CN117659011A - 一种合成阿哌沙班的新方法 - Google Patents
一种合成阿哌沙班的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117659011A CN117659011A CN202311717368.5A CN202311717368A CN117659011A CN 117659011 A CN117659011 A CN 117659011A CN 202311717368 A CN202311717368 A CN 202311717368A CN 117659011 A CN117659011 A CN 117659011A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- sodium
- solvent
- inert gas
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 25
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical group [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- -1 pentachlorovaleryl chloride Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical group O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims description 3
- AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropane Chemical compound ICCCI AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUPKZANRZKUIHF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-n-(4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 VUPKZANRZKUIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKVYXBZVPRSWHE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-1-(4-nitrophenyl)piperidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)C(Cl)(Cl)CCC1 KKVYXBZVPRSWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCPLYSRLHGHNMY-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCCl DCPLYSRLHGHNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- PULNLYVCJSOXKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C2=O)=C1CCN2C(C=C1)=CC=C1N1CCCCC1=O PULNLYVCJSOXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- RQNAOIQEGPVYTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C2=O)=C1CCN2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RQNAOIQEGPVYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVAQGQOGOJLALA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-aminophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C2=O)=C1CCN2C1=CC=C(N)C=C1 UVAQGQOGOJLALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 7
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract description 5
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 abstract description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备阿哌沙班的方法，以廉价易得的对硝基苯胺为起始原料，经过酰化反应、亲核取代环合反应、双氯取代、消除‑缩合反应、[3+2]环合反应、还原反应、酰化反应、环合反应、氨解反应得到阿哌沙班。其中，此路线中利用二氯乙酰氯引入两个氯原子，用新的亲核取代方法合成了阿哌沙班重要中间体3,3‑二氯‑1‑（4‑硝基苯基）哌啶‑2‑酮，避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，具有一定创新性。且整条路线操作简单，反应条件不苛刻，对环境绿色友好，降低了生产成本，有较好的工业化生产的价值。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，以廉价易得的对硝基苯胺为起始原料，经过酰胺化、亲核取代环合、缩合、腙合、还原、酰氯化、环合、氨解反应得到阿哌沙班。其中，此路线中利用二氯乙酰氯引入两个氯原子，用新的亲核取代方法合成了阿哌沙班重要中间体3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮，避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，具有一定创新性，且整条路线操作简单，反应条件不苛刻，对环境绿色友好，降低了生产成本，有较好的工业化生产的价值。
背景技术
阿哌沙班是一种重要的抗血栓栓塞药物，目前有许多关于它的合成方法报道。
百时美-施贵宝公司于2003年的专利中提出了一条路线，该路线如下所示。
该路线是百时美-施贵宝公司的原研路线，路线总收率5.2%，中间体16的市售价格昂贵，且中间体15与中间体16的偶联反应需要较高的温度（130℃）且收率较低。中间体11的双氯取代用到了剧毒化学品五氯化磷，污染环境的同时原子利用率不高，还有极大的优化空间。
Brad D.等于2011年提出一条合成路线，该路线如下所示。原料对硝基苯胺经酰胺化、环合、双氯取代、[3+2]环合、还原、酰胺化、环合、氨解得到阿哌沙班。
该路线总收率仅为14%，其中使用氢气还原合成8的反应收率较低且条件严苛，需在高压釜中进行，因此不适合工业放大生产。且路线中依然用剧毒化学品五氯化磷进行双氯取代，增大了工业生产的风险。
王坤鹏等人在2020年提出的一条路线中，从原料对溴苯胺，经酰胺化、环合、双氯取代、消除-缩合、[3+2]环合、偶联、氨解反应得到阿哌沙班，具体路线如下所示。
该路线总收率17%，路线原料对溴苯胺的市售价格较为昂贵，用中间体22合成中间体10的偶联反应需要较高的温度和较长的反应时间，且路线中依然用到剧毒化学品五氯化磷进行双氯取代，因此该路线不适合大规模工业生产。
发明内容
本发明在现有技术科研成果的基础上，发明了一种采用成本低廉的合成方法，并进行了方法的改进创新。该方法操作简便，反应条件不苛刻，对环境绿色友好，降低了生产成本，适宜工业放大，具有良好的工业化前景，克服了现有技术的不足。
本发明解决上述技术问题的方案如下 ：一种阿哌沙班的制备方法，所述阿哌沙班由下述结构式1表示：
其制备方法包括以下步骤：
1）2在缚酸剂的存在下和二氯乙酰氯生成3；
2）3在碱的存在下和1，3-二溴丙烷生成4；
3）4在吗啉存在下生成5；
4）5在缚酸剂的存在下和6生成7；
5）7和还原剂生成8；
6）8在缚酸剂存在下和五氯戊酰氯生成9；
7）9在碱的存在下生成10；
8）10和甲酰胺生成1；
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤1）中，所述反应是在在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于10℃-60℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等。所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等。
进一步，在步骤2）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在碱和催化剂存在下和1，3-卤代丙烷在40℃-100℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等；所述1，3-卤代丙烷为1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷等。
