CN114394925A - 一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法 - Google Patents

一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法 Download PDF

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CN114394925A CN202111600232.7A CN202111600232A CN114394925A CN 114394925 A CN114394925 A CN 114394925A CN 202111600232 A CN202111600232 A CN 202111600232A CN 114394925 A CN114394925 A CN 114394925A
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Abstract

本发明公开了一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。通过以N‑邻碘苯基丙烯酰胺类化合物、4‑苯甲酸吗啉酯类化合物和丙烯酸酯类化合物为原料，以钯化合物作为催化剂、膦类化合物作为配体，在有机溶剂中进行反应(惰性氛围)，一步得到多取代吲哚酮类衍生物。本发明所公开的制备方法具有产物选择性单一，产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，为合成多取代吲哚酮类衍生物提供了全新路线和新思路。

Description

一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法。
背景技术
吲哚酮衍生物作为一类重要的杂环化合物，通常具有良好的生物活性和药理活性，如：抗肿瘤、抗菌、抗结核、抗病毒、消炎等(CancerLett,2015,358,59-66；Appl.Organomet.Chem.2019,33,1-15；Eur.J.Med.Chem,2010,45,5653-5661；J.Med.Chem.,2010,53,5155-5164.)，其合成备受外界关注。其中，涉及钯催化形成环钯中间体合成吲哚酮衍生物的反应中，通过引入外部试剂捕获环钯中间体已经被大量报道(Org.Lett.2020,22,3679-3683；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2017,56,10920-10923；Org.Lett.2016,18,6324-6327.)。但是这些方法主要通过外部试剂的插入来构建多环吲哚酮类化合物(Org.Lett.2020,22,3679-3683；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2018,57,3233-3237.)。在钯催化下，构建带有不同取代基的吲哚酮衍生物却未见报道过，为了更好扩大多取代吲哚酮衍生物的利用度，研发一种新型的原料易得、条件简单、原子经济性高的多取代吲哚酮的制备方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法。通过以N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物、4-苯甲酸吗啉酯类化合物和丙烯酸酯类化合物为原料，以钯化合物作为催化剂、膦类化合物作为配体，在有机溶剂中进行反应，一步得到多取代吲哚酮类衍生物。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物、4-苯甲酸吗啉酯类化合物、丙烯酸酯类化合物、有机配体、碱和催化剂加入到有机溶剂中，在惰性氛围下进行反应，制得多取代吲哚酮类衍生物；
其中，所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物的结构式如式(II)所示；所述4-苯甲酸吗啉酯类化合物的结构式如式(III)所示；所述丙烯酸酯类化合物的结构式如式(IV)所示；所述多取代吲哚酮类衍生物的结构式如式(I)所示；
Figure BDA0003431467760000021
式(I)～式(IV)中，R1选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基中的任意一种；
R2选自H、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基中的任意一种；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素中的任意一种；
R4选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素中的任意一种；
R5选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基中的任意一种。
本发明中，取代苯基上的取代基是指氰基、硝基、羟基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。
C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括：C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基等。
C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与O原子相连后的基团。
卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br和I。
卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
本发明的制备方法中，将上述各原料一起混合后进行反应，反应进程为：N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物(II)先与钯催化剂发生氧化加成，再发生分子内Heck反应；然后发生分子内C-H活化形成五元螺环环钯化合物；接着丙烯酸酯类化合物(IV)与环钯化合物配位，环钯化合物开环后与4-苯甲酸吗啉酯类化合物(III)提供的苯甲酰氧基偶联；最后还原消除生成多取代吲哚酮类衍生物(I)。
反应机理如下：
Figure BDA0003431467760000031
具体为：Pd0先与N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物(II)的C-I键氧化加成生成中间体A，A再发生分子内Heck反应形成o’-烷基Pd(II)化合物B，然后发生分子内C-H活化形成五元螺环环钯化合物C，接着丙烯酸酯类化合物(IV)与环钯化合物C配位生成D，D经开环生成E后，与吗啉苯甲酸酯类化合物(III)提供的苯甲酰氧基偶联生成F，最后F经还原消除生成多取代吲哚酮类衍生物(I)并Pd0再生。
优选地，所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物、所述4-苯甲酸吗啉酯类化合物和所述丙烯酸酯类化合物的摩尔比为1:(1～3):(1～3)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.4)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述有机配体的摩尔比为1:(0.1～2)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述碱的摩尔比为1:(1～5)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(5～15)mL。
优选地，所述有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；最优选为1,4-二氧六环。
优选地，所述有机配体为膦类化合物，包括：三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的任意一种；最优选为三(2-甲氧基苯基)膦。
优选地，所述碱包括：碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸铯和三丁烯二胺中的任意一种；最优选为碳酸铯。
优选地，所述催化剂为钯化合物，包括：双(二亚苄基丙酮)钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、三氟乙酸钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种；更优选为醋酸钯或双(二亚苄基丙酮)钯；最优选为双(二亚苄基丙酮)钯。
优选地，所述反应的温度为25～140℃，时间为1～36h。
优选地，反应结束后还包括纯化步骤。
所述纯化步骤的具体步骤包括：反应结束后，冷却至室温，振荡萃取，收集有机层并干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物；然后结晶、重结晶、层析，洗脱，即可得到最终纯度高、收率高的产物。
具体地，以水和乙酸乙酯作为萃取剂萃取1～3次，其中水与乙酸乙酯的体积比为(2～5):1，收集上层液体；用无水Na2SO4干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物(粗产物)结晶、重结晶后过200～400目硅胶柱色谱层析；以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:(1～15)。
萃取剂还可以为乙酸乙酯和饱和食盐水的等体积混合液。
本发明的有益技术效果如下：
本发明以N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物、4-苯甲酸吗啉酯类化合物和丙烯酸酯类化合物为原料，以钯化合物作为催化剂、膦类化合物作为配体，在有机溶剂中进行反应(惰性氛围)，一步得到具有不同官能团的吲哚酮衍生物。
本发明采用一锅法制备目标产物，具有产物选择性单一，产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，为合成多取代吲哚酮类衍生物提供了全新路线和新思路。
附图说明
图1为实施例1所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
图3为实施例2所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图4为实施例2所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
图5为实施例3所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图6为实施例3所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
图7为实施例4所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图8为实施例4所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
图9为实施例5所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图10为实施例5所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
图11为实施例6所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图12为实施例6所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
图13为实施例7所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图14为实施例7所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
图15为实施例8所制得目标化合物的核磁共振氢谱。
图16为实施例8所制得目标化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。
另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向试管反应器中依次加入式(II)化合物N-(2-碘苯基)-N-甲基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物4-苯甲酸吗啉酯、式(IV)化合物丙烯酸乙酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后100℃下搅拌密封反应24小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000061
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C28H25NO5)。
对本实施例得到的产物C28H25NO5进行核磁共振分析，结果为：1H NMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.80(d,J＝7.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.37-7.30(m,5H),7.06-6.96(m,4H),5.94(d,J＝15.5Hz,1H),5.16(d,J＝10.0Hz,1H),4.93(d,J＝10.5Hz,1H),4.13(dd,J＝13.5Hz,6.5Hz,2H),3.37(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。核磁共振氢谱见图1。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:176.2,166.1,165.5,143.7,142.6,135.7,135.2,133.1,130.4,129.6,129.4,129.3,129.1,128.7,128.3,127.4,124.2,123.2,121.8,108.6,67.2,60.3,55.8,26.6,14.2。核磁共振碳谱见图2。
经测算：产物C28H25NO5产率为88％，纯度为98.9％(HPLC)，熔点：138.7～138.9℃。
实施例2
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向试管反应器中依次加入式(II)化合物N-(2-碘苯基)-N-苄基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物4-苯甲酸吗啉酯、式(IV)化合物丙烯酸乙酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后100℃下搅拌密封反应24小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000071
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，即得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C34H29NO5)。
对本实施例得到的产物C34H29NO5进行核磁共振分析，结果为：1H NMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.51-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,4H),7.25-7.16(m,6H),7.12(d,J＝5.5Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),6.96(dd,J＝16.5Hz,5.0Hz,1H),5.96(d,J＝15.5Hz,1H),5.44(d,J＝15.5Hz,1H),5.23(d,J＝10.5Hz,1H),5.02(d,J＝10.5Hz,1H),4.60(d,J＝16.0Hz,1H),4.19-4.09(m,2H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。核磁共振氢谱见图3。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:176.5,166.2,166.0,143.4,143.0,135.8,135.7,135.5,132.9,130.5,129.7,129.5,129.2,129.0(double),128.7,128.4,128.3,127.7,127.6,127.5,124.3,123.2,121.9,109.6,67.4,60.3,55.7,44.6,14.3。核磁共振碳谱见图4。
