体合成路线如下：
Figure BDA0003876338280000013
该方法以7-氮杂吲哚为起始原料，经氢化还原吲哚环、溴代及氧化脱氢得到5-溴-7-氮杂吲哚。该方法需要高压氢化，溴代反应收率低，需使用二氧化锰或者2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化脱氢，产生大量固废。
方法二是以2-氨基吡啶为起始原料。如专利WO2009016460公开的方法，2-氨基-5-溴吡啶(2-氨基吡啶溴代制备)经3-位碘代，与三甲基硅基乙炔在贵金属钯试剂和碘化亚铜催化下发生Sonogashira偶连，再经环化反应得到5-溴-7-氮杂吲哚。
Figure BDA0003876338280000021
也有类似报道(CN201811598694)，碘代物与甲基丁炔醇发生Sonogashira偶连，然后在碱性条件下环化得到5-溴-7-氮杂吲哚。以2-氨基吡啶为起始原料的路线，都需经过碘代，使用贵金属催化。虽然反应条件较为温和，但所用试剂昂贵，成本较高。
方法三是以2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料。中国专利CN201410764567公开了一种5-卤代-7-氮杂吲哚的合成方法，其具体合成路线如下：
Figure BDA0003876338280000022
该方法以2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料，经卤代(X＝Cl或者Br)，氨基氧化为硝基后邻位甲基与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合、还原环化得5-卤代-7-氮杂吲哚。氨基氧化需使用浓硫酸为溶剂，后处理产生大量高盐废水，污染环境。
专利WO2011110479公开了一种5-卤代-7-氮杂吲哚的合成方法，其具体合成路线如下：
Figure BDA0003876338280000023
该方法以5-卤代-2-氨基-3-甲基吡啶(2-氨基-3-甲基吡啶卤代制备)为起始原料，氨基与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，于低温下在强碱作用下环合，仅以23.9％的总收率得到5-卤代-7-氮杂吲哚。该方法虽然简短，但其总收率过低，环化步骤需要低温强碱、无水无氧条件，操作要求高，也难以实现规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-卤-7-氮杂吲哚的制备方法，该方法采用的原料价廉易得，反应条件温和，收率高且成本低，生产过程绿色环保。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
一种5-卤-7-氮杂吲哚的制备方法，所述方法的合成路线如下：
Figure BDA0003876338280000031
其中，X1为氯原子或者溴原子中的一种；X2为氯原子或者溴原子中的一种；
所述方法包括以下步骤：
步骤一：将2-氨基3-乙酰基吡啶即式Ⅱ化合物溶于溶剂中，与卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅲ化合物；
步骤二：将步骤一制得的式Ⅲ化合物溶于溶剂中，与卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；
步骤三：将步骤二制得的式Ⅳ化合物溶于溶剂，于金属硼氢化物存在下，进行分子内环化反应，经后处理纯化后得到式Ⅰ化合物，即5-卤-7-氮杂吲哚。
进一步地，所述步骤一中的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
进一步地，所述步骤一中的卤代试剂选自氯气、磺酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、强氯精、二溴海因、N-溴代琥珀酰亚胺、溴素中的一种。
进一步地，所述步骤二中的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、冰醋酸中的一种或多种。
进一步地，所述步骤二中的卤代试剂选自磺酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、强氯精、二溴海因、N-溴代琥珀酰亚胺、溴素中的一种。
进一步地，所述步骤三中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水中的一种或多种。
进一步地，所述步骤三中的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种的混合物。
进一步地，所述步骤三中式Ⅳ化合物与任一所述金属硼氢化物的摩尔比为1:0.8～2.0；优选地，式Ⅳ化合物与任一所述金属硼氢化物的摩尔比为1:1.0。
进一步地，所述步骤三中的环化反应温度为室温到回流温度；优选地，环化反应温度为回流温度。
进一步地，所述步骤三中加热回流时间为0.5～2h；优选地，加热回流时间为1h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明的方法所用原辅材料价廉易得，所用试剂均为常规试剂，无贵金属催化，能够有效降低成本；
(2)本发明的方法工艺过程简单，反应条件温和，操作方法简便；
(3)本发明的方法三废排放量小，生产过程绿色环保；
(4)本发明的方法中间体及产物均无需色谱纯化，纯化方法简单，产品纯度高，可以实现规模化生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
以下实施例采用的2-氨基-3-乙酰基吡啶可以以2-氯烟腈为起始原料，通过已公开的方法(文献WO2003094918；Journal ofthe Chemical Society,Perkin Transactions1:Organic and Bio-Organic Chemistry 1990,9,2409)方便的以高产率制备。
实施例1：一种5-氯-7-氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003876338280000041
其中，X1为氯原子,X2为溴原子。
步骤一：将式Ⅱ化合物(10.0g,73.45mmol)溶于100mL乙腈，20～25℃下，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(10.3g，77.12mmol)，加完后体系颜色变深。继续搅拌反应12h，反应完成后，向体系中加入饱和亚硫酸钠溶液和二氯甲烷，搅拌10min，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩回收溶剂得式Ⅲa粗品。加入30mL无水乙醇结晶，烘干后得棕色固体(11.9g)，收率95.3％。HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(br,2H),2.56(s,3H)；MS(EI):m/z＝171.06[M+H]+。
步骤二：将式Ⅲa化合物(10.0g,58.62mmol)溶于60mL冰醋酸中，冷却至0℃，滴加溴素(11.2g,70.34mmol)。滴加完成后，自然回温至室温，继续反应12h。将反应体系倒入冰水中淬灭反应，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至弱碱性，加入二氯甲烷稀释，分出有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩去除溶剂得式Ⅳa化合物粗品。用乙酸乙酯正庚烷混合溶剂重结晶，烘干后得黄色固体(12.1g)，收率82.8％。HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.86(br,2H),4.28(s,2H)；MS(EI):m/z＝250.96[M+H]+。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入式Ⅳa化合物(5.0g，20.04mmol)，60mL二氧六环和6mL纯化水。分批加入硼氢化钠(0.79g,21.00mmol)。室温继续搅拌1h，随后将反应体系升温至回流反应1h。减压浓缩回收溶剂。残余物中加入二氯甲烷和水，搅拌30min后，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤滤液浓缩去除溶剂得式Ⅰa化合物粗品。用乙酸乙酯重结晶得到目标化合物5-氯-7-氮杂吲哚(2.39g)，收率78.2％。HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 11.87(br,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝3.0Hz,1H),6.44(d,J＝3.0Hz,1H)；MS(EI):m/z＝153.06[M+H]+。