进一步，在步骤3）中，所述反应是在在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于50℃-100℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等。所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。
进一步，在步骤4）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂和催化剂存在下在40℃-90℃下反应，而后再1mol/L盐酸在0℃-40℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等。
进一步，在步骤5）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在还原剂存在下在60℃-120℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述还原剂为九水合硫化钠、亚硫酸钠、保险粉等。
进一步，在步骤6）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下在20℃-50℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠等。
进一步，在步骤7）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在碱存在下在0℃-80℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、钠氢等。
进一步，在步骤8）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在碱存在下在20℃-60℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠等。
本发明的创新点是：以往的所有合成阿哌沙班的路线中，都通过五氯化磷进行双氯取代得到重要中间体3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮4，五氯化磷是一种剧毒化学品具有极大的生产安全隐患，且原子利用率不高。本发明利用二氯乙酰氯替代五氯化磷引入两个氯原子，并通过亲核取代构建了4的α-二氯哌啶酮结构，该方法未有文献报导。该方法操作简便，反应条件温和，对环境绿色友好，降低了生产成本，适宜工业放大，具有良好的工业化前景，克服了现有技术的不足。
本发明制得的化合物1的收率为48.5%。
具体实施方法
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例1 2,2-二氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺3的合成
称取1.38g原料对硝基苯胺（10.00 mmol）和2.78 ml三乙胺（20.00 mmol）以及1.44 ml二氯乙酰氯（15.00 mmol），将对硝基苯胺加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三乙胺和四氢呋喃（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的二氯乙酰氯于冰浴0℃下投入反应中，撤走冰浴，反应体系在25℃下继续搅拌4小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，得到2.37g淡黄色固体，收率为95.2%。
实施例2 3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮4的合成
称取2.49g3（10.00 mmol）、8.15 g碳酸铯（25.00 mmol）、1.52 ml1，3-二溴丙烷（15.00 mmol）和0.17 g碘化钾（1.00mmol），将3和碘化钾加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入1，3-二溴丙烷和DMF（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的碳酸铯于常温下投入反应中，反应体系在60℃下继续搅拌18小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚（1：15）重结晶得到2.17g淡黄色固体，收率为75.1%。
实施例3 3-吗啉-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮5的合成
称取2.89 g4（10.00 mmol），将4加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入吗啉（25.00 mL）室温下搅拌溶解，反应体系在80℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到2.31g淡黄色固体，收率为90.2%。
实施例4 1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-硝基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯7的合成
称取3.08g5（12.00 mmol）、3.47 ml三乙胺（25.00 mmol）、3.03 g6（10.00 mmol）、0.17 g碘化钾（1.00 mmol）和10.00 ml4N盐酸（40.00 mmol），将5、6、碘化钾加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入乙酸乙酯（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的三乙胺于常温下投入反应中，反应体系在60℃下继续搅拌8小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，将反应体系置于冰水浴下冷却，缓慢搅拌下滴加4N盐酸，搅拌4小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入冰水淬灭反应，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯和石油醚重（3：1）重结晶得到4.19g淡黄色固体，收率为96.1%。
实施例5 6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯8的合成
称取4.36 g7（10.00 mmol）和4.80 g九水合硫化钠（20.00 mmol），将4加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入乙醇（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的九水合硫化钠于常温下投入反应中，反应体系在50℃下继续搅拌3小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯和石油醚（1：4）重结晶得到3.61 g白色固体，收率为88.9%。
实施例6 6-（4-（5-氯戊酰胺）苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯9的合成
称取4.06 g8（10.00 mmol）和2.78 ml三乙胺（20.00 mmol）以及1.93 ml5-氯戊酰氯（15.00 mmol），将8加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三乙胺和四氢呋喃（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的5-氯戊酰氯于冰浴0℃下投入反应中，撤走冰浴，反应体系在25℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯和石油醚（1：5）重结晶得到5.04 g白色固体，收率为96.2%。
实施例7 1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯10的合成
称取5.24 g9（10.00 mmol）和0.70 g甲醇钠（13.00 mmol），将9加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的甲醇钠于常温下投入反应中，撤走冰浴，反应体系在25℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，得到4.60 g白色固体，收率为94.3%。
实施例8 1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺1的合成
称取4.88 g10（10.00 mmol）、0.81 g甲醇钠（15.00 mmol）以及2.38 ml甲酰胺（60.00 mmol），将10加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入乙醇（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的甲醇钠和甲酰胺于常温下投入反应中，反应体系在50℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，水和乙醇（1：3）重结晶得到4.46 g白色固体，收率为97.1%。
