CN116987077A - 一种2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,3‑二氢中氮茚化合物的合成方法，在有机溶剂中，以吡啶季铵盐和烯烃为原料，碘五氟苯C6F5I为催化剂，1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯（DBU）为添加剂，在空气中反应4~15小时，反应温度为20℃~50℃，旋转蒸发除去有机溶剂，柱层析分离得到产品。本发明原料稳定，廉价易得：原料用季铵盐可由易得的吡啶和对应的卤代物简单高效制取，原料用烯烃廉价易获取，在空气中反应，避免使用其他氧化剂，添加剂DBU廉价易获取，催化剂用量少。方法步骤简洁，一步合成得到目标产物，反应时间短，处理方便。反应收率可观，有工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法。
背景技术
2,3-二氢中氮茚是重要的有机中间体，可用于氮杂环下游化合物的合成。比如其全加氢后的产物是许多天然产物的主要骨架，另外，其氧化去氢后的产物中氮茚是重要的药物结构单元。由于其自身的结构特点，2,3-二氢中氮茚还可以和一些缺电子烯烃反应构建桥环化合物等等。由于其存在深度氧化等诸多因素，国内外对于此类化合物的合成方法极少报道。鉴于其在有机合成和药物单元构建方面的应用潜力，发展2,3-二氢中氮茚类化合物的合成方法有着重要的现实意义。
2,3-二氢中氮茚化合物可用于多种氮杂环下游化合物的合成：
（1）通过加氢氢化合成8氢中氮茚，8氢中氮茚是多种天然产物如刺桐烷、流涎胺等的核心结构；
（2）通过进一步氧化去氢形成中氮茚化合物，中氮茚是许多药物活性成分的核心结构；
（3）通过和某些炔基酯的环化加成用于有机合成中构建桥环分子；
。
目前所见的2,3-二氢中氮茚类化合物的合成方法，可见Subhabrata Sen 等人的报道（S. Sar, S. Guha, T. Prabakar, D. Maiti,S. Sen,J. Org. Chem.2021,86,11736–11747.），其方法通式如下：
其中R为烃基，Ar为芳香基。
该方法以吡啶a、重氮芳基酯b和烯烃c为反应物，以二氯甲烷为溶剂，蓝光照射下得到一类2,3-二氢中氮茚化合物。
该方法目前的不足之处有：
1.反应物重氮芳基酯b稳定性和安全性差，价格较高，因此反应总体成本较高，不利于规模化生产。
2.反应过程需要高能量的蓝光照射，不仅会增加反应成本，而且会产生光污染危害，对环境和健康不友好。
3.受限于反应物b的结构，其产品3号位被芳基和脂基双取代，因此产物结构受限，限制了其进一步的化学修饰潜力。
因此，发展成本低廉、环境友好的2,3-二氢中氮茚类化合物合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供一种2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法。
为实现所述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明一种2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，在有机溶剂中，以吡啶季铵盐和烯烃为原料，碘五氟苯C6F5I为催化剂，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）为添加剂，在空气中反应4-15小时，反应温度为20℃~50℃，旋转蒸发除去有机溶剂，柱层析分离得到产品；
吡啶季铵盐的结构式为，R1为氢或烃基，烃基优选为甲基、苯基、叔丁基、甲酯基或氰基，Ar为芳基；
烯烃为丙烯腈或丙烯酸甲酯；
2,3-二氢中氮茚化合物的结构式为：
R1为氢或烃基，烃基优选为甲基、苯基、叔丁基、甲酯基或氰基；R2为氰基或甲酯基；Ar为芳基。
有机溶剂为甲苯，1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六环，乙酸乙酯，丙酮或乙腈。吡啶季铵盐和烯烃的摩尔配比为2:1~3:1。碘五氟苯的摩尔量为烯烃摩尔量的5~50%。1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔量为烯烃摩尔量的1~2倍。
吡啶季铵盐可由相应的吡啶和卤代物快速制取，吡啶和卤代物的摩尔比为1:1，用乙酸乙酯简单过滤冲洗即可得到吡啶季铵盐，为浅色粉末，合成路线为：
其中R1为氢或烃基，Ar为芳基。
本发明合成的2,3-二氢中氮茚化合物与背景技术中介绍的2,3-二氢中氮茚化合物的应用一致，是重要的有机中间体，可用于氮杂环下游化合物的合成。
本发明的有益效果：
1.原料稳定，廉价易得：原料用季铵盐可由易得的吡啶和对应的卤代物简单高效制取，原料用烯烃廉价易获取，在空气中反应，避免使用其他氧化剂，添加剂DBU廉价易获取，催化剂用量少。
2.方法步骤简洁，一步合成得到目标产物，反应时间短，处理方便。
3.该方法能耗低，反应在常压、室温或低温域进行。
4.反应收率可观，有工业化生产潜力。
5.产物纯度高，与类似产品相比整体成本低。
6.产物是四氢中氮茚部分氧化后的产物，3号位为芳环单取代基，进一步化学修饰潜力大。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明对进一步说明。
实施例1
1-氰基-3-苯基-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL，依次加入1-苄基吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯腈 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.6mmol），反应温度为室温，在空气中反应9小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=1:1），得到橙色油状物纯产品，产率为71%。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 – 7.40(m,2H), 7.39 – 7.33 (m, 3H), 6.99 – 6.89 (m, 2H), 6.53 – 6.43 (m, 1H), 5.74 (td,J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 1H), 3.35 – 3.30 (m, 1H),2.65 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 155.2, 141.3,136.3, 135.9, 129.1, 128.4, 126.5, 121.5, 114.0, 105.3, 66.1, 57.2, 36.4.