经测算：产物C34H29NO5产率为86％，纯度为97.9％(HPLC)，熔点：133.5～133.8℃。
实施例3
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向试管反应器中依次加入式(II)化合物N-(2-碘-4-甲基苯基)-N-甲基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物4-苯甲酸吗啉酯、式(IV)化合物丙烯酸乙酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后100℃下搅拌密封反应24小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000081
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C29H27NO5)。
对本实施例得到的产物C29H27NO5进行核磁共振分析，结果为：1H NMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.38-7.33(m,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝15.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),5.99(d,J＝15.5Hz,1H),5.11(d,J＝10.5Hz,1H),4.94(d,J＝10.0Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),3.35(s,3H),2.18(s,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。核磁共振氢谱见图5。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:176.1,166.2,165.6,142.6,141.3,135.9,135.2,133.1,132.7,130.3,129.6,129.4(double),128.7,128.2(double),127.3,124.9,121.7,108.3,67.3,60.3,55.7,26.6,20.9,14.2。核磁共振碳谱见图6。
经测算：产物C29H27NO5产率为87％，纯度为98.7％(HPLC)，熔点：116.8～117.1℃。
实施例4
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向试管反应器中依次加入式(II)化合物N-(4-氯-2-碘-苯基)-N-甲基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物吗啉苯甲酸酯、式(IV)化合物丙烯酸乙酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后100℃下搅拌密封反应24小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000091
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C28H24ClNO5)。
对本实施例得到的产物C28H24ClNO5进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.80(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.39-7.36(m,4H),7.30(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.03-6.99(m,2H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),5.98(d,J＝15.5Hz,1H),5.13(d,J＝10.5Hz,1H),4.93(d,J＝10.5Hz,1H),4.17-4.13(m,2H),3.36(s,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。核磁共振氢谱见图7。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:175.8,166.1,165.5,142.4,142.3,135.1,135.0,133.3,132.1,129.8,129.4,129.2,129.1,128.9,128.6,128.5,128.4,127.3,124.6,122.1,109.6,67.1,60.4,55.8,26.7,14.3。核磁共振碳谱见图8。
经测算：产物C28H24ClNO5产率为90％，纯度为98.5％(HPLC)，熔点：130.0～130.7℃。
实施例5
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向试管反应器中依次加上式(II)化合物N-(2-碘苯基)-N-甲基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物吗啉代4-甲基苯甲酸酯、式(IV)化合物丙烯酸乙酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后110℃下搅拌密封反应24小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000101
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:2，即得到外观为无色油状的目标产物式(I)化合物(C29H27NO5)。
对本实施例得到的产物C29H27NO5进行核磁共振分析，结果为：1H NMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.69-7.67(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.35-7.29(m,3H),7.16(d,J＝8.0Hz,,2H),7.05-6.96(m,4H),5.94(d,J＝16.0Hz,1H),5.14(d,J＝15.5Hz,1H),4.90(d,J＝10.5Hz,1H),4.16-4.11(m,2H),3.37(s,3H),2.37(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。核磁共振氢谱见图9。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:176.3,166.2,165.7,143.9,143.8,142.7,135.8,135.3,130.6,129.7,129.5,129.1,129.0,128.8,128.3,127.5,126.6,124.2,123.2,121.8,108.6,67.1,60.3,55.9,26.6,21.6,14.3。核磁共振碳谱见图10。
经测算：产物C29H27NO5产率为82％，纯度为97.7％(HPLC)，无色油状液体。
实施例6
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向反应器中依次加入式(II)化合物N-(2-碘苯基)-N-甲基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物吗啉代4-氟苯甲酸酯、式(IV)化合物丙烯酸乙酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后100℃下搅拌密封反应36小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000111
