CN102834008A - 合成二氢吡啶并酞嗪酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了合成二氢吡啶并酞嗪酮衍生物（例如，5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮和其立体异构体，其是有效的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂）的方法，以及新的合成中间体化合物。

Description

合成二氢吡啶并酞嗪酮衍生物的方法
本发明公开了合成二氢吡啶并酞嗪酮衍生物（例如5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮及其立体异构体，其是有效的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂）的改进的方法，以及新的合成中间体化合物。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白，所有这些蛋白都在其催化结构域显示出一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame等人，BioEssays，26(8)，882-893(2004))。PARP-1和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生而刺激。
PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断裂的能力而参与DNA损伤的信号转导(D’Amours等人，Biochem.J，342，249-268(1999))。其参与各种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并影响端粒长度和染色体稳定性(d’Adda di Fagagna等人，Nature Gen，23(1)，76-80(1999))。
U.S.专利申请US 2010/0035883A1公开了二氢吡啶并酞嗪酮衍生物的合成，其内容全部引入本文作为参考。但是，US 2010/0035883A1公开的合成路线存在放大挑战，和其他的问题。因此，存在提供合成这类物质（并且特别是5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮及其立体异构体）改进的方法的需求。
发明概述
本文提供了改进的合成路线和新的中间体，其提供了可放大的和有效的方法去制备如式(1)所示的5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮以及其如式(1a)和(1b)所示的对映体化合物或它们的盐。
特别是，本文包括的合成的总收率高于现有技术。
在第一个实施方式中，所述方法包括下面的步骤：
步骤a)：将式(2)的化合物与1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-醛反应生成式(3)的化合物或其盐：
Figure BDA00002226705600021
步骤b)：用低级烷基醇例如举例HO-R,其中R=C1-C4烷基，优选甲醇，处理式(3)的化合物以生成式(4)的化合物或其盐：
步骤c)：在还原剂和酸或路易斯酸存在下，使式(4)的化合物或其盐与4-氟苯甲醛反应以生成式(5)的化合物或其盐：
步骤d)：将式(5)的化合物进行分离，例如，手性色谱拆分，以产生式(6a)和(6b)的化合物：和
Figure BDA00002226705600024
步骤e)：将式(6a)或(6b)的对映体与肼反应得到式(1a)或(1b)的对映体。
在第二个实施方式中，式(1a)或(1b)的对映体是这样制备的：首先用肼处理式(5)的化合物得到式(1)外消旋物，并随后进行手性色谱拆分以生成式(1a)或(1b)的对映体。
在第三个实施方式中，可选择的方法包括如下步骤：
步骤a)：将式(3)的化合物或其盐与肼水合物反应以生成式(7)的化合物或其盐：
Figure BDA00002226705600031
步骤b)：在惰性溶剂和高温下将式(7)的化合物与4-氟苯甲醛反应以生成式(8)的化合物或其盐：
Figure BDA00002226705600032
步骤c)：在惰性溶剂中用碱处理式(8)的化合物生成式(1)的化合物；和
步骤d)：对式(1)的化合物进行手性色谱拆分以生成式(1a)和(1b)两个对映体。
在第四个实施方式中，另一个可选的方法包括下面的步骤：
步骤a)：在碱的存在下，使式(4)的化合物与4-氟苯甲醛反应生成式(9)的化合物或其盐，其中R是C1-C6烷基（低级烷基）：
Figure BDA00002226705600033
步骤b)：将式(9)的化合物与还原剂反应生成式(5)的化合物或式(10)的化合物或其盐，其中R是C1-C6烷基：
步骤c)：将式(10)的化合物用还原剂还原得到式(5)的化合物；
步骤d)：对式(5)的化合物进行手性色谱拆分得到式(6a)和(6b)的对映体；和
步骤e)将式(6a)或(6b)的对映体与肼水合物反应生成式(1a)或(1b)的对映体。
在第五个实施方式中，另一个方法包括将式(9)的化合物与肼反应生成式(1)的化合物并通过手性色谱拆分生成两个对映体(1a)和(1b)。
发明详述
PARP在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应方面具有关键作用。PARP抑制剂在许多疾病模型中表现出功效，尤其是在缺血性再灌注损伤、炎症疾病、退行性疾病、免受细胞毒性化合物的上述不良作用和细胞毒性癌症治疗的作用增强的模型中。PARP抑制剂在心肌梗死、中风、其他神经损伤、器官移植以及眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注模型中有效地预防缺血性再灌注损伤。PARP抑制剂在炎性疾病如关节炎、痛风、炎性肠道疾病、CNS炎症如MS和过敏性脑炎、败血症、感染性休克、失血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎中是有效的。PARP抑制剂在几种退行性疾病的模型中也显示出益处，包括糖尿病和帕金森氏病。PARP抑制剂改善在过量服用乙酰氨基酚后的肝毒性、由阿霉素和铂系抗肿瘤药物造成的心脏和肾脏毒性以及硫芥子气继发的皮肤损伤。在各种癌症模型中，PARP抑制剂被证明通过增加癌细胞的细胞凋亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长载瘤动物的存活而增强放疗和化疗的功效。
这里提供了制备二氢吡啶并酞嗪酮衍生物，并且特别是式(1)的化合物或其式(1a)和(1b)对映体化合物或其盐改进的方法和新的中间体：
Figure BDA00002226705600041
在一个实施方式中，这里提供了一种制备式(1)的化合物的方法，其包括将式(5)的化合物或其盐与肼一水合物反应。
在某些实施方式中，所述反应在惰性溶剂中于大约0-大约140°C发生大约1-大约24小时。
在某些实施方式中，惰性溶剂可以包括水；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或者乙二醇；醚，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃或二氧六环；或酰胺，例如二甲基甲酰胺或者二乙基甲酰胺；酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯或者甲酸乙酯；氯代烃，例如二氯甲烷、氯仿、或者二氯乙烷；烃，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、或二甲苯；或腈，例如乙腈；或者它们的混合物。在某些实施方式中，溶剂是醇。在某些实施方式中，溶剂是甲醇或乙醇。
在某些实施方式中，反应温度可以在任意数值和范围包括大约0°C-大约140°C.。例如，在某些实施方式中，反应温度可以为大约0°C-大约25°C、大约0°C-大约100°C；大约0-大约120°C；大约20°C-大约40°C；大约25°C-大约60°C；大约100°C-大约140°C；或者在大约25°C；在大约40°C；在大约50°C；或者在大约60°C。
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备式(5)的化合物或其盐的方法，其中R是C1-C6烷基。在某些实施方式中，所述方法包括在酸或者路易斯酸和还原剂存在下在大约0-大约80°C温度下，使式(4)的化合物或其盐与4-氟苯甲醛反应大约1-大约5小时。
Figure BDA00002226705600051
在某些实施方式中，酸可以是合适的无机酸或有机酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸。在其它实施方式中，合适的有机酸可以选择脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳基脂肪酸、羧酸和磺酸。这些酸的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸，羟基葡萄糖、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛、马来酸、富马酸，丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、embonic、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻、β-羟丁酸、水杨酸、粘酸、galacuronic氨基酸。在某些实施方式中，酸是一种无机酸。在某些实施方式中，酸是HCl。在其他实施方式中，酸是一种有机酸。在某些实施方式中，有机酸是乙酸。在某些实施方式中，有机酸是三氟乙酸。在某些实施方式中，酸是对甲苯磺酸。
在某些实施方式中，路易斯酸选自由金属三氟甲磺酸盐、金属卤化物、金属高氯酸盐或者金属四氟硼酸盐所组成的组。金属三氟甲磺酸盐包括Li(OTf)、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Bi(OTf)3、Ca(OTf)2、Al(OTf)3、Sm(OTf)3、Yb(OTf)3和Sc(OTf)3。金属卤化物包括CeCl3、WCl3、ZrCl4、RuCl3、AlCl3、SbCl3、CoCl2、CdCl2、ZnCl2、TaCl5、InCl3、BiCl3、VCl3、SnCl4、TiCl4、ZrCl4、InBr3、MgBr2、SmI2,和SmCl3。高氯酸盐的例子包括LiClO4、NaClO4、Zn(ClO4)2和Cu(ClO4)2。在某些实施方式中，路易斯酸是AlCl3。
在某些实施方式中，还原剂选自由硼氢化钠、氰基硼氢化钠、铁粉、TiCl3、SnCl2、肼和存在过渡金属催化剂的氢气所组成的组。在某些实施方式中，还原剂是TiCl3。在某些实施方式中，还原剂是铁粉。在某些实施方式中，还原剂是存在过渡金属催化剂的氢气。在某些实施方式中，还原剂是SnCl2。
在某些实施方式中，过渡金属催化剂选自由钯、镍和铂所组成的组。
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备式(4)的化合物或其盐的方法，其中R为C1-C6烷基。在某些实施方式中，所述方法包括将式(3)的化合物或其盐与醇在存在酸或不存在酸于大约0-大约140°C反应大约1-大约24小时。
Figure BDA00002226705600052
在某些实施方式中，所述醇选自由低级烷醇所组成的组，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。在某些实施方式中，所述醇为甲醇。在某些实施方式中，或者使用无机酸例如HCl、或者有机酸例如乙酸或三氟乙酸。在某些实施方式中，使用乙酸。
在另一个实施方式中，这里提供了，一种制备式(3)的化合物的方法。在某些实施方式中，所述方法包括将式(2)的化合物与1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-醛在碱和除水剂的存在下在惰性溶剂中在大约0°C-大约140°C的温度下反应大约1-大约24小时。
Figure BDA00002226705600061
在某些实施方式中，所述碱选自无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钾和氢化钠或者有机碱例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二甲基吡啶、咪唑或哌啶的任一种。在某些实施方式中，所述碱是有机碱。在某些实施方式中，所述碱是三乙胺。
在某些实施方式中，所述除水剂选自由硫酸钠、硫酸镁、分子筛和酸酐所组成的组。在某些实施方式中，除水剂是酸酐。
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备式(5)的化合物的方法。所述方法包括在还原剂存在下于惰性溶剂中进行式(9)的化合物或其盐的反应。
Figure BDA00002226705600062
在某些实施方式中，还原剂是铁粉。在某些实施方式中，还原剂是硼氢化钠。在某些实施方式中，还原剂是过渡金属存在下的氢气。在某些实施方式中，所述过渡金属催化剂是钯碳。
在某些实施方式中，式(9)的化合物转变为式(10)的化合物或其盐，
其中，R是C1-C6烷基。在该情况下，式(10)的化合物用还原剂进一步还原得到式(5)的化合物。
Figure BDA00002226705600063
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备化合物(9)的方法。在某些实施方式中，所述方法包括使式(4)的化合物或其盐
Figure BDA00002226705600071
与1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-醛在惰性溶剂中在羟醛缩合脱水条件下反应，该条件包括，但不是限制，使用选自烷氧化锂、烷氧基化钠、二异丙胺基锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、哌啶、吡咯烷、和脯氨酸，在大约0-大约140°C下大约1-大约60小时。在某些实施方式中，所述碱是L-脯氨酸，并且惰性溶剂是甲醇和二氯甲烷的混合物。在某些实施方式中，所述溶剂是DMSO。
在另一个实施方式中，这里提供一种制备式(1)的化合物的可选择的方法，其包括使式(8)的化合物或其盐
Figure BDA00002226705600072
与碱在惰性溶剂中于大约0°C-大约140°C的温度下反应大约1-大约24小时。在某些实施方式中，所述碱是氢化钠。在某些实施方式中，所述碱是碳酸铯，并且溶剂是四氢呋喃。在某些实施方式中，反应温度为大约50-60°C。
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备式(8)的化合物或其盐的方法。在某些实施方式中，所述方法包括将式(7)的化合物或其盐与4-氟苯甲醛在惰性溶剂在大约0-140°C下反应大约1-大约48小时。在某些实施方式中，所述溶剂是乙腈。
Figure BDA00002226705600073
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备式(7)的化合物或其盐的方法，包括使式(3)的化合物或其盐与腈一水合物在酸的存在下于大约0-大约140°C反应温度下反应大约1-大约48小时。在某些实施方式中，所述溶剂是四氢呋喃并且所述酸是乙酸。
Figure BDA00002226705600081
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备式(1)的化合物的可选择的方法，包括使式(9)的化合物或其盐与腈一水合物在惰性溶剂中在大约0-大约140°C进行反应大约1-大约48小时。在某些实施方式中，惰性溶剂是醇。在某些实施方式中，所述醇是甲醇。
Figure BDA00002226705600082
在另一个实施方式中，这里提供了一种制备式(1a)或(1b)对映体的方法，包括对式(1)化合物进行手性色谱拆分。
Figure BDA00002226705600083
在某些实施方式中，所述手性色谱拆分包括使用制备HPLC、制备超临界流体色谱法(SFC)或者在手性固定相上的模拟移动床色谱(SMB)。在某些实施方式中，所述手性拆分通过SFC使用CHIRALPAK AD或者IA柱以及CO2/MeOH或CO2/EtOH作为流动相而实现。
这里也提供制备式(1a)或(1b)的对映体的方法，包括使用腈一水合物处理式(6a)或(6b)的对映体，其中R是C1-C6烷基。在某些实施方式中，所述反应在惰性溶剂中于大约0-大约140°C的温度下大约1-大约24小时发生。在某些实施方式中，惰性溶剂是醇。在某些实施方式中，溶剂是甲醇或乙醇。
Figure BDA00002226705600084
这里也提供了制备式(6a)或(6b)的对映体的方法，包括使用手性色谱拆分对式(5)的化合物进行分离。
Figure BDA00002226705600091
在某些实施方式中，式(5)的化合物的手性色谱拆分包括使用制备HPLC，制备超临界流体色谱法(SFC)或者在手性固定相上的模拟移动床色谱(SMB)。在某些实施方式中，所述手性拆分通过SFC使用CHIRALPAK AD或者IA柱以及CO2/MeOH或CO2/EtOH作为流动相而实现。在某些实施方式中，手性拆分通过SMB使用CHIRALPAK IC柱并且用乙腈作为流动相而实现。
实施例
以下实施例意图用于说明所附权利要求书中限定的各实施方案。在某些实施方案中，通过多种合成路线制备化合物。这些实施例不是试图也不能解释为对本发明范围的限制。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均为了所有目的通过参考并入本文。
实施例1
(Z)-6-氟-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3)
Figure BDA00002226705600092
在15–25°C下，向80L装有冷凝器、机械搅拌、热电偶以及氮气入口/出口的玻璃反应器中连续装入无水2-甲基四氢呋喃(22.7kg)、6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2)(2.4kg,12.2mol,1.00eq.)、和2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-醛(49.6–52.6%浓度于二氯甲烷，通过GC，3.59-3.38kg,16.0mol,1.31eq.)。随后向上述反应混合物中装入三乙胺(1.50kg,14.8mol,1.21eq)。搅拌反应混合物另外10分钟。在室温下在20-30分钟向上述反应混合物中装入乙酸酐(9.09-9.10kg,89.0-89.1mol,7.30eq)。反应混合物从室温加热到回流温度(85–95°C)80-90分钟，并且将混合物回流另外的70-90分钟。使用HPLC监测反应混合物，指示式(2)的化合物减少至≤5%。将产生的浆液冷却至5-15°C150-250分钟。所述浆液在5-15°C下陈化另外的80-90分钟。将浆液过滤，并用乙酸乙酯(2L×3)洗涤滤饼。滤饼在真空下40-50°C干燥8小时得到2.65-2.76kg的黄色固体(Z)-6-氟-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3)(2.66kg,产率:：75.3%,纯度：98.6-98.8%by HPLC)。LC-MS(ESI)m/z:291(M+1)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.94(s,3H),7.15(s,1H),8.10(s,1H),8.40-8.42(dd,J1=6.4Hz,J2=2.4Hz,1H),8.58-8.61(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H)。
实施例2
5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA00002226705600101
实施例2A
将(Z)-6-氟-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3)(177g,0.6mol,1.0eq.)和HCl(于甲醇中的2N，3L，6mol，10eq.)装入装有机械搅拌、热电偶和氮气入口和出口的5L 3-颈烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌25小时。用HPLC监测反应混合物，指示剩余0.8%的化合物(3)。反应混合物在真空下于40°C浓缩至干燥，并获得黄色固体5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐(4)(201g，产率：93.4%)。其用于下步中而未经纯化。LC-MS(ESI)m/z:323(M+1)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.89(s,3H),3.92(s,3H),4.60(s,2H),7.85(s,1H),8.25-8.28(dd,J1=8.4Hz,J2=2.8Hz,2H),8.52-8.54(dd,J1=8.4Hz,J2=2.8Hz,2H)。
实施例2B
下面展示了实施例2A的可选择的操作过程。代替将反应混合物浓缩至干燥，而将其浓缩至2体积，随后用12体积的THF进行溶剂萃取，并且随后用12体积的庚烷。将所述浆液混合物浓缩至2体积并过滤而得到所述产物。像这样的，1.8千克的(Z)-6-氟-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3)得到2.15千克(产率96.4%)的产物5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐(4)。
实施例3
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(5)
Figure BDA00002226705600102
实施例3A
在室温下，于搅拌下，向在四氢呋喃(30mL)和MeOH(5mL)的溶剂混合物中的5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4)(5g,15.5mmol,1eq.)和4-氟苯甲醛(3.6g,29mmol,1.87eq.)的悬浮液中滴加氯化钛(III)(20%w/w溶液，于2N盐酸)(80mL,6eq.)。允许反应混合物在30~50°C搅拌2小时。随后将混合物用水(160mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取得到的溶液。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL×3)和无水NaHSO3(100mL×3)洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩至干燥。这提供了一种粗的固体，其用石油醚(120mL)洗涤以得到成为黄色固体的标题化合物(5.9g，产率:95%，纯度：97%)。LC-MS(ESI)m/z:399(M+1)+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.58(s,3H),3.87(s,3H),4.16-4.19(d,J2=13.2Hz,1H),4.88(s,1H),5.37-5.40(d,J2=13.2Hz,1H),6.47-6.53(m,2H),6.97-7.01(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.80(s,1H。
实施例3B
下面展示了实施例3A的可选择的操作过程。反应完成后，用乙酸异丙酯(20体积×4)萃取混合物而不用水来稀释。通过用庚烷对乙酸异丙酯进行溶剂交换，随后用MTBE重新浆化并过滤，使产物得到分离。如这样，3千克的5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4)提供2.822千克的标题化合物(5)(产率81%)。
实施例3C
向在甲醇(0.75mL)和四氢呋喃(4.5mL)中的搅拌的5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4)(580mg,2mmol)和4-氟苯甲醛(488mg,4mmol)溶液中加入浓HCl溶液(w/w 37%,6mL)，随后向反应体系中慢慢加入铁粉(672mg,12mmol)。当加入完成后，得到的混合物加热至60°C并保持在这个温度下3小时。当用LC-MC监测到起始原料(4)消失后，将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)分配，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩并用柱色谱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得到成为浅黄色固体的标题化合物(5)(300mg，产率40%).LC-MS(ESI)m/z:399(M+1)+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.58(s,3H),3.87(s,3H),4.17(d,1H),4.87(s,1H),5.38(d,1H),6.50(dd,2H),6.99(dd,2H),7.38(dd,2H),7.80(s,1H)。
实施例3D
向在甲醇(0.75mL)和四氢呋喃(4.5mL)中的搅拌的5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4)(580mg,2mmol)和4-氟苯甲醛(488mg,4mmol)溶液中加入SnCl2(2.28g,12mmol)和浓HCl(w/w 37%,6mL)，产生的混合物在45°C反应3小时，直到LC-MS指示起始原料(4)的消失并且形成大约50%的产物。混合物随后在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配分配，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩并用柱色谱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得到成为浅黄色固体的标题化合物(5)(10mg,产率1.3%)。LC-MS(ESI)m/z:399(M+1)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.58(s,3H),3.87(s,3H),4.17(d,1H),4.87(s,1H),5.38(d,1H),6.50(dd,2H),6.99(dd,2H),7.38(dd,2H),7.80(s,1H)。
实施例3E
在存在催化量的10%Pd/C(212mg,0.2mmol)下的氢气(1barr)下，在甲醇(20mL)和乙酸(1mL)中的5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4)(4)(580mg,2mmol)和4-氟苯甲醛(488mg,4mmol)溶液在室温下搅拌240小时。反应完成后，通过分子筛垫过滤移除催化剂，真空移出溶剂，并用柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化残余物以生成成为浅黄色固体的标题化合物(5)(63mg，产率8%)。LC-MS(ESI)m/z:399(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.56(s,3H),3.86(s,3H),7.02(dd,2H),7.21(dd,2H),7.90(s,1H),8.08(s,1H),8.26(dd,1H),8.56(dd,1H)。
实施例4
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1)
Figure BDA00002226705600121
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(5)(150g,0.38mol,1.0eq.)和甲醇(1.7L)装入安装有机械搅拌、温度计和氮气入口/出口的3L三颈烧瓶中。得到的悬浮液在室温下搅拌15分钟。在室温下在30分钟内将肼一水合物(85%的纯度,78.1g,1.33mol,3.5eq.)滴加到上述反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌过夜。用HPLC监测所述反应，给出大约2%的化合物(5)剩余。将得到的浆液过滤。滤饼悬浮在甲醇(2L)中并在室温下搅拌3小时。将上述浆液过滤，并且滤饼用甲醇(0.5mL)洗涤。滤饼随后在真空下于45–55°C干燥12小时。这提供了作为浅黄色固体的标题化合物(112g，产率：78.1%，纯度95.98%用HPLC)。LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.66(s,3H),4.97-5.04(m,2H),6.91-6.94(dd,J1=2.4,J2=11.2Hz,1H),7.06-7.09(dd,J1=2.4,J2=8.8Hz,1H),7.14-7.18(m,3H),7.47-7.51(m,2H),7.72(s,1H),7.80(s,1H),12.35(s,1H)。
实施例5
5-氨基-7-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
Figure BDA00002226705600122
在室温氮气氛下，向6-氟-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3)(4.0g,135mmol)的THF(100mL)溶液中加入肼一水合物(85%)(6mL)。搅拌混合物2小时，然后加入乙酸(6mL)并将混合物加热至60℃并保持18小时。产生的混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并蒸发至干燥以得到成为黄色固体的标题化合物(1.6g，产率42%)。LC-MS(ESI)m/z:275(M+1)+。
实施例6
(E)-7-氟-5-(4-氟亚苄基氨基)-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
向5-氨基-7-氟-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(7)(1.6g,5.8mmol)的乙腈(50mL)的悬浮液中加入4-氟苯甲醛(2.2g,17.5mmol)。反应混合物在氮气下回流搅拌48小时。将沉淀过滤并用溶剂(乙酸乙酯/己烷，1:1，10mL)洗涤。真空干燥后，其提供成为黄色固体的标题化合物(1.2g，产率52%)。LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+。
实施例7
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1)
Figure BDA00002226705600132
向(E)-7-氟-5-(4-氟亚苄基氨基)-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(8)(2.0g,5.3mmol)的THF(80mL)的悬浮液中加入碳酸铯(3.4g,10.6mmol)。反应混合物在55℃搅拌4小时并冷却至室温。混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用无水a2SO4干燥并蒸发至干以得到成为白色固体的标题化合物(1.6g，产率80%)。LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.66(s,3H),4.97-5.04(m,2H),6.91-6.94(dd,J1=2.4,J2=11.2Hz,1H),7.06-7.09(dd,J1=2.4,J2=8.8Hz,1H),7.14-7.18(m,3H),7.47-7.51(m,2H),7.72(s,1H),7.80(s,1H),12.35(s,1H)。
实施例8
(E)-5-氟-2-(3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烯酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(9)
Figure BDA00002226705600133
在二甲亚砜(2mL)中的5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(4)(580mg,2mmol)和4-氟苯甲醛(488mg,4mmol)中加入L-脯氨酸(230mg,2mmol)。生成的混合物在保持在45℃下搅拌48小时。反应体系随后在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)中分配，并用水(20mL×3)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩，并用柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)纯化，得到成为浅黄色泡沫的标题化合物(9)(340mg，产率40%)。LC-MS(ESI)m/z:429(M+1)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6);δ(ppm):3.56(s,3H),3.86(s,3H),7.02(dd,2H),7.21(dd,2H),7.90(s,1H),8.08(s,1H),8.26(dd,1H),8.56(dd,1H)。
实施例9
7-氟-2-(4-氟苯基)-1-羟基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(10)
Figure BDA00002226705600141
向(E)-5-氟-2-(3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烯酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(9)(200mg,0.467mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10%Pd/C(24mg)。加入后，在室温下于H2(1atm)下搅拌0.5小时。反应体系随后过滤并在减压下蒸发。残余物用色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化，得到成为白色的泡沫的标题化合物(10)(110mg，产率57%)。LC-MS(ESI)m/z:415(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.53(s,3H),3.73(s,3H),5.08(d,2H),5.27(d,2H),6.95(dd,1H),7.08(dd,2H),7.15(dd,1H),7.42(dd,2H),7.77(s,1H),9.92(s,1H)。
实施例10
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(5)
向7-氟-2-(4-氟苯基)-1-羟基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(10)(41.4mg,0.1mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入浓HCl溶液(w/w 37%,1mL)和还原铁粉(56mg,1mmol）。反应混合物回流3小时。通过LC-MS监测化合物(10)消失后，反应体系在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中分配，并随后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩并用柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化，以得到成为浅黄色固体的标题化合物(5)(12mg，产率30%)。LC-MS(ESI)m/z:399(M+1)+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.58(s,3H),3.87(s,3H),4.17(d,1H),4.87(s,1H),5.38(d,1H),6.50(dd,2H),6.99(dd,2H),7.38(dd,2H),7.80(s,1H)。
实施例11
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(5)
(E)-5-氟-2-(3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烯酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(9)(214mg,0.5mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入浓HCl溶液(w/w 37%,1mL)，然后向反应体系中慢慢加入还原铁粉(140mg,2.5mmol)。加入完成后，所得的混合物回流24小时。随后将反应混合物过滤、浓缩、用饱和NaHCO3(20mL)中和，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。残余物用柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化，得到成为白色泡沫的标题化合物(5)(30mg，产率15%)。LC-MS(ESI)m/z:399(M+H)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.56(s,3H),3.86(s,3H),7.02(dd,2H),7.21(dd,2H),7.90(s,1H),8.08(s,1H),8.26(dd,1H),8.56(dd,1H)。
实施例12
(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1a)和(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1b)
Figure BDA00002226705600152
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1)(52.5g)的手性拆分在超临界流体色谱(SFC)单元使用CHIRALPAK IA柱和CO2/甲醇/二乙胺(80/30/0.1)作为流动相得以实现。这提供了保留时间7.9分钟(23.6g，回收率90%，>98%ee)和9.5分钟(20.4g，回收率78%，>98%ee)的两个对映体，用CHIRALPAK IA 0.46cm×15cm柱和CO2/甲醇/二乙胺(80/30/0.1)作为流动相，在流速2g/分钟。
实施例13
(2R,3R)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(6a)和(2S,3S)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(6b)
Figure BDA00002226705600161
实施例13A
化合物(5)的手性拆分在SFC单元含有
Figure BDA00002226705600162
IC 3cm(I.D.)x25cm,5μm柱、使用CO2/MeOH(80/20)作为流动相在流速65g/分钟，而保持柱温35℃并且有254nm的检测UV波长。如这样，化合物(5)的外消旋体(5g)的甲醇溶液被分离，其得到保留时间分别为2.35分钟(2.2g，88%回收率，>98%ee)和4.25分钟(2.3g，92%回收率，>98%ee)的两个对映体，当用
Figure BDA00002226705600163
IC 0.46cm×15cm柱和CO2/MeOH(80/20)作为流动相在2mL/分钟分析。
实施例13B
化合物(5)的分离得以实现，在SFC单元含有
Figure BDA00002226705600164
IC 5cm(I.D.)×25cm,5μm柱，使用CO2/MeOH(75/25)作为流动相，在流速为200mL/分钟，而保持柱温在40°C并且具有255nm的检测UV波长。因此，甲醇溶液中的化合物(5)的外消旋物得以分离，其以大约83%的产率和97.4%的纯度得到两个对映体。
实施例13C
可选择地，分离也可以在含有
Figure BDA00002226705600165
IC柱的模拟移动床(SMB)单元并以乙腈作为流动相得以实现。两个对映体的保留时间分别为3.3分钟和4.1分钟。在某些实施方式中，生产率可以大于6kg/给料/天/kg CSP。
实施例14
(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1a)和(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1b)
Figure BDA00002226705600166
实施例14A
向在乙醇(8.0mL)中的(2R,3R)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(6a)或(2S,3S)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(6b)(400mg,1.0mmol)的溶液中加入肼一水合物(85%,2.0mL)，并将溶液在室温下搅拌2小时。得到的溶液随后浓缩至2mL的体积并过滤，并用乙醇(1mL)洗涤滤饼。在于50℃下干燥后，这提供了成为白色固体的标题化合物(209mg，产率55%)。LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):3.681(s,3H),4.99-5.06(m,2H),6.92-6.96(m,1H),7.08-7.11(m,1H),7.16-7.21(t,J=8.8Hz,2H),7.49-7.53(m,2H),7.75(s,1H),7.83(s,1H),12.35(s,1H)。
实施例14B
向在乙腈(10体积)中的(2R,3R)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(6a)或(2S,3S)-7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(6b)(446g)的溶液中加入肼一水合物(2.9eq.)，并将溶液在室温下搅拌2小时。得到的溶液随后浓缩至2mL的体积并过滤。粗产物在15~16°C下用水(3～5体积)重新浆化。在50℃下干燥后，这提供成为白色固体的标题化合物并用乙醇(1mL)洗涤滤饼。在于50℃下干燥后，这提供了白色固体的标题化合物(329g,产率77%,99.93%纯度)。LC-MS(ESI)m/z:381(M+1)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.681(s,3H),4.99-5.06(m,2H),6.92-6.96(m,1H),7.08-7.11(m,1H),7.16-7.21(t,J=8.8Hz,2H),7.49-7.53(m,2H),7.75(s,1H),7.83(s,1H),12.35(s,1H).
这里已经公开了大量的实施方式。但是，应理解可以进行各种修饰而不背离本发明的实质。因此，其它的实施方式落入下面的权利要求的范围内。

Claims (53)

1.制备式(1)的化合物或其盐的方法:
Figure FDA00002226705500011
所述方法包括：
使式(5)的化合物或其盐与肼一水合物反应；
Figure FDA00002226705500012
其中R是C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中式(5)的化合物或其盐，通过使式(4)的化合物或其盐与4-氟苯甲醛在还原剂和酸或路易斯酸存在下反应而制备的
Figure FDA00002226705500013
其中R是C1-C6烷基。
3.权利要求2所述的方法，其中，还原剂是金属卤化物。
4.权利要求3所述的方法，其中金属氧化物是TiCl3或SnCl2。
5.权利要求2所述的方法，其中，还原剂是铁粉。
6.权利要求2所述的方法，其中，还原剂是存在金属催化剂下的氢气。
7.权利要求6所述的方法，其中，所述金属催化剂选自钯、镍和铂所组成的组。