实施例2：
1-氰基-6,8-二甲基-3-苯基-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL，依次加入1-苄基-3,5-二甲基吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯腈 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.6mmol），50oC下空气中反应5小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=2:1），得到橙色油状物纯产品，产率为64%。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.39 (qd, J=7.7, 6.8, 3.7 Hz, 3H), 7.32 – 7.28 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.15(dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J =14.2, 12.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J =14.2, 9.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d):δ 153.8, 140.9, 136.8, 129.2, 129.1, 128.7, 126.8, 125.6, 124.2, 114.9, 67.6,57.6,38.4, 18.9, 17.0.
实施例3
1-氰基-7-甲酯基-3-苯基-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL，依次加入1-苄基-4-甲酯基吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯腈 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.6mmol），室温下在空气中反应13小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=2:1），得到橙色油状物纯产品，产率为58%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.43 – 7.36(m, 3H), 7.31 (dd,J= 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.51 (dd,J= 7.0, 0.9 Hz,1H), 5.99 (dd,J= 7.0, 1.7 Hz, 1H), 5.21 (dd,J= 12.3, 9.3 Hz, 1H), 3.84 (s,3H), 3.38 (dd,J= 15.0, 12.3 Hz, 1H), 2.90 (dd,J= 15.0, 9.3 Hz, 1H).13C NMR(101 MHz, Chloroform-d): δ 164.6, 154.8, 139.9, 136.1, 134.7, 129.4, 129.1,126.8, 120.6, 118.8, 103.5,67.4, 63.9, 52.6, 37.8.
实施例4
1,7-二氰基-3-苯基-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL,依次加入1-苄基-4-氰基吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯腈 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.6mmol），50oC下在空气中反应5小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=3:1），得到橙色油状物纯产品，产率为80%。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.46 – 7.39(m, 3H), 7.34 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (dd,J= 7.0, 1.0 Hz,1H), 5.50 (dd,J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 5.20 (dd,J= 12.4, 9.7 Hz, 1H), 3.37 (dd,J=15.4, 12.5 Hz, 1H), 2.91 (dd,J= 15.4, 9.7 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz,Chloroform-d): δ 152.7, 139.2, 136.0, 129.6, 129.5, 126.9, 122.8, 119.2,116.1, 103.4, 67.7, 66.4, 37.7.
实施例5
1-氰基-3,7-二苯基-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL，依次加入1-苄基-4-苯基吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯腈 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.6mmol），50oC下在空气中反应9小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=2:1），得到橙色油状物纯产品，产率为83%。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.54 – 7.48(m, 2H), 7.40 (dddd,J= 17.0, 7.5, 4.6, 2.8 Hz, 8H), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d,J=7.0 Hz, 1H), 5.89 (dd,J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.22 (dd,J= 11.9, 8.8 Hz, 1H),3.39 (dd,J= 14.2, 11.8 Hz, 1H), 2.91 (dd,J= 14.2, 8.8 Hz, 1H).13C NMR (101MHz, Chloroform-d):δ 155.9, 147.2, 140.3, 134.4, 129.4, 129.3, 128.8, 128.8,126.8, 126.2, 111.8, 105.2, 67.3,59.5, 37.8.
