CN117720456A - 一种新的合成阿哌沙班中间体3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿哌沙班中间体3,3‑二氯‑1‑（4‑取代苯基）哌啶‑2‑酮（1）的制备方法，以廉价易得的对硝基苯胺、对溴基苯胺、对碘苯胺、1‑(4‑氨基苯基)‑2‑哌啶酮等4‑取代苯胺为起始原料，经过N‑酰化反应引入α‑偕二氯原子，通过[3+3]环加成反应合成得到3,3‑二氯‑1‑（4‑硝基苯基）哌啶‑2‑酮（1a）、3,3‑二氯‑1‑（4‑溴苯基）哌啶‑2‑酮（1b）、3,3‑二氯‑1‑（4‑碘苯基）哌啶‑2‑酮（1c）和3,3‑二氯‑1‑(4‑环戊酰氨基苯基)‑2‑哌啶酮（1d）等1‑（取代苯基）‑3,3‑二氯哌啶‑2‑酮（1），其中1a‑1d是合成抗血栓药物阿哌沙班的重要中间体。该方法避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，操作简单，反应条件不苛刻，对环境绿色比较友好，收率较高，降低了生产成本，有较好的工业化生产的价值。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，以对硝基苯胺、对溴基苯胺、对碘苯胺、1-(4-氨基苯基)-2-哌啶酮等4-取代苯胺为起始原料，利用二氯乙酰氯在氮原子上引入α-偕二氯原子，通过【3+3】环加成反应合成3,3-二氯-1-（取代苯基）哌啶-2-酮（1），其中，3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）、3,3-二氯-1-（4-溴苯基）哌啶-2-酮（1b）、3,3-二氯-1-（4-碘苯基）哌啶-2-酮（1c）和3,3-二氯-1-(4-环戊酰氨基苯基)-2-哌啶酮（1d）是合成抗血栓药物阿哌沙班的重要中间体。该法避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，操作简便，反应条件不苛刻，对环境绿色较为友好。
背景技术
3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）是合成小分子药物的重要中间体，其中，3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）、3,3-二氯-1-（4-溴苯基）哌啶-2-酮（1b）、3,3-二氯-1-（4-碘苯基）哌啶-2-酮（1c）、3,3-二氯-1-(4-环戊酰氨基苯基)-2-哌啶酮（1d）是合成抗血栓药物阿哌沙班的重要中间体。目前报道的合成方法都是采用α-偕二氯化法，用到了剧毒化学品五氯化磷，会产生氯化氢和含磷废水等，污染环境的同时原子利用率也不高。
发明内容
本发明在现有技术的基础上，发明了一种合成3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）的新方法。该方法避免了剧毒化学品五氯化磷的使用，操作简便，反应条件不苛刻，对环境绿色友好，降低了生产成本，克服了现有技术的不足。
本发明解决上述技术问题的方案如下：一种1-（4-取代苯基）-3,3-二氯哌啶-2-酮（1）的的制备方法，所述3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）由下述结构式1表示：
其中，R1为硝基、溴、碘、4-环戊酰胺基等。
其制备方法包括以下步骤：
1）4-取代苯胺（2）在缚酸剂的存在下和二氯乙酰氯生成2,2-二氯-N-(4-取代苯基)乙酰胺（3）；
2）3在碱的存在下和1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1，3-溴氯丙烷等反应生成3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）；
3）1在碱存在下生成4；
4）1在吗啉存在下生成5；
5）4或5在缚酸剂的存在下与6反应生成7；
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤1）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于0℃-60℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等。所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等。
进一步，在步骤2）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在碱和催化剂存在下和1，3-二卤代丙烷在0℃-100℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等；所述1，3-二卤代丙烷为1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1,3-溴氯丙烷等。
进一步，在步骤3）中，所述反应是在在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于40℃-100℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等。所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。