本发明的制备方法，具有一定创新性，使得制备方法成本较低，工艺简单，条件温和，收率高，具有一定的工业化生产优势。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺（阿哌沙班）由下述结构式1表示，其制备方法包括以下步骤：1）2在缚酸剂的存在下和二氯乙酰氯生成3；2）3在碱的存在下和1，3-二溴丙烷生成4；3）4在吗啉存在下生成5；5在缚酸剂的存在下和6生成7；5）7和还原剂生成8；6）8在缚酸剂存在下和五氯戊酰氯生成9；7）9在碱的存在下生成10；8）10和甲酰胺生成1；
2.根据权利要求1所述的2,2-二氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于10℃-60℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等。
3.根据权利要求2所述的3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于40℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等；所述1，3-卤代丙烷为1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷等。
4.根据权利要求3所述的3-吗啉-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮的制备方法，其特征在于，在步骤3）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于50℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。
5.根据权利要求4所述的1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-硝基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，在步骤4）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于40℃-90℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等。
6.根据权利要求5所述的6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，在步骤5）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于60℃-120℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述还原剂为九水合硫化钠、亚硫酸钠、保险粉等。
7.根据权利要求6所述的6-（4-（5-氯戊酰胺）苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，在步骤6）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于20℃-50℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠等。
8.根据权利要求7所述的1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，在步骤7）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于0℃-80℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、钠氢等。
9.根据权利要求8所述的1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备方法，其特征在于，在步骤8）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于20℃-60℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311717368.5A CN117659011A (zh) | 2023-12-14 | 2023-12-14 | 一种合成阿哌沙班的新方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311717368.5A CN117659011A (zh) | 2023-12-14 | 2023-12-14 | 一种合成阿哌沙班的新方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117659011A true CN117659011A (zh) | 2024-03-08 |
Family
ID=90071233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311717368.5A Pending CN117659011A (zh) | 2023-12-14 | 2023-12-14 | 一种合成阿哌沙班的新方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117659011A (zh) |
-
2023
- 2023-12-14 CN CN202311717368.5A patent/CN117659011A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3398952B1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
| CN108558692B (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN111606915A (zh) | 一种螺吡喃类光致变色材料的制备方法 | |
| EP1669359B1 (en) | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor | |
| CN117659011A (zh) | 一种合成阿哌沙班的新方法 | |
| CN109651367B (zh) | 一种制备1,4-二氢喹啉及吡咯并[1,2-a]喹啉类化合物的方法 | |
| ES2923278T3 (es) | Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos | |
| CN117720456A (zh) | 一种新的合成阿哌沙班中间体3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮的方法 | |
| CN106518939B (zh) | 一种制备Solithromycin化合物的方法 | |
| CN108976198B (zh) | 一种3-(4-吡啶)吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN116253675B (zh) | 一种n-取代-2-哌啶酮的合成方法 | |
| CN112979529B (zh) | 一种芳香胺吲哚萘醌衍生物及其制备方法 | |
| CN115028570B (zh) | （1r，2s，5s）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己基-2-羧酸酯的制备方法 | |
| JP2007522206A (ja) | 置換ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| CN111606850B (zh) | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 | |
| CN113651758B (zh) | 一种苯并氢化咪唑酮骨架的合成方法 | |
| CN115521307B (zh) | 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法 | |
| KR102188341B1 (ko) | 아픽사반의 제조방법 | |
| CN115304557B (zh) | 一种烯胺衍生物及其制备方法 | |
| CN112979643B (zh) | 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 | |
| CN100383144C (zh) | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 | |
| CN113200902B (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
| CN112300088A (zh) | 一种2,4-二卤代-6-芳基取代三嗪类衍生物的合成方法 | |
| CN118146095A (zh) | 一种伊洛前列素中间体的制备方法 | |
| CN111675708A (zh) | 一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |