KR20230118597A - 탈라조파립을 사용한 치료에 감수성인 종양을 확인하는방법 및 그의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 감수성인, 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법 및 그의 치료 방법으로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 위해, 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 탈라조파립을 사용한 치료에 감수성인 종양을 확인하는 방법 및 그의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 탈라조파립을 사용한 치료를 위해 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이다.
폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)는 세포에서 DNA 복구의 자연 발생 과정에 관여한다. PARP 억제는 합성 치사를 유도하는 것에 의한 이중-가닥 DNA 복구 유전자 내의 배선 돌연변이와 연관된 종양에 대한 효과적인 치료 전략인 것으로 제시되었다 (Sonnenblick, A., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol, 2015, 12(1), 27-4).
탈라조파립은 강력한 경구로 이용가능한 소분자 PARP 억제제이며, 이는 합성 치사로서 지칭되는 작용인 데옥시리보핵산 (DNA) 복구를 손상시키는 유전자 돌연변이를 보유하는 인간 암 세포주에 대해 세포독성이고, PARP 단백질을 DNA 상에 포획함으로써 DNA 복구, 복제 및 전사를 방지한다.
"(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-데]프탈라진-3(7H)-온" 및 "(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,7,8,9-테트라히드로-3H-피리도[4,3,2-데]프탈라진-3-온" (또한 "PF-06944076", "MDV3800" 및 "BMN673"으로도 지칭됨)인 화합물 탈라조파립은 하기 구조를 갖는 PARP 억제제이다.
탈라조파립 및 토실레이트 염을 포함한 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO 2010/017055 및 WO 2012/054698에 개시되어 있다. 탈라조파립 및 토실레이트 염을 포함한 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 추가의 방법은 국제 공개 번호 WO 2011/097602, WO 2015/069851 및 WO 2016/019125에 기재되어 있다. 탈라조파립 및 토실레이트 염을 포함한 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 암을 치료하는 추가의 방법은 국제 공개 번호 WO 2011/097334 및 WO 2017/075091에 개시되어 있다.
탈제나(TALZENNA)® (탈라조파립) (0.25 mg 및 1 mg 캡슐)은 미국 및 유럽 연합을 포함한 여러 국가에서 승인되었고, 유해하거나 또는 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm HER2-음성 국부 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 성인 환자의 치료에 대해 다른 국가에서 승인되어 있거나 또는 승인 예상 하에 검토 중이다. 탈라조파립은 단일 작용제로서 및 다른 작용제와 조합되어 둘 다로 다양한 인간 암에 대해 개발 중이다. 추가의 캡슐 스트렝스 0.5 mg 및 0.75 mg이 미국에서 승인되었다
탈라조파립은 gBRCAm HER2-음성 국부 진행성 또는 전이성 유방암에서 활성이지만; BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이된 암을 갖는 환자 이외에 탈라조파립 치료에 반응할 수 있는 암 환자를 확인하고 선택할 필요가 있다.
하기 기재된 본 발명의 각각의 실시양태는 본원에 기재된 본 발명의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있으며, 이는 조합되는 실시양태(들)와 모순되지 않는다. 추가로, 본 발명을 기재하는 하기 각각의 실시양태는 그의 범주 내에서 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 고려한다.
본 발명은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 감수성인, 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 체세포 또는 배선 돌연변이인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 PALB2, CHEK2, ATM, BRIP1, RAD50, ATR, PTEN 또는 FANCA인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 gCHEK2, gPALB2 또는 sPTEN인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 gPALB2인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양은 유방 종양이고, 추가로 여기서 유방 종양은 HER2-음성 유방 종양인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양은 차세대 서열분석에 의해 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계는 차세대 서열분석에 의해 수행되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 상동 재조합 결핍 점수는 적어도 42%인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 위해, 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 선택된 환자에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 체세포 또는 배선 돌연변이인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 PALB2, CHEK2, ATM, BRIP1, RAD50, ATR, PTEN 또는 FANCA인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 gCHEK2, gPALB2 또는 sPTEN인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 gPALB2인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양은 유방 종양이고, 추가로 여기서 유방 종양은 HER2-음성 유방 종양인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는, 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양은 차세대 서열분석에 의해 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계는 차세대 서열분석에 의해 수행되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 확인하는 방법으로서, 여기서 상동 재조합 결핍 점수는 적어도 42%인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 종양을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 체세포 또는 배선 돌연변이인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 PALB2, CHEK2, ATM, BRIP1, RAD50, ATR, PTEN 또는 FANCA인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 gCHEK2, gPALB2 또는 sPTEN인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 돌연변이는 gPALB2인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양은 유방 종양인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 유방 종양은 HER2-음성 유방 종양인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양은 차세대 서열분석에 의해 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계는 차세대 서열분석에 의해 수행되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 상동 재조합 결핍 점수는 적어도 42%인 방법에 관한 것이다.
도 1은 상동 재조합에 돌연변이를 갖는 진행성 HER2-음성 유방암 또는 다른 고형 종양을 갖는 BRCA1 및 BRCA2 야생형 환자에서의 탈라조파립의 II상 임상 시험의 흐름도를 보여준다.
도 2는 종양 유형별로 모든 치료된 환자 (n=20)에 대한 RECIST v.1.1에 의한 표적 병변의 최장 직경의 합계 (SLD)의 최상의 변화의 폭포형 플롯에서의 모든 환자에 대한 최상의 치료 반응을 보여준다. 등록에 사용된 유전자에 배선 (g) 또는 체세포 (s) 돌연변이가 표시된다. 파선은 종양 크기의 30% 감소를 나타낸다.
도 3은 모든 평가가능한 환자에 대한 원발성 및 전이성 샘플에서의 상동 재조합 결핍 (HRD) 점수의 플롯을 보여준다. 수평 점선은 HRD 한계값 ≥ 33 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 99%를 포획함) 또는 ≥ 42 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 95%를 포획함)를 나타낸다.
도 4는 쌍을 이룬 원발성 및 전이성 샘플에 대한 HRD 점수의 플롯을 보여준다. 수평 점선은 HRD 한계값 ≥ 33 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 99%를 포획함) 또는 ≥ 42 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 95%를 포획함)를 나타낸다.
도 5는 RECIST에 의한 SLD의 최상의 변화에 대한 HRD 점수의 플롯을 보여준다. 피어슨 상관관계 (r=0.64; p=0.008)가 실선으로 표시된다. 수직 점선은 HRD 한계값 ≥ 33 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 99%를 포획함) 또는 ≥ 42 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 95%를 포획함)를 나타낸다. 종양 유형은 등록에 사용된 유전자 돌연변이에 의해 표지된다. 환자가 1개 초과의 HRD 점수를 갖는 경우 (예를 들어, 원발성 및 전이성 종양의 검정으로 인해), 보다 높은 점수를 사용하였다.
도 2는 종양 유형별로 모든 치료된 환자 (n=20)에 대한 RECIST v.1.1에 의한 표적 병변의 최장 직경의 합계 (SLD)의 최상의 변화의 폭포형 플롯에서의 모든 환자에 대한 최상의 치료 반응을 보여준다. 등록에 사용된 유전자에 배선 (g) 또는 체세포 (s) 돌연변이가 표시된다. 파선은 종양 크기의 30% 감소를 나타낸다.
도 3은 모든 평가가능한 환자에 대한 원발성 및 전이성 샘플에서의 상동 재조합 결핍 (HRD) 점수의 플롯을 보여준다. 수평 점선은 HRD 한계값 ≥ 33 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 99%를 포획함) 또는 ≥ 42 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 95%를 포획함)를 나타낸다.
도 4는 쌍을 이룬 원발성 및 전이성 샘플에 대한 HRD 점수의 플롯을 보여준다. 수평 점선은 HRD 한계값 ≥ 33 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 99%를 포획함) 또는 ≥ 42 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 95%를 포획함)를 나타낸다.
도 5는 RECIST에 의한 SLD의 최상의 변화에 대한 HRD 점수의 플롯을 보여준다. 피어슨 상관관계 (r=0.64; p=0.008)가 실선으로 표시된다. 수직 점선은 HRD 한계값 ≥ 33 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 99%를 포획함) 또는 ≥ 42 (알려진 BRCA1/2-결핍 난소암의 95%를 포획함)를 나타낸다. 종양 유형은 등록에 사용된 유전자 돌연변이에 의해 표지된다. 환자가 1개 초과의 HRD 점수를 갖는 경우 (예를 들어, 원발성 및 전이성 종양의 검정으로 인해), 보다 높은 점수를 사용하였다.
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태의 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시양태의 기재를 목적으로 할 뿐이며, 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미로 주어질 것이라는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 가소제는 1종 이상의 가소제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 수치적으로 정의된 파라미터 (예를 들어, 탈라조파립의 양)를 수식하기 위해 사용되는 경우에, 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치 값의 많게는 10% 미만 또는 초과만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 1 mg의 용량은 0.9 mg 내지 1.1 mg으로 달라질 수 있다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상 조절 메카니즘과는 독립적인 세포 성장 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 비정상적 세포 성장은 양성 (암성이 아님) 또는 악성 (암성)일 수 있다.