进一步，在步骤4）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在缚酸剂存在下于50℃-100℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。
进一步，在步骤5）中，所述反应是在惰性气体保护下的溶剂中，在催化剂、缚酸剂存在下于40℃-90℃下反应。
进一步，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等。
本发明的创新点是：以往的所有合成阿哌沙班的路线中，都通过五氯化磷进行α-偕二氯取代得到重要中间体3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1），该方法的原子利用率不高，且五氯化磷是一种剧毒化学品，具有极大的生产安全隐患。本发明利用二氯乙酰氯替代五氯化磷引入α-偕二氯原子，并通过[3+3]环合反应构建1的α-二氯哌啶酮结构，该方法未有文献报导。该方法操作简便，反应条件温和，对环境绿色友好，降低了生产成本，适宜工业放大，具有良好的工业化前景，克服了现有技术的不足。
本发明制得的化合物1的收率科达48.5%。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1 3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）的合成
（1）2,2-二氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺（3a）的合成
称取1.38g原料对硝基苯胺（10.00 mmol）和2.78 ml三乙胺（20.00 mmol）以及1.44 ml二氯乙酰氯（15.00 mmol），将对硝基苯胺加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三乙胺和四氢呋喃（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的二氯乙酰氯于冰浴0℃下投入反应中，撤走冰浴，反应体系在25℃下继续搅拌4小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，得到2.37g淡黄色固体，收率为95.2%。
（2） 3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）的合成
称取2.49g 3（10.00 mmol）、8.15 g碳酸铯（25.00 mmol）、1.52 ml1，3-二溴丙烷（15.00 mmol）和0.17 g碘化钾（1.00mmol），将3和碘化钾加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入1，3-二溴丙烷和DMF（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的碳酸铯于常温下投入反应中，反应体系在60℃下继续搅拌18小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚（1：15）重结晶得到2.17g淡黄色固体，收率为75.1%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00–2.86 (m, 2H), 2.38–2.19 (m, 2H).
实施例2 3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）的合成
除了以1，3-溴氯丙烷替代1，3-二溴丙烷外，其它同实施例1，64.2%。
实施例3 3,3-二氯-1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮（1a）的合成
除了以1，3-二碘丙烷替代1，3-二溴丙烷外，其它同实施例1，79.1%。
实施例4 3,3-二氯-1-（4-溴苯基）哌啶-2-酮（1b）的合成
除了以4-溴苯胺替代对硝基苯胺外，其它同实施例1，收率48.5%。
实施例5 3,3-二氯-1-（4-碘苯基）哌啶-2-酮（1c）的合成
除了以4-碘苯胺替代对硝基苯胺外，其它同实施例1，，收率47.3%。
实施例6 3,3-二氯-1-(4-环戊酰氨基苯基)-2-哌啶酮（1d）的合成
除了以1-(4-氨基苯基)-2-哌啶酮替代对硝基苯胺外，其它同实施例1收率48.1%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 – 7.27 (m, 4H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.64(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 – 2.83 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.27 –2.20 (m, 2H), 2.00 – 1.86 (m, 4H).
实施例7 阿哌沙班（11）的合成
（1）3-吗啉-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（5）的合成
称取2.89 g 1（10.00 mmol），将1加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入吗啉（25.00 mL）室温下搅拌溶解，反应体系在80℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到2.31g淡黄色固体，收率为90.2%。
（2）1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-硝基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（7）的合成
称取3.08g 5（12.00 mmol）、3.47 ml三乙胺（25.00 mmol）、3.03 g 6（10.00mmol）、0.17 g碘化钾（1.00 mmol）和10.00 ml4N盐酸（40.00 mmol），将5、6、碘化钾加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入乙酸乙酯（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的三乙胺于常温下投入反应中，反应体系在60℃下继续搅拌8小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，将反应体系置于冰水浴下冷却，缓慢搅拌下滴加4N盐酸，搅拌4小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入冰水淬灭反应，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯和石油醚重（3：1）重结晶得到4.19g淡黄色固体，收率为96.1%。
（3） 6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（8）的合成
称取4.36 g 7（10.00 mmol）和4.80 g九水合硫化钠（20.00 mmol），将4加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入乙醇（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的九水合硫化钠于常温下投入反应中，反应体系在50℃下继续搅拌3小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯和石油醚（1：4）重结晶得到3.61 g白色固体，收率为88.9%。
（4） 6-（4-（5-氯戊酰胺）苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（9）的合成
称取4.06 g8（10.00 mmol）和2.78 ml三乙胺（20.00 mmol）以及1.93 ml5-氯戊酰氯（15.00 mmol），将8加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三乙胺和四氢呋喃（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的5-氯戊酰氯于冰浴0℃下投入反应中，撤走冰浴，反应体系在25℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯和石油醚（1：5）重结晶得到5.04 g白色固体，收率为96.2%。
（5）1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（10）的合成
称取5.24 g9（10.00 mmol）和0.70 g甲醇钠（13.00 mmol），将9加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的甲醇钠于常温下投入反应中，撤走冰浴，反应体系在25℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，得到4.60 g白色固体，收率为94.3%。
（6） 1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺（阿哌沙班，11）的合成
称取4.88 g10（10.00 mmol）、0.81 g甲醇钠（15.00 mmol）以及2.38 ml甲酰胺（60.00 mmol），将10加入装有磁力搅拌的100 mL的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入乙醇（25.00 mL）室温下搅拌溶解，将称取的甲醇钠和甲酰胺于常温下投入反应中，反应体系在50℃下继续搅拌6小时。
TLC点板检测反应至原料反应完全，加入饱和氯化铵溶液，至反应液澄清，用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，依次用水和饱和氯化钠洗涤，后用无水硫酸钠干燥整夜，过滤，减压浓缩，水和乙醇（1：3）重结晶得到4.46 g白色固体，收率为97.1%。
实施例8 阿哌沙班（11）的合成
除了以3-氯-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（4）替代3-吗啉-1-（4-硝基苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（5）并省去步骤（1）外，其它同实施例7，收率83.2%。
本发明的制备方法，具有一定创新性，使得制备方法成本较低，工艺简单，条件温和，收率高，具有一定的工业化生产优势。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）的合成方法，由下述结构式1表示：
其中，R1为硝基、溴、碘、4-环戊酰胺基等
其制备方法包括以下步骤：
1）4-取代苯胺（2）在缚酸剂的存在下和二氯乙酰氯生成2,2-二氯-N-(4-取代苯基)乙酰胺（3）；
；
2）3在碱的存在下和1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1，3-溴氯丙烷等反应生成3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）；
；
3）1在碱存在下生成4；
；
4）1在吗啉存在下生成5；
；
5）4或5在缚酸剂的存在下与6反应生成7；
。
2.根据权利要求1所述的2,2-二氯-N-(4-取代苯基)乙酰胺（3）的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于0℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等。
3.根据权利要求1所述的3,3-二氯-1-（4-取代苯基）哌啶-2-酮（1）的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于40℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等；所述1，3-卤代丙烷为1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1,3-溴氯丙烷等。
4.根据权利要求1所述的3-氯-1-（4-取代苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（4）的制备方法，其特征在于，在步骤3）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于50℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。
5.根据权利要求1所述的3-吗啉-1-（4-取代苯基）-5,6-二氢吡啶-2（1H）-酮（5）的制备方法，其特征在于，在步骤4）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于50℃-100℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、吗啉、乙酸乙酯等；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、吗啉、碳酸氢钠等。
6.根据权利要求1所述的1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-取代苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸衍生物（7）的制备方法，其特征在于，在步骤5）中，在惰性气体保护下的溶剂中，于40℃-90℃下反应，所述惰性气体为氩气或氮气；所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等；所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠等；所述催化剂为碘化钾、碘化钠等。
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