ES2625817T3 - Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) - Google Patents

Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula: **Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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30
35
DESCRIPCION
Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
Referencia cruzada Area de la invencion
Se describen en el presente documento compuestos, metodos para elaborar tales compuestos, composiciones farmaceuticas y medicamentos que contienen tales compuestos, y metodos para la utilizacion de dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Antecedentes de la invencion
La familia de las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) incluye aproximadamente 18 protefnas, todas las cuales presentan un determinado nivel de homologfa en su dominio catalftico, pero difieren en sus funciones celulares (Ame et al., BioEssays, 26(8). 882-893 (2004)). La PARP-1 y la PARP-2 son miembros unicos de la familia, en cuanto a que sus actividades son estimuladas por la aparicion de roturas de la cadena de ADN.
La PARP ha estado implicada en la senalizacion de lesion del ADN a traves de su capacidad para reconocer y unirse rapidamente a las roturas de cadenas simples o dobles de ADN (D'Amours et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). Participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN que incluyen la amplificacion genica, la division, diferenciacion y apoptosis celular, reparacion de la escision de bases del ADN, ademas de en los efectos sobre la longitud de los telomeros y la estabilidad de los cromosomas (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80, (1999)).
Se hace referencia adicional a la memoria WO 2004/105700.
Resumen de la invencion
En la presente patente se proporcionan compuestos, composiciones y metodos para modular la actividad de la PARP. Entre los compuestos que se proporcionan en la presente patente, se encuentran compuestos que son inhibidores de la PARP. Tambien se describen en la presente patente el uso de dichos compuestos, composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociados con la actividad de la PARP.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente patente presentan la estructura de la Formula (I) y de la Formula (II) y las sales, solvatos, esteres, acidos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente patente compuestos que presentan la estructura de la Formula (I) y de la Formula (II) que son inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Se describen en la presente patente 8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-onas, 8,B-Z-5-R2-9-A,Y-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-onas, en las cuales A, B, Z, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 se describen en mayor detalle en la presente memoria. En determinadas realizaciones, tambien se proporcionan isomeros, entre los que se incluyen enantiomeros y diastereoisomeros, y formas protegidas qufmicamente de compuestos que presentan una estructura representada por la Formula (I) y Formula (II).
La Formula (I) es tal como sigue a continuacion:
imagen1
en donde
5
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25
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35
Y y Z se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en:
a) un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R6; en donde cada R6 se selecciona de entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRaRb, (NRARB)alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo y (NRARB)sulfonilalquileno;
b) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R6;
c) un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (NRARB)alquileno, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo, y (NRARB)sulfonilalquileno;
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquileno, nitro, NRaRb, NRARBalquileno y (NRARB)carbonilo;
A y B se seleccionan cada uno, independientemente, de entre hidrogeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo, en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de entre OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
Ra y Rb se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcarbonilo;
o Ra y Rb, tornados en conjunto con el atomo al que estan unidos, forman un anillo heterociclo de 3-10 miembros que presenta opcionalmente de uno a tres heteroatomos o hetero-funcionalidades seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -N(arilo)-, -N(aril-alquilo C1- C6)-, -N(arilo sustituido-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquilo C1-C6)-, -N(heteroarilo- sustituido-alquilo C1-C6)- y -S- o S(O)q-, en donde q es 1 o 2, y el anillo heterociclo de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o varios sustituyentes;
R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquileno y (NRARB)alquileno;
e isomeros, sales, solvatos, y formas qufmicamente protegidas de los mismos.
La Formula (II) es tal como sigue a continuacion:
imagen2
donde:
Y es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con al menos un R6; Z es un grupo arilo opcionalmente sustituido con al menos un R6;
A y B se seleccionan cada uno, de forma independiente, de entre hidrogeno, Br, Cl, F, I, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo en donde alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi, alcoxialquilo se sustituyen opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de entre OH, NO2 CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C8, en donde B no es OH;
5 R6 se selecciona de entre OH, NO2 CN, Br, Cl, F, I, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8; alquenilo C2-C6, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquinilo C2-C6, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo C3-C8, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquileno, oxo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heterocicloalcoxi, heterocicloalquiltio C2-C8, heterociclooxi, heterociclotio, NRaRb, (NRaRb) alquileno C1-C6, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquileno, (NRARB)sulfonilo, y
10 (NRARB)sulfonilalquileno;
R2 se selecciona de entre hidrogeno, Br, Cl, I, o F;
Ra, y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, y alquilcarbonilo; o Ra y Rb tornados en conjunto con el atomo al cual estan unidos forman un anillo heterociclo de 310 miembros que tienen de uno a tres heteroatomos o hetero- funcionalidades seleccionadas del grupo que consiste 15 en -O-, -NH, -N(alquilo C1-C6)-, -NCO(alquilo C1-C6)-, -NCO(cicloalquilo C3-C8)- -N(arilo)-, -N(arilo- alquilo C1-C6-)-, -N(arilo substituido- alquilo C1-C6-)-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroarilo- alquilo C1-C6-)-, -N(heteroarilo substituido- alquilo C1-C6-)-, y S- o S(O)q-, en donde q es 1 o 2 y el anillo heterociclo de 3-10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o mas sustituyentes; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Se describen los siguientes compuestos:
imagen3
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, es un compuesto seleccionado de entre:
imagen4
imagen5
En otro aspecto, es un compuesto seleccionado de entre:
imagen6
imagen7
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, es un compuesto seleccionado de entre:
imagen8
imagen9
5 En una realizacion adicional, es un compuesto seleccionado de entre:
(8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-5 imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
10 (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
15 (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
5
10
15
20
25
30
35
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto se describe una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la Formula (I) y de la Formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato farmaceuticamente aceptable, o un transportador, excipiente, aglutinante o diluyente farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto se describe el uso de un compuesto de la Formula (I) y de la Formula (II) en la formulacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por poli(ADP-ribosa)polimerasa.
En otro aspecto, se describe un artfculo de fabricacion, que comprende un material de envasado, un compuesto de la Formula (I) y de la formula (II), y una etiqueta, en donde el compuesto es efectivo para modular la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, o para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas sfntomas de una enfermedad o condicion dependiente de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o mediada por la enzima poli(ADP- ribosa)polimerasa, en donde el compuesto se encuentra envasado en el interior del material de envasado, y en donde la etiqueta indica que el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable, un N-oxido farmaceuticamente aceptable, metabolito farmaceuticamente activo, profarmaco farmaceuticamente aceptable, o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto, se utiliza para modular la actividad de la poli(ADP-ribosa)polimerasa, o para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas sfntomas de una enfermedad o condicion dependiente de la poli(ADP-ribosa)polimerasa o mediada por la poli(ADP-ribosa)polimerasa.
Se describen los siguientes compuestos:
(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin 3(7H)-ona,
(8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
(8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, y
(8R,9S)-8-(4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona,
o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto es un compuesto seleccionado de entre: 9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- bis(4-((metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5
10
15
20
25
30
8.9- di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- di(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-isopropil-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (4-(hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- bis(3-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-(4((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-(4((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazina-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona;
9- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona;
5
10
15
20
25
30
9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-(hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5-fluoro-9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5-fluoro-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
5-fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2IH-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
9-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
5-fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
5-fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona;
5
10
15
20
25
30
7- etil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H-ona; 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (1-metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazina-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8.9- bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (3-((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)ona; 8-(3-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5
10
15
20
25
30
8- (4-(azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona ;
9- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-
ona;
8-(4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (1-etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((4-etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (4-fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ihnetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
5-cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8-(4-((3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
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9-fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]phtalazin-3(7H)-ona;
9-(4-fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (4-clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (4-clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; (E)-6-fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metileneamino)isobenzofuran-1(3H)-ona; 5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-((dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (4-fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
8- (4-fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9- (4-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
9-(4-fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8R,9S)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il) -8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8S,9R)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
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(8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona;
(8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona; y
(8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-
3(7H)-ona;
o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente patente una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o estereoisomeros, o una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato farmaceuticamente aceptable, profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos y un transportador, excipiente, aglutinante o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir la enzima PARP en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento.

Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal
terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral en un
sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento.

Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal
terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar el cancer en un sujeto en
necesidad acreditada de dicho tratamiento.

Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal
terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la leucemia, cancer de colon,
gliobastomas, linfomas en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA), o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para potenciar una terapia citotoxica contra el cancer, en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA), o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal
terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar una lesion isquemica por
reperfusion asociada con, pero sin limitarse a, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, otros traumas neuronales, y trasplante de organos, en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar la reperfusion incluyendo, pero sin limitarse a, la reperfusion del ojo, rinon, intestino y musculo esqueletico, en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar las enfermedades inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a, artritis, gota, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamacion del sistema nervioso central (SNC), esclerosis multiple, encefalitis alergica, sepsis, shock septico, shock hemorragico, fibrosis pulmonar y uveitis, en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
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Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades o trastornos inmunologicos tales como artritis reumatoide y shock septico, en un mamffero en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la hipoglucemia en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para tratar una infeccion retroviral en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la toxicidad hepatica despues de una sobredosis de acetoaminofeno en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar toxicidades cardfacas y renales a partir de agentes antineoplasicos basados en doxorrubicina y platino, en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Determinadas realizaciones proporcionan el uso de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar un dano en la piel secundario a agentes vesicantes, en un sujeto en necesidad acreditada de dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto mamffero una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
Se proporcionan artfculos de fabricacion, que comprenden material de envasado, un compuesto provisto en el mismo que es efectivo para modular la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, o para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas sfntomas de una enfermedad o condicion dependiente de la enzima poli(ADPribosa)polimerasa o mediada por la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composicion, o sal farmaceuticamente aceptable, N-oxido farmaceuticamente aceptable, metabolito farmaceuticamente activo, profarmaco farmaceuticamente activo, o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, se utiliza para modular la actividad de la enzima poli(ADP- ribosa)polimerasa, o para el tratamiento, la prevencion o la mejora de uno o mas sfntomas de una enfermedad o condicion dependiente de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o mediada por la enzima
poli(ADPribosa)polimerasa.
Se contempla en la presente patente, cualquier combinacion de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables.
En una realizacion, se divulga en la presente patente una composicion farmaceutica que comprende un compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable, un N-oxido farmaceuticamente aceptable, un metabolito farmaceuticamente activo, un profarmaco farmaceuticamente aceptable, o un solvato farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos revelados en la presente memoria. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas comprenden ademas un diluyente, excipiente o aglutinante farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas un segundo ingrediente farmaceuticamente activo.
En una realizacion, la enfermedad o condicion mediada por PARP en un paciente, o la enfermedad o condicion dependiente de PARP en un paciente es cancer o un trastorno no cancerfgeno. En algunos modos de realizacion, la enfermedad o trastorno es iatrogenico.
En algunas realizaciones se proporcionan metodos para reducir/inhibir la actividad de PARP en un sujeto que incluye administrar al sujeto al menos una vez una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente patente.
Determinados modos de realizacion provistos en la presente patente son metodos para modular, incluyendo reducir y/o inhibir la actividad de PARP, directa o indirectamente, en un sujeto que comprende administrar al sujeto al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente memoria.
En otras realizaciones se proporcionan metodos para tratar condiciones o enfermedades mediadas por PARP, que 5 comprenden administrar al sujeto al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente patente.
Algunas realizaciones incluyen el uso de un compuesto descrito en la presente patente en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad o condicion en un sujeto en el que la actividad de al menos una protefna PARP contribuye a la patologfa y/o los sfntomas de la enfermedad o condicion.
10 En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente se incluyen otros modos de realizacion en los que la administracion se realiza por via enterica, parenteral, o ambas, y donde:
(a) la cantidad efectiva del compuesto se administra sistemicamente al sujeto;
(b) la cantidad efectiva del compuesto se administra por via oral al sujeto;
(c) la cantidad efectiva del compuesto se administra por via intravenosa al sujeto;
15 (d) la cantidad efectiva del compuesto se administra mediante inhalacion;
(e) la cantidad efectiva del compuesto se administra mediante administracion por via nasal;
(f) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto mediante inyeccion;
(g) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto por via topica (dermica);
(h) la cantidad efectiva del compuesto se administra mediante administracion oftalmica; y/o
20 (i) la cantidad efectiva del compuesto se administra al sujeto por via rectal.
En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente se encuentran realizaciones adicionales que incluyen la administracion unica de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que el compuesto se administra al sujeto: (i) una vez; (ii) varias veces a lo largo de un periodo de dfa: (iii) de manera secuencial o (iv) continuada.
25 En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente se encuentran realizaciones adicionales que incluyen multiples administraciones de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo otras realizaciones en donde:
(i) el compuesto se administra en una unica dosis;
(ii) el periodo de tiempo entre multiples administraciones es cada 6 horas;
(iii) el compuesto se administra al sujeto cada 8 horas.
30 En modos de realizacion alternativos o adicionales, el metodo incluye un periodo de descanso del farmaco, en donde la administracion del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se esta administrando se reduce temporalmente; al final del periodo de descanso del farmaco, se reanuda la dosificacion del compuesto. En algunas realizaciones la duracion del periodo de descanso del farmaco varfa de 2 dfas a 1 ano.
En cualquiera realizaciones mencionadas anteriormente mencionadas que implican el tratamiento de trastornos 35 proliferativos, incluyendo el cancer, se encuentran otras realizaciones adicionales que incluyen administrar al menos un agente adicional seleccionado de entre alemtuzumab, trioxido de arsenico, asparaginasa (pegilada o no pegilada), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como cisplatino, cladribina, daunorubicina/doxorrubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluoruracilo, gemtuzumab, metrotexato, paclitaxel, Taxol®, temozolomida, tioguanina, y clases de farmacos que incluyen hormonas (un antiestrogeno, un 40 antiandrogeno, o analogos de hormona liberadora de gonadotropina, interferones tales como, por ejemplo, interferon alfa, mostazas nitrogenadas tales como, por ejemplo, busulfano, melfalano o mecloretamina, retinoides tales como por ejemplo tretinofna, inhibidores de topoisomerasa tales como, por ejemplo, irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina quinasa tales como, por ejemplo, gefinitinib o imatinib, y agentes para tratar signos o sfntomas inducidos por dicha terapia, incluyendo alopurinol, filgrastim, granisetrona/ondansetron/palonosetron y dronabinol.
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Otros objetos, caracterfsticas y ventajas de los compuestos, metodos y composiciones descritos en la presente patente resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion. Debe entenderse, sin embargo, que la descripcion y los ejemplos especfficos, aunque indican realizaciones especfficas, se proporcionan unicamente a modo de ilustracion, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espfritu y alcance de la presente descripcion resultaran evidentes a partir de la presente descripcion detallada.
En la presente patente se describen compuestos, metodos para elaborar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas y medicamentos que incluyen dichos compuestos, y metodos de utilizacion de dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o condiciones asociadas con la actividad de la PARP.
Se describen en la presente memoria compuestos que presentan actividad a la hora de inhibir la enzima poli(ADPribosa)polimerasa (PARP). En algunas realizaciones, los compuestos tienen la estructura mostrada en la Formula (I), (IA) o (II).
La enzima de mamffero PARP-1 es una protefna multi-dominio. La PARP-1 esta implicada en la senalizacion de lesion del ADN a traves de su capacidad para reconocer y para unirse rapidamente a las roturas de cadenas simples o dobles del ADN. D'Amours et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999); y Virag et al., Pharmacological Reviews, vol. 54, no. 3, 375-429 (2002), incorporados en la presente patente a modo de referencia para dicha divulgacion.
La familia de las poli(ADP-ribosa)polimerasas incluye aproximadamente 18 protefnas, todas las cuales muestran un cierto nivel de homologfa en su dominio catalftico, pero difieren en sus funciones celulares. La PARP-1 y la PARP-2 son miembros de excepcion en la familia, en cuanto que sus actividades catalfticas son estimuladas por la aparicion de roturas en las cadenas de ADN. Ame et al., BioEssays, 26(8), 882-893 (2004) se incorpora en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
La PAR-1 participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN que incluyen la amplificacion genica, la division, diferenciacion y apoptosis celular, reparacion de la escision de bases del aDn, ademas de en los efectos sobre la longitud de los telomeros y la estabilidad de los cromosomas. d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80, (1999) se incorpora en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
Existen estudios realizados sobre el mecanismo mediante el cual la PARP-1 modula la reparacion del ADN y otros procesos que identifican su importancia en la formacion de cadenas de poli(ADP-ribosa) dentro del nucleo celular. La PARP-1 activada enlazada al ADN utiliza NAD+ para sintetizar la poli(ADP-ribosa) en una variedad de protefnas diana nucleares, que incluyen las topoisomerasas, histonas y la propia PARP. Althaus, F.R, y Richter, C., ADP- Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987); y Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
La poli(ADP-ribosil)acion tambien esta asociada con la transformacion maligna. Por ejemplo, la actividad de la PARP-1 es mayor en los nucleos aislados de fibroblastos transformados por SV40, mientras que tanto las celulas leucemicas como las celulas de cancer de colon muestran una mayor actividad de enzimatica que los leucocitos y mucosa del colon normales equivalentes. Ademas, los tumores malignos de prostata presentan un aumento en los niveles de PARP activa en comparacion con celulas prostaticas benignas, lo que esta asociado con niveles mas elevados de inestabilidad genetica. Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149, 933-938 (1975); Hirai, et al., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983); y Mcnealy, et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
En celulas tratadas con agentes alquilantes, la inhibicion de la PARP conduce a un notable aumento en la rotura de la cadena del ADN y en la muerte celular. Los inhibidores de PARP-1 tambien potencian los efectos de la respuesta a la irradiacion suprimiendo la reparacion de lesion potencialmente letal. Los inhibidores de PARP son tambien efectivos a la hora de radio-sensibilizar celulas tumorales hipoxicas. En determinadas lfneas de celulas tumorales, la inhibicion qufmica de la actividad de PARP esta tambien asociada con una notable sensibilizacion a dosis de radiacion muy bajas.
Por otra parte, los animales con la PARP-1 desactivada (knockout) (PARP-/-) muestran una inestabilidad genomica en respuesta a los agentes alquilantes y a la irradiacion gamma. Los datos indican que tanto la PARP-1 como la PARP-2 poseen funciones tanto superpuestas como no redundantes en el mantenimiento de la estabilidad genomica, lo que convierte a ambos en dianas interesantes. Wang et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Natl. Acad., Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997); y Menissier de Murcia, et al., EMbO. J., 22(9), 2255-2263 (2003), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
Tambien existe una funcion para la PARP-1 en determinadas enfermedades vasculares, tales como, por ejemplo, shock septico, lesion isquemica y neurotoxicidad. La lesion del ADN causada por el radical oxfgeno que conduce a
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roturas de la cadena del ADN, que es posteriormente reconocido por la PARP-1, es un factor que contribuye de forma fundamental en dichos estados de enfermedad, tal como se muestra en estudios del inhibidor de la PARP-1. La PARP tambien desempena un papel en la patogenesis del shock hemorragico. Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997); Cosi et al., J. Neurosci. Res., 39, 3846, (1994); Said, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996); y Liaudet, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
Adicionalmente, una infeccion retroviral eficaz de las celulas de mamffero es bloqueada por la inhibicion de la actividad de PARP-1. Dicha inhibicion de las infecciones por vectores retrovirales recombinantes ocurre en diversos tipos de celulas diferentes. En algunas realizaciones, se utilizan inhibidores de la PARP-1 en terapias antivirales y en el tratamiento del cancer. Gaken et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
Mas aun, en ciertas realizaciones, la inhibicion de la PARP-1 retrasa la aparicion de caracterfsticas del envejecimiento en los fibroblastos humanos. Aunque sin intencion de estar sujetos a ninguna teorfa, este dato podrfa estar relacionado con la funcion que la PARP desempena a la hora de controlar la funcion de los telomeros. Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994); y d'Adda di Fagagna et al., Nature Gen., 23(1), 7680 (1999), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
En algunos modos de realizacion, los inhibidores de la PARP son relevantes para el tratamiento de la enfermedad infamatoria intestinal, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Szabo C., Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, en PARPs as a Therapeutic Target; Ed. J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204; Zingarelli, B., et al., Immunology, 113(4), 509-517 (2004); y Jijon, H.B., et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-G651 (2000), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha divulgacion.
En determinadas realizaciones, los inhibidores de la PARP, tales como los de la Formula (I), (IA) o (II), tienen utilidad en: (a) prevenir o inhibir la formacion de la cadena de poli(ADP-ribosa) mediante, por ejemplo, la inhibicion de la actividad de la PARP celular (PARP-1 y/o PARP-2); (b) tratar la enfermedad vascular; shock septico, lesion isquemica, tanto cerebral como cardiovascular; lesion por reperfusion, tanto cerebral como cardiovascular; neurotoxicidad, incluyendo tratamientos agudos y cronicos para el accidente cerebrovascular y la enfermedad de Parkinson; shock hemorragico; enfermedades inflamatorias, tales como artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; esclerosis multiple; efectos secundarios de la diabetes; ademas del tratamiento agudo de la citotoxidad despues de una cirugfa cardiovascular o de enfermedades mejoradas mediante la inhibicion de la actividad de la PARP; (c) el uso como un adyuvante en la terapia contra el cancer o para potenciar celulas tumorales para tratamiento con radiacion ionizante y/o con agentes quimioterapeuticos.
En realizaciones especfficas, los compuestos proporcionados en la presente patente, tales como, por ejemplo, los de la Formula (I), (IA) o (II), se utilizan en terapias de combinacion anticancerosas (o como adyuvantes), junto con agentes alquilantes, tales como metil metanosulfonato (MMS), temozolomida y dacarbazina (DTIC), tambien con inhibidores de topoisomerasa-1 tales como Topotecan, Irinotecan, Rubitecan, Exatecan, Lurtotecan, Gimetecan, Diflomotecan (homocamptotecinas); ademas de no silatecanos 7-sustituidos; las 7-sililcamptotecinas, BNP 1350; y los inhibidores no camptotecina de topoisomerasa-I, tales como indolocarbazoles, tambien inhibidores duales de topoisomerasa-I y II como las benzofenazinas, XR 11576/MLN 576 y benzopiridoindoles. En determinadas realizaciones, tales combinaciones se proporcionan, por ejemplo, en forma de preparaciones por via intravenosa o mediante administracion por via oral, dependiendo del metodo de administracion para el agente en particular.
En algunas realizaciones, los inhibidores de PARP, tales como, por ejemplo, los compuestos de la Formula (I), (IA) o (II), se utilizan en el tratamiento de la enfermedad mejorada mediante la inhibicion de la PARP, lo que incluye administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente patente, y en una realizacion en forma de una composicion farmaceutica. En determinadas realizaciones, se utilizan inhibidores de PARP tales como, por ejemplo, compuestos de la Formula (I), (IA) o (II) en el tratamiento del cancer, lo que incluye administrar a un sujeto, en necesidad de tratamiento, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto provisto en la presente patente, en combinacion, y en una realizacion en forma de una composicion farmaceutica, simultaneamente o secuencialmente con radioterapia (radiacion ionizante) o con agentes quimioterapeuticos.
En determinadas realizaciones, los inhibidores de PARP, tales como por ejemplo los compuestos de la Formula (I), (IA) o (II), se utilizan para la preparacion de un medicamento para el tratamiento contra el cancer que es deficiente en actividad de reparacion de la rotura de la doble cadena del ADN dependiente de Recombinacion Homologa (RH), o en el tratamiento de un paciente con un cancer que es deficiente en actividad de reparacion de la DSB (siglas del ingles “Double Strand Break”) del ADN dependiente de la RH, lo cual incluye administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto.
La via de reparacion de la DSB del ADN dependiente de la RH repara las roturas de doble cadena (DSBs) en el ADN a traves de mecanismos homologos para reformar una helice de ADN continua. Los componentes de la via de reparacion de la DSB del ADN dependiente de HR incluyen, pero no se limitan a: ATM (NM_000051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), 5 XRCC2 (N_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002485). Otras protefnas implicadas en la via de reparacion de la DSB del ADN dependiente de RH, incluyen factores reguladores tales como EMSY. Los componentes de la HR tambien se describen en Wood et al., Science, 291, 1284-1289 (2001), que se incorpora en la presente memoria a modo de referencia para dicha revelacion. K. K. 10 Khana y S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001); y Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pags. 525-535, tambien se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha revelacion.
En algunas realizaciones, un cancer que es deficiente en la reparacion de la DSB del ADN dependiente de la RH, incluye una o mas celulas cancerfgenas que presentan una capacidad reducida o anulada para reparar las DSB del ADN a traves de dicha via, en relacion con celulas normales, es decir, la actividad de la via para la reparacion de la 15 DSB del ADN dependiente de la RH, esta reducida o eliminada en dichas una o mas celulas cancerfgenas.
En determinadas realizaciones, la actividad de uno o mas componentes de la via de reparaciones de la DSB del ADN, dependiente de la RH, esta eliminada en dichas una o mas celulas cancerfgenas de un individuo que tiene un cancer que es deficiente en la reparacion de la DSB del ADN dependiente de la RH. Los componentes de la via de reparaciones de la DSB del ADN, dependiente de la RH, incluyen los componentes detallados anteriormente.
20 En algunas realizaciones, las celulas cancerfgenas presentan un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la actividad de BRCA1 y/o BRCA2 esta reducida o eliminada en las celulas cancerfgenas. En determinadas realizaciones, las celulas cancerfgenas con este fenotipo son deficientes en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, El termino y/o actividad de BRCA1 y/o BRCA2 esta reducida o eliminada en las celulas cancerfgenas, por ejemplo mediante mutacion o polimorfismo en el acido nucleico de codificacion, o mediante la amplificacion, mutacion o polimorfismo 25 en un gen que codifica un factor regulador, por ejemplo el gen EMSY que codifica un factor regulador BRCA2, o mediante un mecanismo epigenetico tal como la metilacion de promotores de genes.
BRCA1 y BRCA2 son supresores tumorales cuyos alelos de tipo silvestre se pierden frecuentemente en los tumores de portadores heterocigotos. Las mutaciones de BRCA1 y/o BRCA2 estan asociadas con el cancer de mama. La amplificacion del gen EMSY, que codifica un factor de union a BRCA2, esta asociada con el cancer de mama y el 30 cancer de ovario. Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt et al., Trends Mol. Med., 8(12). 571-6 (2002); y Radice, P. J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002), se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha revelacion.
Los portadores de las mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 tambien se encuentran en un riesgo elevado de cancer de ovario, prostata y pancreas.
35 En algunas realizaciones, el individuo es heterocigoto para una o mas variaciones, tales como mutaciones y polimorfismos, en BRCA1 y/o BRCA2 o un regulador de los mismos. La deteccion de la variacion en BRCA1 y BRCA2 se describe, por ejemplo, en los documentos EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. y Ostrander, E. A., Genet.Test, 1, 75-83 (1992); Janatova M., et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003), que se incorporan en la presente memoria a modo de referencia para dicha revelacion. La determinacion de la amplificacion del factor de union a 40 BRCA2 EMSY se describe en Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535).
En determinados casos, las mutaciones y los polimorfismos asociados con el cancer se detectan a nivel del acido nucleico detectando la presencia de una secuencia variante de acidos nucleicos, o a nivel de la protefna detectando la presencia de un polipeptido variante (es decir, una variante mutante o alelica).
Definiciones
45 A menos que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en la presente patente tienen el significado estandar perteneciente a la materia a la que pertenece el objeto reivindicado. En el caso en que haya una pluralidad de definiciones para los terminos de la presente patente, prevaleceran los indicados en esta seccion. Cuando se haga referencia a un URL o a otro identificador o direccion de este tipo, se ha de entender que dichos identificadores pueden cambiar y que la informacion en particular en Internet puede variar, pero que se puede 50 encontrar informacion equivalente buscando en Internet. La referencia a ello pone de manifiesto la disponibilidad y divulgacion publica de dicha informacion.
Ha de entenderse que la precedente descripcion general y la siguiente descripcion detallada son unicamente a modo de ejemplo y de explicacion, y que no son limitativas de ningun objeto reivindicado. En esta solicitud, el uso de formas en singular incluye la forma en plural a menos que especfficamente se manifieste de otro modo. Debe
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senalarse que, tal como se utiliza en la especificacion y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “uno/a”, y “el/la” incluyen referentes en plural, a menos que el contexto espedficamente indique de otro modo. En esta solicitud, el uso de “o” significa “y/o”, a menos que se exprese de otro modo. Ademas, el uso de El termino “que incluye/incluyendo” ademas de otras formas tales como “incluyen”, “incluye” no es limitativo.
A menos que se indique de otro modo, se emplean metodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, qmmica de protemas, bioqmmica, tecnicas de ADN recombinante y farmacologfa. A menos que se proporcionen definiciones espedficas, se emplea la nomenclatura estandar utilizada en relacion a, y los procedimientos y tecnicas estandar de laboratorio de qmmica analftica, qmmica organica sintetica, y qmmica medicinal y farmaceutica. En determinados casos, se utilizan tecnicas estandar para smtesis qmmicas, analisis qmmicos, preparacion farmaceutica, formulacion y sistemas de administracion, y tratamiento de los pacientes. En determinadas realizaciones, se utilizan tecnicas estandar para ADN recombinante, smtesis de oligonucleotidos, y cultivo y transformacion de tejidos (por ejemplo, electroporacion, lipofeccion). En algunas realizaciones, se llevan a cabo tecnicas de reacciones y purificacion, por ejemplo utilizando kits de las especificaciones del fabricante, o tal como comunmente se llevan a cabo o como se describe en la presente memoria.
Tal como se utiliza a lo largo de esta solicitud y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes terminos tienen los siguientes significados:
El termino “alquenilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, o dclico (en cuyo caso, sena tambien conocido como “cicloalquenilo”), que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado por eliminacion de dos hidrogenos. En algunos modos de realizacion, dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo es un monorradical o un birradical (es decir, un grupo alquenileno). En algunas realizaciones, los grupos alquenilo estan opcionalmente sustituidos. Entre los ejemplos ilustrativos de alquenilo se incluyen, pero sin limitarse a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3- butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El termino “alcoxi”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de oxfgeno. Entre los ejemplos ilustrativos de alcoxi se incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El termino “alquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, o dclico (en este caso, tambien se conocena como “cicloalquilo”), que contiene de 1-10 atomos de carbono. Entre los ejemplos ilustrativos de alquilo se incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3- dimetilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El termino “alquilo C1-C6”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, o dclico (en este caso, sena tambien conocido como “cicloalquilo”), que contiene de 1-6 atomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquilo se incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo. iso- propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopentilo y n-hexilo.
El termino “cicloalquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un radical monodclico o polidclico que contiene unicamente carbono e hidrogeno, e incluye aquellos que son saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos del anillo. Los ejemplos representativos de dclicos incluyen, pero no se limitan a, las siguientes fracciones:
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En algunas realizaciones, dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo es un monorradical o un birradical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno).
El termino “grupos cicloalquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a grupos que estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, oxo, -NRaRa, y (NRARB)carbonilo.
El termino “cicloalquilalquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquilo, tal como se define en la presente patente. Entre los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo se incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.
El termino “carbocfclico”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un compuesto que contiene una o mas estructuras de anillo covalentemente cerradas, y los atomos que forman la estructura principal del anillo son todos atomos de carbono.
El termino “carbociclo”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un anillo, en donde cada uno de los atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. Los anillos carbocfclicos incluyen aquellos formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos de carbono. Los carbociclos estan opcionalmente sustituidos.
El termino “alcoxialquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa al menos un grupo alcoxi, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquilo, tal como se define en la presente patente. Los ejemplos ilustrativos de alcoxialquilo incluyen, pero sin limitarse a, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, terc-butoxietilo y metoximetilo.
El termino “alcoxicarbonilo”, tal como se usa en la presente patente, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente patente. Entre los ejemplos ilustrativos de alcoxicarbonilo se incluyen, pero sin limitarse a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
El termino “alcoxicarbonilalquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquilo, tal como se define en la presente patente.
El termino “alquilcarbonilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente patente. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitarse a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El termino “alquilcarboniloxi”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos ilustrativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi y terc-butilcarboniloxi.
El termino “alquiltio” o “tioalcoxi”', tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de azufre. Los ejemplos ilustrativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, butiltio, terc-butiltio y hexiltio.
El termino “alquiltioalquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo alquiltio, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, 2- (etiltio)etilo, butiltiometilo, y hexiltioetilo.
5 El termino “alquinilo”, tal como se usa en la presente patente, significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada que contiene de 2-10 carbonos y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo estan opcionalmente sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo.
El termino “aromatico”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un anillo plano que tiene un 10 sistema de electrones n deslocalizados que contiene 4n+2 electrones n, donde n es un numero entero. En algunas realizaciones, los anillos aromaticos estan formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas de nueve atomos. En otras realizaciones, los compuestos aromaticos estan opcionalmente sustituidos. El termino incluye grupos monocfclicos o policfclicos de anillos fusionados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de atomos de carbono).
15 El termino ''arilo”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un anillo aromatico en donde cada uno de los atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. En algunas realizaciones, los anillos de arilo estan formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo e indenilo.
En algunas realizaciones, el termino “arilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo arilo que 20 esta opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carbonilo, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRaRb y (NRARe)carbonilo.
El termino “arilalquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo arilo, tal como se define en la 25 presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquilo, tal como se define en la presente patente. Los ejemplos ilustrativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, fenilpropilo, 1 -metil-3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo.
El termino “carbonilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo -C(O)-.
El termino “carboxi”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo -COOH.
30 El termino “ciano”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo -CN.
El termino ''formilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo -C(O)H.
El termino ''halo” o “halogeno”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un -CI, -Br, -I o -F.
El termino “mercapto”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo -SH.
El termino “nitro”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo -NO2.
35 El termino “hidroxi”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo -OH.
El termino “oxo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un grupo =O.
El termino “enlace” o “enlace simple”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un enlace qufmico entre dos atomos o dos fracciones, cuando se considera que los atomos unidos por el enlace son parte de una subestructura mas grande.
40 Los terminos “haloalquilo”, “haloalquenilo”, “haloalquinilo” y “haloalcoxi”, tal como se utilizan en la presente patente, incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las que al menos un hidrogeno se reemplaza con un atomo de halogeno. En determinadas realizaciones en las que dos o mas atomos de hidrogeno se reemplazan con atomos de halogeno, los atomos de halogeno son todos iguales entre si. En otras realizaciones en las que dos o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de halogeno, los atomos de halogeno no son todos 45 iguales entre si. Los terminos “fluoroalquilo” y “fluoroalcoxi” incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es fluor. En determinadas realizaciones, los haloalquilos se encuentran opcionalmente sustituidos.
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El termino “alquilamina” hace referencia al grupo -N(alquil)xHy, donde x e y se seleccionan de entre x=1, y=1 y x=2, y=0. En algunas realizaciones, cuando x=2, los grupos alquilo, tomados junto con el atomo de N al que estan unidos, forman opcionalmente un sistema de anillos cfclicos.
El termino “amida”, tal como se utiliza en la presente patente, es una fraccion qufmica con la formula -C(O)NHR o - NHC(O)R, donde R se selecciona de entre hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a traves de un carbono del anillo). En algunos modos de realizacion, una fraccion amida forma un enlace entre un aminoacido o una molecula peptfdica y un compuesto descrito en la presente patente, formando de ese modo un profarmaco. En algunas realizaciones, cualquier cadena lateral de amina o carboxilo en los compuestos descritos en la presente patente se amidifica.
El termino “ester” hace referencia a una fraccion qufmica con la formula -COOR, donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a traves de un carbono del anillo). En algunas realizaciones, cualquier cadena lateral de hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en la presente patente se esterifica.
Los terminos “heteroalquilo”, “heteroalquenilo” y “heteroalquinilo”, tal como se utilizan en la presente patente, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en los que uno o mas atomos de la cadena estructural se seleccionan de un atomo distinto de carbono, por ejemplo, oxfgeno, nitrogeno, azufre, silicio, fosforo o combinaciones de los mismos.
El termino ''heteroatomo”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un atomo distinto a carbono o hidrogeno. Los heteroatomos se seleccionan habitualmente, de modo independiente, de entre oxfgeno, azufre, nitrogeno, silicio y fosforo, pero no se limitan a estos atomos. En realizaciones en las que dos o mas heteroatomos estan presentes, los dos o mas heteroatomos son todos iguales entre sf, o algunos o todos de los dos o mas heteroatomos son, cada uno, diferentes entre sf.
El termino “anillo”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a cualquier estructura covalentemente cerrada. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterocicloalquilos), compuestos aromaticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) y no aromaticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterocicloalquilos). En algunas realizaciones, los anillos estan opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, los anillos forman parte de un sistema de anillos.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “sistema de anillos” hace referencia a dos o mas anillos, en donde dos o mas de los anillos estan fusionados. El termino “fusionado” hace referencia a estructuras en las que dos o mas anillos comparten uno o mas enlaces.
Los terminos “heteroarilo” o, alternativamente, “heteroaromatico” hacen referencia a un grupo arilo que incluye uno o mas heteroatomos del anillo seleccionados de entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Una fraccion “heteroaromatica” o “heteroarilo” que contiene N hace referencia a un grupo aromatico en el que al menos uno de los atomos de la estructura del anillo es un atomo de nitrogeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo policfclico esta fusionado o no fusionado. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, las siguientes fracciones:
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En algunas realizaciones, dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo es un monorradical o un birradical (es decir, un grupo heteroarileno).
El termino “heteroarilo” significa grupos heteroarilo que estan sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados, independientemente, de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRaRb y -(NRARe)carbonilo.
El termino “heteroarilalquilo”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un heteroarilo, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo.
El termino “heterocicloalquilo” o “heterociclo no aromatico”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un anillo no aromatico, en donde uno o mas atomos que forman el anillo es un heteroatomo. Un grupo “heterocicloalquilo” o “heterociclo no aromatico” hace referencia a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre. En algunas realizaciones, los radicales se fusionan con un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, los anillos de heterocicloalquilo estan formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas de nueve atomos. En algunas realizaciones, los anillos de heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos. En determinadas realizaciones, los heterocicloalquilos contienen uno o mas grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero sin limitarse a, lactamas, lactonas, imidas cfclicas, tioimidas cfclicas, carbamato cfclico, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatifna, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, acido barbiturico, acido tiobarbiturico, dioxopiperazina, hidantofna, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro- 1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, tambien denominados como heterociclos no aromaticos, incluyen, pero no se limitan a
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El termino heterocicloalquilo tambien incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo, pero sin limitarse a, los monosacaridos, los disacaridos y los oligosacaridos.
El termino “heterociclo” hace referencia al heteroarilo y heterocicloalquilo utilizado en la presente patente, hace referencia a grupos que contienen uno a cuatro heteroatomos cada uno de ellos seleccionados de O, S y N, en donde cada grupo heterociclo tiene de 4 a 10 atomos en su sistema de anillo, y con la condicion de que el anillo de dicho grupo no contenga dos atomos de O o S adyacentes. En la presente memoria, siempre que se indica el numero de atomos de carbono en un heterociclo (por ejemplo, heterociclo Ci-Ca), al menos debe estar presente otro atomo (el heteroatomo) en el anillo. Las designaciones tales como “heterociclo Ci-Ca” hacen referencia unicamente a la cantidad de atomos de carbono en el anillo y no hacen referencia a la cantidad total de atomos en el anillo. En algunos modos de realizacion, se entiende que el anillo heterociclo tiene heteroatomos adicionales en dicho anillo. Las designaciones tales como “heterociclo de 4-6 miembros” hacen referencia a la cantidad total de atomos que estan contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el que al menos un atomo es un atomo de carbono, al menos un atomo es un heteroatomo y los dos a cuatro atomos restantes son atomos de carbono o bien heteroatomos). En algunas realizaciones, en heterociclos que presentan dos o mas heteroatomos, esos dos o mas heteroatomos son iguales o diferentes entre si. En algunos modos de realizacion, los heterociclos estan opcionalmente sustituidos. En algunos modos de realizacion, la union a un heterociclo se encuentra en un heteroatomo o se realiza mediante un atomo de carbono. Los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos que tienen solo 4 atomos en su sistema de anillos, pero los grupos heteroarilo deben tener al menos 5 atomos en su sistema de anillos. Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillos benzo-fusionados. Un ejemplo de un grupo heterociclo de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterociclo de 5 miembros es triazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclo de a miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclo de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heteroarilo piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. En algunos modos de realizacion, los grupos anteriores, como derivados de los grupos detallados anteriormente, se encuentran unidos a C o unidos a N, cuando ello sea posible. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un grupo derivado de pirrol es pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Ademas, en algunos modos de realizacion, un grupo derivado de imidazol es imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterociclo incluyen sistemas de anillos venzo-fusionados y sistemas de anillos sustituidos con una o dos fracciones oxo (=O) tal como pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo es un monorradical o un birradical (es decir, un grupo heterocicleno).
Los heterociclos descritos en la presente patente estan sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxilo, hidroxialquileno, mercapto, nitro, -NRaRb y -(NRARB)carbonilo.
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El termino “heterocicloalcoxi” hace referenda a un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alcoxi.
El termino “heterocicloalquiltio” hace referencia a un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquiltio.
El termino “heterociclooxi” hace referencia a un grupo heterocicloallcilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de oxfgeno.
El termino “heterociclotio” hace referencia a un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de azufre.
El termino “heteroarilalcoxi” hace referencia a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alcoxi.
El termino “heteroarilalquiltio” hace referencia a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquiltio.
El termino “heteroariloxi” hace referencia a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de oxfgeno.
El termino “heteroariltio” hace referencia a un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de azufre.
En algunos modos de realizacion, la expresion “anillo de miembros” comprende cualquier estructura cfclica. La expresion “de (x) miembros” implica indicar la cantidad de atomos de la estructura que constituyen el anillo. De ese modo, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros, y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.
El termino “heterociclo 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12-bicfclico no aromatico”, tal como se utiliza en la presente patente, significa un heterocicloalquilo, tal como se define en la presente memoria, que consiste en dos anillos carbocfclicos, fusionados entre si en el mismo atomo de carbono (formando una estructura espiro), o en diferentes atomos de carbono (en los que dos anillos comparten uno o varios enlaces), con 5 a 12 atomos en su sistema general de anillos, en donde uno o mas atomos que forman el anillo es un heteroatomo. Entre los ejemplos ilustrativos de un anillo heterociclo 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12-bicfclico no aromatico se incluyen, pero sin limitarse a, 2- azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 4- azaespiro[2.4]heptanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 4-azaespiro[2.5]octanilo, 5- azaespiro[2.5]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octanilo, 2- azabiciclo[2.2.2]octanilo, 1,3-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 5-azaespiro[3.5]nonanilo, 6-azaespiro[3.5]nonanilo, 5-oxo-8- azaespiro[3.5]nonanilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidro-1H-quinolizinilo, 2,3,4,6,7,9a-hexahidro-1H-
quinolizinilo, decahidropirido[1.2-a]azepinilo, decahidro-1H-pirido[1.2-a]azocinilo, 1-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1- azabiciclo[3.3.1]nonanilo, quinuclidinilo y 1-azabiciclo[4.4.0]decanilo.
El termino “hidroxialquileno”, tal como se utiliza en la presente patente, significa al menos un grupo hidroxilo, tal como se define en la presente memoria, que esta unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo alquileno, tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos ilustrativos de hidroxialquileno se incluyen, pero sin limitarse a, hidroximetileno, 2-hidroxi-etileno, 3-hidroxipropileno y 4-hidroxiheptileno.
La expresion “NRaNRb”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a dos grupos, Ra y Rb, que se encuentran unidos a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de nitrogeno. Ra y Rb son cada uno, de modo independiente, hidrogeno, alquilo y alquilcarbonilo. Entre los ejemplos ilustrativos de NRaRb se incluyen, pero sin limitarse a, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
La expresion “(NRANRB)carbonilo”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un grupo RaRb, tal como se define en la presente memoria, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente patente. Entre los ejemplos ilustrativos de (NRARB)carbonilo se incluyen, pero sin limitarse a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
La expresion “NRcNRd”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a dos grupos, Rc y Rd, que estan unidos a la fraccion molecular parental a traves de un atomo de nitrogeno. Rc y Rd son cada uno, independientemente, hidrogeno, alquilo y alquilcarbonilo. Entre los ejemplos ilustrativos de NRcRd se incluyen, pero sin limitarse a, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
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La expresion “(NRcNRD)carbonilo”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un grupo RcRd, tal como se define en la presente patente, unido a la fraccion molecular parental a traves de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos ilustrativos de (NRcRD)carbonilo se incluyen, pero sin limitarse a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino ''mercaptilo” hace referencia a un grupo (alquil)S-.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “fraccion” hace referencia a un segmento o grupo funcional especffico de una molecula. Las fracciones qufmicas se reconocen a menudo como entidades qufmicas incluidas en o unidas a una molecula.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “sulfinilo” hace referencia a un -S(=O)-R, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a traves de un carbono del anillo).
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “sulfonilo” hace referencia a un -S(=O)2-R, donde R se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a traves de un carbono del anillo) y heterocicloalquilo (enlazado a traves de un carbono del anillo).
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “O carboxi” hace referencia a un grupo de la formula RC(=O)O-
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “C carboxi” hace referencia a un grupo de la formula - c(=O)OR.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “acetilo” hace referencia a un grupo de la formula -C(=O)CH3.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “trihalometanosulfonilo” hace referencia a un grupo de la formula X3CS(=O)2, donde X es un halogeno.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “isocianato” hace referencia a un grupo de la formula -NCO.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “tiocianato” hace referencia a un grupo de la formula -CNS.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “isotiocianato” hace referencia a un grupo de la formula -NCS.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “S sulfonamido” hace referencia a un grupo de la formula -
S(=O)2NR2.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “N sulfonamido” hace referencia a un grupo de la formula RS(=O)2NH-.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “trihalometanosulfonamido” hace referencia a un grupo de la formula X3cS(=O)2NR-.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “O carbamilo” hace referencia a un grupo de la formula - Oc(=O)NR2-.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “N carbamilo” hace referencia a un grupo de la formula ROc(=O)NH-.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “O tiocarbamilo” hace referencia a un grupo de la formula - Oc(=S)NR2.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “N tiocarbamilo” hace referencia a un grupo de la formula ROc(=S)NH-.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “C amido” hace referencia a un grupo de la formula - c(=O)NR2.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “N amido” hace referencia a un grupo de la formula RC(=O)NH-
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Tal como se utiliza en la presente patente, el sustituyente “R” que aparece por si mismo y sin una designacion numerica hace referencia a un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a traves de un carbono del anillo) y heterociclo no aromatico (enlazado a traves de un carbono del anillo).
El termino “sustituido” significa que el grupo de referencia esta opcionalmente sustituido (sustituido o no sustituido) con uno o mas grupos adicionales seleccionados de forma individual y de modo independiente, de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicfclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos y derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional es LsRs, en donde cada Ls se selecciona, de modo independiente, de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, - NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(alquilo C-i-Ca sustituido o no sustituido) o -(alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido); y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo inferior sustituido o no sustituido), (cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido), heteroarilo o heteroalquilo.
La expresion “grupo protector” hace referencia a un grupo intercambiable que modifica la reactividad de un grupo funcional, por ejemplo, un hidroxilo, cetona o amina, contra una reaccion no deseable durante los procedimientos de sfntesis y que van a ser eliminados posteriormente. Entre los ejemplos de grupos protectores de hidroxi se incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, eteres tales como metoximetilo y esteres que incluyen acetilo, benzoflo y similares. Entre los ejemplos de grupos protectores de cetona se incluyen, pero sin limitarse a, cetales, oximas, oximas O-sustituidas, por ejemplo, O-bencil-oxima, O-feniltiometil-oxima, 1- isopropoxiciclohexil-oxima y similares. Entre los ejemplos de grupos protectores de amina se incluyen, pero sin limitarse a, terc-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (Cbz).
El termino “opcionalmente sustituido”, tal como se define en la presente patente, significa el grupo de referencia que esta sustituido con cero, uno o mas sustituyentes tal como se define en la presente patente.
La expresion “hidroxi-protegido” hace referencia a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, tal como se ha definifo con anterioridad.
En algunos modos de realizacion, los compuestos descritos en la presente patente existen como estereoisomeros, en donde se encuentran presentes centros asimetricos o quirales. Los estereoisomeros se denominan (R) o (S) dependiendo de la configuracion de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos (R) y (S) utilizados en la presente memoria son configuraciones segun se definen en la publicacion IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, incorporada en la presente patente a modo de referencia. Las realizaciones descritas en la presente patente incluyen especfficamente los diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros, diastereomeros, y mezclas de enantiomeros o diastereomeros. En algunas realizaciones, se preparan sinteticamente estereoisomeros individuales de los compuestos a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, que contienen centros asimetricos o quirales, o preparando mezclas racemicas seguido de resolucion. Ejemplos de estos metodos de resolucion son (1) union de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separacion de la mezcla resultante de diastereomeros por recristalizacion o cromatograffa y liberacion del producto opticamente puro a partir del auxiliar o (2) separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos en columna de cromatograffa quiral.
Los metodos y formulaciones descritos en la presente patente incluyen el uso de W-oxidos, formas cristalinas (tambien conocidas como polimorfos), o de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente patente, ademas de metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautomeros. Todos los tautomeros se encuentran incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente patente. En algunos modos de realizacion, los compuestos descritos en la presente memoria existen en formas no solvatadas ademas de en formas solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente patente tambien se consideran divulgadas en la presente memoria.
A lo largo de la especificacion, se eligen grupos y sustituyentes de los mismos, en determinadas realizaciones, para proporcionar fracciones y compuestos estables.
Preparacion de los compuestos descritos en la presente patente
En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en la presente patente se sintetizan utilizando cualquier tecnica sintetica estandar y los procesos sinteticos descritos en la presente patente. En realizaciones especfficas, se utilizan los siguientes procesos sinteticos.
Formacion de enlaces covalentes por reaccion de un electrofilo con un nucleofilo
En la tabla titulada “Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos” se proporcionan ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores de los mismos que los producen. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofilos y grupos nucleofilos. En determinadas realizaciones, un grupo funcional en una sustancia organica se une directamente, o se une mediante cualquier espaciador o 5 conector de utilidad segun se define a continuacion.
Tabla 1: Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos
Producto del enlace covalente
Electrofilo Nucleofilo
Carboxamidas
Esteres activados aminas/anilinas
Carboxamidas
acil-azidas aminas/anilinas
Carboxamidas
haluros de acilo aminas/anilinas
Esteres
haluros de acilo alcoholes/fenoles
Esteres
nitrilos de acilo alcoholes/fenoles
Carboxamidas
nitrilos de acilo aminas/anilinas
Iminas
Aldehfdos aminas/anilinas
Hidrazonas
aldehfdos o cetonas hidrazinas
Oximas
aldehfdos o cetonas hidroxilaminas
Alquil aminas
haluros de alquilo aminas/anilinas
Esteres
Haluros de alquilo Acidos carboxflicos
Tioeteres
Haluros de alquilo Tioles
Eteres
Haluros de alquilo Alcoholes/fenoles
Tioeteres
Sulfonatos de alquilo Tioles
Esteres
Sulfonatos de alquilo Acidos carboxflicos
Eteres
Sulfonatos de alquilo Alcoholes/fenoles
Esteres
Anhfdridos Alcoholes/fenoles
Carboxamidas
Anhfdridos Aminas/anilinas
Tiofenoles
Haluros de arilo Tioles
Arilaminas
Haluros de arilo Aminas
Tioeteres
Azindinas Tioles
Esteres de boronato
Boronatos Glicoles
Carboxamidas
Acidos carboxflicos Aminas/anilinas
Esteres
Acidos carboxflicos Alcoholes
Hidrazinas
Hidrazidas Acidos carboxflicos
W-acilureas o anhfdridos
Carbodiimidas Acidos carboxflicos
Esteres
Diazoalcanos Acidos carboxflicos
Tioeteres
Epoxidos Tioles
Tioeteres
haloacetamidas Tioles
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Tabla 1 (continuacion)
Producto del enlace covalente
Electrofilo Nucleofilo
Amotriazinas
halotriazinas Aminas/anilinas
Eteres de triazinilo
halotriazinas Alcoholes/fenoles
Amidinas
Imidoesteres Aminas/anilinas
Ureas
Isocianatos Aminas/anilinas
Uretanos
Isocianatos Alcoholes/fenoles
Tioureas
Isotiocianatos Aminas/anilinas
Tioeteres
Maleimidas Tioles
Esteres de fosfito
Fosforamiditas Alcoholes
Eteres de sililo
Haluros de sililo Alcoholes
Alquilaminas
Esteres de sulfonato Aminas/anilinas
Tioeteres
Esteres de sulfonato Tioles
Esteres
Esteres de sulfonato Acidos carboxflicos
Eteres
Esteres de sulfonato Alcoholes
Sulfonamidas
Haluros de sulfonilo Aminas/anilinas
Esteres de sulfonato
Haluros de sulfonilo Fenoles/alcoholes
En general, los electrofilos de carbono son susceptibles de ser atacados por nucleofilos complementarios, incluyendo nucleofilos de carbono, en donde un nucleofilo atacante lleva un par de electrones al electrofilo de carbono, para formar un nuevo enlace entre el nucleofilo y el electrofilo de carbono.
Entre los nucleofilos de carbono adecuados se incluyen, pero sin limitarse a, alquilo, alquenilo, arilo y alquinilo Grignard, organolitio, organozinc, reactivos de alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-estano (organoestannanos), reactivos de alquil-, alquenil-, aril- y alquinil-borano (organoboranos y organoboronatos); estos nucleofilos de carbono presentan la ventaja de ser cineticamente estables en agua o disolventes polares organicos. Otros nucleofilos de carbono incluyen reactivos iluros de fosforo, enol y enolato; estos nucleofilos de carbono tienen la ventaja de ser relativamente faciles de generar a partir de precursores. Los nucleofilos de carbono, cuando se utilizan en conjunto con electrofilos de carbono, generan nuevos enlaces de carbono-carbono entre el nucleofilo de carbono y el electrofilo de carbono.
Los nucleofilos no-carbono adecuados para acoplarse a electrofilos de carbono incluyen, pero no se limitan a, aminas primarias y secundarias, tioles, tiolatos y tioeteres, alcoholes, alcoxidos, azidas, semicarbazidas y similares. Estos nucleofilos no-carbono, cuando se utilizan en conjunto con electrofilos de carbono, generan habitualmente enlaces de heteroatomo (C-X-C), en donde X es un heteroatomo, por ejemplo, oxfgeno o nitrogeno.
Uso de grupos protectores
La expresion “grupo protector” hace referencia a fracciones qufmicas que bloquean algunas o todos las fracciones reactivas y evitan que dichos grupos participen en reacciones qufmicas hasta que el grupo protector se elimina. En realizaciones especfficas, se utiliza mas de un grupo protector. En modos de realizacion mas especfficos, cada grupo protector puede eliminarse mediante un proceso diferente. Los grupos protectores que se escinden bajo condiciones de reaccion totalmente dispares, satisfacen el requerimiento de una eliminacion diferencial. En diversas realizaciones, los grupos protectores se eliminan mediante un acido, una base o hidrogenolisis. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son labiles al acido y se utilizan, en algunas realizaciones, para proteger las fracciones reactivas a carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que se pueden eliminar mediante hidrogenolisis y grupos Fmoc, que son labiles a las bases. En algunas realizaciones, las fracciones reactivas al acido carboxflico e hidroxi estan bloqueadas con grupos labiles a las bases tales como, sin limitacion, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos labiles a acidos tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son ambos estables al acido y a bases, pero hidrolfticamente eliminables.
En determinadas realizaciones, las fracciones reactivas al acido carboxflico y al hidroxi se bloquean con grupos protectores hidrolfticamente eliminables, tales como el grupo bencilo, mientras que, en algunos modos de realizacion, los grupos amina capaces de realizar enlaces de hidrogeno con acidos, son bloqueados con grupos labiles a las bases como Fmoc. En diversas realizaciones, las fracciones reactivas al acido carboxflico se protegen 5 mediante conversion a derivados simples de ester tal como se ejemplifica en la presente patente, o se bloquean con grupos protectores oxidativamente eliminables, tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que, en algunas realizaciones, los grupos amino coexistentes se bloquean con sililcarbamatos labiles al fluoruro.
En determinados casos, los grupos bloqueantes de alilo son de utilidad en presencia de grupos protectores de acidos y bases, ya que los primeros son estables. En algunos modos de realizacion, tales grupos son eliminados 10 posteriormente por catalizadores metalicos o acidos-pi. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un acido carboxflico bloqueado con alilo es desprotegido con una reaccion catalizada con Pd0 en presencia de carbamato de t-butilo labil al acido o grupos protectores de aminoacetato labiles a una base. En algunas realizaciones, un grupo protector es una resina a la que se une un compuesto o un producto intermedio. Mientras el residuo se encuentre unido a la resina, ese grupo funcional esta bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional 15 esta disponible para reaccionar.
En algunas realizaciones, los grupos bloqueantes / protectores se seleccionan de, a modo de ejemplo no limitativo:
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a
a
srv
Cbz
alloc
(H3C)3C
(H3C)3C
(CH3)3C
t-butilo
TBDMS
Teoc
(C6H5)3C— u „JL
J
(CH3)3C
h3co
bit o
acetilo
pMBn
Boc
Fmoc
Se describen otros grupos protectores en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999.
20 Compuestos de la Formula (I)
En determinadas realizaciones, los compuestos de la formula (I), compuestos por la a If, se preparan de diversas formas, tal como se representa en los Esquemas de Sfntesis 1 y 2. En cada esquema, las variables (por ejemplo, Ri, R2, R3, R4, R5, Y y Z) corresponden a las mismas definiciones que las mencionadas con anterioridad, mientras que R es alquilo e Y' es el mismo grupo o un grupo diferente definido por Y, y Z' es el mismo grupo o un grupo 25 diferente definido por Z. En algunas realizaciones, los compuestos se sintetizan utilizando metodologfas analogas a las descritas mas adelante, mediante la utilizacion de materiales de partida alternativos apropiados.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la Formula (la y lb), en donde Y es igual a Z, se sintetizan de acuerdo con el Esquema de Sfntesis 1. De este modo, la preparacion del producto intermedio 3, en donde R5 es hidrogeno, se logra por condensacion de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona 1 con un aldehfdo 2 en presencia de una 30 base, preferiblemente alcoxidos alcalinos, en disolventes apropiados tales como acetato de etilo o propionato de etilo, a temperatura ambiente o bien a temperatura elevada. Los compuestos de la Formula la, en donde R5 es hidrogeno, se prepara tratando el producto intermedio 3 con hidrato de hidrazina a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Los compuestos de la formula la, en donde R5 es alquilo o alquilo sustituido, se prepara a partir del compuesto de la Formula la, en donde R5 es hidrogeno, por reaccion de aminacion reductora con R7-CHO,
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en donde R7 es alquilo, alquilo sustituido. En algunas realizaciones, la preparacion de los compuestos en la formula lb se logra por modificacion adicional de la. A traves de las transformaciones de los grupos funcionales apropiados en la fraccion de Y y Z, se proporcionan los compuestos de la formula lb con diferentes entidades de Y' y Z' en las posiciones 2 o 3.
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EsquemadeSintesis 1
COOR
RONa, ROM
Transformation
En ciertas realizaciones, los compuestos de la Formula (Ic e Id) se sintetizan segun el Esquema de Sfntesis 2. Por ejemplo, el producto intermedio 5 se prepara por condensacion del reactivo 1 con un aldehfdo 4 en presencia de un absorbente de agua, tal como sulfato de sodio o sulfato de magnesio a temperatura elevada. Una posterior reaccion de condensacion de este producto intermedio con otro aldehfdo en presencia de una base, preferiblemente alcoxidos alcalinos en disolventes apropiados, tales como acetato de etilo o propionato de etilo, a temperatura ambiente o a temperatura elevada, proporciona el producto intermedio 6, en donde R5 es hidrogeno. Los compuestos de la Formula Ic, en donde R5 es hidrogeno, se preparan tratando el producto intermedio 6 con hidrato de hidrazina a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Los compuestos de la Formula Ic, en donde R5 es alquilo, alquilo sustituido, se preparan a partir de los compuestos de la Formula Ic, en donde R5 es hidrogeno, mediante reaccion de aminacion reductora con R7-CHO, en donde R7 es alquilo, o alquilo sustituido. En algunas realizaciones, la preparacion de compuestos de la Formula Id se logra mediante la modificacion adicional de Ic. A traves de las transformaciones apropiadas del grupo funcional en la fraccion de Y y Z, se podrfan proporcionar los compuestos de la formula Ic con diferentes entidades de Y' y Z' en las posiciones 2 o 3.
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Determinada Terminologfa Farmaceutica
El termino “aceptable” con respecto a una formulacion, composicion o ingrediente, tal como se utiliza en la presente patente, significa no tener un efecto perjudicial persistente sobre el estado de salud general del sujeto que esta siendo tratado.
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “compuesto de union selectiva” hace referencia a un compuesto que se une de forma selectiva a cualquier parte de una o mas protefnas diana.
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “se une de forma selectiva” hace referencia a la capacidad de un compuesto para unirse de forma selectiva a una protefna diana, tal como, por ejemplo, la PARP, con una afinidad mayor a la afinidad con la que se une a una protefna no diana. En determinadas realizaciones, una union especffica hace referencia a la union a una diana con una afinidad que es al menos aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 250, aproximadamente 500, aproximadamente 1.000 veces o mas mayor que la afinidad para una no diana.
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “protefna diana” hace referencia a una molecula o a una parte de una molecula capaz de ser enlazada por parte de un compuesto de union selectiva. En determinadas realizaciones, una protefna diana es la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente patente, los terminos “tratar” o tratamiento” abarcan ambas o cualquiera de las medidas de respuesta y de profilaxis, por ejemplo, disenados para inhibir, ralentizar o retrasar la aparicion de un
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sfntoma de una enfermedad o trastorno, lograr una reduccion total o parcial de un sfntoma o de un estado de enfermedad, y/o para aliviar, mejorar, reducir o curar una enfermedad o trastorno y/o sus sfntomas.
Tal como se utiliza en la presente patente, la mejorfa de los sfntomas de un trastorno en particular mediante la administracion de un compuesto o composicion farmaceutica en particular, hace referencia a cualquier reduccion de la gravedad, retraso en la aparicion, ralentizacion de la progresion, o reduccion de la duracion, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que puedan ser atribuidos a, o esten asociados con la administracion del compuesto o composicion.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “modulador” hace referencia a un compuesto que altera la actividad de una molecula. Por ejemplo, un modulador incluye un compuesto que causa un incremento o una disminucion en la magnitud de una determinada actividad de una molecula en comparacion con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En determinados modos de realizacion, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de una o mas actividades de una molecula. En determinadas realizaciones, un inhibidor evita completamente una o mas actividades de una molecula. En determinadas realizaciones, un modulador es un activador, que incrementa la magnitud de al menos una actividad de una molecula. En determinadas realizaciones, la presencia de un modulador tiene como resultado una actividad que no ocurre en ausencia de dicho modulador.
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “modulador selectivo” hace referencia a un compuesto que modula de forma selectiva una actividad diana.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “PARP” hace referencia a la familia de la enzima poli(ADP- ribosa)polimerasa que incluye aproximadamente 18 protefnas, en particular la poli(ADP-ribosa)polimerasa-1 (PARP- 1) y poli(ADPribosa)polimerasa-2 (PARP-2).
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “modulador selectivo de PARP” hace referencia a un
compuesto que modula de manera selectiva al menos una actividad asociada con la enzima poli(ADP-
ribosa)polimerasa (PARP). En diversos modos de realizacion, el modulador selectivo modula de manera selectiva la
actividad de PARP-1, PARP-2, de ambas PARP-1 y PARP-2, o de diversos miembros de la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “metodo de inhibicion de la PARP” hace referencia a un metodo para inhibir la actividad de ya sea una o mas de la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “inhibicion de la PARP” hace referencia a la inhibicion de la actividad de ya sea una o mas de la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “modular la actividad de la enzima poli(ADP-
ribosa)polimerasa” hace referencia a la modulacion de la actividad de ya sea una o mas de la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “modula de forma selectiva” hace referencia a la capacidad de un modulador selectivo para modular una actividad diana en mayor medida a la que modula una actividad no diana. En determinadas realizaciones la actividad diana es modulada de forma selectiva, por ejemplo, aproximadamente 2 veces hasta mas de aproximadamente 500 veces, en algunas realizaciones aproximadamente 2, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o mas de 500 veces.
Tal como se utiliza en la presente patente, la expresion “actividad diana” hace referencia a una actividad biologica capaz de ser modulada por un modulador selectivo. Determinados ejemplos de actividades diana incluyen, pero no se limitan a, la afinidad de union, la transduccion de senales, la actividad enzimatica, el crecimiento tumoral, inflamacion o procesos relacionados con la inflamacion, y la mejorfa de uno o mas sfntomas asociados con una enfermedad o condicion.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino “agonista” hace referencia a un compuesto cuya presencia tiene como resultado una actividad biologica de una protefna que es igual que la actividad biologica que es resultado de la presencia de un ligando de origen natural para la protefna, tal como, por ejemplo, la PARP.
Tal como se utiliza la presente patente, la expresion “agonista parcial” hace referencia a un compuesto cuya presencia tiene como resultado una actividad biologica de una protefna que es del mismo tipo que la actividad biologica que es el resultado de la presencia de un ligando de origen natural para la protefna, pero de una magnitud inferior.
Tal como se utiliza en la presente patente, los terminos “antagonista” o “inhibidor” hacen referencia a un compuesto cuya presencia tiene como resultado una disminucion de la magnitud de una actividad biologica de una protefna. En
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determinadas realizaciones, la presencia de un antagonista tiene como resultado la inhibicion completa de una actividad biologica de una protefna, tal como, por ejemplo, la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino IC50 hace referencia a la cantidad, concentracion o dosificacion de un compuesto de ensayo en particular que logra una inhibicion del 50% de una respuesta maxima, tal como la modulacion de la PARP, en un ensayo que mide dicha respuesta.
Tal como se utiliza en la presente patente, el termino EC50 hace referencia a una dosificacion, concentracion o cantidad de un compuesto de ensayo en particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis que es del 50% de la expresion maxima de una respuesta en particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo en particular.
El termino “cancer”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a un crecimiento anormal de celulas que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a realizar metastasis (extenderse). Los tipos de cancer incluyen, pero no se limitan a, tumores solidos (tales como los de vejiga, intestinos, cerebro, mama, endometrio, corazon, rinones, pulmones, tejidos linfaticos (linfoma), ovarios, pancreas u otros organos endocrinos (tiroides), prostata, piel (melanoma) o tumores hematologicos (tales como las leucemias).
El termino “transportador” tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a compuestos o agentes qufmicos, relativamente no toxicos, que facilitan la incorporacion de un compuesto en las celulas o tejidos.
Los terminos “coadministracion” o similares, tal como se utilizan en la presente patente, pretenden abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un paciente individual, y tienen por objeto incluir regfmenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma via o por vfas de administracion diferentes, o bien al mismo tiempo o en momentos diferentes.
El termino “diluyente” hace referencia a compuestos qufmicos que se utilizan para diluir el compuesto de interes antes de su administracion. Entre los diluyentes se incluyen productos qufmicos utilizados para estabilizar los compuestos ya que proporcionan un entorno mas estable. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que tambien pueden proporcionar un control o mantenimiento del pH), se utilizan como diluyentes en determinadas realizaciones, lo que incluye, pero no se limita a, una solucion tampon de fosfatos.
Las expresiones “cantidad efectiva” o “cantidad terapeuticamente efectiva”, tal como se utilizan en la presente patente, hacen referencia a una cantidad suficiente de un agente o de un compuesto que esta siendo administrado el cual aliviara en cierta medida uno o mas de los sfntomas de la enfermedad o condicion que esta siendo tratada. El resultado incluye la reduccion y/o el alivio de los signos, sfntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una “cantidad efectiva” para uso terapeutico es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto segun se divulga en la presente patente, requerida para proporcionar una disminucion clfnicamente significativa en los sfntomas de la enfermedad. Una cantidad “efectiva” adecuada en cualquier caso individual se determina utilizando una tecnica adecuada, tal como un estudio de dosis escalonadas.
Los terminos “potenciar” o “potenciador”, tal como se utilizan en la presente patente, significan incrementar o prolongar ya sea en potencia sea en duracion un efecto deseado. Por lo tanto, en lo que respecta a potenciar el efecto de los agentes terapeuticos, el termino “potenciar” hace referencia a la capacidad de incrementar o prolongar, ya sea en potencia o en duracion, el efecto de otros agentes terapeuticos en un sistema. Una “cantidad potenciadora efectiva”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapeutico en un sistema deseado.
La expresion “conector escindible enzimaticamente”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a enlaces inestables o degradables que son degradados por una o mas enzimas.
La expresion “trastornos inflamatorios” hace referencia a aquellas enfermedades o condiciones que estan caracterizados por uno o mas de los signos de dolor (dolor, originado por la generacion de sustancias nocivas y la estimulacion de los nervios), calor (calor, originado por la vasodilatacion), enrojecimiento, (rubor, originado por la vasodilatacion y mayor flujo sangufneo) hinchazon (tumor, debido al exceso de flujo de entrada o a un flujo de salida restringido), y perdida de funcion (functio laesa, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente). La inflamacion toma muchas formas e incluye, pero no se limita a, una inflamacion que es una o mas de entre las siguientes: aguda, adhesiva, atrofica, catarral, cronica, cirrotica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplasica, hipertrofica, intersticial, metastasica, necrotica, obliterante, parenquimatosa, plastica, productiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplasica, serosa, simple, especffica, subaguda, supurativa, toxica, traumatica y/o ulcerosa. Los trastornos inflamatorios ademas incluyen, sin estar limitados a los mismos, aquellos que afectan a los vasos sangufneos (poliarteritis, arteritis temporal); las
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articulaciones (artritis; cristalina, osteo-, psoriatica, reactiva, reumatoide, de Reiter); tracto gastrointestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa); piel (dermatitis); o multiples organos y tejidos (lupus eritematoso sistemico).
La expresion “mediado por PARP” tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a condiciones o trastornos que mejoran mediante una o mas de la familia de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Las expresiones “kit” y “artfculo de fabricacion” se utilizan como sinonimos.
Un “metabolito” de un compuesto divulgado en la presente patente es un derivado de dicho compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. La expresion “metabolito activo” hace referencia a un derivado biologicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El termino “metabolizado”, tal como se utiliza en la presente patente, hace referencia a la suma de los procesos (lo que incluye, pero no se limita a, reacciones de hidrolisis y reacciones catalizadas por enzimas), mediante los cuales una sustancia en particular es modificada por un organismo. Por lo tanto, en determinados casos, las enzimas producen alteraciones estructurales especfficas en un compuesto. En algunas realizaciones, los metabolitos de los compuestos divulgados en la presente patente, se identifican ya sea mediante la administracion de compuestos a un huesped y el analisis de muestras de tejido del huesped, o bien mediante la incubacion de compuestos con celulas hepaticas in vitro y el analisis de los compuestos resultantes.
El termino “modular”, tal como se utiliza en la presente patente, significa interactuar con una diana, ya sea directa o indirectamente, para alterar la actividad de dicha diana, lo que incluye, unicamente a modo de ejemplo, potenciar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana, o extender la actividad de la diana.
Las expresiones “farmaceuticamente aceptable” o “terapeuticamente aceptable”, tal como se utilizan en la presente patente, hacen referencia a un material, tal como un transportador o diluyente, que no anula la actividad biologica o las propiedades del compuesto, y que es relativamente no toxico. En determinados casos, los materiales no toxicos y no anuladores incluyen materiales que cuando son administrados a un individuo no causan efectos biologicos sustanciales, no deseables y/o no interactuan de una manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composicion en la cual se encuentran contenidos.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” o “sal se terapeuticamente aceptable”, hace referencia a una formulacion de un compuesto que no ocasiona una irritacion significativa en el organismo al que se administra y que no anula la actividad biologica y las propiedades del compuesto. En determinados casos, se obtienen sales farmaceuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente patente, con acidos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicflico, y similares. En algunos casos, se obtienen sales farmaceuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo acido descrito en la presente patente con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinoterreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases organicas tales como diciclohexilamina, W-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoacidos tales como arginina, lisina, y similares, o mediante otros metodos previamente determinados.
La expresion “combinacion farmaceutica”, tal como se la utiliza en la presente patente, hace referencia a un producto que es el resultado de la mezcla o combinacion de mas de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresion “combinacion fija” hace referencia a que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente patente y un coagente, se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una unica entidad o dosificacion. La expresion “combinacion no fija” da a entender que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en la presente patente y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultaneamente, al mismo tiempo o secuencialmente, sin lfmites de tiempo intermedios especfficos, en donde dicha administracion proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el organismo del paciente. Esto ultimo se aplica tambien a las terapias con coctel de farmacos, por ejemplo, la administracion de tres o mas ingredientes activos.
La expresion “composicion farmaceutica” hace referencia a una mezcla de un compuesto descrito en la presente patente con otros componentes qufmicos, tales como transportadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, y/o excipientes. La composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un organismo. Existen en el arte multiples tecnicas para administrar un compuesto que incluyen, pero no se limitan a: administracion por via intravenosa, oral, en forma de aerosol, via parenteral, oftalmica, pulmonar y topica.
El termino “profarmaco” hace referencia a un agente que es convertido en el farmaco precursor in vivo. Los profarmacos resultan con frecuencia de utilidad debido a que, en algunas situaciones, su administracion resulta mas sencilla que la del farmaco precursor. En determinados casos, un profarmaco es biodisponible mediante
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administracion por via oral, mientras que el precursor no lo es. En algunos casos, un profarmaco presenta una solubilidad en composiciones farmaceuticas mejorada con respecto al farmaco precursor. Un ejemplo, sin limitacion, de un profarmaco es un compuesto descrito en el presente documento, que se administra en forma de un ester (el “profarmaco”) para facilitar la transmision a traves de una membrana celular, donde la solubilidad en agua resulta perjudicial para la movilidad, pero que a continuacion se hidroliza metabolicamente a acido carboxflico, la entidad activa, una vez en el interior de la celula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de profarmaco podrfa ser un peptido corto (poliaminacido) enlazado a un grupo acido o amino donde el peptido es metabolizado para revelar la fraccion activa. En determinadas realizaciones, con la administracion in vivo, un profarmaco es convertido qufmicamente en la forma biologica, farmaceutica o terapeuticamente mas activa del compuesto. En determinadas realizaciones, un profarmaco es metabolizado enzimaticamente mediante una o mas etapas o procesos en su forma biologica, farmaceutica o terapeuticamente activa del compuesto. Para producir un profarmaco, se modifica un compuesto farmaceuticamente activo, de tal manera que el compuesto activo sera regenerado al administrarse in vivo. En algunos modos de realizacion, el profarmaco esta disenado para alterar la estabilidad metabolica o las caracterfsticas de transporte de un farmaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un farmaco o para alterar otras caracterfsticas o propiedades de un farmaco.
El termino “sujeto” o “paciente” abarca individuos mamfferos y no mamfferos. Entre los ejemplos de mamfferos se incluyen, pero no sin limitarse a, cualquier miembro de la clase de los mamfferos: seres humanos, primates no humanos, tales como chimpances, y otros simios y especies de monos; animales de granja, tales como ganado, caballos, ovejas, caprinos y porcinos; animales domesticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Entre los ejemplos de no mamfferos se incluyen, pero sin limitarse a: aves, peces y similares. En un modo de realizacion de los metodos y composiciones proporcionados en la presente patente, el mamffero es un ser humano.
Los terminos “tratar”, “que trata/n” o “tratamiento”, tal como se utilizan en la presente patente, incluyen aliviar, reducir o mejorar los sfntomas de una enfermedad o condicion, prevenir sfntomas adicionales, mejorar o evitar las causas metabolicas subyacentes de los sfntomas, inhibir la enfermedad o condicion, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condicion, aliviar en la enfermedad o condicion, ocasionar una regresion en la enfermedad o condicion, aliviar un estado causado por la enfermedad o condicion, o detener los sfntomas de la enfermedad o condicion, ya sea de forma profilactica y/o de forma terapeutica.
Composicion/Formulacion farmaceutica
En determinados modos de realizacion, las composiciones farmaceuticas se formulan de cualquier manera, incluyendo la utilizacion de uno o mas transportadores fisiologicamente aceptables que comprenden excipientes y/o sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para convertirlos en preparaciones farmaceuticas. En algunas realizaciones, la formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. En diversas realizaciones, se utiliza cualquier tecnica, transportador y excipiente que resulte adecuado.
Se proporcionan, en la presente patente, composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente memoria y uno o mas diluyentes, excipientes y/o transportadores farmaceuticamente aceptables. Ademas, en algunos modos de realizacion los compuestos descritos en la presente patente se administran como composiciones farmaceuticas en las que los compuestos descritos en la presente memoria se mezclan con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinacion.
Tal como se utiliza en la presente patente, una composicion farmaceutica hace referencia a la mezcla de un compuesto descrito en la presente patente con otros componentes qufmicos, tales como transportadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, y/o excipientes. En determinadas realizaciones, una composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un organismo. En algunas realizaciones, la practica de los metodos de tratamiento o el uso que se proporcionan en la presente patente, incluye la administracion o utilizacion de una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente patente. En realizaciones especfficas, los metodos de tratamiento proporcionados en la presente patente incluyen administrar dicha composicion farmaceutica a un mamffero que presenta una enfermedad o condicion a ser tratada. En un modo de realizacion, el mamffero es un humano. En algunas realizaciones, la cantidad terapeuticamente efectiva varfa ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y de otros factores. En diversas realizaciones, los compuestos descritos en la presente patente se utilizan individualmente o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos como componentes de mezclas.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente patente estan formuladas para su uso como inyecciones intravenosas. En determinados aspectos, las formulaciones para inyecciones intravenosas proporcionadas en la presente patente, estan formuladas como soluciones acuosas, y en algunas realizaciones, en tampones fisiologicamente compatibles, tales como una solucion de Hank, la solucion de Ringer, o un tampon salino fisiologico. En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente patente estan formuladas para su administracion por via transmucosa. En algunos
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aspectos, las formulaciones por via transmucosa incluyen agentes penetrantes apropiados para la barrera que debe ser traspasada. En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente patente estan formuladas para otras inyecciones por via parenteral, donde las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas, y en una realizacion, para ser utilizadas con tampones o excipientes fisiologicamente compatibles.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente patente, estan formuladas para su administracion por via oral. En determinados aspectos, las formulaciones orales proporcionadas en la presente patente comprenden compuestos descritos en la presente memoria que estan formulados con transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Dichos transportadores permiten que los compuestos descritos en la presente sean formulados en forma de comprimidos, polvos, pfldoras, grageas, capsulas, lfquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones, y similares, para su ingestion por via oral por parte de un paciente a ser tratado.
En algunas realizaciones, se obtienen preparaciones farmaceuticas para uso por via oral mezclando uno o mas excipientes solidos con uno o mas de los compuestos descritos en la presente patente, molturando opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir sustancias auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Entre los excipientes adecuados se incluyen, en particular, sustancias de relleno tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones a base de celulosa tales como por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa sodica; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, se anaden de forma opcional agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o acido algfnico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente patente una composicion farmaceutica formulada en forma de nucleos de grageas con recubrimientos adecuados. En determinadas realizaciones, se utilizan soluciones concentradas de azucar a la hora de formar el recubrimiento adecuado, y contienen, de forma opcional, goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes o mezclas de disolventes organicos adecuados. En algunas realizaciones, se anaden materias colorantes y/o pigmentos a los comprimidos, grageas y/o a los recubrimientos de los mismos, por ejemplo, para la identificacion o caracterizacion de diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
En determinadas realizaciones, las preparaciones farmaceuticas que se utilizan incluyen capsulas duras de gelatina, ademas de capsulas blandas, capsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En algunas realizaciones, las capsulas duras contienen los ingredientes activos en forma de una mezcla con una sustancia de relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En determinadas realizaciones, en capsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, de forma opcional, se anaden estabilizantes. En determinadas realizaciones, las formulaciones para su administracion por via oral se presentan en dosis adecuadas para dicha administracion.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente patente estan formuladas para su administracion bucal o sublingual. En determinadas realizaciones, las composiciones bucales o sublinguales se presentan en forma de comprimidos, pastillas o geles formulados de una forma convencional. En determinadas realizaciones, las inyecciones por via parenteral implican inyeccion de bolos o infusion continua. En algunas realizaciones, las formulaciones para inyecciones se presentan en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis multiples, con la adicion de un conservante. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica descrita en la presente patente se encuentra presente en una forma adecuada para su inyeccion por via parenteral en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones esteriles en vehfculos oleosos o acuosos, y opcionalmente contiene agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmaceuticas para la administracion por via parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. En algunas realizaciones, las suspensiones de los compuestos activos se preparan, segun sea apropiado, en forma de suspensiones oleosas inyectables. Entre los disolventes o vehfculos lipofilos adecuados se incluyen acidos grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. En determinadas realizaciones, las suspensiones acuosas para inyeccion contienen sustancias que incrementan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetil celulosa sodica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, las suspensiones tambien contienen agentes estabilizantes adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas. En realizaciones alternativas, el ingrediente activo se encuentra presente en forma de polvo para su constitucion con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes de su utilizacion.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente patente se administran por via topica. En realizaciones especfficas, los compuestos descritos en la presente se formulan en forma de una variedad de
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composiciones administrables por via topica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, balsamos, cremas o unguentos. Tales compuestos farmaceuticos contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y/o agentes conservantes.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente patente estan formuladas para su administracion por via transdermica de los compuestos descritos en la presente patente. En algunas realizaciones, la administracion de dichos compuestos emplea dispositivos de sistemas de administracion por via transdermica y parches de administracion por via transdermica. En determinadas realizaciones, las composiciones son emulsiones lipofilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polfmero o en un adhesivo. Dichos parches incluyen aquellos realizados para sistemas de administracion continua, pulsatil, o a demanda, de agentes farmaceuticos. En algunas realizaciones, la administracion por via transdermica de los compuestos descritos en la presente patente se logra mediante el uso de parches iontoforeticos y similares. En determinadas realizaciones, los parches transdermicos proporcionan un sistema de administracion controlada de los compuestos proporcionados en la presente patente, tales como, por ejemplo, los compuestos de la Formula (I), (IA) o (Il). En determinadas realizaciones, la velocidad de absorcion se ralentiza mediante la utilizacion de membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto en el interior de una matriz o gel polimericos. Por el contrario, se utilizan de forma opcional potenciadores de la absorcion para aumentar la absorcion. Entre los potenciadores de la absorcion y transportadores se incluyen disolventes farmaceuticamente aceptables, absorbibles, que colaboran en el paso del compuesto a traves de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos se encuentran en forma de un aposito que comprende un elemento de refuerzo, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con transportadores, de forma opcional una barrera para controlar la velocidad de administracion del compuesto a la piel del huesped, a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un perfodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en la presente patente estan formuladas para su administracion mediante inhalacion. En determinadas realizaciones, en tales composiciones farmaceuticas formuladas para su inhalacion, los compuestos descritos en la presente patente se encuentran en forma de un aerosol, una niebla o polvos. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente patente se administran de manera conveniente en forma de un pulverizador aerosol a partir de envases presurizados, o de un nebulizador, con el uso de un agente propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En determinados aspectos de un aerosol presurizado, la dosificacion unitaria se determina proporcionando una valvula para administrar una cantidad dosificada medida. En determinadas realizaciones, se formulan capsulas y cartuchos tales como, unicamente a modo de ejemplo, de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en forma de polvos del compuesto descrito la presente patente, y una base adecuada de polvos tal como lactosa o almidon.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente patente se formulan en forma de composiciones por via rectal tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina glicerinada, o enemas de retencion. En determinadas realizaciones, las composiciones rectales contienen opcionalmente bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros gliceridos, ademas de polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En determinadas formas en supositorios de las composiciones, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusion tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de gliceridos de acidos grasos, opcionalmente en combinacion con manteca de cacao.
En diversas realizaciones proporcionadas en la presente patente, las composiciones farmaceuticas se formulan de una manera convencional, utilizando uno o mas transportadores fisiologicamente aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en forma de preparaciones farmaceuticamente aceptables. En determinadas realizaciones, la formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. En diversas realizaciones, se utiliza cualquiera de las tecnicas, transportadores y excipientes, segun sea adecuado. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente patente son elaborados de forma convencional, tal como, unicamente a modo de ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolucion, granulacion, preparacion de grageas, levigacion, emulsionado, encapsulado, atrapamiento de farmacos o compresion.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas incluyen al menos un transportador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptables, y un compuesto descrito en la presente patente como ingrediente activo en una forma de acido libre o de base libre, o en una forma de sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, los metodos y composiciones farmaceuticas descritos en la presente patente, incluyen el uso de W-oxidos, formas cristalinas (tambien conocidas como polimorfos), ademas de metabolitos activos de estos compuestos que presentan el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos descritos en la presente patente existen como tautomeros. Todos los tautomeros estan incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente patente. Adicionalmente, en la presente memoria se incluyen las formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos descritos en la presente patente. Entre los compuestos solvatados se incluyen aquellos que estan solvatados con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los
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compuestos presentados en la presente patente tambien se consideran divulgados en la presente patente. En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente patente incluyen otros agentes, transportadores, adyuvantes, medicinales o farmaceuticos, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de soluciones, sales para regular la presion osmotica, y/o tampones. En realizaciones adicionales, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente patente tambien contienen otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapeutico.
Entre los metodos para la preparacion de composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente patente, se incluye la formulacion de los compuestos con uno o mas excipientes o transportadores inertes, farmaceuticamente aceptables, para formar un solido, semisolido o lfquido. Las composiciones solidas incluyen, pero no se limitan a polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, capsulas amilaceas, y supositorios. Las composiciones lfquidas incluyen soluciones en las que se encuentra disuelto un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solucion que contiene liposomas, micelas o nanopartfculas que comprenden un compuesto segun se divulga en la presente patente. Entre las composiciones semisolidas se incluyen, pero sin limitarse a, geles, suspensiones y cremas. En diversas realizaciones, las composiciones se encuentran en forma de soluciones o suspensiones lfquidas, formas solidas adecuadas para su solucion o suspension en un lfquido previamente a su utilizacion, o como agentes emulsionantes. Estas composiciones contienen opcionalmente cantidades poco significativas de sustancias auxiliares no toxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampon de pH, etc.
En algunas realizaciones, una composicion que comprende un compuesto descrito en la presente patente toma la forma de un lfquido en el que los agentes se encuentran presentes en solucion, en suspension o en ambas. En algunas realizaciones, cuando la composicion se administra como una solucion o suspension, una primera parte del agente se encuentra presente en solucion y una segunda parte del agente se encuentra presente en forma de partfculas, en suspension en una matriz lfquida. En algunas realizaciones, una composicion lfquida incluye una formulacion en gel. En otras realizaciones, la composicion lfquida es acuosa.
La suspension acuosa de utilidad contiene, de forma opcional, uno o mas polfmeros como agentes de suspension. Entre los polfmeros de utilidad se incluyen polfmeros solubles en agua tales como polfmeros celulosicos, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa, y polfmeros insolubles en agua tales como polfmeros reticulados que contienen carboxilo. Las composiciones de utilidad comprenden opcionalmente un polfmero mucoadhesivo, seleccionado por ejemplo entre carboximetil celulosa, carbomero (polfmero de acido acrflico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofilo, copolfmero de acido acrflico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Las composiciones de utilidad incluyen opcionalmente agentes solubilizantes para colaborar en la solubilidad de un compuesto descrito en la presente patente. La expresion “agente solubilizante” por lo general incluye agentes que tienen como resultado la formacion de una solucion micelar o una solucion real del agente. Los agentes solubilizantes incluyen determinados tensioactivos no ionicos aceptables, por ejemplo polisorbato 80, y opcionalmente glicoles oftalmicamente aceptables, poliglicoles, por ejemplo, polietilenglicol 400, y eteres de glicol.
Las composiciones de utilidad incluyen opcionalmente uno o mas agentes para ajustar el pH o agentes tampon de pH, lo que incluye acidos tales como el acido acetico, borico, cftrico, lactico, fosforico y clorhfdrico; bases tales como hidroxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris- hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos acidos, bases y tampones se encuentran incluidos en una cantidad requerida para mantener el pH de la composicion en un rango aceptable.
Las composiciones de utilidad opcionalmente incluyen una o mas sales en una cantidad requerida para situar la osmolaridad de la composicion en un rango aceptable. Dichas sales incluyen aquellas que tienen cationes sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tfosulfato o bisulfito; entre las sales adecuadas se incluyen el cloruro de sodio, cloruro de potasio, tfosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
Determinadas composiciones de utilidad incluyen opcionalmente uno o mas agentes conservantes para inhibir la actividad microbiana. Ente los agentes conservantes adecuados se incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dioxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
Algunas composiciones de utilidad incluyen opcionalmente uno o mas tensioactivos para potenciar la estabilidad ffsica o para otros propositos. Entre los tensioactivos no ionicos adecuados se incluyen polioxietileno gliceridos de acidos grasos y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de castor hidrogenado polioxietileno (60); y polioxietilen alquil eteres y alquilfenil eteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
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Determinadas composiciones de utilidad contienen opcionalmente uno o mas agentes antioxidantes para potenciar la estabilidad qufmica cuando sea necesario. Entre los agentes antioxidantes adecuados se incluyen, unicamente a modo de ejemplo, acido ascorbico y metabisulfito de sodio.
En algunas realizaciones, las composiciones de suspensiones acuosas estan envasadas en envases no reutilizables de una unica dosis. En realizaciones alternativas, se utilizan envases para multiples dosis reutilizables, en cuyo caso es habitual incluir un agente conservante.
En diversas realizaciones, se emplea cualquier sistema de administracion para compuestos farmaceuticos hidrofobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vehfculos o transportadores para sistemas de administracion de farmacos hidrofobos. En diversas realizaciones, se emplean ciertos disolventes organicos tales como W-metilpirrolidona. En algunas realizaciones, los compuestos se administran utilizando un sistema de liberacion controlada, tal como matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el agente terapeutico. En las realizaciones de la presente patente se emplean diversos materiales de liberacion prolongada. En determinadas realizaciones, unas capsulas de liberacion controlada liberan los compuestos durante unas pocas semanas hasta mas de 100 dfas. En algunas realizaciones, dependiendo de la naturaleza qufmica y de la estabilidad biologica del reactivo terapeutico, se emplean estrategias adicionales para la estabilizacion de las protefnas.
En determinadas realizaciones, las formulaciones o composiciones descritas en la presente patente se benefician de, y/o comprenden opcionalmente agentes antioxidantes, agentes quelantes de metal, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes en general. Entre los ejemplos de tales agentes estabilizantes se incluyen, pero no se limitan a: (a) de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 2% en peso/volumen de glicerol, (b) de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1% en peso/volumen de metionina, (c) de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2% en peso/volumen de monotioglicerol, (d) de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2% en peso/volumen de acido ascorbico, (f) del 0,003% a aproximadamente el 0,02% peso/volumen de polisorbato 80, (g) del 0,001% a aproximadamente el 0,5% peso/volumen de polisorbato 20, (h) arginina; (i) heparina; (j) sulfato de dextrano; (k) ciclodextrinas, (l) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y cinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Metodos de dosificacion y regfmenes de tratamiento
En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en la presente patente se utilizan en la preparacion o elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones que estan mediadas por la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), o en las que la inhibicion de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) mejora la enfermedad o condicion. En algunas realizaciones, un metodo para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente patente en un sujeto en necesidad de un tratamiento de ese tipo, implica la administracion a dicho sujeto de composiciones farmaceuticas que contengan al menos un compuesto descrito en la presente patente, o una sal farmaceuticamente aceptable, N-oxido farmaceuticamente aceptable, metabolito farmaceuticamente activo, profarmaco farmaceuticamente aceptable, o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapeuticamente efectivas a dicho sujeto.
En determinadas realizaciones, las composiciones que contienen el compuesto o los compuestos descritos en la presente patente, se administran para tratamientos profilacticos y/o terapeuticos. En determinadas aplicaciones terapeuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o condicion, en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los sfntomas de la enfermedad o condicion. En algunas realizaciones, las cantidades efectivas para esta utilizacion dependeran de la gravedad y del desarrollo de la enfermedad o condicion, la terapia previa, el estado de salud general del paciente, su peso y su respuesta a los farmacos, y el criterio del medico que realiza el tratamiento. En determinados casos, se considera adecuado que la persona que imparte los cuidados determine dichas cantidades terapeuticamente efectivas mediante experimentacion rutinaria (lo que incluye, pero no se limita a, un ensayo clfnico de dosis escalonadas).
En determinadas aplicaciones profilacticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente patente se administran a un paciente susceptible a, o de alguna otra manera en riesgo de contraer una enfermedad, trastorno o condicion en particular. En algunas realizaciones, la cantidad administrada se define como “cantidad o dosis profilacticamente efectiva”. En determinadas realizaciones de este uso, las cantidades precisas del compuesto administradas, dependen del estado de salud del paciente, su peso y similares. En algunas realizaciones se considera adecuado que la persona al cuidado determine dichas cantidades profilacticamente efectivas mediante experimentacion de rutina (por ejemplo, un ensayo clfnico de dosis escalonadas). En determinadas realizaciones, cuando se utiliza en un paciente, las cantidades efectivas para esta utilizacion dependeran de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o condicion, terapia previa, estado de salud del paciente y su respuesta a los farmacos, y del criterio del medico que realiza el tratamiento.
En determinados casos, la condicion de un paciente no mejora o no mejora de manera significativa a continuacion de la administracion de un compuesto o composicion descrito en la presente patente, y siguiendo el criterio del
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medico, la administracion de los compuestos se administra, de forma opcional, de manera cronica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, lo que incluye a lo largo de la duracion de la vida del paciente, para mejorar, o de otro modo controlar o limitar los sfntomas de la enfermedad o condicion del paciente.
En determinados casos en donde el estado del paciente no mejora o no mejora de forma sustancial, siguiendo el criterio del medico, la administracion de los compuestos se lleva a cabo opcionalmente de forma continua; como alternativa, la dosis del farmaco que esta siendo administrada se reduce opcionalmente de manera temporal o se suspende temporalmente durante un determinado periodo de tiempo (es decir, un “periodo de descanso del farmaco”). En determinadas realizaciones, la longitud del periodo de descanso del farmaco varfa entre 2 dfas y 1
ano, incluyendo unicamente a modo de ejemplo, 2 dfas, 3 dfas, 4 dfas, 5 dfas, 6 dfas, 7 dfas, 10 dfas, 12 dfas, 15
dfas, 20 dfas, 28 dfas, 35 dfas, 50 dfas, 70 dfas, 100 dfas, 120 dfas, 150 dfas, 180 dfas, 200 dfas, 250 dfas, 280 dfas, 300 dfas, 320 dfas, 350 dfas, o 365 dfas. La reduccion de la dosis durante un periodo de descanso del farmaco incluye una reduccion de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 100%, incluyendo, unicamente a modo de ejemplo, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%,
aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%,
aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%,
aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, o aproximadamente el 100 %.
En determinadas realizaciones, una vez que se ha producido una mejora en la condicion del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si fuera necesario. En algunas realizaciones, la dosis, por ejemplo, la dosis de mantenimiento, o la frecuencia de la administracion, o ambas, se reducen, en funcion de los sfntomas, hasta un nivel en el que se conserva la mejorfa de la enfermedad, trastorno o condicion. Sin embargo, en determinadas realizaciones, se proporciona a los pacientes opcionalmente un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparicion de los sfntomas.
En determinadas realizaciones, la cantidad de un agente determinado que corresponde a una cantidad efectiva varfa dependiendo de factores tales como el compuesto en particular, la enfermedad o condicion, y de la gravedad de la misma, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huesped en necesidad del tratamiento. En algunas realizaciones, la cantidad se determina, no obstante, de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, lo que incluye, por ejemplo, el agente especffico que se administra, la via de administracion, la condicion que esta siendo tratada, y el sujeto o huesped que esta siendo tratado. Sin embargo, en determinadas realizaciones las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos se encuentra en el rango de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5000 mg por dfa, en una realizacion especffica de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.500 mg por dfa. En diversas realizaciones, la dosis deseada se presenta de manera conveniente en forma de una dosis unica o como dosis divididas administradas simultaneamente (o a lo largo de un corto periodo de tiempo) o en intervalos adecuados, por ejemplo en forma de dos, tres, cuatro o mas sub-dosis al dfa.
En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente patente se encuentran en forma de dosis unitaria adecuada para la administracion unica de dosificaciones precisas. En algunos casos, en la forma de dosificacion unitaria, la formulacion se divide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas de uno o mas compuestos. En determinadas realizaciones, la dosificacion unitaria se encuentra en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulacion. Son ejemplos no limitantes comprimidos o capsulas envasadas, y polvos en viales o ampollas. En algunas realizaciones, las composiciones en suspension acuosa estan envasadas en envases de una unica dosis no reutilizables. En realizaciones alternativas, se utilizan envases de multiples dosis reutilizables, en cuyo caso es habitual incluir un agente conservante en la composicion. Unicamente a modo de ejemplo, en algunas realizaciones, las formulaciones para inyecciones por via parenteral se presentan en forma de dosis unitaria, lo que incluye, pero no se limita a, ampollas, o en envases de multiples dosis, con la adicion de un agente conservante.
En determinadas realizaciones, las dosis diarias adecuadas para los compuestos descritos en la presente patente son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,5 mg/por kg de peso corporal. En algunas realizaciones, una dosificacion diaria indicada para los sujetos mas grandes, incluyendo, pero sin limitarse a, los seres humanos, se encuentra en un rango de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrados en dosis divididas, lo que incluye, pero no se limita a, hasta cuatro veces por dfa, o bien en una forma de liberacion prolongada. En determinadas realizaciones, las formas de dosificacion unitaria para la administracion por via oral comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Los rangos mencionados son simplemente sugerencias, ya que la cantidad de variables en lo que respecta a un regimen de tratamiento de un individuo es amplia, y no son infrecuentes las desviaciones considerables de estos valores recomendados. En determinadas realizaciones, las dosificaciones se modifican dependiendo de una cantidad de variables, que no se limitan a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o condicion a ser tratada, el modo de administracion, los requerimientos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o condicion que esta siendo tratada, y el criterio del medico.
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En determinadas realizaciones, la toxicidad y la eficacia terapeutica de tales regfmenes terapeuticos se determinan mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o en animales experimentales, lo que incluye, pero no se limita a, la determinacion de LD50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion), y el ED50 (la dosis terapeuticamente efectiva para el 50% de la poblacion). La relacion de la dosis entre los efectos toxicos y los efectos terapeuticos es el fndice terapeutico, y puede expresarse como una relacion entre el LD50 y el ED50. En determinadas realizaciones, se prefieren los compuestos que muestran elevados indices terapeuticos. En algunas realizaciones, los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivos celulares y de estudios en animales se utilizan para formular un rango de dosificacion para su uso en humanos. En realizaciones especfficas, la dosificacion de dichos compuestos se encuentra dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con una minima toxicidad. En determinadas realizaciones, la dosificacion varfa dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificacion empleada y de la via de administracion utilizada.
Tratamientos de combinacion
En determinados casos, es adecuado administrar al menos un compuesto descrito en la presente patente en combinacion con otro agente terapeutico. Unicamente a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos de la presente patente es la inflamacion, entonces, en algunas realizaciones, es adecuado administrar un agente antiinflamatorio en combinacion con el agente terapeutico inicial. En algunas realizaciones, la efectividad terapeutica de uno los compuestos descritos en la presente patente es potenciada mediante la administracion de un adyuvante (es decir, en algunas realizaciones. el adyuvante en si mismo presenta un efecto terapeutico beneficioso mfnimo, pero en combinacion con otro agente terapeutico, el beneficio terapeutico global para el paciente se ve potenciado). En determinadas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente se incrementa mediante la administracion de uno de los compuestos descritos en la presente patente, con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico) que ademas presenta un beneficio terapeutico. En algunas realizaciones, independientemente de la enfermedad, trastorno o condicion que esta siendo tratado, el beneficio global experimentado por el paciente como resultado de un tratamiento de combinacion es aditivo o sinergico.
En determinadas realizaciones, las dosificaciones terapeuticamente efectivas varfan cuando los farmacos se utilizan en tratamientos de combinacion. En algunas realizaciones, las dosificaciones terapeuticamente efectivas de farmacos y de otros agentes para su uso en regfmenes de tratamiento de combinacion, se determina de cualquier forma adecuada, por ejemplo, a traves del uso de una dosificacion metronomica, es decir, proporcionando dosis mas frecuentes e inferiores a efectos de minimizar los efectos toxicos secundarios. En algunas realizaciones, el regimen de tratamiento de combinacion descrito en la presente patente abarca regfmenes de tratamiento en los que la administracion de un inhibidor de PARP descrito en la presente patente se inicia antes de, durante o despues del tratamiento con el segundo agente descrito anteriormente, y continua hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o despues de la terminacion del tratamiento con el segundo agente. Tambien incluye tratamientos en los que un inhibidor de PARP descrito en la presente patente y el segundo agente que se esta utilizando en combinacion, se administran simultaneamente o en momentos diferentes y/o en intervalos decrecientes o crecientes durante el perfodo de tratamiento. El tratamiento de combinacion incluye ademas tratamientos periodicos que se inician y se detienen en momentos diversos para contribuir con la gestion de la clfnica del paciente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un inhibidor de PARP descrito en la presente patente en el tratamiento de combinacion se administra semanalmente al inicio del tratamiento, disminuyendo a una frecuencia de cada dos semanas, y disminuyendose mas aun como resulte adecuado.
En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente composiciones y metodos para la terapia de combinacion. De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente patente se utilizan en un metodo para tratar una enfermedad o condicion mediada por PARP o una enfermedad o condicion que mejora mediante la inhibicion de la PARP. De acuerdo con determinados aspectos, las composiciones farmaceuticas divulgadas en la presente patente se utilizan para tratar la enfermedad vascular; el shock septico; la lesion isquemica; lesion por reperfusion; neurotoxicidad; shock hemorragico; enfermedades inflamatorias; esclerosis multiple; efectos secundarios de la diabetes; y tratamiento agudo de citotoxicidad despues de una cirugfa cardiovascular. En un aspecto determinado, las composiciones farmaceuticas reveladas en la presente patente se utilizan en combinacion, bien simultaneamente o bien secuencialmente, con radiacion ionizante o con uno o mas agentes quimioterapeuticos.
En determinadas realizaciones, las terapias de combinacion descritas en la presente patente se utilizan como parte de un regimen de tratamiento especffico, destinado a proporcionar un efecto beneficioso a partir de la accion conjunta de un inhibidor de PARP descrito en la presente patente y un tratamiento concurrente. Se entiende que el regimen de dosificacion para tratar, prevenir o mejorar la condicion o condiciones para las que se busca obtener un alivio, se modifica opcionalmente de acuerdo con una variedad de factores.
En determinadas terapias de combinacion descritas en la presente patente, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente varfan dependiendo del tipo de farmaco empleado conjuntamente, del farmaco especffico utilizado, de la enfermedad o condicion que esta siendo tratada, y asf sucesivamente. En algunas
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realizaciones, cuando se administra conjuntamente con uno o mas agentes biologicamente activos, el compuesto proporcionado en la presente patente se administra bien simultaneamente con el agente o agentes biologicamente activos, o bien secuencialmente. En determinados aspectos, en donde los agentes se administran secuencialmente, el medico encargado de la atencion decidira sobre la secuencia adecuada de administracion de la protefna en combinacion con el agente o agentes biologicamente activos.
En diversas realizaciones, los multiples agentes terapeuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente patente) se administran en cualquier orden o incluso simultaneamente. En determinados casos, la administracion es simultanea y los multiples agentes terapeuticos, opcionalmente, se proporcionan en una forma unica, unificada, o en multiples formas (unicamente a modo de ejemplo, ya sea como una pfldora individual o como dos pfldoras independientes). En algunas realizaciones, uno de los agentes terapeuticos se proporciona en multiples dosis, o ambas se administran como dosis multiples. En algunos casos, la administracion no es simultanea y los tiempos entre las multiples dosis varfan, a modo de ejemplo no limitativo, desde mas de cero semanas a menos de cuatro semanas. Ademas, los metodos, composiciones y formulaciones de la combinacion, no han de ser limitados al uso de unicamente dos agentes; tambien se preve la utilizacion de multiples combinaciones terapeuticas.
En realizaciones adicionales, los compuestos descritos en la presente patente se utilizan en combinacion con procedimientos que proporcionan un beneficio adicional o sinergico al paciente. Unicamente a modo de ejemplo, se espera que los pacientes encuentren un beneficio terapeutico y/o profilactico en los metodos descritos en la presente patente, en donde la composicion farmaceutica de un compuesto revelado en la presente patente y/o sus combinaciones con otros agentes terapeuticos, se combinan con ensayos geneticos para determinar si dicho individuo es un portador de un gen mutante que se sabe esta correlacionado con determinadas enfermedades o condiciones.
En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en la presente patente y las terapias de combinacion se administran antes, durante o despues de la aparicion de una enfermedad o condicion. En determinadas realizaciones, los tiempos de administracion de la composicion que contiene un compuesto, varfan. Por lo tanto, por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos se utilizan como un agente profilactico y se administran de manera continua a sujetos con naturaleza propensa a desarrollar condiciones o enfermedades, para prevenir la aparicion de la enfermedad o condicion. En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones se administran a un sujeto durante, o lo mas pronto posible despues de la aparicion de los sfntomas. En determinadas realizaciones, la administracion de los compuestos se inicia dentro de las primeras 48 horas de la aparicion de los sfntomas, dentro de las primeras 6 horas de la aparicion de los sfntomas, o dentro de las 3 horas tras la aparicion de los sfntomas. La administracion inicial se realiza mediante cualquier via que resulte practica, tal como, por ejemplo, una inyeccion intravenosa, una inyeccion de un bolo, infusion durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pfldora, una capsula, un parche transdermico, administracion bucal, y similar, o una combinacion de las mismas. En algunas formas de realizacion se administra un compuesto tan pronto como sea practicable despues de que se detecte o se sospeche que se ha producido la aparicion de una enfermedad o condicion, y durante el periodo de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. En determinadas formas de realizacion, la duracion del tratamiento varfa para cada sujeto, y la duracion se determina utilizando cualquier criterio. En ejemplos de realizacion, se administra un compuesto o una formulacion que contienen el compuesto durante al menos 2 semanas, durante aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 anos, o durante aproximadamente 1 ano a aproximadamente 3 anos.
Otras terapias de combinacion
En determinadas realizaciones descritas en la presente patente, los metodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades mediadas por la PARP, tales como trastornos proliferativos, incluyendo el cancer, incluyen administrar a un paciente compuestos, composiciones farmaceuticas, o medicamentos descritos en la presente patente en combinacion con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en alemtuzumab, trioxido de arsenico, asparaginasa (pegilada o no pegilada), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como cisplatino, cladribina, daunorubicina/doxorrubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5- fluoruracilo, gemtuzumab, metrotexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, y clases de farmacos que incluyen hormonas (un antiestrogeno, un antiandrogeno, o analogos de hormona liberadora de gonadotropina, interferones tales como, por ejemplo, interferon alfa, mostazas nitrogenadas tales como busulfano o melfalano o mecloretamina, retinoides tales como tretinofna, inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina quinasa tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar signos o sfntomas inducidos por dicha terapia, incluyendo alopurinol, filgrastim, granisetrona/ondansetron/palonosetron y dronabinol.
Kits/Artfculos de fabricacion
Para su utilizacion en las aplicaciones terapeuticas descritas en la presente patente, se describen tambien kits y artfculos de fabricacion en la presente memoria. En diversas realizaciones, dichos kits comprenden un transportador, paquete, o envase, o un recipiente que se encuentra dividido en compartimentos para recibir uno o mas envases tales como viales, tubos, y similares, donde cada uno de los envases comprende uno de los elementos individuales
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a ser utilizados en un metodo descrito en la presente patente. Entre los envases adecuados se incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringuillas, y tubos de ensayo. En algunos modos de realizacion, los envases estan formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plastico.
En algunas realizaciones, los articulos de fabricacion proporcionados en la presente patente contienen material de envasado. Entre los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmaceuticos se incluyen, pero si limitarse a, envases tipo blister, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringuillas, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulacion seleccionada y el modo de administracion y tratamiento previstos.
En algunas realizaciones, el envase o envases descritos en la presente patente comprenden uno o mas compuestos descritos en la presente memoria, opcionalmente en una composicion o en combinacion con otro agente revelado en la presente patente. El envase o envases presentan, opcionalmente, un orificio de acceso esteril (por ejemplo, en algunas realizaciones el envase es una bolsa para solucion intravenosa o un vial que tiene un tapon que puede ser perforado mediante una aguja de inyeccion hipodermica). Dichos kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripcion identificadora o una etiqueta o instrucciones que se relacionan con su utilizacion en los metodos descritos en la presente patente.
En algunas realizaciones, un kit comprendera uno o mas envases adicionales, cada uno de ellos con uno o varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos), deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, para el uso de un compuesto descrito en la presente patente. Entre los ejemplos no limitativos de dichos materiales se incluyen, pero sin limitarse a, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringuillas; transportador, paquete, envase, vial y/o etiquetas para los tubos que detallan los contenidos y/o las instrucciones para su utilizacion, y prospectos con instrucciones para su uso. Opcionalmente se incluye un conjunto de instrucciones.
En determinadas realizaciones, una etiqueta se encuentra sobre el envase o esta asociada con el envase. En algunas realizaciones, una etiqueta se encuentra sobre el envase cuando se encuentran dispuestas letras, numeros u otros caracteres que forman la etiqueta, moldeados o grabados en el propio envase; una etiqueta se encuentra asociada con el envase cuando esta presente dentro de un receptaculo o transportador que tambien sujeta el envase, por ejemplo, en forma de un prospecto. En determinadas realizaciones, una etiqueta indica que los contenidos han de ser utilizados para una aplicacion terapeutica especifica. En algunas realizaciones, la etiqueta indica directrices para el uso de los contenidos, tales como en los metodos descritos en la presente patente.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas se presentan en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o mas formas de dosificacion unitarias que contienen un compuesto proporcionado en la presente patente. En algunas realizaciones, el paquete contiene una lamina de metal o de material plastico, tal como un envase tipo blister. El paquete o dispositivo dispensador esta opcionalmente acompanado de instrucciones para su administracion. En algunas realizaciones, el paquete o dispensador esta acompanado de un aviso asociado con el envase en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricacion, uso o venta de productos farmaceuticos, dicho aviso que refleja la aprobacion emitida por dicha agencia de la forma del farmaco para su administracion en humanos o para su administracion en veterinaria. En algunas realizaciones, dicho aviso consiste, por ejemplo, en el etiquetado de la aprobacion emitida por la FDA (del ingles Food and Drug Administration), Administracion de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos para farmacos de prescripcion, o el prospecto aprobado. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen un compuesto proporcionado en la presente patente estan formuladas en un transportador farmaceutico compatible y han sido colocadas en un envase adecuado etiquetado para el tratamiento de una condicion indicada.
Ejemplos
Ejemplo 1
Ejemplo 1a: Composicion parenteral
Para preparar una composicion farmaceutica parenteral apropiada para su administracion mediante inyeccion, 100 mg de una sal hidrosoluble de un compuesto descrito en la presente patente se disuelven en DMSO y a continuacion se mezclan con 10 ml de solucion salina esteril al 0,9%. La mezcla se incorpora en una forma de una unidad de dosificacion adecuada para su administracion mediante inyeccion.
Ejemplo 1b: Composicion oral
Para preparar una composicion farmaceutica para su administracion por via oral, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente patente con 750 mg de almidon. La mezcla se incorpora en forma de una unidad de dosificacion oral, tal como una capsula de gelatina dura, que es apropiada para la administracion por via oral.
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Ejemplo 1c: Composicion sublingual (pastillas para chupar duras)
Para preparar una composicion farmaceutica para su administracion bucal, tal como una pastilla dura para chupar, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente patente, con 420 mg de azucar en polvo mezclado con 1,6 mL de jarabe de mafz ligero, 2,4 mL de agua destilada, y 0,42 mL de extracto de menta. La mezcla se liga suavemente y se vierte en un molde para formar una pastilla adecuada para la administracion bucal.
Ejemplo 1d: Composicion para inhalacion
Para preparar una composicion farmaceutica para su administracion por inhalacion, se mezclan 20 mg de un compuesto descrito en la presente patente con 50 mg de acido cftrico anhidro y 100 mL de solucion de cloruro de sodio al 0,9%. La mezcla se incorpora en una unidad de administracion de inhalacion, tal como un nebulizador, que es adecuada para una administracion mediante inhalacion.
Ejemplo 1e: Composicion en gel rectal
Para preparar una composicion farmaceutica para su administracion por via rectal, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente patente con 2,5 g de metilcelulosa (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mL de agua purificada. La mezcla en gel resultante se incorpora a continuacion en unidades de administracion rectal, tales como jeringuillas, que son adecuadas para una administracion por via rectal.
Ejemplo 1f: Composicion topica en gel
Para preparar una composicion farmaceutica topica en gel, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente patente con 1,75 g de hidroxipropil celulosa, 10 mL de propilenglicol, 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL de alcohol purificado USP. La mezcla en gel resultante se incorpora a continuacion en envases, tales como tubos, que son adecuados para una administracion por via topica.
Ejemplo 1g: Composicion en solucion oftalmica
Para preparar una composicion farmaceutica en forma de solucion de oftalmica, se mezclan 100 mg de un compuesto descrito en la presente patente con 0,9 g de NaCl en 100 mL de agua purificada, y se filtra utilizando un filtro de 0,2 micrones. La solucion isotonica resultante se incorpora luego en unidades de administracion oftalmicas, tales como envases de gotas oftalmicas, que son adecuadas para administracion por via oftalmica.
Ejemplo 2
8,9-Difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 2A 4-Nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspension de borohidruro de sodio (0,757 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 mL) se enfrio a 0°C. A continuacion se anadio una solucion de 4-nitrobenzofuran-1,3-diona (6,18 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) gota a gota a la suspension. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a esta temperatura durante 3 horas. La reaccion se extinguio con acido clorhfdrico 3N (hasta un pH = 1). Se anadio agua (40 mL) a la mezcla y se agito durante 1 hora. El tetrahidrofurano se elimino bajo presion reducida. El residuo se dividio entre agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 20:1 a 2:1) para obtener 4- nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (4,2 g, rendimiento del 73%) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 180(M+1)+.1H-RMN (400MHz, CDCla) 6 5.77 (s, 3H), 7.32-7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Ejemplo 2B
4-Aminoisobenzofuran-1 (3H)-ona
Una suspension de 4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,0 g, 5,58 mmol) y Pd/C al 10% (0,1 g) en acetato de etilo (30 45 mL) se purgo en 1 atm de hidrogeno y se agito a 25 °C durante 3 horas. La mezcla se filtro, y el filtrado se concentro para obtener 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,8 g, rendimiento del 96%) en forma de un solido de color hueso. MS (ESI) m/z: 150(M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 3.82 (s, br 1H), 5.19 (s, 3H), 6.91-6.95 (m,1H), 7.327.36 (m, 2H).
4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,4 g, 2,68 mmol) y benzaldehfdo (0,72 g, 6,7 mmol) en propionato 5 de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (248 mg, 10,72 mmol) en metanol (20 mL)]. Despues de la adicion, la mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua, se acidifico con acido clorhfdrico 1N hasta pH = 6, a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se 10 concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener
4- oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (256 mg, rendimiento del 27%) y 4-oxo-2,3-difenil-
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (140 mg, rendimiento del 14%) en forma de un solido de color amarillo claro. 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo: MS (ESI) m/z: 358(M+1)+. 1H-RMN (400MHz, CDCla) 6 3.86 (s, 3H), 3.95-3.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.81-4.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.89 (s, br 1H), 6.7215 6.77 (m, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 8H), 7.34-7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
Ejemplo 2D
8.9- Difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-difenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (100 mg, mmol) en monohidrato de hidrazina (25 mL) se calento a reflujo durante 20 horas. La mezcla se diluyo con agua (30 mL), se extrajo con 20 acetato de etilo (30 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para obtener 8,9-difenil-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (15,6 mg, rendimiento del 16%) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI) m/z: 340(M+1)+.1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 4.22-4.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.66-4.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02-7.06 25 (m, 3H), 7.16-7.26 (m, 8H), 7.57-7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H).
Ejemplo 3
8.9- bis(4-((metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 3A
2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4- 30 oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 4-(dietoximetil)benzaldehfdo (1,04 g, 5 mmol) en propionato de etilo (15 mL), se enfrio hasta 0 °C. Se anadio a continuacion una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio 35 en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para obtener 2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(4- (dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (240 mg juntos, rendimiento 21%) en forma 40 de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M + 1)+(2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 576 (M+1)+ (2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-
5- carboxilato de etilo).
Ejemplo 3B
8.9- Bis(4-(dietoximetil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
45 Una mezcla de 2,3-bis(4(-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(4(- (dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (240 mg, 0,43 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (5 mL), se agito a 40 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para obtener 8,9-bis(4-(dietoximetil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, rendimiento 52%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-Ms (ESI) m/z: 544 (M+1)+. Ms (ESI) m/e 381 50 [M+1)+.
4,4'-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehfdo
Una mezcla de 8,9-bis(4-(dietoximetil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,22 mmol) en acido clorhfdrico 3N (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuacion, la mezcla se 5 neutralizo (basifico) con carbonato de potasio hasta un pH = 8. La suspension resultante se filtro para obtener 4,4'- (3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehfdo (80 mg, rendimiento 97%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 396 (M+1)+.
Ejemplo 3D
8.9- Bis(4-((metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
10 Una mezcla de 4,4'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehfdo (80 mg, 0,21 mmol) y una solucion de alcohol de metilamina al 27% (94 mg, 0,82 mmol) en metanol (10 ml), se agito a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se enfrio a continuacion a 0 °C. Se anadio borhidruro de sodio (24 mg, 0,64 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para obtener 8,915 bis(4-((metilamino)metil)fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (29,5 mg, rendimiento del 33%) en
forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 2.20(d, J = 8.8Hz,6H),3.52-3.53 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 4.31-4.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.76-4.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.06-7.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 5H), 7.35-7.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.49-7.57 (t, J = 10.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 426(M+1)+.
Ejemplo 4
20 8,9-Di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 4A
4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) y nicotinaldehfdo (268 mg, 2,5 mmol) en 25 propionato de etilo (10 mL) se enfrio hasta 0°C. A continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (93 mg, 4 mmol) en metanol (3 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se extinguio con agua (5 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El 30 producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (60 mg, rendimiento del 17%) y 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (4 mg, rendimiento del 1%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC- MS (ESI) m/z: 360(M+1)+ 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo), 374 (M+1)+ 4- oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo).
35 Ejemplo 4B
8.9- Di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-4-il)-
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg, 0,17 mmol) en monohidrato de hidrazina (7 mL) se calento a reflujo durante 4 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino en 40 vacfo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8,9- di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (15 mg, rendimiento 68%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 6 4.46-4.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90-4.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.167.20 (m, 3H), 7.32-7.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.40-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59-7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40-8.40 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.44-8.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 342(M+1)+.
45 Ejemplo 5
8.9- Di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 5A
4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y nicotinaldehfdo (535 mg, 5 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrio a 0 °C. Se anadio a continuacion una solucion de metoxido de sodio en metanol 5 [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para 10 obtener 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (480 mg juntos, rendimiento del 67%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 374 (M+1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo).
Ejemplo 5B
15 8,9-Di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-3-il)-
1.2.3.4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (480 mg, 1,34 mmol) en monohidrato de hidrazina (20 mL) y metanol (5 mL), se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio a continuacion a temperatura ambiente y se filtro para obtener 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (320 mg, rendimiento del 68%) en
20 forma de un solido de color amarillo claro. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 4.51-4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89-4.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.587.63 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 8.41-8.43 (m, 1H), 8.45-8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342(M+1)+.