용어 "암", "암성" 및 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 기재한다. 본원에 사용된 "암"은 비정상적 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장물 또는 종양을 지칭한다. 본원에 사용된 "암"은 그를 형성하는 세포의 유형에 따라 명명된 고형 종양, 또는 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 지칭한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 혈액의 암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 신체 내의 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 암이 시작된 장소로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래의 원발성 암으로부터 재발한 암 및 후자와 상이한 유형의 이전 암의 병력을 갖는 사람에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암종, 골수종, 폐암, 소세포 폐암, 소세포 전립선암, 비소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 여포성 림프종 (FL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLCBCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 위장(관)암, 신암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 간암, 신장암, 신세포 암종, 전립선암, 거세-감수성 전립선암, 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 교모세포종, 다형성종, 자궁경부암, 직장암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포암, 간세포성 암종, 유방암, 결장암, 두경부암 및 타액선암을 포함한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 요법이 요구되거나 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여 중이거나 또는 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭하며, 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개 및 고양이를 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 본 발명에 따른 요법을 투여하여 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 암 세포의 감소된 수, 감소된 종양 크기, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤의 감소된 속도, 또는 종양 전이 또는 종양 성장의 감소된 속도를 달성하거나, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식의 감소 (또는 파괴); 전이 또는 신생물성 세포의 억제; 종양의 크기의 축소 또는 감소; 암의 완화; 암으로 인한 증상의 감소; 암을 앓고 있는 자의 삶의 질의 증가; 암을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소; 암의 진행의 지연; 암의 치유; 암의 1종 이상의 저항성 메카니즘의 극복; 및/또는 암 환자의 생존의 연장. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (200)] 참조). 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 달성되는 치료는 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 객관적 반응률 (ORR), 무진행 생존 (PFS), 방사선촬영상 PFS, 무질환 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS) 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로도 또한 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후에 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환 (SD)을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후에 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 대상체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 대한 반응은 PR, CR, PFS, DFS, ORR, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 연부 조직 반응의 지속기간을 포함한 본 발명의 방법에 대한 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1 (RECIST 1.1) 반응 기준을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 달성되는 치료는 PSA 진행까지의 시간, 세포독성 화학요법의 개시까지의 시간 및 50% 이상의 PSA 반응을 갖는 환자의 비율에 의해 측정된다. 암 환자를 치료하는 데 효과적인 본 발명의 방법에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 한 실시양태는 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 콕스 로그-순위 검정, 코크란-맨텔-핸젤 로그-순위 검정, 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만 휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라 검정 및 윌콕슨 검정과 같은 (이에 제한되지는 않음) 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정에 의해 결정된 바와 같이 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다. 용어 "치료"는 또한, 예를 들어 세포의 시약, 진단, 결합 화합물 또는 또 다른 세포에 의한 시험관내 및 생체외 치료를 포괄한다.
본원에 사용된 약물, 화합물 또는 제약 제제의 "투여량", "양", "유효 투여량" 또는 "유효량"은 질환, 그의 합병증 및 질환의 발생 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동 증상을 포함한 임의의 1종 이상의 유익하거나 목적하는 증상을 가져오기에 충분한 양이다. 치료 용도를 위해, "치료 유효량"은 치료될 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도 완화시킬, 투여될 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 (1) 종양의 크기를 감소시키고/거나, (2) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 정지시킴), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도 억제하고/거나 (즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 정지시킴), (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도 완화시키고/거나 (또는 바람직하게는 제거함), (5) 질환을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키고/거나, (6) 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 환자의 질환의 진행을 지연시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적상, 약물, 화합물 또는 제약 제제의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 상황에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 제제의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 제제와 함께 달성될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트의 양은 1일 1회 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 바람직하게는 1일 1회 약 0.25 mg 내지 약 1.5 mg, 보다 바람직하게는 1일 1회 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.1 mg, 약 0.25 mg, 약 0.35 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.1 mg, 약 0.25 mg, 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.25 mg, 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.1 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.25 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.75 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 본원에 제공된 투여량은 탈라조파립의 유리 염기 형태의 용량을 지칭하거나 또는 투여된 탈라조파립 염 형태의 유리 염기 등가량으로서 계산된다. 예를 들어, 탈라조파립, 예컨대 0.5, 0.75 mg 또는 1.0 mg의 투여량 또는 양은 유리 염기 등가량을 지칭한다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 달리 나타내지 않는 한, 투여되는 유기체에게 유의한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다. 특정 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득된다. 일부 경우에, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기, 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민의 염 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 형성하거나 또는 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다.
암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적 악성 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (국립 암 연구소, 암 용어 사전).
"종양 부하"로도 또한 지칭되는 "종양 부담"은 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한, 신체 전반에 걸친 암 세포의 총 수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터의 제거 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CR 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 암을 치료하는 데 유용하다. 추가적으로, 본 발명의 방법은 암 치료, 예컨대 탈라조파립을 사용한 치료에 감수성인, 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 전이성 종양을 확인하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 하기 효과 중 1종 이상을 유발한다: (1) 암 세포 증식의 억제; (2) 암 세포 침습성의 억제; (3) 암 세포의 아폽토시스의 유도; (4) 암 세포 전이의 억제; (5) 혈관신생의 억제; 또는 (6) 암 치료와 관련된 1종 이상의 저항성 메카니즘의 극복.
본 발명의 방법에 따르면, 전이성 종양은 차세대 서열분석을 사용하여 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정될 수 있다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, "상동 재조합 결핍 점수" 또는 "(HRD) 점수"는 게놈 불안정성의 3가지 DNA-기반 척도를 통합한 것으로, 이형접합성의 상실, 텔로미어 대립유전자 불균형 및 대규모 상태 전이의 합계로서 정의된다.
본 발명의 방법에 따르면, 전이성 종양의 생검으로부터의 상동 재조합 결핍 점수는 차세대 서열분석 (NGS)을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 상동 재조합 결핍 (HRD) 검정, 예컨대 마이초이스(myChoice)® CDx (미리아드 제네틱스, 인크.(Myriad Genetics, Inc.))가 이용될 수 있다. 마이초이스® CDx는 BRCA1 및 BRCA2 (서열분석 및 큰 재배열) 변이체를 검출하고 3가지 중요한 바이오마커: 이형접합성의 상실, 텔로미어 대립유전자 불균형 및 대규모 상태 전이를 사용하여 게놈 불안정성을 평가함으로써 상동 재조합 결핍 상태를 결정하는 최초의 유일한 FDA-승인된 종양 시험이다. 미리아드 마이초이스® CDx는 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 종양 조직 시편으로부터 단리된 DNA를 사용하여 BRCA1 및 BRCA2 유전자의 단백질 코딩 영역 및 인트론/엑손 경계에서의 단일 뉴클레오티드 변이체, 삽입 및 결실 및 큰 재배열 변이체의 정성적 검출 및 분류를 평가하고 이형접합성의 상실 (LOH), 텔로미어 대립유전자 불균형 (TAI) 및 대규모 상태 전이 (LST)의 알고리즘적 측정치인 게놈 불안정성 점수 (GIS)의 결정을 평가하는 차세대 서열분석-기반 시험관내 진단 시험이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서의 전이성 암의 치료에 있어서의 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서의 전이성 암의 치료를 위한 의약으로서의 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료에 유용할 수 있다:
순환계, 예를 들어 심장 (육종 [혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종], 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종), 종격 및 흉막, 및 다른 흉곽내 기관, 혈관 종양 및 종양-연관 혈관 조직;
호흡기도, 예를 들어 비강 및 중이, 부비동, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종;
위장계, 예를 들어 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 위, 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, vip종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종);
비뇨생식관, 예를 들어 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및/또는 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 또는 요로상피 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종);
간 (예를 들어, 간세포암, 간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종, 췌장 내분비 종양 (예컨대 크롬친화세포종, 인슐린종, 혈관활성 장 펩티드 종양, 도세포 종양 및 글루카곤종);
골, 예를 들어 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양;
신경계, 예를 들어 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 두개골암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종);
생식기계, 예를 들어 부인과, 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종) 및 여성 생식 기관과 연관된 다른 부위; 태반, 음경, 전립선, 고환 및 남성 생식 기관과 연관된 다른 부위;
혈액계, 예를 들어 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종];
구강, 예를 들어 입술, 혀, 잇몸, 구강저, 구개, 및 구강의 다른 부분, 이하선, 및 타액선의 다른 부분, 편도선, 구인두, 비인두, 이상동, 하인두, 및 입술, 구강 및 인두의 다른 부위;
피부, 예를 들어 악성 흑색종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드;
부신: 신경모세포종; 및
결합 및 연부 조직을 포함한 다른 조직, 복막후강 및 복막, 눈, 안내 흑색종, 및 부속기, 유방, 두부 또는/및 경부, 항문부, 갑상선, 부갑상선, 부신 및 다른 내분비선 및 관련 구조, 림프절의 속발성 및 상세불명의 악성 신생물, 호흡기계 및 소화기계의 속발성 악성 신생물, 및 다른 부위의 속발성 악성 신생물.