实施例6：
1-氰基-7-叔丁基-3-苯基-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL，依次加入1-苄基-4-叔丁基吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯腈 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.6mmol），50oC下在空气中反应9小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=1:1），得到橙色油状物纯产品，产率为66%。
该化合物的核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.45 – 7.38(m, 3H), 7.36 – 7.33 (m, 2H), 6.58 – 6.44 (m, 2H), 5.71 (dd,J= 7.2, 2.0 Hz,1H), 5.18 (dd,J= 11.7, 8.9 Hz, 1H), 3.38 (dd,J= 14.0, 11.7 Hz, 1H), 2.90 (dd,J= 14.0, 8.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d):δ 158.8,156.3, 140.5, 133.3, 129.3, 128.8, 127.0, 109.7, 105.1, 67.4, 58.1,37.8,34.9, 29.4.
实施例7
1-氰基-3-（4-硝基苯基）-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL，依次加入1-（4-硝基苄基）吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯腈 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.6mmol），室温下在空气中反应13小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=1:1），得到橙色油状物纯产品，产率为75%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 8.7 Hz,2H), 7.53 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.82 (ddd, J = 9.4, 6.3, 1.2 Hz, 1H), 6.64 –6.52 (m, 2H), 5.68 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz,1H), 3.47 (dd, J = 14.4, 12.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14.4,7.6 Hz, 1H).13C NMR(101 MHz, CDCl3): δ 155.7, 148.0, 147.3, 135.3, 133.9, 127.5, 124.6, 121.0,115.8, 105.9, 66.5, 59.5, 37.4.
实施例8
1-甲酯基-3-（4-硝基苯基）-2,3-二氢中氮茚的合成：
在25mL的反应瓶中加入磁子，加入乙腈2mL,依次加入1-（4-硝基苄基）吡啶-1-溴化盐（0.66mmol）和丙烯酸甲酯 （0.3mmol），C6F5I （0.06mmol），1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 （0.6mmol），50oC下在空气中反应3小时，然后旋转蒸发除去有机溶剂，进行柱层析分离（硅胶：200~300目，洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=1:1），得到橙色油状物纯产品，产率为54%。
该化合物核磁数据如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 8.22 (d,J= 8.6Hz, 2H), 7.46 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.90 (dd,J= 9.4, 6.3 Hz, 1H), 6.65 (d,J= 6.8Hz, 1H), 5.76 (t,J= 6.6 Hz, 1H), 5.33 (dd,J= 12.1, 6.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H),3.46 (dd,J= 15.0, 12.1 Hz, 1H), 2.81 (dd,J= 15.0, 7.0 Hz, 1H).13C NMR (101MHz, Chloroform-d): δ 166.3, 148.4, 147.9, 135.6, 134.0, 127.4, 124.5, 118.1,106.6, 66.5, 50.0, 37.1.
对比例1
如实施例1，其他条件不变，将溶剂换为1,2-二氯乙烷，C6F5I减量为0.3mmol，目标产物产率下降至15%。
对比例2
如实施例1，其他条件不变，将添加剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯换为常见的替代物如三乙胺、N,N二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶时，几乎不能得到目标产物。
对比例3
如实施例1，其他条件不变，不加入C6F5I时，不能得到目标产物。
对比例4
如实施例1，其他条件不变，用C6F5Br或C6F6代替C6F5I时，不能得到目标产物。
Claims (7)
1.一种2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，在有机溶剂中，以吡啶季铵盐和烯烃为原料，碘五氟苯C6F5I为催化剂，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯为添加剂，在空气中反应4~15小时，反应温度为20℃~50℃，旋转蒸发除去有机溶剂，柱层析分离得到产物。
2.根据权利要求1所述的2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，其特征在于：吡啶季铵盐的结构式为：，R1为氢或烃基，Ar为芳基。
3.根据权利要求1所述的2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，其特征在于：烯烃为丙烯腈或丙烯酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，其特征在于：有机溶剂为甲苯，1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六环，乙酸乙酯，丙酮或乙腈。
5.根据权利要求1所述的2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，其特征在于：吡啶季铵盐和烯烃的摩尔配比为2:1~3:1。
6.根据权利要求1所述的2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，其特征在于：碘五氟苯的摩尔量为烯烃摩尔量的5~50%。
7.根据权利要求1所述的2,3-二氢中氮茚化合物的合成方法，其特征在于：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔量为烯烃摩尔量的1~2倍。
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