8.权利要求2所述的方法，其中还原剂是MCNBH3，其中M选自由Li、Na、K和Bu4N组成的组。
9.权利要求2所述的方法，其中，所述酸为选自由HCl、HBr、HI、H2SO4和H3PO4所组成的组中的无机酸。
10.权利要求2所述的方法，其中，所述酸为选自由甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸所组成的组中的有机酸。
11.权利要求2所述的方法，其中，所述路易斯酸是选自AlCl3、TiCl4、SnCl4和ZnCl2所组成的组。
12.根据权利要求2所述的方法，其中，式(4)的化合物或其盐，通过用R-OH在酸的存在下处理式(3)的化合物或其盐制备得到；
其中，R是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基组成的组；并且所述酸选自由HCl、乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸所组成的组。
13.权利要求12所述的方法，其中式(3)的化合物或其盐，:
通过在缩合条件下使式(2)的化合物与1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-醛反应制备得到。
14.权利要求13所述的方法，其中，所述缩合条件包括在大约80-90℃的温度，在除水剂的存在下使用碱。
15.权利要求14所述的方法，其中所述碱是三乙胺并且除水剂是醋酸酐。
16.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法
Figure FDA00002226705500023
所述方法包括：
使式(8)的化合物或其盐与碱反应
17.权利要求16所述的方法，其中，所述碱是金属碳酸盐或者金属氢化物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述金属碳酸盐选自由Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3组成的组。
19.权利要求17所述的方法，其中，所述金属氢化物是NaH或KH。
20.权利要求16所述的方法，式(8)的化合物或其盐通过使式(7)的化合物:
或其盐与4-氟苯甲醛反应得以制备。
21.权利要求20所述的方法，其中，式(7)的化合物或其盐通过使式(3)的化合物
Figure FDA00002226705500032
或其盐与肼一水合物在酸的存在下反应得以制备。
22.权利要求21所述的方法，其中，所述酸选自由乙酸、三氟乙酸、HCl和对甲苯磺酸所组成的组。
23.权利要求1所述的方法，其中式(5)的化合物或其盐通过使式(9)的化合物
Figure FDA00002226705500033
或其盐与还原剂在惰性溶剂中在大约0-大约140°C的温度下反应大约1-大约48小时得以制备；其中R是C1-C6烷基。
24.权利要求23所述的方法，其中所述还原剂是金属硼氢化物。
25.权利要求24所述的方法，其中所述金属硼氢化物是NaBH4或NaCNBH3。
26.权利要求23所述的方法，其中，所述还原剂是铁粉。
27.权利要求23所述的方法，其中所述还原剂是TiCl3或SnCl2。
28.权利要求23所述的方法，其中所述还原剂是过渡金属存在下的氢气。
29.权利要求28所述的方法，其中，所述过渡金属选自由钯、镍和铂组成的组。
30.权利要求1所述的方法，其中，式(5)的化合物或其盐通过使式(10)化合物或其盐与还原剂反应得以制备，
Figure FDA00002226705500034
其中R是C1-C6烷基。
31.权利要求30所述的方法，其中，所述还原剂是铁粉。
32.权利要求30所述的方法，其中，所述还原剂是金属硼氢化物。
33.权利要求32所述的方法，其中，所述金属硼氢化物是NaBH4。
34.权利要求30所述的方法，其中所述还原剂是过渡金属存在下的氢气。
35.权利要求34所述的方法，其中所述过渡金属选自由钯、镍和铂组成的组。
36.权利要求30所述的方法，其中式(10)的化合物或其盐通过使式(9)的化合物或其盐
Figure FDA00002226705500041
与还原剂反应得以制备，其中R是C1-C6烷基。
37.权利要求36所述的方法，其中所述还原剂是在室温下的大气压力的氢气。
38.制备式(1a)和(1b)的化合物或盐的方法，
Figure FDA00002226705500042
包括式(1)的化合物的手性色谱拆分:
39.权利要求38所述的方法，其中，所述手性拆分使用超临界流体色谱(SFC)单元得以实现。
40.权利要求38所述的方法，进一步包括使用手性固定相，其中所述手性固定相是CHIRALPAK柱。
41.权利要求40所述的方法，其中，所述CHIRALPAK柱选自AD、LA、OJ和OD柱所组成的组。
42.权利要求38所述的方法，进一步包括使用移动相，其中所述移动相包括CO2和一种醇，其中所述醇是MeOH或EtOH。
43.一种制备式(1a)或(1b)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA00002226705500051
包括使式(6a)或(6b)的化合物或其盐与肼在醇中反应，
其中R是C1-C6烷基。
44.权利要求43所述的方法，其中式(6a)或(6b)的化合物通过对式(5)的化合物进行手性色谱拆分得以制备:
Figure FDA00002226705500053
45.权利要求44所述的方法，其中，所述手性拆分通过超临界流体色谱(SFC)单元实现。
46.权利要求45所述的方法，进一步包括使用手性固定相，其中所述固定相是CHIRALPAK柱。
47.权利要求46所述的方法，其中，所述CHIRALPAK柱是IC柱或AY柱。
48.权利要求45所述的方法，进一步包括移动相的使用，其中所述流动相包括CO2和MeOH。
49.权利要求44所述的方法，其中，所述手性拆分在模拟移动床色谱(SMB)单元上实现。
50.权利要求49所述的方法，进一步包括手性固定相的使用，其中所述手性固定相是CHIRALPAK柱。
51.权利要求50所述的方法，其中所述CHIRALPAK柱是IC柱。
52.权利要求49所述的方法，进一步包括移动相的使用，其中所述流动相是乙腈。
53.一种选自如下化合物所组成的组的化合物：
Figure FDA00002226705500061
其中R是C1-C6烷基。
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