Ejemplo 6
25 8,9-Di(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 6A
4- oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (149 mg, 1 mmol) y nicotinaldehfdo (268 mg, 2,5 mmol) en 30 propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (93 mg, 4 mmol) en metanol (3 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se extinguio con agua (5 ml) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se 35 purifico mediante HPLC preparativa para obtener 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (72 mg, rendimiento 20%) y 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (14 mg, rendimiento 3%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2- il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo); 374 (M+1)+ (4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-
5- carboxilato de etilo).
40 Ejemplo 6B
8,9-Di(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 4-oxo-2,3-di(piridin-2-il)-
1.2.3.4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (68 mg, 0,19 mmol) en monohidrato de hidrazina (7 mL) se calento a reflujo durante 4 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el disolvente se elimino en
45 vacfo para obtener el producto crudo El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8,9- di(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (24 mg, rendimiento 37%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 6 5.42-5.43(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.56-5.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.307.32 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.37-7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.66 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.78-7.80 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.87-7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.66-8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74-8.76 (d, J = 5.6 Hz, 50 1H); LC-MS (ESI) m/z: 342(M+1)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
9-Isopropil-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 7A
(E)-4-(Bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), benzaldehfdo (427 mg, 4 mmol) se anadieron a metanol (20 mL) y se agitaron bajo reflujo durante la noche, a continuacion la mezcla se evaporo bajo presion reducida y el residuo se seco en vacfo. Se obtuvieron 600 mg de producto crudo (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona que se utilizaron para la siguiente etapa de sfntesis sin purificacion adicional.
Ejemplo 7B
3- isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Se anadio 4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol), isobutiraldehfdo (216 mg, 3 mmol), metanolato de sodio (162 mg, 3 mmol) y propionato de etilo (20 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 20:1 a 5:1). Se obtuvieron 35 mg de metil-3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato solido. (rendimiento: 11%). LC-MS (ESI) m/z: 308 (M+1)+.
Ejemplo 7C
9-Isopropil-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se anadio 3-isopropil-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (35 mg, 1 mmol) y monohidrato de hidrazina (20 mL) y la mezcla se agito a 40 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro, se purifico con HPLC preparativa. Se obtuvieron 7 mg de 9-isopropil-8-fenil-8,9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona solida (rendimiento: 15%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 0.82-0.8 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.15-1.17 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.71-2.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.117.26 (m, 7H), 7.51-7.54 (m, 2H), 12.11 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 306 (M+1)+.
Ejemplo 8
9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil) -8-fenil- 8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 8A
1-(4-(Dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina
Una mezcla de 4-(dietoximetil)benzaldehfdo (1,04 g, 5 mmol) y metilamina (solucion al 27-32% en metanol, 2,3 g, 20 mmol) en metanol (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se enfrio a 0°C, se anadio borhidruro de sodio (0,284 g, 7,5 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se dividio en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina cruda (1,1 g) en forma de un aceite de color amarillo claro que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+1)+.
Ejemplo 8B
4- (dietoximetil)bencil(metil)carbamato de bencilo
A una solucion agitada de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N-metilmetanamina (1,1 g, 4,9 mmol) y trietilamina (0,75 g, 7,35 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se anadio carbonocloridato de bencilo (1,0 g, 5,88 mmol) a 0°C. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (50 mL), se lavo con agua (50 mL x 3), salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener el producto crudo que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 20:1) para obtener 4-(dietoximetil)bencil(metil)carbamato de bencilo (1,0 g, rendimiento del 57% para dos etapas) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6: 3.82 (s, br 1H), 5.19 (s, 3H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 358(M+1)+.
4-formilbencil(metil)carbamato de bencilo
La mezcla de 4-(dietoximetil)bencil(metil)carbamato de bencilo (1,0 g, 2,8 mmol) en acido clorhfdrico 3N (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A continuacion, la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La 5 mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4), la fase organica se lavo con agua y bicarbonato de sodio saturado, se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 4-formilbencil(metil)carbamato de bencilo (730 mg, 92%).1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8: 2.94 (d, 3H), 4.572 (d, 2H), 5.18 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.84 (m, 2H), 10.00(s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 284 (M+1)+.
Ejemplo 8D
10 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-formilbencil(metil)carbamato de bencilo (566 mg, 2 mmol) y 4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1- ona (474 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrio a 0°C. se anadio a continuacion una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en 15 vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para obtener una mezcla de 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)-fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- 20 tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (220 mg, rendimiento 20%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC- MS (ESI) m/z: 535 (M+1)+ y 549 (M+1)+.
Ejemplo 8E
(4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)bencil)carbamato de metilbencilo
Una mezcla de 3-(4-(((benciloxicarbonil)(metil)amino)metil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato 25 de metilo (220 mg, 0,94 mmol) en monohidrato de hidrazina (50 mL) y metanol (5 mL), se agito a 40 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 3:1) para obtener (4-(3-oxo-8-fenil-
3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)bencil)carbamato de bencilmetilo (80 mg, rendimiento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 517(M+1)+.
30 Ejemplo 8F
9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 9-(4-((dimetilamino)
metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de (4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)bencil)carbamato de bencilmetilo (80 mg, 0,26 mmol), Pd/C al 10% (20 mg) de metanol (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La 35 solucion de la mezcla a continuacion se filtro y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 3 mg de 9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona y 6 mg de 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, rendimiento 9%. Para 9-(4-((metilamino)metil)-fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2.50 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 5H), 40 7.27-7.28 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383(M+1)+. Para 9-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8-
fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 2.31(s, 6H), 3.57 (s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 6H), 7.26-7.27 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.64 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 397(M+1)+.
Ejemplo 9
45 9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 9A
3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 4-(dietoximetil)benzaldehfdo (418 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0°C. Se anadio a continuacion metoxido de sodio en solucion de metanol [sodio (148 mg, 8 mmol) en metanol (2 mL)] gota a gota, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida. El residuo se extrajo con acetato 5 de etilo (100 mL x 3) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para obtener 3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2- fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (230 mg, rendimiento 25%) en forma de un solido de color amarillo.
10 Ejemplo 9B
9-(3-(Dietollimetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
3-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0,65 mmol) en monohidrato de hidrazina (20 mL) se agito a 45 °C durante 4 horas. La mezcla resultante se filtro para obtener 9-(3- (dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimiento 33%) en forma de un 15 solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1.04-1.08 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.27-3.31 (q, 4H), 4.34-4.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 7H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.37-7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.56-7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+.
Ejemplo 9C
3-(3-Oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo
20 Se agito una mezcla de 9-(3-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, 0,20 mmol) en acido clorhfdrico 3N (12 mL) a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuacion, la mezcla se ajusto a un pH = 8 con carbonato de potasio. La suspension resultante se extrajo con acetato de etilo para obtener
3- (3oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo (66 mg, rendimiento 88%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+.
25 Ejemplo 9D
9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se agito una mezcla de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo (66 mg, 0,18 mmol) y solucion de alcohol de metilamina al 27% (83 mg, 0,72 mmol) en metanol (15 mL), a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrio a continuacion a 0 °C, y se anadio borohidruro de sodio (11 mg, 0,27 mmol). 30 Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8- fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimiento del 49%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4) 6: 2.55 (s, 3H), 4.04-4.13 (q, 2H), 4.36-4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.744.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 6H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.56-7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.66 (t, J = 8 Hz, 35 1H); LC-MS (ESI) m/z: 383(M+1)+.
Ejemplo 10
8-(4-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 10A (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), 4-(etoxi(metoxi)metil)benzaldehfdo (1,6 g, 8 mmol) y 40 1 g de sulfato de magnesio en 40 mL de diclorometano, y se agito a reflujo durante la noche, a continuacion la
mezcla se evaporo bajo presion reducida y el residuo se seco en vacfo para obtener 600 mg del producto crudo (E)-
4- (4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona que se utilizo sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 10B
45 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Se anadio (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol), benzaldehfdo (616 mg, 3 mmol), metanolato de sodio (414 mg, 7,6 mmol) y propionato de etilo (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporo a continuacion bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para obtener 120 mg de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3- fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo solido (rendimiento: 22 %). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+1)+.
Ejemplo 10C
8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,28 mmol) se anadio monohidrato de hidrazina (20 mL) y la mezcla se agito bajo 40 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta quedarse en 10 ml y a continuacion se filtro, se obtuvo 89 mg de 8-(4- (dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona solida (rendimiento: 78%). LC-MS (ESl) m/z: 414 (M+1)+.
Ejemplo 10D
4-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ffdo
A 8-(4-(dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (89 mg, 0,22 mmol) se anadieron 20 ml de acido clorhfdrico (3 mol/L) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta quedarse en 10 ml y a continuacion se filtro, se obtuvo 59 mg de solido de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ffdo; rendimiento: 73%. LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+.
Ejemplo 10 E
8-(4-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ffdo (59 mg, 0,16 mmol) se anadio metanamina (20 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, se anadieron 30 mg de borohidruro de sodio y se agito durante otras 2 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se purifico mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 11,5 mg de 8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (rendimiento: 19%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 2.66 (s, 3H), 4.33-4.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.83-4.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+1)+.
Ejemplo 11
8.9- Bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 11A
2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 3-(dietoximetil)benzaldelffdo (0,83 g, 4 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrio a 0°C. A continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino bajo vacro. El residuo se disolvio en agua, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para obtener una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y
2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg; rendimiento 33%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 562 (M+1)+ y 576 (M+1)+.
Ejemplo 11B
8.9- Bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se agito una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg, 0,59 mmol) en monohidrato
de hidrazina (5 mL) y metanol (5 mL) a 40 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para obtener 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (250 mg, rendimiento del 77%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 544 (M+1)+.
Ejemplo 11C
5 3,3’-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehfdo
Una mezcla de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,46 mmol) en acido clorhfdrico 3N (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se ajusto a continuacion a un pH = 8 con carbonato de potasio. La suspension resultante se filtro para obtener 3,3’-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehfdo (160 mg, rendimiento del 88%) en forma de un solido de color amarillo 10 claro. LC-MS (ESI) m/z: 96 (M+1)+.
Ejemplo 11D
8.9- Bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehfdo (100 mg, 0,25 mmol) y una solucion de alcohol de metilamina al 7% (122 mg, 1,07 mmol) en metanol (15 mL) se agito a temperatura 15 ambiente durante 40 minutos. La mezcla se enfrio a continuacion a 0°C. Se anadio borohidruro de sodio (31 mg,
1,00 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para obtener
8.9- bis(3-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimiento del 19%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 2.62-2.63 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 4.12-4.13 (d,
20 J = 10.8 Hz, 4H), 4.42-4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84-4.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 6H), 7.52 (s, 1H), 7.57-7.60 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 426(M+1)+.
Ejemplo 12
9-(4-(Hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 12A
25 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-
2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 4-(dietoximetil)benzaldehfdo (0,40 g; 2,4 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrio a 0°C. Se anadio a continuacion una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la 30 mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para obtener 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- 35 carboxilato de metilo y 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (430 mg, rendimiento: 47%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 460 (M+1)+ y 474 (M+1)+.
Ejemplo 12B
9-(4-(Dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 3-(4- 40 (dietoximetil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (430 mg, 0,94 mmol) en monohidrato de hidrazina (10 mL) y metanol (5 mL) se agito a 40 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para obtener 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (270 mg, rendimiento: 65%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+.
Ejemplo 12C
45 4-(3-Oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo
Una mezcla de 9-(4-(dietoximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (270 mg, 0,61 mmol) en acido clorhfdrico 3N (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se ajusto a continuacion a un pH = 8 con carbonato de potasio. La suspension resultante se filtro para obtener 4-(3-oxo-8-fenil-
3.7.8.9- tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo (140 mg, rendimiento: 69%) en forma de un solido de 5 color amarillo claro.
Ejemplo 12D
9-(4-(Hidroximetil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo (140 mg, 0,42 mmol) y una solucion de alcohol de metilamina al 27% (194 mg, 1,69 mmol) en metanol (15 mL) se agito a temperatura 10 ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (48 mg, 1,26 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. TLC (eter de petroleo / acetato de etilo = 2:1) muestra que la reaccion se completo. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para obtener 9-(4-( hidroximeti l )fen i l )-8-fe ni l-
8.9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimiento: 13%) en forma de un solido de color amarillo 15 claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 4.33-4.35 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.53 (s, 2H), 4.74-4.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.087.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 6H), 7.27-7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54-7.56 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.62-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 370(M+1)+.
Ejemplo 13
9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 8,9-bis(3-(4-
20 isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 13A
4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de acido isobutfrico (6,608 g, 75 mmol) en diclorometano anhidro (130 mL) se anadio trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10,125 g, 75 mmol), seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3- 25 dimetilaminopropil)carbodiimida (14,25 g, 75 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se enfrio a continuacion a 0 °C, el compuesto 1 (13,97 g, 75 mmol) se anadio en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (200 mL), se lavo con bicarbonato de sodio saturado (150 mL x 2), acido cftrico al 10% (150 mL), salmuera (100 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 430 isobutirilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (15 g, rendimiento: 78%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESl) m/z: 257 (M+1)+.
Ejemplo 13B
2-Metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla agitada de 4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6,8 g, 26,5 mmol) en metanol (15 mL) se 35 anadio clorhidrato/metanol (30 mL, 3M)) a 0°C. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro para obtener 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (5,5 g, rendimiento: 100%) en forma de un solido de color hueso. 1H-RMN (400 MHz, CDCH) 6: 3.82 (brs, 1H), 5.19 (s, 3H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 157(M+1)+.
Ejemplo 13C
40 3-(4-lsobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo
A una solucion de acido 3-formilbenzoico (750 mg, 5 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) se anadio trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,743 g, 5,5 mmol), seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,05 g, 5,5 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se enfrio a continuacion a 0 °C y se anadio 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan- 45 1-ona (1,06 g, 5,5 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (50 mL), se lavo con bicarbonato de sodio saturado (50 mL x 2), acido cftrico al 10% (50 mL), salmuera (30 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 3-(4- isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (1,44 g, rendimiento: 95%) en forma de una goma. LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+1)+.
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3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3- (4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (288 mg, 1 mmol) y 4- (bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7,5 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (7,5 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, rendimiento del 20%) y 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1- carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, rendimiento del 12%) en forma de solidos de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 540 (M+1)+ y 722 (M+1)+.
Ejemplo 13E
9-(3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0,20 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (2 mL), se agito a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (12 mg, rendimiento: 11%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 0.96-0.98 (d, J = 6.8 Hz,6H), 2.68-2.95 (m, 2H), 3.28-3.55 (m, 7H), 4.19-4.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.03-7.20 (m, 10H), 7.40-7.50 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 522(M+1)+.
Ejemplo 13F
8,9-Bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-5 3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0,12 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (2 mL) se agito a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8,9-bis(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (3,2 mg, rendimiento: 4%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400MHz, CD3OD) 6: 0.95-0.97 (q, 12H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 3H), 3.33-3.53 (m, 13H), 4.23-4.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62-4.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H),7.02-7.46 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z: 704(M+1)+.
Ejemplo 14
9-(Piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se purgo una suspension de 8,9-di(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,35 mmol) y oxido de platino (IV) (60 mg) en metanol (20 mL) en 20 atm de hidrogeno y se agito a 50 °C durante 24 horas. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(piperidin-3-il)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimiento: 4%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 1.19-1.32 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.94-1.97 (d, J = 10.0 Hz ,1H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.82-2.85 (d, J = 12.4 Hz ,1H), 3.02-3.05 (d, J = 12 Hz ,1H), 3.29-3.32 (dd, Ji = 2.8 Hz, J2 = 8.4 Hz,1H), 4.25-4.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02-7.05 (dd, Ji = 0.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 8.25-8.29 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348(M+1)+.
Ejemplo 15
9-(Piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 8,9-di(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,35 mmol), oxido de platino (IV) (60 mg) y acido clorhfdrico concentrado (0,3 mL) en metanol (20 mL) se agito a 50 °C bajo 20 atm de hidrogeno. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(piperidin-4-il)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-
ona (17,6 mg, rendimiento: 16%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 1.251.39 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H),2.50-2.57 (m, 1H), 2.602.66 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.34-3.3 7 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 2 Hz , 1H), 7.02-7.04 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.09-7.11 (dd, Ji = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 2H), 7.41-7.43 (dd, Ji = 7.6 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 5 7.50-7.54 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.30-8.32 (dd, Ji = 4.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348(M+1)+.
Ejemplo 16
8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 16A
1-(4-(Dietoximetil)fenil)-W,W,-dimetilmetanamina
10 Una mezcla de 1-(4-(dietoximetil)benzaldehfdo (2,08 g, 10 mmol) y dimetilamina (solucion acuosa al 33%, 2,74 g, 20 mmol) en metanol (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se enfrio a 0 °C, se anadio borohidruro de sodio (0,57 g, 15 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se dividio en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas 15 organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 1-(4-(dietoximetil)fenil)-W,W-dimetilmetanamina (1,8 g) en forma de un aceite de color amarillo claro que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (ESI) m/z: 237 (M+1)+.
Ejemplo 16B
4-((Dimetilamino)metil)benzaldehfdo
20 A una solucion de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-W,W-dimetilmetanamina (1,0 g, 4 mmol) en metanol (5 mL), se anadio una solucion de acido clorhfdrico-metanol (10 mL) gota a gota a 0 °C. La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, el metanol se elimino en vacfo para obtener 4- ((dimetilamino)metil)benzaldehfdo (0,68 g, rendimiento del 99%) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): 5 2.26 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 7.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz 2H), 10 (s, 1H). LC- 25 MS (ESI) m/z: 164(M+1)+.
Ejemplo 16C
2.3- bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-Bis(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-((dimetilamino)metil)benzaldehfdo (539 mg, 3,3 mmol) y 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (223 mg, 30 1,5 mmol) en propionato de etilo (14 mL) se enfrio hasta 0 °C. A continuacion se anadio una solucion de metoxido de
sodio en metanol [sodio (138 mg, 6 mmol) en metanol (4 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el 35 producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para obtener una mezcla de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo y 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (165 mg) en forma de un solido de color amarillo claro.
Ejemplo 16D
40 8,9-Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se agito una mezcla de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y
2.3- bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (165 mg, 0,34 mmol) en monohidrato de hidrazina (12 mL) y metanol (5 mL) a 40 °C durante 6 horas. La mezcla se filtro para dar el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8,9-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-
45 8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (33,7 mg, rendimiento: 22%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400MHz,CD3OD) 5: 2.04 (s, 6H), 2.05 (s,6H), 3.19-3.20 (m, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 4.09-4.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 7H), 7.42-7.46 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 454(M+1)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7w)-ona
Ejemplo 17A
4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del compuesto piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,725 g, 20 mmol) y carbonato de potasio (5,53 g, 40 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL), se enfrio a 0 °C, se anadio a continuacion cloruro de ciclopropanocarbonilo (2,30 g, 22 mmol) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (100 mL), se lavo con acido cftrico al 10% (50 mL), seguido de bicarbonato de sodio saturado (50 mL), salmuera (100 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, rendimiento 73%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 0.76-0.81 (m, 2H), 0.98-1.03 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.69-1.75 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 255(M+1)+.
Ejemplo 17B
Clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona
A una mezcla agitada del compuesto de 4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, 14,5 mmol) en metanol (15 mL) se anadio clorhidrato/metanol (15 mL, 3 M)) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro para obtener clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (2,74 g, rendimiento del 100%) en forma de un solido de color hueso. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 0.71-0.76 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 4H), 3.69-4.08 (m, 4H), 9.58 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 155(M+1)+.
Ejemplo 17C
4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehfdo
A una mezcla agitada de acido 4-formilbenzoico (900 mg, 6 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se anadio trietilamina (1,52 mg, 15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (891 mg, 6,6 mmol), seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,254 g, 6,6 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (1,259 g, 6,6 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (50 mL), se lavo con acido cftrico saturado (100 mL x 2), seguido de bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- carbonil)benzaldehfdo (810 mg, rendimiento del 80%) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1HRmN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 0.79-0.85 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 3.41-3.81 (m, 8H), 7.58-7.60 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.95-7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M+1)+.
Ejemplo 17D
4-(4-(Dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-(dietoximetil)benzaldehfdo (3,75 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21,3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas. La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavo con eter de petroleo para obtener 4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (4,3 g, rendimiento del 84%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M+1)+.
Ejemplo 17E
3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (859 mg, 3 mmol) y 4-(4- (dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrio a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0°C. A continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (276 mg, 12 mmol) en metanol (8 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 3-(4-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (500 mg, rendimiento del 26%). LC-MS (ESI) m/z: 640 (M+1)+.
Ejemplo 17F
9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (526 mg, 0,82 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL), se agito a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 9- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- (7H)-ona (330 mg, rendimiento del 65%) en forma de un solido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMsO-d6) 6 (ppm): 0.72-0.76 (m, 4H), 1.09-1.12 (m, 6H), 1.99 (s, 1H), 3.39-3.73 (m, 12H), 4.70 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.68-7.31 (m, 9H), 7.41-7.61 (m, 3H), 12.19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 622(M+1)+.
Ejemplo 17G
4-(9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-
il)benzaldehfdo
Una mezcla de 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-
pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (280 mg, 0,45 mmol) en acido clorhfdrico 3N (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuacion, la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La suspension resultante se filtro para obtener 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaidehfdo (220 mg, rendimiento 89%) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS (ESI) m/z: 548 (M+1)+.
Ejemplo 17H
9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2- de^alazin^-i^benzaldehido (80 mg, 0,15 mmol) y una solucion de alcohol de metilamina al 27% (50 mg, 0,44 mmol) en metanol (10 mL), se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (8,3 mg, 0,23 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo / metanol (10/l) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (6,4 mg, rendimiento del 7%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 0.83-0.91 (m, 4H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.66-2.68 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.353.79 (m, 8H), 4.11 (s, 2H), 4.42-4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88-4.90 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.41-7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 563(M+1)+.
Ejemplo 18
9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2- de^alazin^-i^benzaldehfdo (80 mg, 0,15 mmol) y una solucion de dimetilamina al 27% (62 mg, 0,44 mmol) en metanol (10 mL), se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (8,3 mg, 0,22 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC
preparativa para obtener 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4,2 mg, rendimiento del 5%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 0.73-0.79 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 2.69 (s, 6H), 3.47-3.72 (m, 8H), 4.14 (s, 2H), 4.31-4.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 9H), 7.47-7.58 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 577(M+1)+.
5 Ejemplo 19
8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 20
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-
3(7H)-ona
10 Ejemplo 19A
4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de acido isobutfrico (6,608 g, 75 mmol) en diclorometano anhidro (130 mL) se anadio trietilamina (8,33 g, 82,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10,125 g, 75 mmol), seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (14,25 g, 75 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura 15 ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (13,97 g, 75 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (200 mL), se lavo con bicarbonato de sodio saturado (150 mL x 2), acido cftrico al 10% (150 mL), salmuera (100 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (15 g, rendimiento del 78%) en forma de un solido de color 20 blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 1.13-1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.43-3.58 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 257(M+1)+.
Ejemplo 19B
2-Metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona
A una mezcla agitada de 4-isobutirilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6,8 g, 26,5 mmol) en metanol (15 mL) se 25 anadio clorhidrato / metanol (30 mL, 3M)) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro para obtener 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (5,5 g, rendimiento del 100%) en forma de un solido de color hueso. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 0.99
1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.03-3.07 (d, 4H), 3.68-3.74 (d, 4H), 9.58 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 157(M+1)+.
30 Ejemplo 19C
4-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo
A una mezcla agitada de acido 4-formilbenzoico (1,5 g, 10 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se anadio trietilamina (2,52 g, 25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 g, 11 mmol), seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (2,1 g, 11 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente 35 durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio 2-metil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (2,12 g, 11 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (50 mL), se lavo con acido cftrico saturado (100 mL x 2), seguido de bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (2 g, rendimiento del 70%) en forma de un 40 aceite de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 1.15 (d, 6H), 2.80 (brs, 1H), 3.39-3.80 (m, 8H),
7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 289(M+1)+.
Ejemplo 19D
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutiril)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
45 Una mezcla de 4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (950 mg, 3,3 mmol) y (E)-4-(4-
(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (345 mg, 12 mmol) en metanol
(8 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperature ambiente durante 24 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vado. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (l0o mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico 5 mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 2-(4- (dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (491 mg, rendimiento del 25%).
Ejemplo 19E
8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
10 Una mezcla de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetnhidroquinolin-5- carboxilato de metilo (491 mg, 0,77 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agito a 25 °C durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 8-(4- (dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (365
15 mg, rendimiento 77%) en forma de un solido de color amarillo.
Ejemplo 19F
4-(9-(4-(4-(Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ndo
Una mezcla de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona (365 mg, 0,59 mmol) en acido clortudrico 3N (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 20 3 horas. A continuacion, la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La suspension resultante se filtro para
obtener un producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 4-(9-(4-(4- (isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ndo (80 mg,
rendimiento 28%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.11-1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.95-3.14 (brs, 1H), 3.38-3.80 (m, 8H), 4.37-4.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75-4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 25 7.20-7.33 (m, 9H), 7.57-7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z:
550(M+1)+.
Ejemplos 19G y 20
8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y
8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- 30 ona
Una mezcla del compuesto 7 (50 mg, 0,09 mmol) y una solucion acuosa de dimetilamina al 33% (25 mg, 0,18 mmol) en metanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (5 mg, 0,13 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. La TLC (eter de petroleo / acetato de etilo = 2:1) muestra que la reaccion se completo. El metanol 35 se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona (4 mg, rendimiento del 9%) y 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (16 mg, rendimiento del 36%) en forma de solidos de color amarillo claro. 8-(4- 40 ((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona:
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm):1.10-1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.80 (s, 6H), 2.96-3.00 (brs, 1H), 3.33-3.70 (m, 8H), 4.12 (s, 2H), 4.43-4.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.89-4.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.42-7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.68 (t, J = 8.0 Hz 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579(M+1)+. 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 45 3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.10-1.12 (d, J = 6.4 Hz ,6H), 2.95 (brs, 1H), 3.33-3.81 (m, 8H),
4.39-4.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.77-4.79 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.20-7.30 (m, 9H), 7.55-7.57 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 552(M+1)+.
Ejemplo 21
9- (4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
50 Ejemplo 21 A
(E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de benzaldehfdo (1,91 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21,3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL), se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavo con 5 eter de petroleo para obtener (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (3,38 g, rendimiento 95%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 5.41 (s, 2H), 7.36-7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49
7.59 (m, 4H), 7.77-7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+1)+.
Ejemplo 21B
3- (4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de
10 metilo
Una mezcla del compuesto 4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (429 mg, 1,5 mmol) y (E)-
4- (bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (355,5 mg, 1,5 mmol) en propionato de etilo (12 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (138 mg, 6 mmol) en metanol (12 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua
15 (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua, y a continuacion se extrajo con acetato
de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 3-(4-(4-(ciclopropanoocarbonil)piperazin-1- carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (90 mg, rendimiento 11%). Lc-MS (ESI) 20 m/z: 538 (M+1)+.
Ejemplo 21C
9-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona -
3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- 25 carboxilato de metilo (90 mg, 0,16 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (5 mL) y metanol (2 mL) se agito a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (18 mg, rendimiento del 22%) en forma de un 30 solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 0.86-0.94 (m, 4H), 2.00 (s, 1H), 3.33-3.82 (m, 8H), 4.41-4.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.78-4.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 6H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.65-7.69 (t, J = 8.0 Hz, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 520(M+1)+.
Ejemplo 22
9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 35 Ejemplo 22A
3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (286 mg, 1 mmol) y (E)-4- (bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7,5 mL) se enfrio a 0 °C. A 40 continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (7,5 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel 45 de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (64 mg, rendimiento 12%). Lc-MS (ESI) m/z: 538 (M+1)+.
Ejemplo 22B
9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de metilo (64 mg, 0,12 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (5 mL) y metanol (2 mL) se agito a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. 5 El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- carbonil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (8 mg, rendimiento 13%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 0.73-0.81 (m, 4H), 1.18-1.19 (m, 1H), 3.20-3.71 (m, 8H), 4.23-4.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.59-4.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.26 (m, 10H), 7.45-7.54 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 520(M+1)+.
10 Ejemplo 23
9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
[0350] Una mezcla de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo (45 mg, 0,12 mmol) y una solucion de dimetilamina al 33% (50,2 mg, 0,366 mmol) en metanol (5 mL), se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C, se anadio borohidruro de sodio (6,95 mg, 0,184 15 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(3- ((dimetilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (21 mg, rendimiento del 44%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.59 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.11-4.27 (q, 2H), 4.31-4.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.68-4.71 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 9H), 7.33-7.37 (t, J =7.6 Hz, 1H), 20 7.56-7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 396(M+1)+.
Ejemplo 24
8-(3-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 24A
(E)-4-(3-(Dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
25 A una mezcla agitada de 3-(dietoximetil)benzaldehfdo (3,75 g, 18 mmol) y sulfato de sodio anhidro (21,3 g, 150 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL), se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,24 g, 15 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavo con eter de petroleo para obtener (E)-4-(3-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (3,1 g, 30 rendimiento 61%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M+1)+.
Ejemplo 24B
2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y etil-2-(3-(dietoximetil)fenil)-4- oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato 3(7H)-ona
Una mezcla de (E)-4-(3-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (678 mg, 2 mmol) y benzaldehfdo 35 (212 mg, 2,2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de
metoxido de sodio en metanol [sodio (183 mg, 8 mmol) en metanol (10 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron 40 para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener una mezcla de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo (160 mg, rendimiento 17%).
Ejemplo 24C
45 8-(3-(Dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(3- (dietoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0,36 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL), se agito a 25 °C durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentraron para obtener 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona (90 mg, rendimiento 58%) en forma de un solido de color amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+.
Ejemplo 24D
3- (3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo
5 Una mezcla de 8-(3-(dietoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, 0,21 mmol) en acido clorhfdrico 3N (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuacion, la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La suspension resultante se filtro para obtener 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9- tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (40 mg, rendimiento 50%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 4.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.85 (brs, 1H), 10 7.01-7.03 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.74-7.75 (m, 2H),
7.79-7.81 (m, 1H), 9.59 (brs, 1 H), 9.92 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+.
Ejemplo 24E
8-(3-((Metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (40 mg, 0,11 mmol) y 15 una solucion de alcohol de metilamina al 27% (28 mg, 0,23 mmol) en metanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (7 mg, 0,18 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8-(3- 20 ((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimiento 10%) en forma
de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.44 (s, 6H), 3.99 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.98-7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 4 H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.46-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m,1H). LC-MS (ESI) m/z: 383 (M+1)+.
Ejemplo 25
25 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 25A
2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
A una solucion de (E)-4-(4-(dimetoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 1 mmol) y benzaldehfdo (616 mg, 3 mmol) en propionato de etilo (20 mL), se anadio metanolato de sodio (414 mg, 7,6 mmol) y 30 la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo 20:1 a 5:1) para obtener un solido de color blanco de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, rendimiento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+1)+.
35 Ejemplo 25B
8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se anadio 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (120 mg, 0,28 mmol) y monohidrato de hidrazina al 85% (20 mL) y la mezcla se agito a 40 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta quedarse en 10 mL y a continuacion se filtro para obtener 8-(4- 40 (dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (89 mg, rendimiento 78%). LC-MS (eSi)
m/z: 414 (M+1)+.
Ejemplo 25C
4- (3-5-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo
Se anadio 8-(4-(Dimetoximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (89 mg, 0,22 mmol) y 20 45 ml de acido clorhfdrico 3N, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se
neutralizo con carbonato de potasio y a continuacion se filtro para obtener 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (59, rendimiento 73%). LC-MS (ESI) m/z: 368.
Ejemplo 25D
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
5 Se anadio 4-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (59 mg, 0,16 mmol) y
dimetliamina (5 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, se anadieron 20 mg de borohidruro de sodio y se agito durante otras 2 horas. La mezcla resultante se evaporo a presion reducida y se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (20 mg, rendimiento 32%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.18 (s, 6H), 10 4.28-4.30 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.72-4.74 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.13-7.20(m, 6H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.54
7.65 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+1)+.
Ejemplo 26 y 27
8- (4-(Morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y 8-(4-(Hidroximetil)fenil)-9-fenil- 8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
15 Se anadio 4-(3-Oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (59 mg, 0,16 mmol) y
morfolina (42 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, se anadieron 20 mg de borohidruro de sodio y se agito durante otras 2 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona (8 mg, rendimiento 11%) y 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 20 3(7H)-ona (7 mg, rendimiento 12%). 8-(4-(morfolinometil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-
ona: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-i-d6) 6 (ppm): 2.31 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.61-3.63 (m, 4H), 4.15-4.17 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.58-4.61 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.94-7.19 (m, 10H), 7.51-7.55 (m,1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.63(s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+. 8-(4-(hidroximetil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona : 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.21-4.25 (m, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.11-7.26 25 (m, 7H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 370 (M+1)+.
Ejemplos 28 y 29
9- (3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona y 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
30 Ejemplo 28A
3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehfdo
A una mezcla agitada de acido 3-formilbenzoico (450 mg, 3 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se anadio trietilamina (758 mg, 7,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (466 mg, 3,45 mmol), seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (629 mg, 3,45 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura 35 ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio clorhidrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (629 mg, 3,3 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (50 mL), se lavo con acido cftrico saturado (100 mL x 2), seguido de bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 2), salmuera (50 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- 40 carbonil)benzaldehfdo (810 mg, rendimiento 94%) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 0.79-0.85 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 1H), 3.47-3.77 (m, 8H), 7.62-7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 10.1 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 287 (M+1)+.
Ejemplo 28B
3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- 45 carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (940 mg, 3,3 mmol) y (E)-4-(4- (dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,018 g, 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (345 mg, 15 mmol) en metanol (8 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla 50 se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se
extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 3-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato 5 de metilo (425 mg, rendimiento 22%).
Ejemplo 28C
9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-2-(4-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-
10 tetrahidroquinolin-5- (425 mg, 0,67 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (3 mL) se agito a 25 °C durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona (290 mg, rendimiento 70%) en forma de un solido de color amarillo.
15 Ejemplo 28D
4-(9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-
il)benzaldehfdo
Una mezcla de 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-
pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (290 mg, 0,48 mmol) en acido clorhfdrico 3N (10 mL) se agito a temperatura 20 ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La suspension resultante se filtro para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 4-(9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (20 mg, rendimiento 8%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 0.83-0.91 (m, 4H), 1.94-2.03 (m, 1H), 3.18-3.23(m, 1H), 3.46-3.82(m, 7H), 4.42 (d, J= 7.6 Hz, 25 1H), 4.87(d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 7H), 7.52-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, 1H), 9.94 (s, 1H); LC-MS (ESI)
m/z: 548 (M+1)+.
Ejemplos 28E y 29E
9-(3-(4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona y 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro- 30 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (20 mg, 0,04 mmol) y solucion acuosa de dimetilamina al 33% (10 mg, 0,07 mmol) en metanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (2 mg, 0,06 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura 35 durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (4 mg, rendimiento 19%) y 9-(3-(4- (ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- 40 ona (2 mg, rendimiento 9%) en forma de solidos de color amarillo claro. 9-(3-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- carbonil)fenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 0.83-0.91 (m, 4H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.81(s, 6H), 3.18-3.23(m, 1H), 3.35-3.79 (m, 7H), 4.26 (s, 2H), 4.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 7.2 Hz,1H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.58
7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 577(M+1)+. 9-(3-(4- 45 (cyclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-(hidroximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-
ona : 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 0.83-0.91 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.35-3.79 (m, 7H), 4.37-4.40 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.73-4.76 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 7H), 7.34-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 550(M+1)+.
50 Ejemplo 30
Una mezcla de 4-(9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8- il)benzaldehfdo (40 mg, 0,07 mmol) y una solucion acuosa de dimetilamina al 33% (17 mg, 0,14 mmol) en metanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 min. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (4 mg, 0,11 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 5 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 9-(4-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (18 mg, rendimiento 49%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.10-1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.81 (brs 1H), 3.33-3.70 (m, 8H), 4.12 (s, 10 2H), 4.43-4.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.42-7.44 (d, J= 8.0
Hz, 2H), 7.56-7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.68 (t, J= 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 579(M+1)+.
Ejemplo 31
9-(3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 31A
15 3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo
A una solucion de acido 3-formilbenzoico (750 mg, 5 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) se anadio trietilamina (1,263 g, 12,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,743 g, 5,5 mmol), seguido de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,05 g, 5,5 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio clorhidrato de 2-metil-1- 20 (piperazin-1-il)propan-1-ona (1,06 g, 5,5 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con diclorometano (50 mL), se lavo con bicarbonato de sodio saturado (50 mL x 2), acido cftrico al 10% (50 mL), salmuera (30 mL), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener 3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (1,44 g, rendimiento 95%) en forma de una goma. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.13-1.14 (d, J= 6.8 Hz 6H), 2.80 (s, 1H), 3.46-3.80 (m, 8H),7.62-7.66 (t, 25 J= 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.96-7.99 (dd, Ji = 7.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 10.06 (s,1H);
LC-MS (ESI) m/z: 289(M+1)+.
Ejemplo 31B
(E)-4-(Piridm-4-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (894 mg, 6 mmol), isonicotinaldehfdo (2,568 g, 24 mmol) y sulfato 30 de sodio anhidro (3,6 g) en etanol anhidro (70 mL) se calento a reflujo durante dos dfas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavo con eter de petroleo para obtener (E)-4-(piridin-4-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,1 g, rendimiento 77%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 5.44 (s, 1H), 7.40-7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.84-7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.81-8.82 35 (d, J = 4.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 239(M+1)+.
Ejemplo 31C
3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)benzaldehfdo (288 mg, 1 mmol) y (E)-4-(piridin-4-ilmetilenamino)- isobenzofuran-1(3H)-ona (238 mg, 1 mmol) en propionato de etilo (7,5 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se 40 anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (7,5 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo 45 / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-
tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (140 mg, rendimiento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 541 (M+1)+.
Ejemplo 31D
9-(3-(4-Isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-(4-isobutirilpiperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato 50 de metilo (140 mg, 0,26 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (3 mL) se agito a 25 °C
5
10
15
20
25
30
35
durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 9-(3-(4-isobutirilpiperazin-1- carbonil)fenil)-8-(piridin-4-ih-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (11 mg, rendimiento 8%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.11-1.13 (m, 6H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.26-3.68 (m, 8H), 4.40-4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82-4.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.59-7.68 (m, 2H), 8.41-8.42 (d, J= 6.0 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 523(M+1)+.
Siguiendo la estrategia de sfntesis representada en el Esquema de Sfntesis I y el Esquema de Sfntesis II y el procedimiento experimental apropiado, segun se ha descrito en los Ejemplos, del Ejemplo 2 al 31 y utilizando diferentes aldehfdos 2 y la 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona 1 apropiada, se elaboran los siguientes compuestos.
Ejemplo 32
9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 33
9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 34
9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 35
9-(3-(Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 36
9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 37
9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 38
9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 39
9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 40
9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 41
9-(3-(Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 42
9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 43
9-(3-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 44
5
10
15
20
25
30
9-(3-(Hidroximetil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 45
9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 46
9-(4-((Metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 47
9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 48
9-Fenil-8-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 49
9-Fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 50
5-Fluoro-9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 51
9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 52
5-Fluoro-9-(3-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 53
9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 54
5-Fluoro-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 55
9-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 56
5-Fluoro-9-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 57
9-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 58
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 59
5-Fluoro-8-(4-((metilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-ona Ejemplo 61
7-Metil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
5 Una solucion de 8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (1,04 mmol) en metanol (20 mL) se trata con formaldehfdo (37% en peso de agua, 270 pL, 3,61 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. Se anade cianoborohidruro de sodio (228 mg, 3,61 mmol) y la solucion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de su concentracion bajo presion reducida, el residuo se disuelve en una mezcla de acido trifluoroacetico y agua, y se purifica mediante HPLC, obteniendo 7-metil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 10 con buen rendimiento.
Ejemplo 62
7-Etil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
De acuerdo con las condiciones experimentales representadas en el Ejemplo 61, reemplazando el formaldehfdo con acetaldehfdo, se prepara el compuesto del tftulo 7-etil-8,9-difenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona.
15 Ejemplo 63
5-Fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 63 A
5- fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo
A una solucion de H2SO4 concentrada (700 mL) se anadio en partes acido 5-fluoro-2-metilbenzoico (80 g, 520 20 mmol) a -5~0 °C. A continuacion se anadio una mezcla de HNO3 concentrado (60,4 g, 624 mmol) en H2SO4 concentrado (60 mL) gota a gota a -5~0 °C en un perfodo de aproximadamente 1,5 horas. Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. La TLC (eter de petroleo/ EtOAc = 1:1) mostro que la reaccion se completo. La mezcla se vertio en hielo picado con agitacion energica y el precipitado se recogio mediante filtracion. El precipitado se disolvio en EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro 25 para obtener el producto crudo acido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (54 g). Se enfrio una solucion de este producto crudo acido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (54 g) en metanol seco (500 rn.L) a 0 °C, se anadio SOCI2 (64,52 g, 542,3 mmol) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. La TLC (eter de petroleo/ EtOAc = 1:1) mostro que la reaccion se completo. El disolvente se elimino bajo presion reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eter de petroleo a 30 eter de petroleo/ EtOAc = 50:1) para obtener 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, rendimiento 25% para dos etapas) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCU) 6 (ppm): 2.59 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.60-7.63 (dd, 1H), 7.74-7.77 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 214 (M+1)+, 216(M+3)+.
Ejemplo 63B
6- Fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
35 Una mezcla de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (28 g, 130,5 mmol), NBS (27,8 g, 156,6 mmol) y BPO (3,13 g, 13,1 mmol) en CCU (400 mL), se calento a reflujo durante la noche. La TLC (eter de petroleo/ EtOAc = 15:1) mostro que el material de partida se consumio por completo. Se anadio agua (200 mL) y el CCU se elimino bajo presion reducida. El residuo se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para obtener el producto crudo 2-(bromometil)-5-fluoro-2- 40 metil-3-nitrobenzoato de metilo (36 g, rendimiento 94%) en forma de un aceite de color marron. Una mezcla de 2- (bromometil)-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (36 g, 123 mmol) en 1,4-dioxano (250 mL) y agua (62,5 mL) se calento a reflujo durante 4 dfas. La TLC (eter de petroleo / EtOAc = 15:1) mostro que el material de partida se consumio por completo. El dioxano se elimino bajo presion reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (300 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para obtener 45 el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en gel (eter de petroleo en relacion a eter de petroleo/ EtOAc = 5:1) para obtener 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (19,2 g, rendimiento 79%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 5.74 (s, 2H), 7.97-7.98 (dd, 1H), 8.24-8.27 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 198(m+1)+.
4- Amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspension de 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (9,6 g, 48,7 mmol) y Pd/C (10%, 1 g) en EtOAc (300 mL) se agito a 25 °C bajo 1 atmosfera de hidrogeno durante 12 horas. La TLC (eter de petroleo / EtOAc = 2:1) mostro 5 que la reaccion se completo. La mezcla se filtro, y la torta se lavo con EtOAc (100 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (7,5 g, rendimiento 92%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 6 (ppm): 3 3.85 (br s, 2H), 5.14-5.15 (d, 2H), 6.62-6.65 (dd, 1H), 6.98-7.00 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 168 (M+1)+.
Ejemplo 63 D
10 (E)-4-(Bencilienamino)-6-fluoroisobenzofuran-1 (3H)-ona
A una mezcla agitada de benzaldehfdo (4,125 g, 29,9 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (36 g, 299 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 mL), se anadio 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, 29,9 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavo con 15 eter de petroleo para obtener (E)-4-(bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, rendimiento: 66%). 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm):5.40 (s, 2); 7.11-7.14 (dd, 1H), 7.44-7.46 (dd, 2H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.93-7.95 (m, 2H), 8.54 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 256 (M+1)+.
Ejemplo 63 E
7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
20 Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 7,8 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2- carbaldehfdo (0,949 g, 8,63 mmol) en propionato de etilo (50 mL), se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol [sodio (722 mg, 31,37 mmol) en etanol (30 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 x 25 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (141 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.18-1.22 (t, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.17-4.21 (q, 2H), 4.621-4.65 (d, 2H), 5.17-5.20 (d, 1H), 6.48-6.51 (dd, 1H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.86 (s, 30 1H), 7.24-7.30 (m, 3 H), 7.42-7.44 (t, 2H), 7.76 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+1)+.
Ejemplo 63 F
5- Fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-djhidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 7-fluoro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (141 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL), se agito a 45 °C durante la noche. El metanol 35 se elimino bajo presion reducida. La mezcla se filtro y se lavo con agua para obtener 5-fluoro-9-(1-metil-1H-imidazol- 2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (11 mg, rendimiento: 9%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 3.34 (s, 3H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.88-7.02 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.28-7.29 (m, 3H), 7.34-7.36(m, 2H); 19F-RMN(400 MHz, CD3OD) 6: -105.70 (s); LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+.
Ejemplo 64
40 5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 64 A
(E)-6-Fluoro-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Se anadio 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,5 g, 8,98 mmol), 4-fluorobenzaldehfdo (1,67 g, 13,47 mmol) y 12,75 g de MgSO4 a 40 ml de DCM, y se agito a reflujo durante la noche, a continuacion la mezcla se evaporo bajo 45 presion reducida y el residuo se seco en vacfo. Se obtuvo 850 mg de (E)-6-fluoro-4-(4- fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, CDCha) 6 (ppm):5.37 (s, 2); 7.09-7.12 (dd, 1H), 7.19-7.23 (t, 2H), 7.43-7.45 (dd, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 274 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
7- fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Se anadio (E)-6-Fluoro-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (850 mg, 3,13 mmol), 1-metil-1H- imidazol-2-carbaldehfdo (342 mg, 3,13 mmol), metanolato de sodio (851 mg, 12,52 mmol) y propionato de etilo (50 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: EtOAc 20:1 a 5:1). Se obtuvo 20 mg de 7-fluoro-2-(4- fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo. LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+1)+.
Ejemplo 64 C
5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (20 mg, 0,048 mmol) e hidrazina (3 ml) se anadio MeOH (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida a 5 ml y a continuacion se filtro; se obtuvo 5,6 mg de 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm):3.35 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.37-7.40 (m,1H). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+1)+.
Ejemplo 65
8- (4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 65 A
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (678 mg, 2 mmol), 1-metil-1H- imidazol-2-carbaldehfdo (242 mg, 2,2 mmol), etanolato de sodio (544 mg, 8,0 mmol) y propionato de etilo (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1) para obtener 2-(4- (dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo en forma de un solido (50 mg, rendimiento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 478 (M+1)+.
Ejemplo 65 B
8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1,03 mmol), metanol (20 mL) y monohidrato de hidrazina (2 ml) se agito bajo 25 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta quedarse en 10 ml y a continuacion se filtro, se obtuvo 250 mg de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (7H)-ona en forma de un solido, rendimiento del 55%. LC-MS (ESI) m/z: 446 (M+1)+.
Ejemplo 65 C
4-(9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo
Una mezcla de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (50 mg, 0,11 mmol) y 2 ml de acido clorhfdrico (3N) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo con K2CO3 a un pH = 7 y a continuacion se filtro, se obtuvieron 29 mg de 4-(9-(1-metil-1H- imidazol-2 il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bemaldehfdo, rendimiento 70%. lC-MS (ESI) m/z: 372 (M+1)+.
Ejemplo 65 D
Una mezcla de 4-(9-(1-metil)-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (80 mg, 0,22 mmol), acido acetico (60 pL) y solucion de alcohol de dimetilamina al 27% (2,5 mL, 15 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio NaBh^CN (36 mg, 0,67 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 5 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para obtener 8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7w)-ona (30 mg, rendimiento 34%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN: (400MHz, DMSO- d6) 6 (ppm): 2.11 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 4.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H); LC- 10 MS (ESI) m/z: 401 (M+1)+.
Ejemplo 66
9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 66A 3-(1 -isopropil-1 H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 1H-imidazol-5-carbaldehfdo (800 mg, 8,3 mmol), 2-yodopropano (1,7 g, 10 mmol) y carbonato de 15 potasio (1,4 g) en DMF (30 mL) se calento a 50 °C durante la noche. La mezcla se evaporo bajo presion reducida y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener 1-isopropil-1H-imidazol-5-carbaldehfdo (1,1 g), LC-MS (ESI) m/z: 139 (M+1)+. Se anadio este compuesto (1,1 g, 8,0 mmol) y (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,7 g ,7,2 mmol) en propionato de etilo (50 mL), a continuacion se anadio etoxido de sodio a 0 °C. La mezcla se agito 20 durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentro y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para obtener 3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M+1)+.
Ejemplo 66 B
25 9-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se anadio una suspension de 3-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1,9 mmol) y monohidrato de hidrazina (6 ml, 85%) en metanol (10 mL), y se agito a 50 °C durante la noche. La mezcla se filtro y el solido de color blanco se lavo con metanol y se seco para obtener 9-(1-isopropil-1H- imidazol-5-il)- 8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (90 mg, rendimiento 13%). 1H-RMN (400 MHz, 30 DMSO-d6) 6 (ppm) : 0.82-0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27-1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.30-3.33 (t, J = 6.6 Hz , 1H), 4.67
4.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.92-4.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.16-7.18 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+1)+.
Ejemplo 67
9-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 67A 35 1-Bencil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo
A una solucion de 4-metil-1H-imidazol (1 g, 5,8 mmol) en 6 mL de THF enfriado a -50 °C se anadio n-BuLi (2,9 mL, 625 mmol). La mezcla se agito a -50 °C - 40 °C durante 2 horas. A continuacion, se enfrio a -78 °C y se anadio en DMF (0,87 mL) gota a gota. Despues de la adicion, el bano de hielo se elimino y la mezcla se agito a temperatura ambiente 30 minutos. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida a 10 mL y luego se filtro; el producto 40 crudo se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener 1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (450 mg, rendimiento 38%). LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+.
Ejemplo 67 B
3-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de 1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (450 mg, 2,25 mmol), (E)-4-
45 (bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (640 mg, 2,7 mmol), metanolato de sodio (207 mg, 9 mmol) y propionato
de etilo (25 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) y se concentro para obtener 3-(1-bencil-4-metil- 1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (250 mg, rendimiento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 438 (M+1)+.
9-(1-Bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (250 mg, 0,57 mmol) y monohidrato de hidrazina (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla 5 resultante se evaporo bajo presion reducida hasta quedarse en 15 ml y luego se filtro; el filtrado se concentro para obtener 9-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un solido de color blanco (40 mg, rendimiento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 434 (M+1)+.
Ejemplo 67 D
9-(4-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
10 Una mezcla de 9-(1-bencil-4-metil-1H-imidazol-2-il)- 8-fenil-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7)-ona (40 mg, 0,09 mmol) y un catalizador de hidroxido de paladio sobre carbon (40 mg, 20% en peso) en metanol anhidro (15 mL) se purgo con hidrogeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para obtener un producto crudo, que se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(4-metil-1H- imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (27 mg, rendimiento 87%). 1H-RMN (400 MHz, 15 CD3OD) 6 (ppm): 2.22 (dd, 3H), 4.77-4.86 (m, 2H), 7.06(s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.36 (t, 5H), 7.55 (d, 1H), 7.62 (t, 1H);
LC-MS (ESI) m/z: 344(M+1)+.
Ejemplo 68
8-Fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 68 A
20 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de tiazol-5-carbaldehfdo (500 mg, 4 mmol), (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (960 mg, 4 mmol), metanolato de sodio (375 mg, 16,1 mmol) y propionato de etilo (30 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, 25 eter de petroleo: acetato de etilo 10:1 a 1:1) para obtener 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin- carboxilato de etilo (110 mg, rendimiento 7%). lC-MS (ESI) m/z: 379 (M+1)+.
Ejemplo 68 B
8- Fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se anadio 4-oxo-2-fenil-3-(tiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0,29 mmol) y 30 monohidrato de hidrazina (2 mL) a metanol (10 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta quedarse en10 mL y a continuacion se filtro; el filtrado se concentro para obtener 8-fenil-9-(tiazol-5-il)-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (13 mg, rendimiento 13%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 4.67 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.107.19 (m, 4H), 7.24 (t, 2H), 7.45-7.56 (m, 2H), 8.76 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 347 (M+1)+.
35 Ejemplo 69
9- (Furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 69 A
3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (948 mg, 4 mmol) y furan-3-carbaldehfdo (422 mg, 40 4,4 mmol) en propionato de etilo (30 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, una solucion de etanoxido de sodio en
etanol [sodio (368 mg, 16 mmol) en etanol (20 mL)] se anadio gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para 45 obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo /
acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para obtener 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg, rendimiento: 5%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+.
Ejemplo 69 B
9-(Furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
5 Una mezcla de 3-(furan-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agito a 45 °C durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(furan-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (5 mg, rendimiento 7%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 4.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.07-7.21 (m, 7H), 7.30 (s,1H), 7.27 (m , 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (m, 1H); 10 LC-MS (ESI) m/z: 330 (M+1)+.
Ejemplo 70
8- (4-((4-Etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (200 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (30 mL) se anadio acido acetico (1 mL) seguido por la adicion de 1 -etilpiperazina (121 15 mg, 1,63 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio hasta 0 °C. Se anadio NaBH (OAc)3 (173 mg, 0,81 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 12 horas. El diclorometano se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC prep. para obtener 8-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- 20 de]ftalazin-3(7H)-ona (135 mg, rendimiento 47%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-
d6) 6 (ppm): 1.22 (t, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.74-3.11 (m, 8H), 4.01-4.10 (m, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 7.137.31 (m, 10H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.58 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 452(M+1)+.
Ejemplo 71
9- Fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
25 A una solucion de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (200 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (30 mL) se anadio acido acetico (196 mg, 3,24 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (304 mg, 1,63 mmol) a temperatura ambiente y se agito durante la noche. A continuacion, se anadio NaBH (OAc)3 (173 mg, 0,81 mmol) a la mezcla a 0 °C, y se agito durante un dfa. La mezcla de reaccion se extinguio con bicarbonato de sodio acuoso, y se extrajo con diclorometano. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se 30 seco sobre sulfato de sodio anhidro, se concentro para obtener el producto crudo, el cual se purifico mediante cromatograffa flash para obtener una solucion. A la solucion obtenida (concentrada hasta aproximadamente 50 mL) se anadio HCl concentrado (10 mL) a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces, la fase acuosa se concentro para obtener 9-fenil-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (127 mg, rendimiento 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 35 3.47(br s, 7H), 3.60 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.41 (br s, 2H), 7.19 (m, 6H), 7.24 (m, 3H), 7.55
(m, 4H), 9.87 (br s, 2H), 12.20 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 438(M+1)+.
Ejemplo 72
8-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 72 A
40 (E)-4-((1-Metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)benzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (2,5 g, 23 mmol) y sulfato de sodio anhidro (26,9 g, 190 mmol) en diclorometano anhidro (500 mL), se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,8 g, 19 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se 45 lavo con eter de petroleo para obtener (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)benzofuran-1(3H)-ona (5 g, rendimiento 98%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 242 (M+1)+.
Ejemplo 72 B
2- (1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)benzofuran-1(3H)-ona (241 mg, 1 mmol) y benzaldehfdo (116 mg, 1,1 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una 5 solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (5 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener una mezcla de 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3- fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-
tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (87 mg, rendimiento: 24%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+, 376 (M+1)+.
Ejemplo 72 C
8-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
15 Una mezcla de 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2-(1- metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (87 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante 20 HPLC preparativa para obtener 8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimiento 42%) en forma de un solido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3 OD) 6 (ppm): 3.41 (s, 3H), 4.49 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+1)+.
Ejemplo 73
25 9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 73 A
3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 2,1 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2- carbaldehfdo (255 mg, 2,3 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una 30 solucion de etoxido de sodio en etanol [sodio (194 mg, 8,4 mmol) en etanol (10 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y se filtro; la torta se lavo con agua, y a continuacion con acetato de etilo para obtener 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo en forma de un solido de color amarillo. El solido se seco en vacfo a 50 °C (140 mg, rendimiento 18%). 1H-RMN 35 (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.18-1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.16-4.19 (m, 2H), 4.56-4.59 (d, J= 13.2 Hz,
1H), 5.14-5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.54-6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.98-6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+.
Ejemplo 73 B
40 9-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (140 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (3 mL) y metanol (5 mL), se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. La mezcla resultante se filtro y el residuo se lavo con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un solido de color blanco. El solido se seco en vacfo a 50 °C para obtener 9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H- 45 pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimiento 74%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.40 (s, 3H),
4.64-4.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92-4.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.72 (s,1H), 6.87 (s,1H), 7.15-7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.38 (s, 3H), 7.55-7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 344 (M+1)+.
Ejemplo 74
2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldel'ndo (440 mg, 4 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en 5 etanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (10 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo 10 = 5:1 a 1, acetato de etilo: metanol = 50:1 a 25:1, hidrato de amonio 1 mL) para obtener 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-
2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg, rendimiento 16%). LC-MS (ESI) m/z: 380 (M+1)+.
Ejemplo 74B
8,9-bis(1-metil-1H- imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en 15 monohidrato de hidrazina al 85% (2 mL) y metanol (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente se evaporo y se anadio metanol (1 mL), se filtro y se lavo la torta con metanol (2 mL) para obtener un solido de color blanco. El solido se seco en vacfo a 50 °C para obtener 8,9-bis(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (45 mg, rendimiento 41%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 3.46 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.78-4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.08-5.11 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.76-6.79 (m, 3H), 6.99-7.02 20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+.
Ejemplo 75
9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 75 A
9-(1-Bencil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
25 3-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (3,7 g, 8,46 mmol) en
monohidrato de hidrazina (25 mL) y metanol (100 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se filtro para obtener 9-(1-bencil-1H-imidazol-2-il) -8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un solido de color blanco (950 mg, rendimiento 27%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.61-4.64 (d, J = 11.2 Hz ,1H), 4.99-5.12 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 4H),7.14-7.28 (m, 11H), 7.36-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.5430 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 7H), 12.20 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+.
Ejemplo 75 B
9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 9-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (200 mg, 0,48 mmol), catalizador de Pd(OH)2/C al 20% (100 mg) en metanol (15 mL), se purgo con 1 atm de hidrogeno y se agito a 35 40 °C durante la noche. A continuacion, la solucion de mezcla se filtro y el filtrado se evaporo a presion reducida. El
residuo se lavo con metanol para obtener 9-(1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un solido de color amarillo claro (114 mg, rendimiento 72%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 4.41-4.43 (d, J = 8.0 Hz ,1H), 4.98-5.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H),6.86-6.97(m, 1H), 7.12-7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 7H), 7.54-7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.77 (s, 1H), 12.19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 330 (M+1)+.
40 Ejemplo 76
9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 76 A
1-Etil-1H-imidazol-2-carbaldel'ndo
A una suspension de 1H-imidazol-2-carbaldel'ndo (480 mg, 5 mmol) y carbonato de potasio (936 mg, 6 mmol) en 45 45 N,N-dimetilformamida (7 mL), se anadio yodoetano (829 mg, 6 mmol) y la mezcla se calento a 50 °C durante 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
horas. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se dividio en agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 1-etil-1H-imidazol-2- carbaldehfdo en forma de un aceite de color amarillo claro (520 mg, rendimiento 84%). 1HRMN (400 MHz, CDCH) 8 (ppm): 1.42-1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42-4.47 (q, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 9.82 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 125 (M+1)+.
Ejemplo 76 B
3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
A 1-etil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (520 mg, 4,19 mmol), se anadio (E)-4-(bencilidenamino)- isobenzofuran-1(3H)- ona (994 mg, 4,19 mmol), metanolato de sodio (385 mg, 16,8 mmol) y propionato de etilo (15 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1). Se obtuvieron 190 mg de 3- (1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo. Lc-MS (ESI) m/z: 390 (M+1)+.
Ejemplo 76 C
9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
3- (1-etil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (190 mg, 0,49 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL) se anadieron a metanol (15 mL) y la mezcla se agito temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se evaporo y luego se filtro. El filtrado se concentro para obtener 9-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-8- fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un solido de color blanco (50 mg, rendimiento 28%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 0.96 (t, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 4.61(d, 1H), 4.95(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23-7.31 (m,4H), 7.37 (s, 3H), 7.57(t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 358 (M+1)+.
Ejemplo 77
8-Fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 77 A
1-propil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo
Se anadio 1H-imidazol-2-carbaldehfdo (800 mg, 8,3 mmol), 1-yodopropano (1,7 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,4 g) en DMF (30 mL) y la mezcla se calento a 50 °C durante la noche. A continuacion, la mezcla se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron para obtener 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (1,1 g). LC-MS (ESI) m/z 139 (M+1)+.
Ejemplo 77 B
4- oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A la mezcla de 1-propil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (1,1 g, 8,0 mmol) y (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)- ona (1,7 g, 7,2 mmol) se anadio en propionato de etilo (50 mL) y a continuacion se anadio el metoxido de sodio a 0 °C. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentro y el residuo se extrajo con acetato de etilo (1 00 mL x 4). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para obtener 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H- imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 404 (M+1)+.
Ejemplo 77 C
8-Fenil-9-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Se anadio una suspension de 4-oxo-2-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (770 mg, 1,9 mmol) y monohidrato de hidrazina (6 mL, 85%) en metanol (10 mL), y se agito a 50 °C durante la noche. La mezcla se filtro y el solido de color blanco se lavo con metanol y se seco en vacfo para obtener 8-fenil-9- (1-propil-1H-imidazol-2-il) -8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (260 mg, rendimiento 37%). 1H-RMN
(400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 0.59-0.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.23-1.40 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.58-4.61 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.97-4.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.16-7.59 (m, 8H),12.15 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 372 (M+1)+.
Ejemplo 78
5 9-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 78 A
3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (474 mg, 2 mmol) y 1-metil-1H-imidazol-5- carbaldehfdo (220 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una 10 solucion de etoxido de sodio en etanol [sodio (184 mg, 8 mmol), etanol (10 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extingio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / 15 acetato de etilo = 5:1 a 3:7) para obtener 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo (170 mg, rendimiento 23%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+.
Ejemplo 78 B
9-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg) en 20 monohidrato de hidrazina al 85% (3 mL) y metanol (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La torta
se filtro y se lavo con metanol (2 mL) para obtener un solido de color blanco. El solido se seco en vacfo a 50 °C para
obtener 9-(1-metil-1H-imidazol-5-il) -8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (70 mg, rendimiento 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.50 (s, 3H), 4.52-4.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83-4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.17-7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.56-7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H); LC- 25 MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+.
Ejemplo 79
9-(3-((Dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4,4'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,9-diil)dibenzaldehfdo (200 mg, 0,5 mmol) y dietilamina (146 mg, 2,0 mmol) en metanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A 30 continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (56 mg, 1,5 mmol). Despues de la adicion,
la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo
se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-(3-((dietilamino)metil)fenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un solido de color blanco (76 mg, rendimiento 29%). 1H- 35 RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.28-1.33 (m, 12H), 3.13-3.19 (m, 8H), 4.27 (s, 4H), 4.40-4.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.84-4.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 6H), 7.56-7.65 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 510 (M+1)+.
Ejemplo 80
9-(3-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-5 9-il)benzaldehfdo (150 mg, 40 0,4 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se anadio acido acetico seguido de 1-metilpiperazina (121 mg, 1,2 mmol).
Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (130 mg, 0,2 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 3 horas. El diclorometano se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico 45 mediante HPLC preparativa para obtener 9-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un solido de color blanco (22 mg, rendimiento 12%). 1H-RMN (400 mHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.31 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 8H), 3.37-3.48 (dd, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.71 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.17-7.23 (m, 5H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.61-7.65 (t, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 452(M+1)+.
8-(4-(4-(Ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 81 A
2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de 5 metilo
Se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (372,5 mg, 2,5 mmol), 4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1- carbonil)benzaldehfdo (645 mg, 2,5 mmol) y 1 g de MgSO4 en 40 mL de diclorometano, y se agito a reflujo durante la noche, a continuacion la mezcla se evaporo bajo presion reducida y los residuos se secaron en vacfo. Se obtuvieron 385 mg de (E)-4-(4-(4-(ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)- 10 ona. Una mezcla de (E)-4-(4-(4-(ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)- ona (385 mg, 0,92 mmol), benzaldehfdo (97,9 mg, 0,97 mmol), metanolato de sodio (199 mg, 3,68 mmol) y propionato de etilo (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo 20:1 a 5:1) para obtener 15 300 mg de 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil)fenil) -4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-
carboxilato de metilo. lC-MS (ESI) m/z: 538 (M+1)+.
Ejemplo 81 B
8- (4-(4-(Ciclopropanocarbonil) piperazin-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3;2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-
20 carboxilato de metilo (300 mg, 0,55 mmol) y monohidrato de hidrazina (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta quedarse en 10 mL y a continuacion se filtro; el filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-carbonil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona en forma de un solido de color blanco (4 mg, rendimiento 19%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 25 6 (ppm): 0.71-0.74 (m, 4H), 1.97 (t, 1H), 3.46-3.76 (m, 8H), 4.36 (dd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 7.13-7.23 (m, 6H), 7.30 (d,
2H), 7.38 (t, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 12.17 (s,1H); LC-MS (ESI) m/z: 520(M+1)+.
Ejemplo 82
9- Fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 82 A
30 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(piridin-4-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,71 g, 7,18 mmol) y benzaldehfdo (837 mg, 7,9 mmol) en propionato de etilo (50 mL), se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol [sodio (660 mg, 28,7 mmol) en etanol (35 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino en 35 vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 5: 1 a 1:1) para obtener 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (340 mg, rendimiento 13 %). LC-MS (ESI) m/z: 373 (M+1)+.
40 Ejemplo 82 B
9-Fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (340 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (6 mL) y metanol (3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la evaporacion del disolvente, se anadio agua. La torta se filtro y se lavo con agua (5 mL), a continuacion con acetato 45 de etilo, para obtener un solido de color blanco. El solido se seco en vacfo a 50 °C para obtener 9-fenil-8-(piridin-4- il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (150 mg, rendimiento: 48 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.38-4.40(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.84-7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 6H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.39-7.41 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.52 (s, 1H), 7.59-7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.43-8.44 (d, J= 6.0 Hz, 2H) 12.19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M+1)+.
Ejemplo 83
9-Fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
5 La mezcla de 9-fenil-8-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (150 mg, 0,4 mmol), HCl concentrado (0,6 mL) y oxido de platino (IV) monohidrato (40 mg) en metanol (30 mL) se purgo con 50 atm de hidrogeno a 50 °C durante 18 horas. A continuacion, la mezcla se filtro. El disolvente se elimino en vacfo para obtener un aceite crudo que se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 9-fenil-8-(piperidin-4-il)-8,9-dihidro- 2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (95 mg, rendimiento 62%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.24-1.41 10 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.69-1.78(m, 2H), 1.98-2.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.67-2.86 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 3H),
4.18 (s, 1H), 7.05-7.08 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.31-7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.56 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 12.30 (s, 1H); LC-MS (m/z) 347 (M+1)+.
Ejemplo 84
9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 15 Ejemplo 84 A
4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
Se anadio 4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (600 mg, 4 mmol), picolinaldehfdo (856 mg, 8 mmol) y 1 g de MgSO4 en 40 mL de diclorometano, y la mezcla se agito bajo reflujo durante la noche, a continuacion la mezcla se evaporo bajo presion reducida y los residuos se secaron en vacfo. Se obtuvo 476 mg de (E)-4-(piridin-2- 20 ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona. Una mezcla de (E)-4-(piridin-2-ilmetilenamino) isobenzofuran-1(3H)-ona
(476 mg, 2 mmol), benzaldehfdo (212 mg, 2 mmol), metanolato de sodio (432 mg, 8 mmol) y propionato de etilo (40 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo 20:1 a 5:1) para obtener 30 mg de 4-oxo-3- 25 fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo; rendimiento 5%. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+1)+.
Ejemplo 84 B
9-Fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-oxo-3-fenil-2-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mmol) y monohidrato de hidrazina (1 mL), se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo 30 bajo presion reducida hasta 10 mL y a continuacion se filtro, se obtuvo 10 mg de 9-fenil-8-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, rendimiento 37%.1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 4.60 (d, 1H), 4.86-4.88 (m,1H), 5.21 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.08-7.17 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.77(s,1H); LC-MS (ESI) m/z: 341 (M+1)+.
Ejemplo 85
35 8-(4-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (150 mg, 0,4 mmol), W-metil-piperazina (123 mg, 1,2 mmol) y acido acetico (120 mg, 1,2 mmol) en metanol (50 mL), se agito a temperatura ambiente durante 60 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio triacetoxiborhidruro de sodio (130 mg, 0,6 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El 40 metanol se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8- (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg, rendimiento 19%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.12-2.73 (br s, 8H), 3.47 (s, 2H), 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 6 H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.55-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.627.64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1)+.
45 Ejemplo 86
2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2-(4-(dimetoximetil) fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo
5 Una mezcla de (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,36 g, 4 mmol), 4-
fluorobenzaldehfdo (546 mg, 4,4 mmol), metanolato de sodio (864 mg, 16 mmol) y propionato de etilo (25 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para obtener 440 mg de una 10 mezcla de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2-(4-
(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 86 B
8,9-Bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
15 Una mezcla de 2-(4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo, 2- (4-(dimetoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo y 2,3-bis-(4-fluorofenil)-
4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (440 mg) y monohidrato de hidrazina (20 mL) se agito bajo temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta 10 mL y a continuacion se filtro, se obtuvieron 400 mg de los productos crudos. A una solucion de estos productos crudos (400 20 mg) en diclorometano, se anadio acido trifluoroacetico (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo 10:1 a 1:1) para obtener 4-(9-(4-fiuorofenil)-3-oxo-3,7,8,9- 25 tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (80 mg) y 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2w-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg). 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2w-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-
il)benzaldehfdo: LC-MS (ESI) m/z: 368 (M+1)+. 8,9-bis(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 1H-RMN(400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 4H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.20-7.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H). 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 30 (ppm): -116.77, -118.23; LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+. solido.
Ejemplo 87
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (80 mg, 0,21 mmol), dimetilamina (47 mg, 1,04 mmol) y acido acetico (62 mg, 1,04 mmol) en metanol (50 mL) se agito a 35 temperatura ambiente durante 60 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0,3 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)- 8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (21 mg, rendimiento 24%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.82 (s, 6H), 4.26(s, 2H), 4.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 40 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.10-7.11 (m, 2 H), 7.23 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(t, J = 8.0
Hz, 1H). 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): -77.09, -118.00; LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+1)+.
Ejemplo 88
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 88 A
45 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una mezcla agitada de 4-fluorobenzaldehfdo (3 g, 20,4 mmol) y sulfato de sodio anhidro (29 g, 20,4 mmol) en diclorometano anhidro (200 mL) se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (3,04 g, 24,5 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con diclorometano (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavo con 50 eter de petroleo para obtener (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (4,25 g, rendimiento 81%); LC-MS (ESI) m/z: 256 (M+1)+. Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (2,53 g, 10
mmol) y 1 -metil-1 H- imidazol-2-carbaldehfdo (1,21 g, 11 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrio hasta 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etanoxido de sodio en etanol [sodio (1 g, 44 mmol) en etanol (30 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con 5 acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg, rendimiento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 394 (M+1)+.
10 Ejemplo 88 B
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agito a 45 °C durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. La mezcla se filtro y se lavo con agua para obtener 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H- 15 imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (36 mg, rendimiento 19%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-
d6) 6 (ppm): 3.42 (s, 3H), 4.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.43-7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 12.17 (s, 1H); 19F-RMN (400 MHz, DMSOd6) 6 (ppm): -114.58; LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+.
Ejemplo 89
20 8,9-Bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 89 A
3-(Dietoximetil)benzaldehfdo
Una mezcla de isoftalaldehfdo (21,44 g, 160 mmol), cloruro de amonio (0,34 g, 6,38 mmol) en etanol anhidro (23,2 g, 480 mmol) se enfrio hasta 0 °C, a continuacion se anadio ortoformiato de trietilo gota a gota. Despues de la adicion, 25 la mezcla se calento a 40 °C y se agito durante dos dfas. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 200:1 a 100:1) para obtener 3-(dietoximetil)benzaldehfdo (25,4 g, rendimiento 76%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.23-1.27 (m, 6H), 3.53-3.67 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 7.52-7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.77 (dd, Ji = 7.6 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 209 30 (M+1)+.
Ejemplo 89 B
2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4- oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (298 mg, 2 mmol) y 3-(dietoximetil)benzaldehfdo (0,83 g, 4 mmol) 35 en propionato de etilo (15 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de metoxido de sodio en metanol [sodio (184 mg, 8 mmol) en metanol (15 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 25 °C durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El 40 producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 100:1 a 10:1) para obtener una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y
2.3- bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg en conjunto, rendimiento 33%) en forma de un solido de color amarillo claro. Lc-MS (ESI) m/z: 562 (M+1)+, 576 (M+1)+.
Ejemplo 89 C
45 8,9-Bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(3-(dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo y 2,3-bis(1- (dietoximetil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (370 mg, 0,59 mmol) en monohidrato de hidrazina (5 mL) y metanol (5 mL), se agito a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para obtener 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)- 8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (250 mg, 50 rendimiento 77%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-rMn (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 0.99-1.08
(m, 12H), 3.27-3.33 (m, 8H), 4.28-4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31-5.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.12-7.26 (m, 7H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.56-7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 544(M+1)+.
Ejemplo 89 D
3,3'-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)dibenzaldehfdo
5 Una mezcla de 8,9-bis(3-(dietoximetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (120 mg, 0,46 mmol) en acido clorhfdrico 3N (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuacion, la mezcla se ajusto a un pH = 8 con carbonato de potasio. La suspension resultante se filtro para obtener 3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H- pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)dibenzaldehfdo (160 mg, rendimiento 88%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) 6 (ppm): 4.57-4.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.98-5.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H), 7.60-7.77 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 12.08 (s, 1H); LC-
MS (ESI) m/z: 396(M+1)+.
Ejemplo 89 E
8,9-Bis(3-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8,8-diil)dibenzaldehfdo (60 mg, 0,16 mmol) y 15 una solucion de dimetilamina al 32% (135 mg, 0,96 mmol) en metanol (10 mL), se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (18,2 mg, 0,48 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener 8,9-bis(3- 20 ((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (18,6 mg, rendimiento 26%) en forma de
un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.61-2.67 (m, 12H), 4.10-4.15 (m, 4H), 4.254.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67-4.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.05-7.29 (m, 7H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H); LC- MS (ESI) m/z: 454(M+1)+.
Ejemplo 90
25 9-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-8-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)benzaldehfdo (70 mg, 0,19 mmol) y ciclopropanamina (32,55 mg, 0,57 mmol) en metanol anhidro (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C, se anadio borohidruro de sodio (10,82 mg, 0,286 mmol) en partes. Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 2 horas. El metanol se elimino bajo presion 30 reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (50 mL), se extrajo con acido clorhfdrico 1N (20 mL), la capa acuosa se separo. La capa organica se lavo con acido clorhfdrico 1N (20 mL). Las capas acuosas combinadas se ajustaron a un pH = 9 con carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 4). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener 9-(3- ((ciclopropilamino)metil)fenil)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (15 mg, rendimiento 19%) en 35 forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RmN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 0.19-0.29 (m, 4H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 4.16-4.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 6H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.42-7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 408(M+1)+.
Ejemplo 91
40 8-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (50 mg, 0,14 mmol) y solucion metanolica 1M de dimetilamina (0,5 ml, 0,41 mmol) en metanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 40 min. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio cianoborohidruro de sodio (13 mg, 0,20 mmol) y acido acetico (40,8 mg, 0,68 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. El metanol 45 se elimino bajo presion reducida. El residuo se resolvio con acido clorhfdrico 1N y se lavo con acetato de etilo. El licor madre se ajusto a un pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se elimino para obtener 8-(3- ((dimetilamino)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (34 mg, rendimiento 64%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.17 (s, 6H), 3.17-3.41 (q, 2H), 4.31 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 8H), 7.55-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.65 50 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+1)+.
Una mezcla de 3-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ndo (40 mg, 0,11 mmol), morfolina (28 mg, 0,33 mmol) y acido acetico (33 mg, 0,55 mmol) en metanol (50 mL), se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio 5 (35 mg, 0,16 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. El metanol se elimino bajo
presion reducida. El residuo se resolvio con acido clorhndrico 1N y se lavo con acetato de etilo. El licor madre se ajusto a un pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se elimino para obtener 8-(3-(morfolinometil)fenil)- 9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (31 mg, rendimiento 66%) en forma de un solido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.23-2.24 (m, 4H), 3.32-3.43 (q, 2H), 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 6 H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.55-7.57 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 439(M+1)+.
Ejemplo 93
8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 93A
15 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de (E)-4-(4-(dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (10,8 g, 31,9 mmol) y 4- fluorobenzaldehndo (3,95 g, 31,9 mmol) en propionato de etilo (150 mL) se anadio etoxido de sodio (8,66 g, 127,4 mmol, en etanol (60 ml) a 0 °C. A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El 20 producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para obtener el producto crudo (4,2 g, rendimiento 26%). LC-MS (ESI) m/z: 492 (M+1)+.
Ejemplo 93B
8-(4-(Dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
El compuesto crudo 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo 25 (4,2 g, 8,54 mmol) y monohidrato de hidrazina (5 mL) se anadieron en metanol (60 mL) y la mezcla se agito a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se concentro bajo presion reducida hasta un volumen de 40 mL y a continuacion se filtro para obtener el compuesto del tftulo crudo (3,0 g, rendimiento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 460 (M+1)+.
Ejemplo 93C
30 4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ndo
A una solucion de 8-(4-(dietoximetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cruda (3,0 g, 6,53 mmol) en agua (10 mL) se anadio acido clorhndrico (1N, 50 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, la mezcla se neutralizo con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre 35 sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el compuesto crudo del tftulo (2,5 g, rendimiento 98%). LC- MS (ESI) m/z: 386 (M+1)+.
Ejemplo 93 D
8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehndo 40 crudo (930 mg, 2,42 mmol) en DcM (120 mL), se anadio acido acetico (0,3 mL) seguido por azetidina (670 mg, 11,8 mmol), y despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio NaBH(OAc)3 (764 mg, 3,62 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 6 horas. El DCM se elimino bajo presion reducida. Se anadio agua al residuo, seguido de acido clortndrico (5 mL) a 25 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se extrajo 45 con acetato de etilo (100 mL x 3). La capa acuosa se neutralizo con carbonato de potasio y se filtro para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (500 mg, rendimiento 49%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.24-2.49 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 4H), 4.25 (d, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.80 (d, 1H) 7.03 (t, 2H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (t, 1H) 10.64 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 94A
7- fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
5 A una solucion de (E)-6-fluoro-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (4 g, 14,6 mmol) y 1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-carbaidehfdo (4,1 g, 36,9 mmol) en propionato de etilo (220 mL), se anadio EtONa ((sodio 940 mg, 40,9 mmol), en 70 mL de etanol) a 37 °C, a continuacion la mezcla se agito a 40 °C durante 6 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). El extracto se concentro hasta secarlo para obtener un producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, 10 diclorometano: metanol = 200:1 a 100:1) para obtener un solido de color verde (1,02 g, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 413 (M+1)+.
Ejemplo 94B
5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- 15 carboxilato de etilo (840 mg, 2,04 mmol) en metanol (2 mL), se anadio monohidrato de hidrazina (1 mL), y la mezcla se agito bajo 25 °C durante 10 horas. A continuacion, la mezcla se filtro para obtener un solido de color blanco (650 mg, rendimiento 84%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.66 (s, 3H), 4.97-5.04 (m, 2H), 6.91-6.94 (dd, Ji = 11.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.09 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.72 (s,1H), 7.80 (s, 1H), 12.35 (s,1H)
20 Ejemplo 95
9-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 95A
3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,78 g, 7,5 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- 25 carbaldehfdo (1,01 g, 9,16 mmol) en propionato de etilo (110 mL), se anadio EtONa (sodio (490 mg, 21 mmol) en 35 mL de etanol) a 40 °C, a continuacion la mezcla se agito a 41 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para obtener un solido de color verde (400 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+1)+.
30 Ejemplo 95B
9-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion de 3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (400 mg, 1,06 mmol) en metanol (8 mL), se anadio monohidrato de hidrazina (0,5 mL) y la mezcla se agito a continuacion a 25 °C durante 10 horas. La mezcla se filtro para obtener un solido de color blanco (110 mg, rendimiento 30%). LC- 35 MS (ESI) m/z: 345 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.77 (s, 3H), 4.48-4.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.165.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.54-7.58 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 12.23 (s, 1H).
Ejemplo 96
8- (4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 96A
40 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (2,21 g, 7,5 mmol) y 1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehfdo (1,01 g, 9,16 mmol), y propionato de etilo (110 ml), se anadio rapidamente EtONa (sodio (490 mg, 21 mmol) en 35 mL de etanol) a 40 °C, y a continuacion la mezcla se agito a 45 °C durante 3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida, se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3) y a continuacion el extracto se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano: metanol = 100:1 a 10:1) para obtener un solido de color verde (510 mg, rendimiento 16%). LC- MS (ESI) m/z: 434 (M+1)+.
Ejemplo 96B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo (506 mg, 1,17 mmol) en metanol (3 mL) se anadio monohidrato de hidrazina (1 mL) y la mezcla se agito a 25 °C durante 10 horas. La mezcla se filtro para obtener un solido de color blanco (225 mg, rendimiento 48%). LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.10 (s, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.88-4.92 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.54-7.62 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).
Ejemplo 97
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-
ona
Ejemplo 97A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (2,34 g, 7,5 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldel'ndo (1,01 g, 9,16 mmol) en propionato de etilo (110 mL) se anadio EtONa (sodio (500 mg, 21 mmol) en 35 mL de etanol) a 40 °C, a continuacion la mezcla se agito a 48 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida, se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano: metanol = 50:1 a 10:1) para obtener un solido de color verde (160 mg; rendimiento 4,7%). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1)+.
Ejemplo 97B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-
ona
A una solucion de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (160 mg, 0,35 mmol) en metanol (2 mL) se anadio monohidrato de hidrazina (0,5 mL) y la mezcla se agito a 25 °C durante 10 horas. La mezcla se filtro para obtener el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (45 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.10 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.91-4.99 (m, 2H), 6.91-6.95 (dd, Ji = 11.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.08 (dd, Ji = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
Ejemplo 98
8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 98A
2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una solucion de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (100 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (70 mg, 0,51 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, la solucion se enfrio a 0 °C y se anadio una solucion de yodometano (0,1 mL) en W,W-dimetilformamida (1 mL) gota a gota a 0 °C durante 1 hora, se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguio con agua (30 mL), se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera y a continuacion la extraccion se evaporo para obtener el producto crudo, que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional (80 mg, rendimiento 77%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+1)+.
Ejemplo 98B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (80 mg, 0,19 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (5 mL) y metanol (1 mL) se agito bajo reflujo durante la noche. La solucion resultante se enfrio y se filtro, la torta se lavo con metanol (2 mL) para obtener un solido de color blanco, se seco en vacfo a 55 °C para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, rendimiento 54%). LC- MS (ESI) m/z: 377 (M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.83 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 4.61 (s, 1H), 6.88-6.92 (m,2H), 7.11-7.169 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.60-7.64 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.72 (s,1H),12.40 (s,1H).
Ejemplo 99
8-(4-Fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 99A
1.4.5- T rimetil-1 H-imidazol
A una suspension frfa de formaldehfdo (21 mL, 0,3 mol), clorhidrato de metilamina (36,5 g, 540 mmol) e hidroxido de amonio (150 mL) se anadio butanodiona (15,8 mL, 180 mmol) y la mezcla se agito a continuacion a 100 °C durante 30 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano. Las capas organicas se secaron con Na2SO4 y el disolvente se elimino mediante evaporacion rotativa. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (diclorometano / metanol = 100:1) para obtener 1,4,5-trimetil-1H-imidazol. 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 2,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 7,28 (s, 1H).
Ejemplo 99B
1.4.5- Trimetil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo
A una solucion de 1,4,5-trimetil-1H-imidazol (550 mg, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL) se anadio gota a gota n-BuLi (3 mL, 2,5 M en hexano) a -40 °C. Despues de agitar durante 2 horas a esta temperatura, a la solucion se anadio DMF seco (840 mg, 11,5 mmol) a -70 °C. La suspension resultante de color amarillo se agito a -70 °C durante 1 hora, a continuacion a 0 °C durante 0,5 horas y se extinguio con agua helada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos organicos se secaron con Na2SO4 antes de la evaporacion para obtener un residuo oleoso. El residuo se purifico mediante columna de sflice (eter de petroleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener 340 mg de un solido de color blanco, rendimiento: 50%. 1H-rMn (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 2.21 (s, 1h), 2.25 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 9.66 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 138(M+1)+.
Ejemplo 99C
2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (510 mg, 2,0 mmol) y 1,4,5- trimetil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (304. mg, 2,2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8,0 mmol) en etanol (10 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), a continuacion la extraccion se lavo con agua, salmuera y se evaporo, el producto crudo se purifico mediante cromatograffa para obtener un solido de color amarillo (150 mg, rendimiento: 18%). LC-MS (ESI) m/z: 421 (M+1)+.
Ejemplo 99D
8-(4-Fluorofenil)-9-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(1,4,5-trimetil-1H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (85%, 3 mL) y metanol (5 mL), se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. La suspension resultante se filtro y se lavo con agua (20 mL) y metanol (5 ml) para obtener un solido de color blanco. El solido se seco en vacfo a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo (90 mg, rendimiento 65%: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.91-1.96 (d, J = 18 Hz, 6H), 3.25 (s, 3H), 4.59-4.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92-4.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m,3H), 7.22 (s,1H), 7.36-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.547.58 (t, J= 8 Hz, 1H), 12.13 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 390 (M+1)+.
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 100A
(1H-1,2,3-T riazol-4-il)metanol
5 Se anadio TMSN3 (24,8 g, 214 mmol) a una solucion de CuI (1,4 g, 0,4 mol) y prop-2-in-1-ol (8,0 g, 142,4 mmol) en DMF (160 mL) y metanol (20 mL) bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 12 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se filtro a traves de un florisilo corto y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, prelavada con trietilamina, eter de petroleo: acetato de etilo 1:3 a 1:5) para obtener el compuesto del tftulo (12,7 g, 90%) en forma 10 de un aceite de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.09 (m, 2H), 4.48-4.10 (m, 1H), 5.21-5.24 (m, 1H), 7.62 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 100 (M+1)+.
Ejemplo 100B
(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol
A una solucion de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,0 g, 51,5 mmol) y K2CO3 (8,5 g, 62 mmol) en MeCN (190 mL) se 15 anadio metilyodo (3,8 ml) gota a gota a 0 °C. A continuacion, la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, la solucion de reaccion se filtro y se ajusto a un pH = 6 con acido acetico, a continuacion el disolvente se evaporo para obtener el compuesto del tftulo (5,6 g, rendimiento 98%) en forma de un aceite de color amarillo y se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS (ESI) m/z: 114 (M+1)+.
Ejemplo 100C
20 1 -Metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carbaldehfdo
(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,6 g, 50 mmol) y dioxido de manganeso activado (55 g, 65 mmol) se disolvio en acetona (130 mL) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro, el disolvente se evaporo en vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo 5:1 a 2:1) para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, rendimiento 20%). 1H-RMN 25 (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.13 (m, 3H), 8.81 (s, 1H), 10.02 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 112 (M+1)+.
Ejemplo 100D
2-(4fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (698 mg, 2,7 mmol) y 1-metil-1 H-1,2,3- triazol-4-carbaldehfdo (334 mg, 3 mmol) en propionato de etilo (35 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio 30 una solucion de etanolato de sodio en etanol (sodio (248 mg, 10,8 mmol) en etanol (15 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un producto crudo, que a continuacion se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 35 eter de petroleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (426 mg, rendimiento 39%). LC- MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+.
Ejemplo 100 E
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo 40 (113 mg, 0,28 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) se agito durante 3 horas a temperatura ambiente.
La mezcla se filtro y se lavo con agua, eter de petroleo y acetato de etilo para obtener el producto crudo, que se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (41 mg, rendimiento 39%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.93 (s, 3H), 4.50-4.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96-4.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.55-7.57 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+1)+.
45 Ejemplo 101
Ejemplo 101A
4-Formil-W,W-dimetilbenzamida
A una suspension de acido 4-formilbenzoico (4,00 g, 26,7 mmol) en DCM seco (8 mL) se anadio cloruro de tionilo 5 (2,92 g, 40,0 mmol) y DMF (0,6 mL) gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se
somete a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriarla, esta mezcla se anadio a dimetilamina al 33% en agua (10,5 mL, 72 mmol) gota a gota durante 15 minutos en un bano de agua helada, y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a la misma temperatura. El disolvente se evaporo en vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (2,5 g, rendimiento 53%) en forma de un solido se color amarillo. 10 rH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6(ppm): 2.86 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H),
10.04 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 178 (M+1)+.
Ejemplo 101B
(E)-W,W-dimetil-4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida
Se anadio 4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,10 g, 14,1 mmol), 4-formil-W,W-dimetilbenzamida (2,50 g, 14,1 mmol) 15 y MgSO4 seco (9,84 g, 82 mmol) a acetonitrilo (170 mL), y se agito bajo reflujo durante la noche. La mezcla se filtro y el disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo se recristalizo para obtener 3,5 g del compuesto del tftulo en forma de un solido de color claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCH) 6 (ppm): 3.01 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.38-7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.80-7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96-7.98 (d, J = 8 Hz, 2H),8.58 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 308 (M+1)+.
20 Ejemplo 101C
2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Se anadio (E)-N,N-Dimetil-4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4ilimino)metil)benzamida (924 mg, 3,0 mmol), 1-metil- 1H-imidazol-2-carbaldehfdo (363 mg, 3,3 mmol), sodio (276 mg, 12 mmol) en etanol (30 mL) y propionato de etilo (45 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se 25 evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 20:1 a 1:2) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (500 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 447 (M+1)+.
Ejemplo 101D
30 W,W-dimetil-4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida
Se anadio 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (500 mg, 1,12 mmol) y monohidrato de hidrazina (8 mL) y la mezcla se agito a 40 °C durante 3 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para obtener el compuesto del tftulo (90 mg, rendimiento 19%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.86 (s, 3H), 2.96 35 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.66-4.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96-4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.16
7.19 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.45 (m, 6H), 7.56-7.60 (t, J = 7.6 Hz 1H), 12.18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+1)+.
Ejemplo 102
9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 102A 40 Iisotiocianatometano
A una solucion de clorhidrato de metilamina (61 g, 0,9 mol) en 100 mL de agua se anadio disulfuro de carbono (68,5 g, 0,9 mol). La mezcla se enfrio a 10 °C, se anadio una solucion frfa de hidroxido de sodio (72 g, 1,8 mol) en agua (160 mL) gota a gota durante un perfodo de 30 minutos. Despues de la adicion, la temperatura interna aumento a 85 °C de forma gradual. La solucion se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 horas. La solucion de color rojo brillane 45 se enfrio a 35 °C-40 °C y se anadio clorocarbonato de etilo (98 g, 0,9 mol) durante un perfodo de 1 hora con agitacion. La agitacion continuo durante 30 minutos despues de la adicion. La mezcla se dejo reposar durante la
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noche. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se destilo bajo presion atmosferica. La fraccion, que llega a ebullicion a 115-120 °C, se recogio en forma de un cristal incoloro (40 g, rendimiento 61%). 1H-RMN (400 MHz, CDChs) 8 (ppm): 3.29 (s, 3H).
Ejemplo 102B
2- Acetil-N-metilhidrazincarbotioamida
A una solucion agitada de acetohidrazida (3,7 g, 50 mmol) en metanol (30 mL) se anadio una solucion del compuesto isotiocianatometano (3,65 g, 50 mmol) en metanol (50 mL) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro para obtener el producto crudo (7 g) en forma de un solido de color blanco que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+1)+.
Ejemplo 102C
3.4- Dimetil-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona
A una solucion agitada de 2-acetil-N-metilhidrazincarbotioamida cruda (7 g, 47,6 mmol) en etanol (100 mL) se anadio trietilamina (14,4 g, 143 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se calento a reflujo durante la noche y a continuacion se concentro para obtener el compuesto del tftulo (4,2 g, rendimiento 65% para dos etapas) en forma de un solido de color blanco que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) 8 (ppm): 2.28 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 13.40 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 130 (M+1)+.
Ejemplo 102D
3.4- Dimetil-4H-1,2,4-triazol
Una suspension de 3,4-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiona (4,2 g, 32,5 mmol) en diclorometano (72 mL) se enfrio a 0 °C. Se anadio una solucion de peroxido de hidrogeno al 30% (16,9 mL, 149,5 mmol) en acido acetico (44 mL) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se disolvio con agua (20 mL), se trato con hidroxido de sodio acuoso a un pH = 12, se extrajo con diclorometano (80 mL x 8). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron para obtener el compuesto del tftulo (2,3 g, rendimiento 73%) en forma de un solido de color marron. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 2.47 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 8.09 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 98 (M+1)+.
Ejemplo 102E
(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
Una mezcla de 3,4-dimetil-4H-1,2,4-triazol (2,3 g, 23,7 mmol) y formalina (5 mL) se calento a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (diclorometano / metanol = 200:1 a 15:1) para obtener el compuesto del tftulo (2,48 g, rendimiento 82%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2.31 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.52-4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.49-5.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 128 (M+1)+.
Ejemplo 102F
4.5- Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-carbaldehfdo
Se agito una mezcla de (4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (2,48 g, 19,5 mmol) y oxido de manganeso (IV) (17,8 g, 204,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (72 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro y la torta se lavo con diclorometano (100 mL x 3). El filtrado combinado se concentro para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, rendimiento 66%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 Mhz, DMSO-d6) 8 (ppm): 2.54 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 10.06 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 126 (M+1)+.
Ejemplo 102G
3- (4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (237 mg, 1 mmol) y 4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3- carbaldehfdo (150 mg, 1,2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una
solucion de etoxido de sodio en etanol [sodio (92 mg, 4 mmol) en etanol (5 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 10 °C durante 5 horas, a continuacion 30 °C durante 2,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio 5 anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 5:1, luego acetato de etilo / metanol = 15:1) para obtener el compuesto del tftulo (60 mg, rendimiento: 15%). LC-MS (ESI) m/z: 391 (M+1)+.
Ejemplo 102H
9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
10 Una mezcla de 3-(4,5dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (3 mL) se agito a 10 °C durante 2,5 horas. La mezcla se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (6 mg, rendimiento: 11 %). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.33 (s, 3H),3.36 (s, 3H), 4.79-4.81(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.99-5.02 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.59-7.67 (m, 2H); LC- 15 MS (ESI) m/z: 359 (M+1)+.
Ejemplo 103
9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 103A
3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
20 Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (510 mg, 2 mmol) y 4,5-dimetil-4H-1,2,4- triazol-3-carbaldehfdo (275 mg, 2,2 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (10 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 10 °C durante 2 horas, a continuacion a 30 °C durante 4 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con 25 acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 3:1, a continuacion acetato de etilo / metanol = 30:1) para obtener el compuesto del tftulo (170 mg, rendimiento: 21%). LC-MS (ESI) m/z: 409 (M+1)+.
Ejemplo 103B
30 9-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (170 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (3 mL), se agito a 25 °C durante 3 horas. La mezcla se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (40 mg, rendimiento: 26%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.23 (s, 3H),3.38 (s, 3H), 4.78-4.80(d, J 35 = 11.0 Hz, 1H), 4.99-5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.57-7.61 (t, J
= 7.6 Hz, 1H), 12.19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 377 (M+1)+.
Ejemplo 104
2-Fluoro-W,W-dimetil-5-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida Ejemplo 104A
40 5-(Dietoximetil)-2-fluorobenzonitrilo
A una solucion agitada de 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo (5,96 g, 40 mmol) en etanol (5,6 g, 120 mmol) se anadio cloruro de amonio (85,6 mg, 1,6 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio ortoformiato de trietilo (6,52 g, 44 mmol) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro, a continuacion se filtro y la torta se lavo con acetato de etilo (20 mL x 2). El filtrado 45 se concentro para obtener el compuesto del tftulo (8,8 g, rendimiento 98%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.22-1.29 (m, 6H), 3.50-3.70 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 7.19-7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.707.74 (m, 1H), 7.76-7.78 (dd, Ji = 6.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+1)+.
Acido 2-fluoro-5-formilbenzoico
Una mezcla de 5-(dietoximetil)-2-fluorobenzonitrilo (8,8 g, 39,5 mmol) en hidroxido de sodio acuoso 3N (100 mL) se calento a 90 °C y se agito durante 8 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se acidifico 5 con acido clorhfdrico 3N a un pH = 2 y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 4). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para obtener acido 2-fluoro-5- formilbenzoico (6,6 g, rendimiento 99%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6 (ppm): 7.34-7.39 (dd, Ji = 10 Hz, J2 =8.4 Hz, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.57-8.59 (dd, Ji = 7.2 Hz, J2 =2.4 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 169 (M+1)+.
10 Ejemplo 104C
2-Fluoro-5-formil-N,N-dimetilbenzamida
A la solucion de acido 2-fluoro-5-formilbenzoico (3 g, 17,8 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se anadio cloruro de tionilo (2,0 mL, 26,7 mmol) lentamente a 0 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion frfa se calento a reflujo durante 3 horas. La solucion se enfrio a 0 °C, se anadio dimetilamina (solucion del 40% en peso de agua, 5 mL) lentamente, 15 y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion se lavo con agua y salmuera, la capa organica se seco con Na2SO4 y el disolvente se elimino para obtener el producto deseado (2,4 g, rendimiento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 196 (M+1)+.
Ejemplo 104D
(E)-2-fluoro-N,N dimetil-5-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida
20 Una solucion de 2-fluoro-5-formil-N,N dimetilbenzamida (2,38 g, 12,2 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1,82 g, 12,2 mmol), sulfato de magnesio anhidro (14,67 g, 122 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calento a reflujo durante 2 dfas. La solucion se filtro y se elimino en vacfo. El producto crudo se recristalizo con isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, rendimiento: 37%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.91-2.92 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 7.52-7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m,2H), 7.76-7.78 (m,1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.1025 8.14(m, 1H), 8.83 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 327 (M+1)+.
Ejemplo 104E
2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (110 mg, 1,0 mmol) y (E)-2-fluoro-N,N-dimetil-5-((1- oxo-1,3-dihidrofsobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (300 mg; 0,92 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se 30 enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (85 mg, 3,68 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavo con agua, salmuera, a continuacion la extraccion se evaporo, el producto crudo se purifico mediante cromatograffa para obtener un solido de color amarillo. El solido se seco en vacfo a 50 °C 35 para obtener el compuesto del tftulo (130 mg, rendimiento: 30%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+1)+.
Ejemplo 104F
2-Fluoro-N,N-dimetil-5-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzamida
Una mezcla del compuesto 2-(3-(dimetilcarbamoil)-4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (130 mg) en monohidrato de hidrazina (85%, 2 mL) y metanol (5 mL) se agito 40 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se filtro y se lavo con agua (20 ml) y metanol (5 ml) para obtener un solido de color blanco. El solido se seco en vacfo a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo (30,0 mg, rendimiento 30%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.72 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.67-4.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4. 95-4.97 (d, J = 10.8 Hz,1H), 6.72-6.73 (d, J = 1.2 Hz,1 H), 6.89-6.89 (d, J = 0. 8 Hz, 1H), 7.157.23 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.48-7.49 (m, 1H),7.56-7.60 (t, J =8 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 433 45 (M+1)+.
Ejemplo 105
8-(4-Clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
(E)-4-(4-Clorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-clorobenzaldetffdo (2,3 g, 16,1 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (16 g, 134 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 ml), se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 13,4 mmol) a temperatura ambiente. 5 Despues de la adicion, la mezcla se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se filtro y la torta se lavo con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentro para dar el producto crudo. El producto crudo se lavo con eter de petroleo y se recristalizo en acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (2 g, rendimiento: 55%). LC-MS (ESI) m/z: 272 (M+1)+.
Ejemplo 105B
10 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-irnidazo1-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-clorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,85 mmol) y W-metil-2- imidazolcarbaldetftdo (222 mg, 2,1 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (174 mg, 7,4 mmol) en etanol (10 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el 15 disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 410 40 (M+1)+.
20 Ejemplo 105C
8- (4-Clorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,37 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 ml) y metanol (6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro y se lavo con agua para obtener el compuesto del tftulo (89 mg, rendimiento: 65%). 1H- 25 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.44 (s, 3H), 4.69 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (d, J=8 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 6H), 7.56-7.60 (m, 1H), 12.19 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+1)+.
Ejemplo 106
9- (1-Metil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 106A
30 (E)-4-(4-(Trifluorometil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-(trifluorometil)benzaldel'ffdo (2,8 g, 16,1 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (16 g, 134 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 mL), se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2 g, 13,4 mmol) a temperatura ambiente. Despues de la adicion, la mezcla se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se filtro y la torta se lavo con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se lavo 35 con eter de petroleo y se recristalizo en acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (2,8 g, rendimiento: 68%). LCMS (ESI) m/z: 306 (M+1)+.
Ejemplo 106B
3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-(trifluorometil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 3,28 mmol) y W-metil-2- 40 imidazolcarbaldetffdo (400 mg, 3,61 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio
una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (31 mg, 13,1 mmol) en etanol (10 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se 45 concentraron para obtener el producto crudo El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo =1:1) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento 8%). LC-MS (ESI) m/z: 444 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una mezcla de 3-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,34 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 ml) y metanol (6 mL), se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro y se lavo con agua para obtener el compuesto del tftulo (25 mg, rendimiento: 18%). 1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6) 6 (ppm): 3.46 (s, 3H), 4.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.6 Hz 2H), 7.58-7.69 (m, 5H), 12.22 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 412 (M+1)+.
Ejemplo 107
8-(4-Fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 107A
2- (4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,88 g, 7,37 mmol) y tiazol-2-carbaldehfdo (1 g, 8,8 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (678 g, 29 mmol) en etanol (30 mL)) se anadio gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 10:1 a 1:10) para obtener el compuesto crudo (180 mg). LC-MS (ESI) m/z: 397 (M+1)+.
Ejemplo 107B
8- (4-Fluorofenil)-9-(tiazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3-(tiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (180 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (10 mL) se agito a 45 °C durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. La mezcla se filtro y se lavo con agua para obtener el compuesto del tftulo (3 mg, rendimiento: 2%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(t, 2H), 7.21(d, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.74 (d, 1H); 19F-RMN(400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): -116.36 (s); LC-MS (ESI) m/z: 365 (M+1)+.
Ejemplo 108
9- (1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 108A
3- (1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (765 mg, 3 mmol) y N-etil-2- imidazolcarbaldehfdo (372 mg, 3 mmol) en propionato de etilo (45 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio (sodio (276 mg, 12 mmol) en etanol (45 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para obtener el compuesto del tftulo (90 mg, rendimiento: 7%). LC-MS (ESI m/z: 408 (M+1)+.
Ejemplo 108B
Sfntesis de 9-(1-Etil-1H-imidazol-2-il)-8-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (90 mg, 0,22 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (4 mL) y metanol (10 mL) se agito durante 4 horas a
temperatura ambiente. El metanol se elimino bajo presion reducida. La mezcla se filtro y se lavo con agua para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (38,5 mg, rendimiento: 47%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) 6 (ppm): 1.06-1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 4.60-4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98-5.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.91-7.02 (m, 4H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.39-7.43 5 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+.
Ejemplo 109
8-(4-((4-Etil-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (86 mg, 0,23 mmol) en DCM seco (15 mL), se anadio HOAc seguido de 1-etil-2-metilpiperazina (90 mg, 0,7 mmol), despues 10 de la adicion la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (85 mg, 1,4 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 12 horas. Se elimino el DCM bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo, que se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (90 mg, rendimiento 71%). 1H-RMN (400 MHz, 15 DMSO-d6) 6 (ppm): 1.30 (t, 3H), 1.42 (m, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.47-3.56 (m, 6H), 3.80 (t, 2H), 4.46 (m, 3H) 4.91 (m,
10H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.59(m, 1H), 7.69 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 552(M+1)+.
Ejemplo 110
8-(4-((4-Etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
20 Una mezcla de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (200 mg, 0,52 mmol), /V-etilpiperazina (209 mg, 1,56 mmol) y acido acetico (156 mg, 2,6 mmol) en diclorometano (30 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg, 0,78 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se elimino diclorometano bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para 25 obtener el compuesto del tftulo (96 mg, rendimiento 33%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.37-1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.47-3.86 (m, 8H), 4.36-4.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.80-4.82 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.63-7.67(m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+H)+.
Ejemplo 111
30 4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)-W,W-dimetilbenzamida
Ejemplo 111A
2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Se anadio el compuesto (E)-W,W-dimetil-4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)benzamida (1,36 g, 4,4 mmol), 4-fluorobenzaldehfdo (600 mg, 4,84 mmol), sodio (405 mg, 17,6 mmol), etanol (40 mL) y propionato de etilo 35 (66 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se
evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido (490 mg, rendimiento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+1)+.
Ejemplo 111B
40 4-(9-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)-W,W-dimetilbenzamida
Una mezcla de 2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (490 mg, 1 mmol) y monohidrato de hidrazina (15 mL) se agito a 40 °C durante 3 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para obtener el compuesto del tftulo (110 mg, rendimiento 24%) en forma de un solido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.82 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 4.36-4.38 (d, J = 9.2 Hz, 45 1H), 4.78-4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.45
(s, 1H), 7.56-7.60 (t, J = 8 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+1)+.
Ejemplo 112
Ejemplo 112A
2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una mezcla de 4-formil-W,W-dimetilbenzamida (960 mg, 5,42 mmol), (E)-4-(4-
5 (dietoximetil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1,84 g, 5,42 mmol) y metoxido de sodio (499 mg, 21,7 mmol), se anadio propionato de etilo (30 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con EtOAc (100 mL x 4) y se concentro. Con este proceso se obtuvo el producto crudo (250 mg). LC-MS (ESI) m/z: 545 (M+1)+.
Ejemplo 112B
10 4-(8-(4-(Dietoximetil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-W,W-dimetilbenzamida
Se anadio 2-(4-(dietoximetil)fenil)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0,46 mmol) y monohidrato de hidrazina (85%, 5 mL) en MeOH (15 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se concentro a presion reducida hasta un volumen de 15 mL y a continuacion se filtro; el filtrado se evaporo para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color 15 blanco (180 mg, rendimiento 76%). LC-MS (ESI) m/z: 513 (M+1)+.
Ejemplo 112C
4-(8-(4-Formilfenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-W,W-dimetilbenzamida
A una solucion de 4-(8-(4-(dietoximetil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-
N, Ndimetilbenzamida (180 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (10 mL), se anadio acido trifluoroacetico (5 mL), y se agito 20 durante 30 minutos. A continuacion, la mezcla se evaporo bajo presion reducida para obtener el compuesto del tftulo
(140 mg, rendimiento 91%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+.
Ejemplo 112D
4-(8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-W,W-dimetilbenzamida
A una solucion agitada de 4-(8-(4-formilfenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)- 25 N,Ndimetilbenzamida (140 mg, 0,32 mmol) en DCM seco (20 mL), se anadio acido acetico seguido de dimetilamina (57 mg, 1,3 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C. Se anadio borohidruro de sodio (102 mg, 0,48 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 12 horas. Se elimino el DCM bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo, que se 30 purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (15 mg, rendimiento 10%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.19 (dd, 6H), 2.93 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.16-7.19 (m, 5H), 7.23-7.26 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (t, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 468(M+1)+.
Ejemplo 113
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
35 Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (150 mg,
O, 39 mmol), N-metilpiperazina (117 mg, 1,17 mmol) y acido acetico (117 mg, 1,95 mmol) en diclorometano (20 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (124 mg, 0,58 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se elimino el diclorometano bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante
40 HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (48 mg, rendimiento 22%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 3.02 (s, 3H), 3.60-3.81 (m, 8H), 4.36-4.38 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 4.47 (s, 2H), 4.80-4.82 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 6.936.97 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.64-7.68(m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+1)+.
Ejemplo 114
45 9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo
Una mezcla de 4-(9-(4-5 fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ffdo (150 mg, 5 0,39 mmol), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (218 mg, 1,17 mmol) y acido acetico (117 mg, 1,95 mmol) en
diclorometano (20 mL), se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (124 mg, 0,58 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. El diclorometano se elimino a presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash para obtener el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 556 10 (M+1)+.
Ejemplo 114B
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
La mezcla de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftafazin-8-il)bencil)piperazin-1-
carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,12 mmol) en una solucion de HCl (g), en acetonitrilo (saturado, 10 mL) se agito 15 durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla se filtro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash para obtener el compuesto del tftulo en forma de una sal de clorhidrato (35 mg, rendimiento 60%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.63-2.64 (m, 4H), 3.19-3.21 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 4.29-4.31 (d, J = 8.0 Hz ,1H), 4.69-4.71 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.197.26 (m, 5H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 456 (M+1)+.
20 Ejemplo 115
9-(4-fluorofenil)-8-(4-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 115A
2-metilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1 -terc-butilo
A la solucion de 2-metil-piperazina (2,0 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 °C, se anadio cloroformiato 25 de bencilo (3,0 mL) gota a gota. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora, y a continuacion a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrio a continuacion a 0 °C y se anadio diisopropiletilamina (4,5 mL), y se continuo con (Boc)2O (4,8 g, 22 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion se elimino el disolvente mediante evaporacion rotativa. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se purifico con cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc: hexano = 1 : 9) para 30 obtener un producto intermedio oleoso (4,8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 357 (M+23)+.
Ejemplo 115B
2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de 2-metilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1-ferc-butilo (4,8 g, 14,4 mmol) en metanol (25 mL), se anadio 480 mg de Pd/C al 10% y se agito a temperatura ambiente bajo hidrogeno durante la noche. Se filtro y se 35 concentro para dar el producto del tftulo (2,8 g, rendimiento 97%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz,
CDCla) 6 (ppm): 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.74-2.78 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 3H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+.
Ejemplo 115C
4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de 40 terc-butilo
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldel'ndo (200 mg, 0,52 mmol) y 2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (311 mg, 1,56 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche, a continuacion se anadio NaBHaCN (129 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agito durante otras 5 horas. Se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de 45 petroleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (70 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI)
m/z: 570 (M+1)+.
Una mezcla de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2-metilpiperazin- 1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,123 mol) en 2 ml de HCl-acetonitrilo se agito durante 2 horas. Se concentro y el 5 residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo en forma de un solido de color blanco (30 mg, rendimiento 52%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.32 (s, 3 H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97- 7.01 (m, 2H), 7.13- 7.24 (m, 7H), 7.37- 7.41 (m, 2H), 7.55- 7.59 (m, 1H), 12.15 (s, 1H); LC- MS (ESI) m/z: 470 (M+1)+.
10 Ejemplo 116
4-(8-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-W,W-dimetilbenzamida Ejemplo 116A
3- (4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Se anadio sodio (115 mg, 5 mmol) a EtOH (10 mL) para obtener etoxido de sodio. (E)-4-(4- 15 fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,96 mmol) y 4-formil-W,W-dimetilbenzamida (382 mg, 2,16
mmol) se disolvieron en propionato de etilo (10 mL) y se anadio la solucion de etoxido de sodio gota a gota a la mezcla a 0 °C, a continuacion la mezcla se calento a 30 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio agua y EtOAc, la fase organica se separo, se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y a continuacion se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante 20 cromatograffa flash (MeOH: DCM 1:25) para obtener el compuesto del tftulo (400 mg, rendimiento 44%). LC-MS (ESI) m/z: 461 (M+1)+.
Ejemplo 116B
4- (8-(4-Fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-9-il)-MW-dimetilbenzamida
Una mezcla de 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo 25 (400 mg, 0,87 mmol) y monohidrato de hidrazina (85%, 10 mL) se disolvio en MeOH (20 mL), y se agito a 35 °C
durante 2 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida. La mezcla resultante se filtro, el solido se lavo con agua y metanol para obtener un solido de color blanco, y el solido se seco en vacfo a 40 °C para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, rendimiento 54%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.85 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.37-4.40 (d, 1H), 4.80-4.82 (d, 1H), 7.17-7.25 (m, 5H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.39-7.41 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5730 7.61(t, 1H), 12.19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+1)+.
Ejemplo 117
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 117A
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
35 A una mezcla agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (0,1 g, 0,26 mmol) en DCM anhidro (4 mL), se anadio AcOH (94 mg, 1,56 mmol) a 25 °C durante 0,5 horas, a continuacion se anadio pirrolidina (37 mg, 0,52 mmol) a 25 °C, se agito durante la noche. Se anadio NaBH(OAc)3 en bano de hielo y se agito durante 5 horas. La mezcla se concentro para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvio en acetato de etilo y a esta solucion, se anadio HCI 2N (10 mL). La fase acuosa se separo y se anadio 40 NaOH al 20% (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase organica se separo para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, rendimiento 26%). 35 LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+1)+.
Ejemplo 117B
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 9-(4-fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (30 mg) 45 en solucion de HCI / metanol (20 mL) se agito a 25 °C durante 0,5 horas. El metanol se elimino bajo presion
reducida. La mezcla se filtro y se lavo con agua, se seco durante la noche a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo (24 mg, rendimiento 74%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.00 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 3.14 (s,2H), 3.41 (s, 2H), 4.32 (s,2H), 4.35-4.38 (d, 1H), 4.78-4.80 (d, 1H), 6.91-6.95 (t, 2H), 7.10-7.13 (t,2H), 7.22-7.24 (d, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.64-7.70 (1H); LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+1)+.
5 Ejemplo 118
9-Fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 118A
2-Oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida
A una solucion de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (4,0 g, 26,8 mmol), acido 2-oxo-2-fenilacetico (4,1 g, 26,8 mmol) 10 y HBTU (15,2 g, 40,2 mmol) en diclorometano (240 mL), se anadio TEA (8 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua a la mezcla resultante, y se ajusto a un pH = 6-7 con HCI acuoso al 1% y a continuacion se filtro. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se evaporo y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa en gradiente (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo 6:1 a 3:1) para obtener el compuesto del tftulo (5,0 g, rendimiento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 282 (M+1)+.
15 Ejemplo 118B
N-(4-Metoxibencil)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida
A una solucion de 2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida (5 g, 11,7 mmol) en DMF (48 mL) se anadio NaH (0,78 g, 19,5 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, seguido de la adicion de 1-(clorometil)-4-metoxi-benceno (2,8 mL). Tras agitar a 30 °C durante la noche, a la mezcla resultante se 20 anadio agua y se ajusto a un pH = 3-4 con HCl acuoso 0,5 N. A continuacion, se anadio acetato de etilo, se concentro y se filtro, el filtrado se lavo con acetato de etilo, la capa combinada de acetato de etilo se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se concentro y se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice para obtener el compuesto deseado (4,7 g, rendimiento 66%). LC-MS (ESI) m/z: 402 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.73 (s, 3H), 4.83-5.17 (m, 4H), 6.89-6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.24-7.26 25 (m, 1H), 7.38-7.42 (t, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 3H).
Ejemplo 118C
4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-il)-2-fenilacetamida (4,7 g, 11,7 mmol) y Na2SO4 anhidro (16,6 g, 117 mmol) en propionato de etilo anhidro (120 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, una 30 solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (673 mg, 29,2 mmol) en etanol anhidro (70 mL)) se anadio gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extinguio con agua (100 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto (4,02 g, rendimiento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 430 35 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.23-1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 5.46 (s,
1H), 6.86-6.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.36-7.55 (m, 7H), 10.59 (s, 1H).
Ejemplo 118D
4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo (298 mg, 2 mmol) 40 en acido trifluoroacetico se calento a reflujo durante 48 horas. Despues de eliminar los disolventes, el residuo se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (250 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 310 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).
Ejemplo 118E
45 9-Fenil-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3,8(7H,9H)-diona
Se anadio 4-hidroxi-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidroquinolin-5-carboxilato de etilo (330 mg, 1,1 mmol) a monohidrato de hidrazina (1 mL) y metanol (2 mL), la mezcla se agito a 110 °C durante 2,5 horas con microondas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo en vacfo. El residuo se lavo con metanol y a continuacion se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano / metanol = 300:1 a 50:1) 5 para obtener un solido de color blanco palido (148 mg, rendimiento 53%). LC-MS (ESI) m/z: 278 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 5.09 (s, 1H), 7.17-7.40 (m, 6H), 7.77-7.81 (m, 2H), 11.10 (s, 1H), 12.57 (s, 1H).
Ejemplo 118F
9-Fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 9-fenil-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3,8(7H,9H)-diona (80 mg, 2,2 mmol), BH3 (0,7 mL, 1 mmoL en 10 THF), dioxano (4 mL) en un tubo sellado, se agito durante 2 horas a 95 °C bajo atmosfera de nitrogeno. A continuacion, la mezcla se trato con MeOH~HCl (g) (0,2 ml), y se agito durante 20 minutos a 95 °C. A continuacion, la mezcla se enfrio y se ajusto a un pH = 8 con Et3N. El disolvente se elimino en vacfo y el producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (18,3 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 264 15 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 3.60-3.64 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09
7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H), 7.53-7.61 (m, 2H).
Ejemplo 119
8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 119A
20 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto (E)-4-(4-fluorobencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (690 mg, 2,7 mmol) y 4-metil- 4H-1,2,4-triazol-5 3-carbaldehfdo (300 mg, 2,7 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol [sodio (250 mg, 10,8 mmol) en etanol (10 mL)] gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas, luego se extinguio con agua 25 (20 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres
veces, se lavo con agua y salmuera y a continuacion se evaporo para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa para obtener un solido de color amarillo (120 mg, rendimiento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+.
Ejemplo 119B
30 8-(4-Fluorofenil)-9-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (2 mL) y metanol (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, la solucion se evaporo, el producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (20 mg, rendimiento 18%). LC-MS (ESI) m/z: 363 35 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.50 (s, 3H), 4.83-4.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.00-5.03 (d, J = 11.6
Hz,1H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.60-7.64 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).
Ejemplo 120
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 40 Ejemplo 120A
2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de 4-(4-fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1(3H)-ona (5,0 g, 19,6 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-
5-carbaldehfdo (2,8 g, 25,5 mmol) en propionato de etilo (310 mL), se anadio etoxido de sodio (1,26 g, 54,9 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 55 °C durante 2 horas. A continuacion, la mezcla 45 resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 4) y se concentraron los extractos. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1). Se obtuvo un producto solido (2,4 g, rendimiento 31%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+.
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un termometro y agitador magnetico se cargo con 2-(4- fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (1,72 g, 4,4 mmol), 5 metanol (15 mL) y NH2NH2 (4 mL, 85%). La mezcla se agito a 25 °C durante 5 horas. La reaccion se controlo mediante HPLC para completarla. La mezcla se evaporo bajo presion reducida y se anadio metanol para preparar una suspension espesa. La suspension se filtro. El solido obtenido se lavo con 20 mL de metanol y se seco para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, rendimiento 90%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- da) 6 (ppm): 3.65 (s, 3H), 4.93-4.97 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 10 1H), 7.79 (s, 1H), 12.22 (s, 3H).
Ejemplo 121
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 121A
W-Metil-3-nitropiridin-4-amina
15 A una suspension de 4-cloro-3-nitropiridina (2 g, 12,6 mmol) en diclorometano (15 mL) se anadio cuidadosamente metilamina (solucion al 25% en agua, 10 mL, 63 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 40 °C. Tras agitacion durante 1 hora, la mezcla se vertio en agua (20 mL) y el precipitado se recogio mediante filtracion y se seco en vacfo para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, rendimiento 98%) en forma de un solido de color amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 154 (M+1)+.
20 Ejemplo 121B
N-4-metilpiridin-3,4-diamina
La suspension de A/-metil-3-nitropiridin-4-amina (2,5 g, 16,3 mmol) y Pd/C (10%, 500 mg) en metanol (50 mL) se hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se filtro y el filtrado se evaporo para obtener el producto (1,2 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 124 (M+1)+.
25 Ejemplo 121C
1,2-Dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
La solucion de N4-metilpiridin-3,4-diamina (2,5 g, 20,3 mmol) en anhfdrido acetico (25 mL) se sometio a reflujo durante la noche. A continuacion, se evaporo anhfdrido acetico bajo presion reducida y se anadio acido clorhfdrico 1N. A continuacion, la mezcla se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La capa acuosa se neutralizo con 30 bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). Las capas organicas se concentraron para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, rendimiento 64%). LC-MS (ESI) m/z: 148 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 2.64 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.23-7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39-8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H).
Ejemplo 121D
1- Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carbaldehfdo
35 A una solucion de 1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (500 mg, 3,40 mmol) en 1,4-dioxano seco (7,5 mL) se anadio dioxido de selenio (665 mg, 5,10 mmol). La mezcla se calento con microondas a 130 °C durante 5 minutos. A continuacion, la mezcla se filtro y se concentro para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: DCM 10:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (400 mg, rendimiento 28%). LC-MS (ESI) m/z: 162 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 3.61 (s, 3H), 5.91 (s, 40 1H), 7.67-7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39-8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H).
Ejemplo 121E
2- (4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carbaldehfdo (400 mg, 2,48 mmol), (E)-4-(4-
fluorobencilidenamino) isobenzofuran-1(3H)-ona (634 mg, 2,48 mmol) en propionato de etilo (20 m1), se anadio una
solucion de etanoxido de sodio en etanol [sodio (171 mg, 7,45 mmol) en etanol (10 mL)] a 0 °C. A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el 5 producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 25:1 a 5:1) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 445 (M+1)+.
Ejemplo 121F
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
La mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato 10 de etilo (150 mg, 0,34 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL) en metanol (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, el metanol se evaporo bajo presion reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, DCM / MeOH = 25:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (6,7 mg, rendimiento 5%). LC-MS (ESI) m/z: 413 15 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 3.58 (s, 3H), 4.93-4.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.04-5.07 (d, J = 11.6 Hz,
1H), 6.85-6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 8.19-8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
Ejemplo 122
5- Cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
20 Ejemplo 122A
Acido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico
A un H2SO4 concentrado (90 mL) se anadio en partes acido 5-cloro-2-metilbenzoico (13,2 g, 77,6 mmol) a -5~0 °C. A continuacion, se anadio una mezcla de HNO3 concentrado (10,5 g, 1744 mmol) en H2SO4 concentrado (15 mL) gota a gota a -5~0 °C durante un perfodo de aproximadamente 1,5 horas. Despues de la adicion, la mezcla se agito 25 a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se vertio en hielo picado con agitacion energica y el precipitado se recogio mediante filtracion. El precipitado se disolvio en EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para obtener un compuesto del tftulo crudo (13,2 g), que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 122B
30 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo
Se enfrio una solucion de acido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico crudo (13,2 g) en metanol seco (100 mL) a 0 °C (3 mL), y se le anadio H2SO4 concentrado gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. Despues de eliminar los disolventes bajo presion reducida, el producto crudo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eter de petroleo en relacion a eter de petroleo/ EtOAc = 50:1) para obtener el 35 compuesto del tftulo (6,3 g, rendimiento 35% para dos etapas) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 230 (M+1)+, 231(M+2)+. 1H-RMN (400 MHz, CDChs) 6 (ppm): 2.59 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.84-7.85 (d, 1H), 7.987.99 (d, 1H).
Ejemplo 122C
2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo
40 Una mezcla de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (6 g, 26,2 mmol), NBS (5,1 g, 28,8 mmol) y BPO (0,63 g, 2,6 mmol) en CCU (50 mL) se calento a reflujo durante la noche. Se anadio agua (200 mL) y el CCU se elimino bajo presion reducida. El residuo se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto del tftulo crudo (7 g, rendimiento 87%) en forma de un aceite de color marron que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion.
45 Ejemplo 122D
6- Cloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (7 g, 22,8 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (50 mL) se calento a reflujo durante 4 dfas. El dioxano se elimino bajo presion reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (300 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eter de petroleo en relacion a eter de petroleo/ EtOAc = 5:1) para obtener el compuesto del tftulo (4 g, rendimiento 82%) en forma de un solido de color blanco.
Ejemplo 122E
4- Amino-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una suspension de 6-cloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (5 g, 23,5 mmol) y Pd/C (10%, 500 mg) en EtOAc (250 mL) se agito a 25 °C bajo una atm de hidrogeno durante 12 horas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con EtOAc (100 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo (3,87 g, rendimiento 90%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 184 (M+1)+.
Ejemplo 122F
(E)-4-(Bencilidenamino)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 4-amino-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 5,46 mmol), benzaldehfdo (0,72 g, 6,79 mmol) y sulfato de magnesio (6 g) en diclorometano (80 mL) se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporo bajo presion reducida y el residuo se seco en vacfo. Se obtuvo un producto crudo (740 mg) y se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 122G
7- cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de (E)-4-(bencilidenamino)-6-cloroisobenzofuran-1(3H)-ona (720 mg, 2,66 mmol) y 1-metil-1H- imidazol-2-carbaldehfdo (330 mg; 3 mmol) en propionato de etilo (40 mL) se anadio etoxido de sodio (650 mg, 9,6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuacion, la mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo: acetato de etilo = 20:1 a 1,5:1) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido (170 mg, rendimiento 15%).
Ejemplo 122H
5- Cloro-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion de 7-cloro-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (429 mg, 1,05 mmol) en metanol (15 mL), se anadio monohidrato de hidrazina (2 mL). La mezcla se agito a 25 °C durante 5 horas. La mezcla resultante se concentro bajo presion reducida hasta un volumen de 10 ml y a continuacion se filtro, obteniendose 58 mg de solido (rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+1)+; 379 (M+2)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.42 (s, 3H), 4.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.98(d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (dd, 4H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Ejemplo 123
8- (4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 123A
(E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-((dimetilamino)metil)benzaldehfdo (4 g, 24,5 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (15,8 g, 111,5 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 mL), se anadio 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (4 g, 22,3 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a reflujo durante 3 dfas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo, que se recristalizo con isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (3,7 g, rendimiento 55%). LC-MS (ESI) m/z: 314 (M+1)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,6 mmol) y 4-fluorobenzaldehfdo (218 mg, 1,76 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (110 mg, 4,8 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, rendimiento 13%). LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+1)+.
Ejemplo 123C
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (100 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (0,5 mL) y metanol (2 mL), se agito a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (35 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 433 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.12 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81- 6.85(m, 3H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 5H); 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): -105.66 (s), -118.17 (s).
Ejemplo 124
8.9- Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 124A
2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-tluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 31,9 mmol) y 4- ((dimetilamino) metil)benzaldehfdo (0,52 g, 31,9 mmol) en propionato de etilo (50 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (220 mg, 95,8 mmol) en etanol (20 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, diclorometano / metanol = 10:1 a 20:3) para obtener el compuesto del tftulo (520 mg, rendimiento 33%). LC- MS (ESI) m/z: 503.
Ejemplo 124B
8.9- Bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2,3-bis(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (520 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (10 mL) y metanol (50 mL) se agito a 23 °C durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. La mezcla se filtro y se lavo con agua para obtener el compuesto del tftulo (11 mg, rendimiento 20%). LC-MS (ESI) m/z: 472 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.09 (s, 12H), 3.31 (s, 4H), 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 5H), 7.147.16 (m, 2H); 19F-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): -105.58 (s).
Ejemplo 125
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 125A
4-(Dietoximetil)benzaldehfdo
A una mezcla de tereftalaldehfdo (10 g, 74,55 mmol), cloruro de amonio (160 mg, 3,0 mmol) en etanol (10,3 g, 223,6 mmol) se anadio trietoximetano (12,15 g, 82 mmol) gota a gota a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro, el residuo se purifico mediante cromatograffa en
Ejemplo 125B
1- (4-(Dietoximetil)fenil)-N, N-d imetilmetanamina
5 Una solucion de 4-(dietoximetil)benzaldehfdo (6,8 g, 32,69 mmol) y dimetilamina en una solucion al 33% en peso en agua (9,25 g, 98 mmol) en metanol (200 mL), se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio borohidruro de sodio (1,85 g, 49 mmol) en partes, enfriando con hielo. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extinguio con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener el compuesto del tftulo 10 crudo (7,0 g, rendimiento 90%), que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS (ESI) m/z: 238 (M+1)+.
Ejemplo 125C
4-((Dimetilamino)metil)benzaldehfdo
La mezcla de 1-(4-(dietoximetil)fenil)-N,N-dimetilmetanamina (7,0 g, 29,5 mmol) en cloruro de hidrogeno (3M en 15 agua 30 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuacion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La capa acuosa se basifico con carbonato de sodio a un pH = 10, se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro para obtener el producto crudo (3,95 g, rendimiento 82%). LC-MS (ESI) m/z: 164 (M+1)+.
Ejemplo 125D
20 (E)-4-(4-((Dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona
Una solucion de 4-((dimetilamino)metil)benzaldehfdo (1,0 g, 6,13 mmol), 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,024 g, 6,13 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (7,356 g, 61,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se calento a reflujo durante 2 dfas. La solucion se filtro y se concentro en vacfo. El producto crudo se recristalizo con isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (1,15 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 313 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 25 6 (ppm): 2.28 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 5.38-5.38 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.46-7.48 (d, J =8 Hz,
2H), 7.87-7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H).
Ejemplo 125E
2- (4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto benzaldehfdo (75 mg, 0,705 mmol) y (E)-4-(4-((dimetilamino)metil) bencilidenamino)-6- 30 fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (220 mg, 0,705 mmol) en propionato de etilo (5 mL), se enfrio a 0 °C. A continuacion,
se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (65 mg, 2,82 mmol) en etanol (3 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavo con agua y salmuera y a continuacion el disolvente se evaporo. El producto crudo se 35 purifico mediante cromatograffa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (80 mg, rendimiento 25%). LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1)+.
Ejemplo 125F
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla del compuesto de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- 40 carboxilato de etilo (80 mg, 0,18 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se elimino en vacfo; el producto crudo se purifico mediante cromatograffa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (22 mg, rendimiento 30%). LC-MS (ESI) m/z: 415 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.14 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 4.18-4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.99-7. 01 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 8H).
45 Ejemplo 126
8-(4-((3,4-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de 2-metil-piperazina (2,0 g, 0,02 mol) y trietilamina (6 mL) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 °C, se anadio (Boc)2O (4,14 g, 0,0l9 mol) gota a gota. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuacion el disolvente se elimino por evaporacion rotativa. El residuo se disolvio en cloruro de metileno, se lavo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (DCM: MeOH:Et3N = 75 : 1: 0,2) para obtener un solido de color blanco (1,65 g, 42%). LC- MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+.
Ejemplo 126B
3,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvio 3-metilpiperazincarboxilato de terc-butilo (1,49 g, 7,45 mmol) y paraformaldehfdo (1,12 g, 37,2 mmol) en una mezcla de MeOH y acido acetico (5:1) en tamices moleculares. Se anadio NaBCNH3 (1,88 g, 29,8 mmol) a la suspension a 25 °C. La suspension se calento posteriormente a 80 °C durante 10 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con bicarbonato de sodio saturado. La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para obtener un aceite de color blanco (1,2 g, 90%). LCMS (ESI) m/z: 215 (M+1)+.
Ejemplo 126C
1,2-Dimetilpiperazina
Se anadio acido trifluoroacetico (7 mL) a una solucion de 3,4-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 7,94 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a temperatura ambiente, seguido de agitacion durante 1 hora. El residuo obtenido por la eliminacion de los disolventes mediante evaporacion rotativa bajo presion reducida para obtener el compuesto del tftulo. LC-MS (ESI) m/z: 201 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
1.46 (s, 9H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.74- 2.78 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 3H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H).
Ejemplo 126D
8-(4-((3,4-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (200 mg, 0,52 mmol), 1,2-dimetilpiperazina (311 mg, 1,56 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche, a continuacion se anadio NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) y la mezcla se agito durante otras 5 horas. Tras eliminar los disolventes, el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (70 mg, 26%). LC-MS (ESI) m/z: 484 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 1.43 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 6H), 4.03 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.65 (m, 1 H), 6.91 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23- 7.37 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H).
Ejemplo 127
8-(4-((3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 127A
2,6-dimetilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1 -terc-butilo
A una solucion de 2,6-dimetilpiperazina (2,28 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) a 0 °C se anadio cloroformiato de bencilo (3,0 mL) gota a gota. La mezcla se agito a 0 °C durante una hora, y a continuacion a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrio a 0 °C, se anadio diisopropiletilamina (4,5 mL) y se continuo con (Boc)2O (4,8 g, 22 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y a continuacion el disolvente se elimino por evaporacion rotativa. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se purifico mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (EtOAc: hexano = 1 : 9) para obtener un producto intermedio oleoso (4,8 g, 72%). LC-MS (ESI) m/z: 361 (M+23)+.
2,6-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de 2,6-dimetilpiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-bencil 1 -terc-butilo (4,8 g, 0,0144 mol) en metanol (25 mL), se anadio 480 mg de Pd/C al 10% y se agito a temperatura ambiente bajo H2 durante la noche. La mezcla resultante se filtro y se concentro para obtener el producto del tftulo (2,8 g, 97%) en forma de un aceite incoloro. LC- 5 MS (ESI) m/z: 215 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.64 (s, 1H), 2.78- 2.87 (m, 4H), 3.99-4.05 (m, 2H).
Ejemplo 127C
4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2,6-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (2R,6R)-terc-butilo
10 Una mezcla de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (200 mg, 520 mmol), 2,6-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (335 mg, 1,56 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante la noche, a continuacion se anadio NaBCNH3 (129 mg, 2,08 mmol) y la mezcla se agito durante otras 5 horas. Tras de la eliminacion de los disolventes, el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (72 mg, 15 24%). LC-MS (ESI) m/z: 584 (M+1)+.
Ejemplo 127D
8- (4-((3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 4-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)bencil)-2,6-
dimetilpiperazin-1-carboxilato de (2R,6R)-ferc-butilo (72 mg, 0,12 mmol) en HCI-CH3CN (2 mL) se agito durante 2 20 horas. Tras eliminar los disolventes, el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el producto del tftulo en forma de un solido de color blanco (33 mg, 53%). LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 6 (ppm): 1.02-1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.58 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 4.20 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.98 (s, 1 H), 6.97 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H).
25 Ejemplo 128
9- Fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (367 mg, 1 mmol) en DCM seco (15 mL), se anadio acido acetico (0,2 mL) seguido de pirrolidina (213 mg, 3 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, el borohidruro de sodio (318 30 mg, 1,5 mmol) se anadio a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 12 horas. La DCM se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo, que se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (62 mg, rendimiento 14%) en forma de un solido de color blanco. LCMS (ESI) m/z: 423(M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 1.82-1.85 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.26 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.36 (d, 1H), 35 4.84 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 6H), 7.36-7.40 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.57-7.61 (t, 1H), 12.18 (s, 1H).
Ejemplo 129
9-fenil-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]fthalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (150 mg, 0,41 mmol) en diclorometano seco (20 ml) y MeOH (2 mL), se anadio acido acetico (120 mg) seguido de azetidina 40 (70 mg, 1,23 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A
continuacion, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (131 mg, 0,62 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a esta temperatura durante 5 horas. Se elimino el DCM a presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo/metanol (10/1) y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano / metanol = 100:1 a 15:1) para obtener el compuesto del 45 tftulo (84 mg, rendimiento 51%) en forma de un solido de color amarillo. LC-MS (eSi) m/z: 409(M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.38-2.43 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8 Hz, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H).
Una mezcla de 4-(9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (80 mg, 0,22 mmol), acido acetico (60 pL) y pirrolidina (1,05 g, 15 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A esta mezcla se anadio NaCNBH3 (36 mg, 0,67 mmol) a 0 °C. Despues de 5 la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues de eliminar los disolventes bajo presion reducida, el residuo se lavo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (21 mg, rendimiento 22%). LC-MS (ESI) m/z: 427 (M+1)+. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6&D2O) 8 (ppm): 1.66 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.50(s, 2H), 4.62 (d, J = 10Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.4Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.36-7.38 (m, 10 1H) ,7.54-7.58 (m, 1H), 12.15 (s, 1H).
Ejemplo 131
9-(4-Fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 131A
(E)-4-((1-metil-1 H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1 (3H)-ona
15 Una solucion de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (680 mg, 6,18 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (920,8 mg, 6,18 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (7,41 g, 61,8 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calento a reflujo durante dos dfas. La mezcla se filtro y los disolventes se eliminaron en vacfo. El producto crudo se recristalizo a partir de isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (1,49 g, rendimiento 68%). LC-MS (ESI) m/z: 242 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; 4.06 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 20 2H), 8.66 (s, 1H).
Ejemplo 131B
3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto 4-fluorobenzaldehfdo (248 mg, 2 mmol) y (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2- il)metilenamino)fsobenzofuran-1(3H)-ona (482 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A 25 continuacion, una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) se anadio gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces, se lavo con agua y salmuera y a continuacion se concentro para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener un solido de color amarillo (200 mg, rendimiento 25%). LC- 30 MS (ESI) m/z: 394 (M+1)+.
Ejemplo 131C
9-(4-Fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,5 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agito a temperatura ambiente 35 durante 4 horas. La mezcla resultante se filtro y se lavo con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un solido de color blanco, que se seco en vacfo a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo (25 mg, rendimiento 14%). LC- MS (ESI) m/z: 362(M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 3.58 (s, 3H), 4.52-4.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.944.97 (m, 1H), 6.69-6.70 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.517.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 12.2 (s, 1H).
40 Ejemplo 132
9-(4-Fluorofenil)-8-(quinolin-6-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 132A
Quinolin-6-carbaldehfdo
Una mezcla de SeO2 (10,89 g, 99 mmol) y 6-metilquinolina (12,87 g, 90 mmol) se calento a 150 °C y se agito 45 durante 16 horas. A continuacion, se enfrio a temperatura ambiente y se anadio EtOAc (400 ml). Despues de su filtracion, el filtrado se concentro para obtener el compuesto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de
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45
Ejemplo 132B
(E)-4-(quinolin-6-ilmetilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una solucion de quinolin-6-carbaldehfdo (786 mg, 5,0 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (745 mg, 5,0 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (6,0 g, 50,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calento a reflujo durante dos dfas. La solucion se filtro y se elimino en vacfo. El producto crudo se recristalizo en isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (1,348 g, rendimiento 93%). LC-MS (ESI) m/z: 289 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 5.57 (s, 2H), 7.63-7.77 (m, 4H), 8.14-8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H), 8.53-8.56 (m, 2H), 8.99-9.01 (m, 2H).
Ejemplo 132C
3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto 4-fluorobenzaldehfdo (248 mg, 2 mmol) y (E)-4-(quinolin-6-ilmetilenamino)isobenzofuran- 1(3H)-ona (576 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Tras lavar con agua y salmuera, los disolventes se eliminaron por evaporacion rotativa. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa para obtener un solido de color amarillo. El solido se seco en vacfo a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo (260 mg, rendimiento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 441 (M+1)+.
Ejemplo 132D
9-(4-Fluorofenil)-8-(quinolin 5 -6-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0,59 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se filtro y se lavo con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (61 mg, rendimiento 25%). LC-MS (ESI) m/z: 409(M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.52-4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.98-5.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.41-7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59-7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91-7.93(m, 1H), 8.24-8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.85-8.86 (m, 1H), 12.20 (s, 1H).
Ejemplo 133
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 133A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,7 mmol) y 4- metilbenzaldehfdo (204 mg, 1,7 mmol) en propionato de etilo (30 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (156 mg, 6,8 mmol) en etanol (30 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 10 °C durante 1 hora, a continuacion a 30 °C durante 3 horas. La mezcla se extinguio con agua (30 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, diclorometano / metanol = 100:1 a 10:1) para obtener el compuesto del tftulo (110 mg, rendimiento: 15%). LC- MS (ESI) m/z: 443 (M+1)+.
Ejemplo 133B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
rendimiento 11%). LC-MS (ESI) m/z: 411 (M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.18 (s, 3H),2.31 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 4.25-4.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72-4.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 4H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.557.57 (m, 1H), 7.62-7.64 (t, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo 134
5 9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 134A
3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dfmetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) y 4- clorobenzaldehfdo (281 mg, 2 mmol) en propionato de etilo anhidro (25 mL) se enfrio a 0 °C. La solucion de 10 metoxido de sodio en metanol (sodio (115 mg, 5 mmol) en etanol anhidro (10 mL)) se anadio gota a gota y la mezcla se agito a 25 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se extinguio con agua (5 mL) y a continuacion se evaporo bajo presion reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano a diclorometano / metanol = 30:1) para obtener el compuesto 15 del tftulo (260 mg, rendimiento 28%) en forma de un solido de color amarillo; LC-MS (ESl) m/z: 463 (M+1)+.
Ejemplo 134B
9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (260 mg, 0,56 mmol) y monohidrato de hidrazina (3 mL) en metanol (20 mL) se agito a 30 °C durante 4 horas. La 20 mezcla se concentro para obtener el producto crudo, que se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (34 mg, rendimiento 14%) en forma de un solido de color blanco de una sal de acido formico. LC-MS (ESI) m/z: 431 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.66 (s, 6H), 4.20-4.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.39-4.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.25-7.27 (d, 2H), 7.35-7.42 (m, 5H),
7.46 (s, 1H), 7.58-7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 9.74 (br s, 1 H), 12.18 (s, 1H).
25 Ejemplo 135
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 135A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de 4-metoxibenzaldehfdo (231 mg, 1,7 mmol) y (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino) 30 isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,7 mmol) en propionato de etilo (30 mL) se anadio metanolato de sodio (120 mg,
5,2 mmol) y la mezcla se agito a 25 °C durante 4 horas. A continuacion, se anadio agua (10 mL) a la mezcla resultante y se evaporo bajo presion reducida, se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml) y se concentro hasta secarse. Se obtuvo un producto crudo (250 mg) y se utilizo para la siguiente reaccion sin purificacion adicional. LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+1)+.
35 Ejemplo 135B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0,15 mmol) y monohidrato de hidrazina (1 mL) en metanol (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida hasta un volumen de 1 mL y a continuacion se filtro. El 40 filtrado se concentro para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (26,5 mg). LC-MS (ESI) m/z: 427(M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 2.79 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.65 (t, 3H).
Ejemplo 136
Una mezcla de 4-(3-oxo-9-fenil-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (80 mg, 0,22 mmol), dietilamina (47 mg, 0,65 mmol) y acido acetico (39 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (50 mL) se agito a temperatura ambiente durante 60 min. Despues de enfriar la mezcla a 0 °C, se anadio triacetoxiborhidruro de sodio (69,3 mg, 0,33 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El diclorometano se 5 elimino a presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, diclorometano / metanol = 50:1) para obtener el compuesto del tftulo (34 mg, rendimiento 36%). LC-MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.10 (t, 6H), 2.64 (q, 4H), 3.70(s, 2H), 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 4 H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.54-7.56 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H).
Ejemplo 137
10 8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)benzaldehfdo (260 mg, 0,68 mmol) en DCM seco (15 mL), se anadio acido acetico (0,2 mL) seguido de dietilamina (148 mg, 2,03 mmol). Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, se anadio borohidruro de sodio (212 mg, 1,01 mmol) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 15 12 horas. Se elimino el DCM bajo presion reducida. El residuo se lavo con acetato de etilo / metanol (10/1) y se filtro.
El filtrado se concentro para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa flash para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (27,3 mg, rendimiento 9%). LC-MS (ESI) m/z: 442 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 3.12-3.17 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.91 (t, 2H), 7.097.12 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.56-7.58(m, 1H), 7.64(t, 1H).
20 Ejemplo 138
9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 138A
(E)-4-(4-((dietilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una mezcla agitada de 4-((dietilamino)metil)benzaldehfdo (3,7 g, 19,4 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (11,6 25 g, 96,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 mL), se anadio 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (2,89 g, 19,4 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a reflujo durante 3 dfas. La mezcla se filtro y la torta se lavo con acetato de etilo (50 mL x 3). El filtrado se concentro para obtener el producto crudo, que se recristalizo a partir de isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, rendimiento: 32%). LC-MS (ESI) m/z: 323 (M+1)+.
Ejemplo 138B
30 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dietilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (500 mg, 1,55 mmol) y 4- clorobenzaldehfdo (218 mg, 1,55 mmol) en propionato de etilo (10 mL), se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (107 mg, 4,66 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el 35 disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100
mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto crudo del compuesto del tftulo (268 mg, rendimiento 35%). LC-MS (ESI) m/z: 491 (M + 1)+.
40 Ejemplo 138C
9-(4-Clorofenil)-8-(4-((dietilamino)metil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-2-(4-((dietilamino)metil)pllenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (268 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (0,5 mL) y metanol (25 mL), se agito a 23 °C durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el 45 compuesto del tftulo (93 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 459 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6
(ppm): 0.93 (t, 6H), 2.38 (q, 4H), 3.44 (s, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 7.13-7.19 (m, 5H), 7.22-7.25 (m, 4 H), 7.38 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H).
Ejemplo 139A
(E)-6-Fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una solucion de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (659 mg, 6,0 mmol), 4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona 5 (1,0 g, 6,0 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (7,2 g, 60,0 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se calento a reflujo
durante 2 dfas. La solucion se filtro y los disolventes se eliminaron en vacfo. El producto crudo se recristalizo a partir de isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (1,068 g, rendimiento 68%) LC-MS (ESI) m/z: 260 (M+1)+. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.04 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.70 (s, 1H).
10 Ejemplo 139B
7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de benzaldehfdo (212 mg, 2 mmol) y (E)-6-fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-
il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (518 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) gota a 15 gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y a cotinuacion se evaporaron hasta secarse, el producto crudo se purifico mediante cromatograffa para obtener un solido de color amarillo. El solido se seco en vacfo a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo (250 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 394 20 (M+1)+.
Ejemplo 139C
5-Fluoro-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-9-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 7-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0,636 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agito a temperatura ambiente 25 durante 4 horas. La mezcla resultante se filtro y se lavo agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un solido de color blanco, que, despues de secar en vacfo a 50 °C, proporciono el compuesto del tftulo (34,6 mg, rendimiento 15%). LC-MS (ESI) m/z: 362(M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.56 (s, 3H), 4.48-4.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 5H), 7.66-7.67 (m, 1H), 12.33 (s, 1H).
30 Ejemplo 140
5-Fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 140A
7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-fluorobenzaldehfdo (248 mg, 2 mmol) y (E)-6-fluoro-4-((1-metil-1H-imidazol-2-
35 il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (518 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (10 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (184 mg, 8 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se extinguio con agua (20 mL) y los disolventes se eliminaron en vacfo. Los residuos se disolvieron en agua y se extrajeron con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Despues de eliminar 40 los disolventes, el producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash en columna para obtener un solido de color amarillo, que se seco en vacfo a 50 °C para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, rendimiento: 24%). LC- MS (ESI) m/z: 412 (M+1)+.
Ejemplo 140B
5-Fluoro-9-(4-fluorofenil)-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
45 Una mezcla de 7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,486 mmol) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (5 mL) se agito a temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se filtro y se lavo con agua (20 mL) y metanol (5 mL) para obtener un solido de color blanco, que a continuacion se seco en vado a 50 °C para obtener el compuesto del fftulo (25,4 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 380(M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.56 (s, 3H), 4.52-4.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02-5.04 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.99-7.09 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.69 (s, 5 1H), 12.34 (s, 1H).
Ejemplo 141
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 141A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
10 Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) y 4- etilbenzaldetffdo (268 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 15 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo crudo (290 mg, rendimiento 32%). LC-MS (ESI) m/z: 457 (M+1)+.
Ejemplo 141B
20 8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-etilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-etilfenil)-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (290 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (10 mL) se agito a 30 °C durante la noche. El metanol se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del fftulo (112 mg, rendimiento 42%). LC-MS (ESI) m/z: 25 425 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.12 (t, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.52 (q, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.31 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.597.61 (m, 1H).
Ejemplo 142
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 30 Ejemplo 142A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (588 mg, 2 mmol) y 4- isopropilbenzaldelffdo (296 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrio hasta 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues 35 de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacro. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo, que despues se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del fftulo (210 mg, rendimiento 22%). 40 LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+1)+.
Ejemplo 142B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-isopropilfenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3(4-isopropilfenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (210 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (1 mL) y metanol (10 mL), se agito a 23 °C durante la noche. El 45 metanol se elimino bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa flash para obtener el compuesto del fftulo (72 mg, rendimiento 37%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.18 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.51 (d, 2H), 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 8.0 Hz,
Ejemplo 143
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona 5 Ejemplo 143A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (541 mg, 1,84 mmol) y 4- (trifluorometil)benzaldehfdo (320 mg, 1,84 mmol) en propionato de etilo anhidro (25 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio etoxido de sodio en solucion metanolica (sodio (127 mg, 5,51 mmol) en etanol anhidro (10 10 mL)) gota a gota, y la mezcla se agito a 25 °C durante 4 horas. La mezcla resultante se extinguio con agua (5 mL) y a continuacion se evaporaron los disolventes bajo presion reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano en relacion a diclorometano / metanol = 30:1) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento 16%) en forma de un 15 solido de color amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+1)+.
Ejemplo 143B
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(4((dimetilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,30 mmol) y monohidrato de hidrazina (0,5 mL) en metanol (10 mL) se agito a 30 °C durante la 20 noche. La mezcla se concentro bajo presion reducida para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa flash para obtener el compuesto del tftulo (60 mg, rendimiento 34,5%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 465 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) : 2.64 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.19-4.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.53-4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.88-4.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35
7.46 (m, 7H), 7.50 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 9.69-9.71 (br s, 1 H), 12.20 (s, 1H).
25 Ejemplo 144
8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 144A
2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-((dietilamino)metil)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (644 mg, 2 mmol) y 430 metilbenzaldehfdo (240 mg, 2 mmol) en propionato de etilo (15 mL) se enfrio a 0 °C. A continuacion, se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol (sodio (138 mg, 6 mmol) en etanol (5 mL)) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se 35 concentraron para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (320 mg, rendimiento 34%). LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+1)+.
Ejemplo 144B
8-(4-((Dietilamino)metil)fenil)-9-p-tolil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
40 Una mezcla de 2-(4-((dietilamino)metil)fenil)-4-oxo-3-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (320 mg) en monohidrato de hidrazina (2 mL, 85%) y metanol (10 mL) se agito a 30 °C durante la noche. El metanol se elimino a presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (85 mg, rendimiento 29%). LC-MS (ESI) m/z: 439 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 0.93 (t, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.39 (q, 4H), 3.42 (d, 2H), 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, 45 J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 4H), 7.15-7.17 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 12.12 (s, 1H).
Ejemplo 145
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 145A
2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
5 A una solucion de 2-pirrolidinona (10,82 g. 127 mmol) en acetonitrilo (400 mL) se anadio DMAP (1,53 g, 12,6 mmol), seguido de una solucion de di-terc-butildicarbonato (33,6 g, 77,1 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentro en vacfo y el aceite resultante se extrajo en eter dietflico. La mezcla se lavo consecutivamente con HCI 1N y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en vacfo para obtener el compuesto del tftulo en forma de un aceite de 10 color amarillo (15 g, 64%) que se utilizo directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 145B
4- (4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de tres bocas totalmente seco se equipo con un condensador de reflujo, embudo de adicion y entrada de argon. A continuacion, se coloco magnesio en polvo (7,5 g, 311 mmol, activado por yodo) y 15 THF seco (300 mL) en este aparato. Una solucion de 1,4-dibromobenceno (73,5 g, 311 mmol) en THF seco (200 mL) se anadio lentamente a una velocidad de tal manera que la mezcla se mantuviera a reflujo. Cuando se completo la adicion, la mezcla se sometio a reflujo durante 2 horas mas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio la solucion a una solucion de 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (48 g, 260 mmol) en THF (320 mL) a -78 °C y la mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas. La solucion se calento a temperatura ambiente y se agito 20 durante otras 10 horas antes de extinguir con agua. Se anadio acido clorhfdrico (1N, 100 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentro y el residuo se dividio en acetato de etilo y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro en vacfo para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (EtOAc: DCM: hexano = 1 : 1 : 15) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (53 g, rendimiento 60%). LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+1)+.
25 Ejemplo 145C
5- (4-Bromofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
4-(4-bromofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo (3,42 g, 10 mmol) se agito en TFA (10 mL) durante 6 horas. A continuacion, se anadio una solucion de NaOH al 50% a la mezcla para lograr un pH = 13-14, el precipitado blanco se filtro, se lavo con agua y se seco para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (1,8 30 g, rendimiento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+1)+.
Ejemplo 145D
2-(4-Bromofenil)pirrolidina
NaBH4 (1,52 g, 40 mmol) se anadio a una solucion de 5-(4-bromofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol (4,48 g, 20 mmol) en H2O/MeOH (30 mL, v/v 1:4) a -41 °C. Despues de agitar durante 4 horas, la solucion se dejo calentar a temperatura 35 ambiente. Una vez que se condiero que la reaccion se completo mediante TLC, el NaBH4 sin reaccionar se extinguio por adicion de HCI 2N. La solucion se diluyo a continuacion con agua y eter, y se separaron dos capas. La capa acuosa se lavo con una parte adicional de eter, se basifico con NaOH 4 M (pH 12-13) y se lavo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, y a continuacion se secaron sobre Na2SO4. La evaporacion del disolvente proporciono el producto crudo del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (3,8 g, 40 rendimiento 84%), que se utilizo directamente en la siguiente etapa. LC-MS (ESI) m/z: 226 (M+1)+.
Ejemplo 145E
2-(4-Bromofenil)-1-metilpirrolidina
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (0,5 g, 2,2 mmol), acido formico (0,11 mL, 2,42 mmol), formaldehfdo (0,2 mL, 2,42 mmol, 37% en agua), agua (4 mL) en un tubo sellado se calento a 150 °C con microondas durante 5 45 minutos. Despues de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL), la fase organica combinada se lavo consecutivamente con NaHCO3 saturado (5 mL) y salmuera (5 mL), se seco sobre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 145F
4-(1-Metilpirrolidin-2-il)benzaldehfdo
A una solucion de 2-(4-bromofenil)-1-metilpirrolidina (0,45 g, 2 mmol) en THF seco (10 mL) se anadio gota a gota n- BuLi (0,88 mL, 2,2 mmol, 2,5 mol/L en hexano) a -78 °C, despues de haber completado la adicion, la mezcla se agito durante 1 hora, a continuacion se anadio DMF seco (0,18 mL, 2,4 mmol) al sistema de reaccion y se continuo agitando durante 1 hora mas. A continuacion, la mezcla de reaccion se dividio en EtOAc y HCl 1 N, la solucion acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro en vacfo para obtener el producto crudo (0,28 g, rendimiento 74%) en forma de un aceite de color amarillo. El producto se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS (ESI) m/z: 189 (M+1)+.
Ejemplo 145G
(E)-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
Una mezcla de 4-(1-metilpirrolidin-2-il)benzaldehfdo (1,89 g, 10 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1,49 g, 10 mmol) y MgSO4 (12 g, 100 mmol) en CH3CN (60 mL) se sometio a reflujo a 120 °C durante 4 dfas. Despues de filtracion en caliente, se elimino parcialmente el CH3CN bajo presion reducida y se produjo un precipitado de color blanco, el compuesto del tftulo se obtuvo mediante filtracion directa (1,3 g, rendimiento 41%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+.
Ejemplo 145H
3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de (E)-4-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)bencilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (0,32 g, 1 mmol), 4- flourobenzenaldehfdo (0,248 g, 2 mmol) se disolvio en propionato de etilo seco (5 mL), EtONa (0,136 g, 2 mmol) en EtOH (5 mL) se anadio a esta solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que el material de partida desaparecio, tal como se monitorizo mediante TLC. La reaccion se extinguio con 0,5 mL de agua, la mezcla resultante se concentro en vacfo, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (MeOH: DCM = 1: 20) para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, rendimiento 42%) en forma de un solido de color amarillo palido. LC- MS (ESI) m/z: 472 (M+1)+.
Ejemplo 145 I
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion agitada de 3-(4-fluorofenil)-2-(4-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de etilo (200 mg, 0,42 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio N2H4.H2O (2 mL), la mezcla se agito durante 4 horas y a continuacion se concentro en vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa (MeOH: DCM = 1:20) para obtner el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (45 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 1.67-1.97 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.97-2.99 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 4.19-4.22 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.57-4.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.03-7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20-7.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57-7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H).
Ejemplo 146
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 146A
2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
A una solucion de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (2,26 g, 10 mmol) en dioxano (18 mL) y agua (12 mL) se anadio carbonato de potasio (5,52 g, 40 mol) y cloroformiato de bencilo (1,88 g, 11 mmol) a temperatura ambiente y se agito durante la noche. A continuacion, la mezcla se dividio en acetato de etilo y salmuera. La fase organica se concentro
Ejemplo 146B
2-(4-formilfenil)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo
5 En un matraz de fondo redondo de 50 mL se coloco Pd (PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,1 mmol) y formiato de sodio (510 mg,
7,5 mmol) y se purgo con monoxido de carbono. Se anadio DMF (7 mL) y 2-(4-bromofenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (1,8 g, 5 mmol) mediante jeringuillas. La mezcla se agito energicamente a 100 °C bajo una atmosfera de monoxido de carbono durante 8 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se dividio entre eter (100 mL) y agua (15 mL). La fase organica se lavo con agua (3 x 15 mL), se seco sobre Na2SO4 y 10 se concentro en vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc : hexano = 1 : 10) para obtener el compuesto del tftulo (0,31 g, rendimiento 20%) en forma de un aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z: 309 (M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.73-1.88(m, 3H), 2.31-2.41(m, 1H), 3.57-3.67(m, 2H), 4.84
5.06 (m, 3H), 6.84-6.86(m, 1H), 7.12-7.34(m, 4H), 7.41-7.43(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85-7.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.98- 9.99(d, J = 6.0 Hz, 1H).
15 Ejemplo 146C
2-(4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de (E)-bencilo
Una mezcla de 2-(4-formilfenil)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo (0,62 g, 2 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (0,298 g, 2 mmol), MgSO4 (2,4 g, 20 mmol) en CH3CN (20 mL) se sometio a reflujo a 120 °C durante 4 dfas. Despues de la filtracion en caliente, el filtrado se concentro en vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa 20 en columna (EtOAc:DCM: hexano = 1: 1: 6) para obtener el compuesto del tftulo (0,35 g, rendimiento 30%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+.
Ejemplo 146D
2-(4-(1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(4-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-4-ilimino)metil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de (E)-bencilo 25 (0,5 g, 1,14 mmol) y 4-fluorobenzaldehfdo (0,284 g, 2,28 mmol) en propionato de etilo seco (5 mL) se anadio EtONa
(0,155 g, 2,28 mmol) en EtOH (6 mL), y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que desaparecio el material de partida, tal como se monitorizo mediante TLC. A continuacion, la mezcla de reaccion se extinguio con 0,5 mL de agua, la mezcla resultante se concentro en vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna para obtener el compuesto del tftulo (130 mg, rendimiento 20%) en forma de un solido de color amarillo. LC-MS 30 (ESI) m/z: 592 (M+1)+.
Ejemplo 146E
2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
A una solucion agitada de 2-(4-(1 -(benciloxicarbonil)pirrolidin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (130 mg, 0,22 mmol) en MeOH (20 mL) se anadio N2H4.H2O (2 mL), la 35 reaccion se hizo continuar durante 4 horas, a continuacion la mezcla se concentro en vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa (EtOAc : hexano = 1 : 2) para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, rendimiento 81%) en forma de un solido de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 560 (M+1)+ 1H-RMN (400 MHz, CDCH) 6 (ppm): 1.77-1.90(m, 3H), 2.25(m, 1H), 3.65-3.68(m, 2H), 4.10-4.23(m, 2H), 4.59-4.61(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.90-5.14(m, 2H), 6.82-7.09(m, 10H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.37(s, 2H), 7.60-7.64(m, 1H), 7.77-7.79(m, 1H), 9.61(s, 1H).
40 Ejemplo 146F
9-(4-Fluorofenil)-8-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
2-(4-(9-(4-fluorofenil)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-8-il)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (60 mg, 0,107 mmol) se disolvio en metanol destilado (15 mL) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno en presencia de una cantidad catalftica de paladio sobre carbon (11 mg, 45 0,01 mmol) durante 2 horas. Despues de que se completara la reaccion, el catalizador se elimino mediante filtracion
a traves de una almohadilla de Celite, y el disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (MeOH: DCM = 1: 10) para obtener el compuesto del tftulo (5 mg, rendimiento 11%) en forma de una espuma de color blanco. LC-MS (ESI) m/z: 426(M+1)+ 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 1.78-1.88
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Ejemplo 147
8-(4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 147A
2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (150 mg, 0,38 mmol) y carbonato de cesio (268 mg, 0,76 mmol) en DMF (10 mL) se anadio yodometano (0,2 mL, 2,28 mmol) a 0 °C bajo N2. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 4 horas y a continuacion a temperatura ambiente durante la noche. Se le anadio 50 mL de agua a la solucion resultante, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Los extractos se concentraron para obtener el producto crudo en forma de un solido de color amarillo (145 mg, rendimiento 90%), que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+1)+.
Ejemplo 147B
8- (4-Fluorofenil)-9-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
2-(4-fluorofenil)-3-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (70 mg, 0,18 mmol) se anadio a monohidrato de hidrazina (5 mL), y la mezcla se agito a 67 °C durante 10 horas. La mezcla resultante se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (9 mg, rendimiento 14%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.79 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 6.68-6.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.84-6.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.16-7.18 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.43-7.45 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.57-7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H).
Ejemplo 148
9- (4-Fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 148A
1- Bencil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo
A una solucion de 1H-imfdazol-2-carbaldehfdo (240 mg, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (662 mg, 4,8 mmol) en acetonitrilo (5 mL) a 0 °C, se anadio (bromometil)benceno (493 mg, 2,88 mmol) gota a gota. La mezcla se agito a 40 °C durante 4 horas. A continuacion, la mezcla se filtro, se evaporo para eliminar el acetonitrilo del filtrado, se anadio EtOAc para extraer los residuos y se lavo el extracto con salmuera y agua. La capa organica se seco con Na2SO4 anhidro, se concentro y se sometio a cromatograffa en una columna de gel de sflice (EtOAc: hexano = 1: 9) para obtener el compuesto del tftulo (430 mg, rendimiento 95%). LC-MS (ESI) m/z: 187 (M+1)+.
Ejemplo 148B
(E)-4-((1-Bencil-1 H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1 (3H)-ona
La mezcla de 1-bencil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (430 mg, 1,48 mmol), 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (221 mg, 1,48 mmol) y sulfato de magnesio (4,3 g) en acetonitrilo se calento a reflujo durante 48 hora. A continuacion, la mezcla se filtro y se evaporo para eliminar el disolvente. El producto crudo se recristalizo a partir de isopropanol para obtener el compuesto del tftulo (470 mg, 65%). LC-MS (ESI) m/z: 318 (M+1)+.
Ejemplo 148C
2- (1 -bencil-1 H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
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Ejemplo 148D
8- (1-Bencil-1H-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 2-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (280 mg, 0,59 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL, 85%) en metanol (4 mL), se agito a 40 °C durante 2 horas y a continuacion se evaporo hasta quedarse en la mitad del volumen original. La mezcla se filtro y el solido se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, rendimiento 96%). LC-MS (ESI) m/z: 437 (M+1)+.
Ejemplo 148E
9- (4-Fluorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 8-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (200 mg, 0,46 mmol) e hidroxido de paladio (200 mg) en metanol (4 mL), se purgo con hidrogeno y se agito a 60 °C durante 18 horas. A continuacion, la mezcla se filtro, se evaporo para eliminar el disolvente y el solido se lavo con acetato de etilo para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento 94%). LC-MS (ESI) m/z: 348 (M+1)+. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 4.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.217.30 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 4.58 (d, J = 10 Hz,1H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.87 (s, 1H).
Ejemplo 149
5-Fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 149A
7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de (E)-4-(bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (1,25 g, 4,9 mmol), Na2SO3 anhidro (1,24 g, 9,82 mmol), Na2SO4 anhidro (2 g, 14,7 mmol) y 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehfdo (900 mg, 8,1 mmol) en propionato de etilo (50 mL), se anadio EtONa [(sodio 316 mg, 13,8 mmol) en 25 mL de etanol] a 40 °C, a continuacion la mezcla se agito a 40 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporo bajo presion reducida, se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4) y se concentro hasta secarse. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color verde (190 mg, rendimiento 10%). LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+.
Ejemplo 149B
5-Fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-fenil-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion de 7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (186 mg, 0,47 mmol) en metanol (1 mL), se anadio monohidrato de hidrazina (0,5 mL), y la mezcla se agito a 25 °C durante 15 horas. A continuacion, la mezcla se filtro para obtener un solido de color blanco (40 mg, rendimiento 24%). LC-MS (ESI) m/z: 363 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3.63 (s, 3H), 4.94-5.03 (m, 2H), 6.916.94 (dd, Ji = 11.6 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.05-7.08 (dd, Ji = 9.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
Ejemplo 150
9-(4-Fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 150A
3-(4-fl u orofeni l )-3-hidroxi-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una mezcla de (E)-4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metilenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (590 mg, 2,4 mmol) y 4- fluorobenzaldehfdo (300 mg, 2,4 mmol) en propionato de etilo (20 mL) se anadio una solucion de etoxido de sodio en etanol [sodio (220 mg, 9,6 mmol) en etanol (10 mL)]. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguio con agua (10 mL) y el disolvente se elimino en vacfo. El residuo
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se disolvio en agua y a continuacion se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obener un producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa flash para obtener el compuesto del tftulo (10o mg, rendimiento 10%). LC-MS (ESI) m/z: 410 (M+1)+.
Ejemplo 150B
9-(4-Fluorofenil)-9-hidroxi-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (60 mg) en monohidrato de hidrazina al 85% (0,2 mL) y metanol (2 mL), se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion, el disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (metanol:diclorometano = 1: 20) para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, rendimiento 80%). LC-MS (ESI) m/z: 378 (M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ; 3.44 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.98-7.06 (m, 4H), 7.11-7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.56-7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
Ejemplo 151
8-(4-Fluorofenil)-8-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona Ejemplo 151A
(E)-4-(1-(4-Fluorofenil)etilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona
A una solucion de 4-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 6,7 mmol) y 1-(4-fluorofenil)etanona (1,4 g, 10,1 mmol) en tolueno (35 mL) se anadio sulfato de magnesio anhidro (8,8 g, 73,7 mmol) y acido acetico (0,2 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reaccion se agito a continuacion a 120 °C durante 36 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 90 °C y se filtro. Despues de lavar la torta de filtracion con acetonitrilo, los filtrados se combinaron y se evaporaron hasta secarlos para obtener un solido de color amarillo, que se lavo con eter de petroleo para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (1,58 g, rendimiento 88%). LC-MS (ESI) m/z: 270(M+1)+1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 2.30 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.00-7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.51-7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H).
Ejemplo 151B
2-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehfdo (580 mg, 5,2 mmol) y (E)-4-(1-(4-
fluorofenil)etilidenamino)isobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 3,7 mmol) en propionato de etilo (20 ml), se anadio rapidamente EtONa [sodio (340 mg, 14,8 mmol) en 8 mL de etanol] a 0 °C, a continuacion la mezcla se agito a 30 °C durante 3 horas. Se anadio acetato de etilo (150 mL) a la mezcla resultante y esta se lavo con agua (25 mL x 3), las capas organicas se combinaron y se evaporaron hasta secarlas para obtener el producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano: metanol = 200:1 a 50:1) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color rojo (120 mg, rendimiento 8%). LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+1)+.
Ejemplo 151C
8-(4-Fluorofenil)-8-metil-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion de 2-(4-fluorofenil)-2-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (120 mg, 0,30 mmol) en metanol (4 mL) se anadio monohidrato de hidrazina (0,7 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agito a 30 °C durante 10 horas. El disolvente se evaporo para obtener un solido crudo que se lavo con 14 mL de una mezcla de acetato de etilo y metanol (13:1) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color verde (40 mg, rendimiento 36%). LC-MS (ESI) m/z: 376 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 1.39 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.16-7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 12.05 (s, 1H).
Ejemplo 152
Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-
dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; y racemato de (8S,9E)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-
5
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metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)- 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Ejemplo 152A
2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo
A una solucion de (E)-4-(4-((dimetilamino)metil)bencilidenamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-ona (4,2 g, 13,5 mmol) y compuesto 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-carbaldehfdo (3,0 g, 27 mmol) en propionato de etilo (150 mL) se anadio rapdamente NaOEt [sodio (870 mg, 37,8 mmol) en 70 mL de etanol] a 40 °C, a continuacion la mezcla se agito a 48 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se concentro bajo presion reducida y se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3). El extracto se evaporo para obtener un producto crudo, que se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano: metanol = 50:1 a 10:1) para obtener el compuesto del tftulo (560 mg, rendimiento 9%) (una mezcla de isomeros cis y trans). LC-MS (ESI) m/z: 452 (M+1)+.
Ejemplo 152B
Racemato de (8R,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido [4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)}-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9- dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona; y racemato de (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1- metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)- 5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
A una solucion de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-7-fluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidroquinolin-5-carboxilato de etilo (560 mg, 1,24 mmol, una mezcla de isomeros cis y trans) en metanol (2 mL), se anadio monohidrato de hidrazina (0,5 mL) y la mezcla se agito a 25 °C durante 10 horas. La mezcla se concentro en vacfo y el residuo se purifico mediante TLC preparativa, y a continuacion HPLC preparativa, para obtener los dos pares de diastereomeros en forma de unos solidos de color blanco (racemato de (8R,9R)-8-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9S)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona (20 mg, rendimiento 4%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.16 (s, 6H), 2.88 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 4.73-4.74 (d, J2 = 4.0 Hz, 1H), 5.02-5.03 (d, J2 = 4.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (dd, Ji = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.07-7.09 (dd, Ji = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.04-7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.25 (d, J =
7.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 12.45 (s, 1H). Racemato de (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9- (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9S)-8-(4-
((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona: 140 mg, rendimiento 27%). LC-MS (ESI) m/z: 420 (M+1)+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.10 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.91-4.99 (m, 2H), 6.91-6.95 (dd, Ji =2.4, J2=11.2 Hz, 1H), 7.05-7.08 (dd, Ji =2.4, J2=9.2 Hz, 1H), 7.20-7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
Ejemplo 153
Racemato de (8S,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8R,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-irnidazo1-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
Un racemato de (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (600 mg, 1,67 mmol) se anadio a NaOH al 30% (32 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agito a 85 °C durante 3 horas. A continuacion, la solucion se enfrio a 5 °C y se filtro para obtener 555 mg de un solido blanco, que se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (40 mg, rendimiento 7%). LC-MS (ESI) m/z: 362 (M+1)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 2.74 (s, 3H), 4.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.07-7.17 (m, 6H), 7.40-7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 12.23 (s, 1H).
Ejemplos en resolucion quiral
Ejemplo 154
Enantiomeros de (8R,9S)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona y (8S,9R)-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
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8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvio en DMF y se realizo una resolucion quiral utilizando cromatograffa superfluida (SFC) con la columna quiral IA, y metanol (30%) y CO2 (70%) como eluyentes.
Ejemplo 155
Enantiomeros de (8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-
de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2- de]ftalazin-3(7H)-ona
5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvio en DMF y se realizo una resolucion quiral utilizando cromatograffa superfluida (SFC) con la columna quiral IA, y metanol (20%) y CO2 (80%) como los eluyentes.
Ejemplo 156
(8R,9S)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y
(8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvio en DMF y se realizo una resolucion quiral utilizando cromatograffa superfluida (SFC) con la columna quiral IA, y metanol (30%) y CO2 (70%) como eluyentes.
Ejemplo 157
(8R,9S)-8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)- 8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
8-(4-Fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvio en DMF y se realizo una resolucion quiral utilizando cromatograffa superfluida (SFC) con la columna quiral IA, y metanol (30%) y CO2 (70%) como los eluyentes.
Ejemplo 158
(8R,9S)-8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y (8S,9R)-8-(4- (azetidin-1-ilmetil)fenil)-9-(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
8-(4-(Azetidin-1-ilmetil)fenil)-9(4-fluorofenil)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona se disolvio en metanol y se realizo una resolucion quiral utilizando cromatograffa superfluida (SFC) con la columna quiral OJ-H, y metanol (40%) y CO2 (60%) como los eluyentes.
Ejemplo 159
(8R,9S)-8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona y (8S,9R)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido
[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona
8-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-5-fluoro-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona se disolvio en metanol y se realizo una resolucion quiral utilizando cromatograffa superfluida (SFC) con la columna quiral AS-H, y metanol (20%) y CO2 (80%) como los eluyentes.
Estudios biologicos
Se evaluaron los efectos inhibidores de los compuestos de ensayo contra la enzima PARP 1 humana utilizando el Kit de ensayo PARP de quimioluminiscencia de Trivigen's Universal (Trevigen CAT#4676-096-K), para lo cual se siguio el protocolo recomendado por el fabricante.
Inmediatamente antes de realizar el ensayo, se prepararon los siguientes reactivos: A) un tampon de ensayo 20 x PARP fue diluido a 1x con dH2O; B) coctel 10 x PARP que contiene una mezcla de NAD y NAD biotinilado, fue diluido mediante la adicion de ADN activado x10 y un tampon de ensayo 1 x PARP. Tanto el coctel de PARP como el ADN activado son 1 x despues de la dilucion; C) todos los compuestos de ensayo se disolvieron inicialmente en DMSO, y posteriormente se diluyeron en serie con un tampon de ensayo 1 x PARP; D) se diluyo la enzima PARP 1 humana recombinante con un tampon de ensayo 1 x PARP para generar 0,5 unidades/15 pl; E) 10 x diluyente Strep
fue diluido a 1 x con 1 x PBS/0,1% de Triton X-100: F) justo antes de su uso, diluir Strep-HRP 500 veces con 1x diluyente Strep.
Los ensayos quimioluminiscentes para determinar la actividad de la PARP se realizaron en placas blancas de 96 pocillos que fueron recubiertas previamente con histona. En resumen, se retiraron las tiras de los pocillos de la 5 envoltura, se anadio 50 pl/cavidad de tampon de ensayo 1X PARP para rehidratar las histonas y se realizo la incubacion durante 30 minutos a temperature ambiente. La eliminacion del tampon 1X PARP de los pocillos se logro dando golpecitos con los pocillos servilletas de papel. Se anadieron diluciones en serie de los compuestos de ensayo a unos pocillos de duplicacion a razon de 10 pl/volumen de pocillo. Las concentraciones finales de ensayo se encontraron habitualmente entre 1 y 0,0001 pM. Posteriormente. se anadio la enzima humana recombinante PARP 1 10 a 0,5 unidades de enzima PARP 1/pocillo en cantidades de 15 pl/volumen de pocillo. El volumen combinado de la enzima y el inhibidor fue de 25 pl. Se incuban las mezclas de enzima/inhibidor durante 10 minutos a temperatura ambiente. Para iniciar la reaccion, se anadieron 25 pl/pocillo del coctel 1 x PARP a todos los pocillos. Los controles inclufan pocillos de respaldo con tampon de ensayo 1 x solo (sin PARP) y pocillos sin inhibidor para determinar el valor maximo o el 100% de la actividad de PARP. En todos los casos el volumen de reaccion final fue de 50 pl.
15 Se dejo que las reacciones continuaran durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuacion la placa se lavo 4 veces con 200 pl/pocillo de 1X PBS/0,1% Triton X-100, utilizando el lavador de tiras automatizado ELx50 (BIO-TEK). Despues del lavado, todos los pocillos se incubaron durante 60 minutos con 50 pl/pocillo de Strep-HRP, diluido con 1 x diluyente Strep. La placa se lavo cuatro veces con 200 pl/pocillo con 1 X PBS/0,1 % Triton X-100, utilizando el lavador de tiras automatizado ELx50 (BIO-TEK). Despues del lavado, los pocillos se secaron dando golpecitos sobre 20 servilletas de papel. Se mezclan volumenes iguales de PeroxyFlow™ A y B entre si, y se anadie 100 pl por pocillo. La emision de luz se determino de forma inmediata en un lector de placas (EnVision, de Perkin Elmer) ajustado para medir la quimioluminiscencia.
El porcentaje de actividad enzimatica para cada compuesto se calcula a continuacion utilizando la siguiente ecuacion:
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imagen19
Se caculo los valores de la IC50 (la concentracion a la cual se inhibe el 50% de la actividad enzimatica) de cada compuesto de ensayo utilizando el software GraphPad Prism5.
Todos los compuestos sometidos a ensayo presentaban, o se esperaba que presentaran, una actividad inhibidora enzimatica sobre la PARP. De los compuestos utilizados, mas de 100 compuestos presentaron una actividad 30 inhibidora de la PARP en el ensayo enzimatico inferior a 50 nM, con aproximadamente 60 de estos compuestos con una actividad inhibidora inferior a 5 nM.
El ensayo de quimio-sensibilizacion determina el grado en el que un inhibidor de PARP potencia el efecto de destruccion de celulas tumorales de los farmacos citotoxicos expresado como PF50 (factor de potenciacion en GI50). 8.000 celulas LoVo fueron sembradas en cada pocillo de una placa de microtitulacion de 96 pocillos de fondo plano 35 en un volumen de 50 pl, y se incubaron en F12K con un contenido del 10% (v/v) de FBS (medio) durante la noche a 37 °C. Se anadieron las celulas con 50 pl de solo el medio, un medio con un contenido de 2 pM de inhibidor de PARP, un medio que contenfa concentraciones crecientes de Temozolomida (0-2000 pM), y un medio que contenfa 2 pM de inhibidor de PARP y concentraciones crecientes de Temozolimida (0-2000 pM). El rango de concentracion final para Temozolimida era de 0-1000 pM en los casos en que correspondfa; la concentracion final del inhibidor de 40 PARP fue de 1 pM en los casos en que correspondfa. La concentracion final de DMSO era del 1% en cada pocillo. Se permitio el crecimiento de las celulas durante 5 dfas antes de determinar la supervivencia de celular mediante tincion CellTiter Glo (Promega, Madison, WI, EE. UU.). El crecimiento de las celulas, determinado despues de sustraer valores 0 de tiempo, fue expresado como el porcentaje del pocillo de control que contenfa un medio con DMSO al 1%. Los valores de GI50 (concentracion del farmaco que inhibe el crecimiento en un 50%) se calcularon a 45 partir de curvas generadas por ordenador (GraphPad Software, Inc. San Diego CA). El factor de potenciacion [PF50 (factor de potenciacion en Gi50)] se calculo como GI50 de solo Temozolomida/GI50 de Temozolomida + inhibidor de PARP. Referencia: Thomas H.D. et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Molecular Cancer Therapy, 6, 945-956.
La mayorfa de los compuestos sometidos a ensayo presentaron un PF50 superior a 2X.
50 Estudios de xenoinjertos
Estudio de la eficacia antitumoral en animales in vivo
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Se utilizaron ratones nu/nu atfmicos hembra (de 8 a 10 semanas de edad) para todos los estudios de xenoinjerto in vivo. Los ratones fueron puestos en cuarentena durante al menos una semana antes de su manipulacion en los experimentos. Se implantaron unas celulas de crecimiento exponencial o fragmentos de tumor de aparicion in vivo subcutaneamente en el lateral derecho de ratones desnudos. Los ratones portadores de tumores fueron distribuidos aleatoriamente segun el tamano del tumor en grupos de seis a ocho ratones cada uno en cada estudio (un tamano medio de tumor de aproximadamente ~ 150 mm3). Se observo a los ratones a diario para determinar su supervivencia y se midieron los tumores dos veces por semana mediante un calibre en dos dimensiones, y se convirtio a masa tumoral utilizando la formula para un elipsoide prolato (V = 0,5 a x b2), donde a y b son los diametros largo y corto del tumor, respectivamente, y asumiendo una densidad unitaria (1 mm3 = 1 mg).
Actividad de agente unico: los inhibidores de PARP fueron evaluados en xenoinjertos de Capan-1 y MX-1 para determinar las actividades del agente unico. Los compuestos fueron dosificados por via oral (p.o.), una vez al dfa durante 28 dfas en un vehfculo al 10% de MDAc/ 6% de Solutal /84% de PBS, y se utilizo el mismo vehfculo como control. Los ratones fueron monitorizados de forma continua durante durante 10 dfas mas despues del ultimo dfa de dosificacion.
Estudio de combinacion: los compuestos inhibidores de PARP descritos en la presente patente, en un vehfculo de 10% DMAc/6% de Solutal/84% de PBS, fueron administrados bien por via oral, una vez al dfa durante cinco dfas con Temozolimida (17 mg/kg o 34 mg/kg, p.o., 30 minutos despues de cada dosificacion de los compuestos) en modelos de xenoinjertos SW620, o bien se dosifico por via oral, una vez al dfa durante 8 dfas con 6 mg/kg de cisplatino (una vez ip en el dfa 3, 30 minutos despues de la primera dosis de inhibidores de PARP) en un modelo del xenoinjerto MX-1. Se observo a los ratones y se midieron los tumores individuales durante 30 dfas mas despues de la ultima dosificacion de los compuestos inhibidores de la PARP.
Los estudios en animales in vivo sobre unos pocos compuestos potentes inhibidores de la PARP descritos en la seccion de los Ejemplos, han demostrado actividades del agente unico a la hora de reducir el crecimiento tumoral tanto en MX-1 como en Capan-1 por sf mismos cuando se administran por via oral durante 28 dfas. Unos pocos compuestos, cuando se combinan con el agente que dana el ADN Temozolomida, ralentizaron significativamente la progresion de los tumores en el modelo SW620. En el modelo de xenoinjerto de mama MX-1, estos compuestos potenciaron el farmaco a base de platino Cisplatino, causando la regresion de los tumores establecidos, mientras que con dosis comparables de cisplatino o de inhibidor de la PARP solos, unicamente se mostro una reduccion de pequena a moderada de los tumores.
Celulas V-C8 deficientes en BRCA-2 o celulas VC8 + B2 complementadas con BRCA2
Se implantaron celulas V-C8 deficientes en BRCA-2 o celulas VC8 + B2 complementadas con BRCA2 pr via intramuscular en el muslo de 40 ratones desnudos CD-1. Se inician los tratamientos cuando los tumores tienen un tamano medible (diametro aproximado de la pata 11 mm). Los animales reciben un compuesto de la Formula (I), (IA), o (II) (dos dosis de 25 o 50 mg/kg en solucion salina), o bien una solucion salina (10 mg/ml) administrado por via intraperitoneal en los dfas 1-5, y se monitorizan a diario durante el tratamiento (se registran las mediciones de los tumores, pesos corporales y las pruebas clfnicas); y segun se requiera despues del ultimo tratamiento.
Tumores derivados de celulas ES
Se producen tumores derivados de celulas ES (teratomas) mediante inyeccion subcutanea de 2 x 106 celulas ES en ratones atfmicos BALB/c-desnudos (nu/nu). Se inyecto a 40 ratones celulas ES deficientes en BRCA-2 o celulas isogenicas de tipo silvestre. Dos dfas despues de la inyeccion de celulas, se inicio el tratamiento con un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II). Durante tres dfas consecutivos, se administraron dos dosis intraperitoneales de un compuesto de las Formulas (I), (IA) o (II) o de un vehfculo, con una diferencia de 6 horas, cada en una dosis de 15 mg/kg por animal. Este tratamiento se detiene durante 5 dfas y a continuacion se reinicia durante otros 3 dfas consecutivos. Se monitoriza el crecimiento de los tumores a partir de un volumen mfnimo de 0,2 cm3.
Los ensayos in vitro divulgados en la presente patente, junto con otros ensayos in vitro conocidos (Farmer et al., Nature 2005; 434: 913-7: clonogenic survival assay finding that a BRCA2-deficient cell line V-C8, compared with the BRCA2 wild type control exibited sensitivity to AG14361, a PARP-1 inhibitor, (Ki = 5 nm) and NU1025, a moderately potent PARP-1 inhibitor (Ki = 50 nM), & Mcabe et al., Cancer Biology & Therapy 2005; 4;9, 934-36; clonogenic survival assay using CAPAN-1 cells maintained in DMEM supplemented with FCS (20% v/v), glutamine and antibiotics showing sensitivity to PARP inhibition using KU0058684), demuestra la actividad de los inhibidores de PARP en una situacion de ensayo estatico. Adicionalmente, se han utilizado modelos de animales para analizar la relacion entre los ensayos in vitro y los parametros de la eficacia in vivo. A modo de ejemplo unicamente, Farmer et al., ha demostrado la eficacia in vivo en el bloqueo del crecimiento de los tumores deficientes en BRCA2 utilizando el KU0058684, un inhibidor de la PARP-1. Nature 2005; 434:913-7. Esto indica que la inhibicion de la PARP-1 es un tratamiento viable para el cancer para los portadores de la mutacion BRCA1/2. Ademas, el KU0059436, un inhibidor de la PARP-1, se encuentra actualmente en ensayos clfnicos en Fase I para pacientes con tumores solidos
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avanzados. Dada esta informacion, es probable que los compuestos de la Formula (I), (IA) o (II) que han demostrado una accion inhibidora in vitro muestren una eficacia analoga in vivo (en ratones y en humanos).
Ensayo cifnico en Fase II de seguridad y eficacia de los compuestos de la Formula (I), (IA) o (II)
El objetivo de este ensayo en fase II es el de estudiar los efectos secundarios y la mejor dosis de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II), y determinar como de bien funciona a la hora de tratar pacientes con cancer de mama localmente avanzado o metastasico, o con cancer de ovarios avanzado.
Objetivos:
Primarios:
A. Determinar la tasa de respuesta a un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) en pacientes con cancer de mama localmente avanzado o metastasico, o cancer de ovarios avanzado que se muestra para expresar las mutaciones BRCA 1 o2;
B. Evaluar la toxicidad de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) en estos pacientes. Secundarios:
A. Evaluar el tiempo para la progresion y supervivencia general en compuesto de la Formula (I), (IA) o (II)
B. Estudiar la farmacocinetica de un compuesto de la Formula (I), (IA) o
C. Evaluar la actividad de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) en periferica de pacientes heterocigotos para BRCAl y 2.
Terciarios:
A. Evaluar la expresion de la PARP utilizando inmunoensayos cuantitativos western blot;
B. Investigar la farmacogenomica, incluyendo CYP2D6 y CYP3A5, las protefnas de transporte del farmaco, ademas de los polimorfismos en los genes que codifican las propias enzimas PARp
C. Analizar muestras de biopsias de tumores (cuando sea posible) para determinar el estado de la mutacion BRCA, la actividad de la PARP, y la expresion de PARP
D. Analizar secciones en parafina de biopsias de diagnostico/procedimientos operativos originales (cuando se disponga de ellas) para determinar el estado de la enzima reparadora del ADN, utilizando tecnicas inmunohistoqufmicas
E. Analizar celulas obtenidas del fluido ascftico o pleural (siempre que esten disponibles) para realizar un cultivo de celulas primarias para determinar la funcion de la via de reparacion de la rotura de la doble cadena de ADN.
Pacientes: sujetos susceptibles de ser elegidos seran hombres y mujeres de 18 anos de edad y mayores Criterios:
pacientes tratados con un
(II) en estos pacientes los linfocitos de la sangre
• Caracterfsticas de la enfermedad:
o Cancer de mama localmente avanzado o metastasico, o cancer de ovarios avanzado, confirmado histologicamente
o Ha de satisfacer uno de los siguientes criterios:
■ demuestra ser un portador de una mutacion conocida de BRCA1 o BRCA2;
■ considerado muy probablemente portador de la mutacion BRCA1 o BRCA 2 (puntuacion de > 20 segun criterios de Manchester)
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o no mas de 3 regfmenes previos a la quimioterapia para pacientes con cancer de mama o de ovario
■ Mas de 2 meses desde la quimioterapia anterior que contiene carboplatino o cisplatino para cancer de ovario
o enfermedad medible segun se define de acuerdo con los criterios RECIST y medida con rayos X, TAC, o imagen de RM
■ los pacientes con enfermedad osteologica deben tener otra enfermedad medible para su evaluacion
■ las lesiones anteriormente irradiadas no pueden utilizarse para ninguna enfermedad medible
o sin metastasis cerebral conocida o estado de los receptores hormonales no especificado • Caracterfsticas del paciente:
o Estado funcional segun la OMS: 0-1 o Expectativa de vida > 12 semanas o Status menopausico no especificado o Hemoglobina > 9,0 g/dL o Neutrofilos absolutos > 1.500/mm3 o Plaquetas > 100.000/mm3
o Bilirrubina en suero < 1,5 veces el lfmite superior del normal (ULN)
o ALT o AST < 2,5 veces el ULN (< 5 veces el ULN si se debe al tumor)
o Velocidad de filtracion glomerular (GFR) > 50 mL/min o Sin embarazo ni lactancia materna o Test de embarazo negativo
o Las pacientes fertiles deben utilizar dos formas de anticoncepcion sumamente efectivas (es decir, anticonceptivos orales, inyectados, o anticonceptivos hormonales implantados, dispositivo intrauterino, metodo de barrera de preservativo mas espermicida, o ser quirurgicamente esteriles), cuatro semanas antes (mujeres), durante y hasta seis meses despues (hombres y mujeres) de haberse completado la terapia del estudio.
o Capacitados para cooperar con el tratamiento y el seguimiento
o Sin enfermedad sistemica no maligna, incluyendo infecciones activas no controladas
o Sin condicion maligna concurrente, excepto carcinoma in situ de cervix uterino tratado
adecuadamente con conizacion, carcinoma de celulas basales o de celulas escamosas de la piel, o carcinoma de mama o de ovario
■ son susceptibles de eleccion supervivientes de cancer que han sido sometidos a una terapia potencialmente curativa para una condicion maligna anterior, que no tengan evidencia de dicha enfermedad durante cinco anos, y que se consideran estar en bajo riesgo de recurrencia
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Sin enfermedad cardiaca activa o inestable ni historia de infarto de miocardio dentro del periodo de tiempo de los 6 meses previos
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■ pacientes con signos o sfntomas cardiovasculares deberfan someterse a un escaner MUGA o ecocardiograma, y aquellos con una fraccion de eyeccion del ventrfcvulo izquierdo (FEVI) por debajo del lfmite establecido institucionalmente como normal, deberfan ser excluidos
o Sin otra condicion que, en opinion del investigador, no harfa del paciente un buen candidato para este estudio.
Terapia concurrente anterior:
• Al menos cuatro semanas desde tratamiento anterior con radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C)
• Al menos 4 semanas desde cirugfa toracica y/o abdominal mayor y con recuperacion
• Se permite radioterapia concurrente para el control del dolor oseo o lesiones de la piel, pero no dentro de los 5 dfas de la ultima dosis del farmaco de estudio
• Se permiten bisfosfonatos simultaneos siempre y cuando la dosis sea estable y el tratamiento haya comenzado al menos dos semanas antes del reclutamiento
• Sin toxicidades no resueltas (CTCAE > grado 1) debidas a tratamientos anteriores (excepto para alopecia)
• Sin terapia anti-cancerfgena concurrente ni farmacos sometidos a investigacion
• Sin terapia antibiotica concurrente con tetraciclina durante periodos prolongados (se permiten tratamientos de corta duracion [de 5-7 dfas] para el tratamiento de infecciones)
Diseno del estudio: el presente es un estudio de dosis escalonadas seguido de un estudio multicentrico en abierto. Los pacientes se agruparan de acuerdo con el tipo de tumor (de mama vs de ovario) y el estado de la mutacion (BRCA1 vs BRCA2). Los pacientes recibiran un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) (en una de las diversas dosificaciones posibles) durante 30 minutos una vez al dfa en los dfas 1-5. El tratamiento se repite cada 21 dfas durante 12 tandas en ausencia de progresion de la enfermedad o de toxicidad no aceptable. Los pacientes que logren una enfermedad estable o que responda al tratamiento pueden recibir tandas adicionales de tratamiento segun el criterio del Investigador Jefe del dDo (del ingles Drug Development Office). Los pacientes seran sometidos a extraccion de muestras de sangre periodicamente para realizar estudios farmacocineticos y farmacodinamicos. Las muestras seran analizadas para determinar las mediciones de los marcadores tumorales (CA 125 o CA 15.3), niveles en plasma de un compuesto de la Formula (I), (IA) o (II) mediante cromatograffa lfquida /espectrometrfa de masas/espectrometrfa de masas, actividad de la PARP, y expresion de la protefna PARP mediante inmunoensayos de tipo western blot. Tambien se recogeran las secciones incluidas en parafina de la biopsia de diagnostico original y se analizan para determinar la expresion de la protefna PARP mediante una tecnica inmunohistoqufmica. Se pueden recoger los fluidos pleurales y ascfticos y analizarlos para determinar la eficacia en la reparacion de la rotura de la doble cadena del ADN mediante una tecnica histoqufmica. Algunos pacientes tambien seran sometidos a biopsia de los tumores, y las muestras seran analizadas para determinar la mutacion de BRCA2 ademas de la actividad de la PARP mediante ensayo de inmunoblotting validado para PARP. Despues de haberse completado el tratamiento del estudio, se hara seguimiento a los pacientes durante 28 dfas.
Resultado de las mediciones primarias:
• evaluacion de la actividad antitumoral segun RECIST utilizando el tamano de los tumores medido clfnica o radiologicamente con escaner TAC, imagen de RM, rayos X estandar, u otras tecnicas de toma imagenes
• Perfil de seguridad Resultado de las mediciones secundarias:
• Tiempo hasta la progresion y supervivencia general
• Niveles en plasma mediante cromatograffa lfquida/espectrometrfa de masas/espectrometrfa de masas
Actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) medida ex vivo utilizando ensayos validados
5
10
• Expresion de PARP utilizando inmunoensayos cuantitativos western blot
• Farmacogenomica que incluye CYP2D6 y CYP3A5, protefnas de transporte del farmaco, ademas de los polimorfismos en los genes que codifican las propias enzimas PARP
• Estado de mutacion de BRCA, actividad de la PARP, y expresion de la PARP en muestras de biopsia de tumores (cuando sea posible)
• Estado de la enzima de reparacion del ADN utilizando tecnicas inmunohistoqufmicas en secciones incluidas en parafina de biopsias de diagnostico/procedimientos operativos originales (cuando se disponga de ellos)
• Funcion de la via de reparacion de roturas de la doble cadena del ADN en celulas obtenidas del fluido ascftico o pleural (en casos en los que esten disponibles), para el cultivo de celulas primarias

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Compuesto de la formula:
    imagen1
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto es
    (i) (8R,9S)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona o una sal farmaceuticametne aceptable del mismo; o
    (ii) (8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto es (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 de la formula
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable, o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y un transportador, excipiente, aglutinante o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, donde el compuesto es
    (i) (8R,9S)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; o
    (ii) (8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin- 3(7H)-ona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Composicion segun la reivindicacion 5, donde el compuesto es (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Composicion segun la reivindicacion 4 o 5, donde la composicion es adecuada para su administracion por via oral, bucal, sublingual, intravenosa, mediante inhalacion, via nasal, para inyeccion, via topica, oftalmica, rectal, parenteral, o transdermica.
  8. 8. Composicion segun la reivindicacion 7, donde la composicion es adecuada para su administracion por via oral.
  9. 9. Composicion segun la reivindicacion 8, donde la composicion adecuada para su administracion por via oral se encuentra en una forma de dosificacion unitaria, opcionalmente donde la unidad de dosificacion es un comprimido,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    polvos, una pfidora, una gragea, una capsula, un lfquido, un gel, un jarabe, un elixir, una suspension espesa, o una suspension.
  10. 10. Composicion segun la reivindicacion 9, donde la forma de dosificacion unitaria comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg del compuesto o sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Composicion segun la reivindicacion 8, donde la composicion para administracion por via oral esta:
    (i) en una dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,5 mg/kg del compuesto o sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, administrable como dosis diaria; o
    (ii) en una dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto o sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, opcionalmente administrable en dosis divididas en hasta cuatro veces al dfa o en una forma de liberacion prolongada.
  12. 12. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o composicion de cualquiera de las reivindicaciones 411 para su uso en un metodo de tratamiento contra el cancer.
  13. 13. Compuesto o composicion para su uso segun la reivindicacion 12, donde el metodo comprende la administracion del compuesto o composicion simultanea o secuencialmente con radiacion ionizante, uno o mas agentes quimioterapeuticos, o una combinacion de los mismos.
  14. 14. Compuesto o composicion para su uso segun la reivindicacion 12, donde el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de mama, cancer de ovarios, tumor del endometrio, carcinoma del cervix uterino, cancer de pulmon, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer hematologico, leucemia, cancer de colon, tumor colorectal, glioblastoma, linfoma, y melanoma.
  15. 15. Compuesto o composicion para su uso segun la reivindicacion 14, donde el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de mama, cancer de ovarios, cancer de pulmon, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer de colon, y glioblastoma.
  16. 16. Compuesto o composicion para su uso segun la reivindicacion 13, donde uno o mas de los agentes quimioterapeuticos es independientemente
    (i) seleccionado entre alemtuzumab, trioxido de arsenico, asparaginasa pegilada, asparaginasa no pegilada, bevacizumab, cetuximab, cisplatino, cladribina, daunorubicina/doxorrubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluoruracilo, gemtuzumab, metrotexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, analogo de una hormona antiestrogena, analogo de una hormona antiandrogena, analogo de una hormona liberadora de gonadotropina, interferon alfa, busulfano, melfalano, mecloretamina, tretinofna, irinotecan, topotecan, gefinitinib, imatinib, alopurinol, filgrastim, granisetrona/ondansetron/palonosetron y dronabinol; o
    (ii) un agente alquilante o un inhibidor de la topoisomerasa-1, opcionalmente donde el agente alquilante o inhibidor de la topoisomerasa-1 es metil metanosulfonato, temozolomida y dacarbazina (DTIC), Topotecan, Irinotecan, Rubitecan, Exatecan, Lurtotecan, Gimetecan, Diflomotecan (homocamptotecinas), un no silatecano 7-sustituido, una 7-sililcamptotecina, BNP 1350, o XR 11576/MLN 576; o
    (iii) irinotecan, cisplatino, or temozolomida.
  17. 17. Compuesto o composicion para su uso segun las reivindicaciones 12 a 16, donde el cancer es deficiente en la via de reparacion de la rotura del ADN de doble cadena (DSB) dependiente de recombinacion homologa (RH).
  18. 18. Compuesto o composicion para su uso segun la reivindicacion 17, donde el cancer comprende una o mas celulas cancerfgenas:
    (i) que presentan una capacidad reducida o anulada para reparar la DSB del ADN mediante RH en relacion con las celulas normales, donde las celulas cancerfgenas opcionalmente presentan un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2, donde las celulas cancerfgenas ademas opcionalmente son deficientes en BRCA1 o BRCA2; o
    (ii) deficientes en protefnas implicadas en la reparacion de la DSB del ADN mediante RH, donde las celulas cancerfgenas son opcionalmente deficientes en ATM, Rad51, Rad52, Rad54, Rad50, MRE11, NBS1, XRCC2, XRCC3, cABL, RPA, CtIP y MBC.
  19. 19. Compuesto o composicion para su uso segun la reivindicacion 17, donde el sujeto a ser tratado es heterocigota para:
    (i) una mutacion en un gen que codifica un componente de la via de reparacion de la DSB del ADN dependiente de RH; o
    5 (ii) una mutacion en BRCA1 y/o BRCA2.
  20. 20. Compuesto o composicion para su uso segun las reivindicaciones 12 a 16, donde el cancer:
    (i) es deficiente en la via de reparacion de desapareamiento de bases del ADN, opcionalmente donde las celulas cancengenas son deficientes en MutS, MutH y MutL; o
    (ii) demuestra inestabilidad de los microsatelites debido a vfas de reparacion del ADN reducidas o danadas;
    10 o
    (iii) demuestra inestabilidad genomica debido a vfas de reparacion del ADN reducidas o danadas.
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