实施例2：一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003876338280000051
其中，X1,X2均为溴原子。
步骤一：将式Ⅱ化合物(10.0g,73.45mmol)溶于100mL二氯甲烷，控温0～5℃，滴加溴素(11.7g，73.45mmol)。撤除冷浴，自然升温至室温。继续搅拌反应4h。反应完成后，冰水浴冷却下向体系中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌10min，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩回收溶剂得式Ⅲb(15.7g)，收率99.1％。HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(br,2H),2.56(s,3H)；MS(EI):m/z＝171.06[M+H]+。
步骤二：将式Ⅲb化合物(10.0g,46.50mmol)和对甲苯磺酸(14.2g，74.40mmol)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中。室温下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.4g，69.75mmol)。加完后室温继续反应8h。向反应体系加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌10min，分出有机相，依次用饱和亚硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩去除溶剂得式Ⅳb化合物粗品。用乙酸乙酯正庚烷混合溶剂重结晶，烘干后得黄色固体(10.5g)，收率76.8％。HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(br,2H),4.34(s,2H)；MS(EI):m/z＝294.92[M+H]+。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入式Ⅳa化合物(5.0g，17.01mmol)，100mL乙醇和10mL纯化水。分批加入硼氢化钠(0.52g,13.61mmol)。室温继续搅拌1h，随后将反应体系升温至回流反应0.5h。减压浓缩回收溶剂。残余物中加入二氯甲烷和水，搅拌30min后，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩去除溶剂得式Ⅰb化合物粗品。用乙腈重结晶得到目标化合物5-溴-7-氮杂吲哚(2.73g)，收率81.6％。HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 10.05(br,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.46(d,J＝3.2Hz,1H)；MS(EI):m/z＝196.99[M+H]+。
实施例3：一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003876338280000061
其中，X1为溴原子,X2为氯原子。
步骤一：将式Ⅱ化合物(10.0g,73.45mmol)溶于100mL甲醇，室温下分批加入二溴海因(11.6g,40.40mmol)，自然升温至室温。继续搅拌反应16h。反应完成后，向体系中加入二氯甲烷和饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌10min，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩回收溶剂得式Ⅲb(14.3g)，收率90.7％。m/z＝171.06[M+H]+。
步骤二：将式Ⅲb化合物(10.0g,46.50mmol)溶于50mL冰醋酸中。控温20℃以下滴加磺酰氯(12.6g，93.00mmol)。加完后室温继续反应18h。冰水浴冷却下，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至9。保温继续搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼烘干后得黄色固体(9.5g)，收率82.1％。HNMR(600MHz,CDCl3)δppm 8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(br,2H),4.58(s,2H)；MS(EI):m/z＝250.95[M+H]+。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入式Ⅳc化合物(5.0g，20.00mmol)，50mL叔戊醇和5mL纯化水。分批加入硼氢化钾(2.16g,40.00mmol)。将反应体系缓慢升温至回流，继续搅拌反应2h。减压浓缩回收溶剂。残余物中加入二氯甲烷和水，搅拌30min后，分出有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩去除溶剂得式Ⅰb化合物粗品。用乙醇重结晶得到目标化合物5-溴-7-氮杂吲哚(3.05g)，收率77.5％。MS(EI):m/z＝196.99[M+H]+。
以上所述为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种5-卤-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：
Figure FDA0003876338270000011
其中，X1为氯原子或者溴原子中的一种；X2为氯原子或者溴原子中的一种；
所述方法包括以下步骤：
步骤一：将2-氨基3-乙酰基吡啶即式Ⅱ化合物溶于溶剂中，与卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅲ化合物；
步骤二：将步骤一制得的式Ⅲ化合物溶于溶剂中，与卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；
步骤三：将步骤二制得的式Ⅳ化合物溶于溶剂，于金属硼氢化物存在下，进行分子内环化反应，经后处理纯化后得到式Ⅰ化合物，即5-卤-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的卤代试剂选自氯气、磺酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、强氯精、二溴海因、N-溴代琥珀酰亚胺、溴素中的一种。
4.根据权利要求1所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、冰醋酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的卤代试剂选自磺酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、强氯精、二溴海因、N-溴代琥珀酰亚胺、溴素中的一种。
6.根据权利要求1所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种的混合物。
8.根据权利要求1所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的环化反应温度为室温到回流温度。
9.根据权利要求8所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤三中的环化反应温度为回流温度，加热回流时间为0.5～2h。
10.根据权利要求9所述的5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述加热回流时间为1h。
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