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到外观为无色油状的目标产物式(I)化合物(C28H24FNO5)。
对本实施例得到的产物C28H24FNO5进行核磁共振分析，结果为：1HNMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.83-7.79(m,2H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,,2H),7.35-7.31(m,1H),7.06-6.98(m,6H),5.95(d,J＝15.5Hz,1H),5.12(d,J＝10.5Hz,1H),4.94(d,J＝10.5Hz,1H),4.16-4.12(m,2H),3.37(s,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。核磁共振氢谱见图11。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:176.2,166.1,165.7(d,J＝253.1Hz),164.6,143.7,142.6,135.6,135.3,131.9(d,J＝9.5Hz),130.3,129.7,129.2,128.8,128.3,127.3,125.6(d,J＝2.9Hz),124.1,123.2,121.9,115.5(d,J＝21.8Hz),108.7,67.2,60.3,55.7,26.6,14.3。核磁共振碳谱见图12。
经测算：产物C28H24FNO5产率为80％，纯度为98.4％(HPLC)，无色油状液体。
实施例7
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向反应器中依次加入式(II)化合物N-(2-碘苯基)-N-甲基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物吗啉代苯甲酸酯、式(IV)化合物丙烯酸苯酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)、碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后100℃下搅拌密封反应24小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000121
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到外观为白色固体的目标产物式(I)化合物(C32H25NO5)。
对本实施例得到的产物C32H25NO5进行核磁共振分析，结果为：1H NMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.80(d,J＝7.0Hz,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.44(m,1H),7.41-7.34(m,5H),7.30(td,J＝8.0Hz,1.5Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),7.05-6.98(m,4H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝15.5Hz,1H),5.17(d,J＝10.5Hz,1H),4.95(d,J＝10.5Hz,1H),3.33(s,3H)。核磁共振氢谱见图13。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:176.2,165.6,164.6,150.4,144.5,143.6,136.0,134.7,133.2,130.7,130.1,129.4(double),129.3,129.1,128.7,128.4,128.3,127.6,125.8,124.2,123.3,121.4,120.5,108.9,67.2,55.8,26.7。核磁共振碳谱见图14。
经测算：产物C32H25NO5产率为90％，纯度为98.8％(HPLC)，熔点：123.5～123.9℃。
实施例8
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。向反应器中依次加入式(II)化合物N-(2-碘苯基)-N-甲基-2-苯基丙烯酰胺、式(III)化合物吗啉代苯甲酸酯、式(IV)化合物丙烯酸叔丁酯、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)碳酸铯(Cs2CO3)和1,4-二氧六环，抽空换氮气，然后100℃下搅拌密封反应24小时。
其中，式(II)化合物与双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与碳酸铯(Cs2CO3)的摩尔比为1:3；式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2；式(II)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1:1.5；式(II)化合物与1,4-二氧六环的用量比为1mmol:5mL。
化学反应式如下：
Figure BDA0003431467760000131
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取3次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物经结晶、重结晶后过300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，即得到外观为无色油状的目标产物式(I)化合物(C30H29NO5)。
对本实施例得到的产物C30H29NO5进行核磁共振分析，结果为：1H NMR(500MHz,氘代氯仿CDCl3)δ:7.81-7.79(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(td,J＝7.5Hz,1.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.28(m,3H),7.01-6.97(m,3H),6.92(d,J＝15.5Hz,1H),5.82(d,J＝15.5Hz,1H),5.15(d,J＝10.5Hz,1H),4.92(d,J＝10.5Hz,1H),3.36(s,3H),1.45(s,9H)。核磁共振氢谱见图15。
13CNMR(125MHz，氘代氯仿CDCl3)δ:176.2,165.6,165.3,143.8,141.7,136.0,135.4,133.1,130.3,129.4,129.3(double),129.1,129.0,128.3,128.2,127.2,124.4,124.2,123.2,108.7,80.2,67.2,55.8,28.0,26.6。核磁共振碳谱见图16。
经测算：产物C30H29NO5产率为86％，纯度为98.6％(HPLC)，熔点：100.2-101.3℃。
实施例9-16
按照表1所示的对应关系，以实施例1为例，将催化剂双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)替换为相同摩尔量的其他钯化合物(实施例16为不加催化剂)，其他操作相同，得到的产物收率如表1所示。
表1不同催化剂下的产物收率
项目 催化剂 产物收率(％)
实施例1 双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)<sub>2</sub>) 88
实施例9 醋酸钯(Pd(OAc)<sub>2</sub>) 82
实施例10 四三苯基膦钯(Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>) 76
实施例11 氯化钯(PdCl<sub>2</sub>) 63
实施例12 溴化钯(PdBr<sub>2</sub>) 49
实施例13 碘化钯(PdI<sub>2</sub>) 34
实施例14 三氟乙酸钯(Pd(CF<sub>3</sub>COO)<sub>2</sub>) 30
实施例15 三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>) 42
实施例16 / 0
由表1可见，在不同的钯化合物催化下，均能得到相应的产物，总体零价钯化合物的反应效果比二价的要好，且其中双(二亚苄基丙酮)(Pd(dba)2)的催化效果最好；不加催化剂时，收率为0。
实施例17-22
按照表2所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1中的配体三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)替换为相同摩尔量的其他配体，其他操作相同，得到的产物收率如表2所示。
表2不同配体下的产物收率
项目 配体 产物收率(％)
实施例17 三苯基膦(PPh<sub>3</sub>) 56
实施例18 三叔丁基膦((P<sup>t</sup>Bu)<sub>3</sub>) 46
实施例19 三环己基膦(PPy<sub>3</sub>) 26
实施例20 三(4-氟苯基)膦(P(4-F-Ph)<sub>3</sub>) 40
实施例21 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF) 29
实施例22 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-PHOS) 9
实施例23 / 0
表2中数据结合实施例1可见，在所有的配体中，三(2-甲氧基苯基)膦(P(2-OMeC6H4)3)具有合适的配位性，而其它配体则产率均有显著降低；不加入有机配体时，收率为0。
实施例24-26
按照表3所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1的碱碳酸铯替换为相同摩尔量的其他碱，其他操作相同，得到的产物收率如表3所示。
表3加入不同碱的产物收率
项目 碱 产物收率(％)
实施例24 碳酸钾(K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>) 75
实施例25 碳酸氢钾(KHCO<sub>3</sub>) 63
实施例26 醋酸铯(CsOAc) 26
表3中数据结合实施例1可见，碱同样对最终结果有着一定的影响，其中碳酸铯具有最好的效果，磷酸钾次之，其他碱的产率都有大幅度的降低。
实施例27-31
按照表4所示的对应关系，以实施例1为例，将实施例1的溶剂1,4-二氧六烷替换为相同体积的其他溶剂，其他操作相同，得到的产物收率如表4所示。
表4不同溶剂下的产物收率
Figure BDA0003431467760000151
Figure BDA0003431467760000161
表4中数据结合实施例1可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中1,4-二氧六环具有最好的效果，乙腈次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低。
实施例32-33
按照表5所示的对应关系，以实施例1为例，改变实施例1中的反应温度，其他操作相同，得到的产物收率如表5所示。
表5不同反应温度下的产物收率
项目 反应温度 产物收率(％)
实施例32 110℃ 82
实施例33 90℃ 80
表5中数据结合实施例1可见，温度同样对最终结果有着一定的影响，100℃是最佳反应温度，温度过高或过低产率都会降低。
实施例1得到的产物产率为88％，实施例5得到的产物产率为82％；实施例6得到的产物产率为80％，实施例5和实施例6得到的产物产率与实施例1相比，稍有下降，分析原因可能是吗啉基上带有的甲基和卤素等基团产生的电子效应使式(III)化合物中的氮氧键不易断裂；实施例5产率偏低，分析原因也可能是由于温度过高，导致部分反应在发生分子内Heck反应后或者环钯中间体开环时就发生还原消除，导致后面的反应历程未能正常发生。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)、式(III)和式(IV)化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、配体、碱、溶剂、温度的综合协同作用。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物、4-苯甲酸吗啉酯类化合物、丙烯酸酯类化合物、有机配体、碱和催化剂加入到有机溶剂中，在惰性氛围下进行反应，制得多取代吲哚酮类衍生物；
其中，所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物的结构式如式(II)所示；所述4-苯甲酸吗啉酯类化合物的结构式如式(III)所示；所述丙烯酸酯类化合物的结构式如式(IV)所示；所述多取代吲哚酮类衍生物的结构式如式(I)所示；
Figure FDA0003431467750000011
式(I)～式(IV)中，R1选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基中的任意一种；
R2选自H、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基中的任意一种；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素中的任意一种；
R4选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素中的任意一种；
R5选自C1-C6烷基、苯基、取代苯基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物、所述4-苯甲酸吗啉酯类化合物和所述丙烯酸酯类化合物的摩尔比为1:(1～3):(1～3)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.4)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述有机配体的摩尔比为1:(0.1～2)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述碱的摩尔比为1:(1～5)；所述N-邻碘苯基丙烯酰胺类化合物与所述有机溶剂的用量比为1mmol:(5～15)mL。
3.根据权利要求1所述多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
4.根据权利要求1所述多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机配体为膦类化合物；所述碱包括：碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸铯和三丁烯二胺中的任意一种；所述催化剂为钯化合物。
5.根据权利要求4所述多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述膦类化合物包括：三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的任意一种。
6.根据权利要求4所述多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述钯化合物包括：双(二亚苄基丙酮)钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、三氟乙酸钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种。
7.根据权利要求1所述多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25～140℃，时间为1～36h。
8.根据权利要求1所述多取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于，反应结束后还包括纯化步骤。
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