한 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 본원에 사용된 경우의 "암"의 예는 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 유방암 (삼중 음성 유방암, 호르몬 양성 유방암, HER2 음성 유방암, HER2 양성 유방암 및 삼중 양성 유방암 포함), 난소암, 결장암, 직장암, 항문부암, 전립선암 (거세-감수성 또는 호르몬 감수성 전립선암 및 거세-저항성 전립선암으로도 또한 공지된 호르몬-불응성 전립선암 포함), 간세포성 암종, 미만성 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 흑색종 및 타액선 종양 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 본원에 사용된 경우의 "암"의 예는 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 유방암 (삼중 음성 유방암, 호르몬 양성 유방암 및 HER2 음성 유방암 포함), 난소암, 전립선암 (거세-감수성 또는 호르몬 감수성 전립선암 및 거세-저항성 전립선암으로도 또한 공지된 호르몬-불응성 전립선암 포함) 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 본원에 사용된 경우의 "암"의 예는 전립선암, 안드로겐 수용체 양성 유방암, 간세포성 암종 및 타액선 종양 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 본원에 사용된 경우의 "암"의 예는 안드로겐 수용체 양성 유방암, 간세포성 암종 및 타액선 종양 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 본원에 사용된 경우의 "암"의 예는 삼중 음성 유방암, 호르몬 양성 유방암, HER2 음성 유방암, 삼중 양성 유방암, 거세-감수성 전립선암, 거세-저항성 전립선암, 간세포성 암종 및 타액선 종양 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 본원에 사용된 경우의 "암"의 예는 삼중 음성 유방암, 호르몬 양성 유방암 및 HER2 음성 유방암 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명과 관련하여 본원에 사용된 경우의 "암"의 예는 거세-감수성 전립선암 및 거세-저항성 전립선암 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합으로부터 선택된 암을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 암은 안드로겐-의존성인 고형 종양이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 암은 안드로겐 수용체를 발현하는 고형 종양이다.
한 실시양태에서, 암은 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 고위험 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 국부 진행성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 고위험 국부 진행성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 거세-감수성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 거세-감수성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 DNA 손상 복구 돌연변이 (DDR 돌연변이)를 갖는 거세-감수성 전립선암 또는 전이성 거세-감수성 전립선암이다. DDR 돌연변이는 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C를 포함한다.
한 실시양태에서, 암은 거세 감수성 전립선암으로도 또한 공지된 호르몬 감수성 전립선암이다. 호르몬 감수성 전립선암은 통상적으로 안드로겐 박탈 요법에 대해 여전히 반응성인 전립선의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 암은 비-전이성 호르몬 감수성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 고위험, 비-전이성 호르몬 감수성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 호르몬-불응성 전립선암 또는 안드로겐-비의존성 전립선암으로도 또한 공지된 거세-저항성 전립선암이다. 거세 저항성 전립선암은 통상적으로, 안드로겐 박탈 요법 및/또는 고환절제술에 의해 달성되는 거세 수준의 테스토스테론 (예를 들어 ≤ 1.7 nmol/L 수준의 테스토스테론 또는 ≤50 ng/dL 수준의 테스토스테론)의 세팅에서, 거세 저항성인 전립선의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종 (예를 들어, PSA의 2회 이상의 연속 상승, 각각의 평가 사이에 ≥1주, 임의로 최저점에 비해 2회 이상의 50% 이상의 증가 유발, PSA 수준 ≥2 ng/mL로서 정의됨)을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 암은 비-전이성 거세-저항성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 비-전이성 거세-저항성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 DNA 복구 결핍을 갖는 전이성 거세-저항성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 국부 진행성 또는 전이성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 에스트로겐 양성 및/또는 프로게스테론 양성 유방암을 포함한 호르몬 양성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 HER2 음성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 배선 BRCA-돌연변이된 HER2-음성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 HER2 양성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 삼중 양성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 난소암이다.
한 실시양태에서, 암은 소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 암은 유잉 육종이다.
한 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.
한 실시양태에서, 암은 타액선 종양이다.
한 실시양태에서, 암은 국부 진행성이다.
한 실시양태에서, 암은 비-전이성이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성이다.
한 실시양태에서, 암은 불응성이다.
한 실시양태에서, 암은 재발성이다.
한 실시양태에서, 암은 표준 치료를 견딜 수 없다.
한 실시양태에서, 암은 CDK12 돌연변이를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방법은 치료에 대한 저항성이 발생한 암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명의 방법은 추가의 항암제, 예컨대 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 억제제 및 항증식제를 투여하는 것을 추가적으로 포함할 수 있으며, 상기 양은 함께 상기 암을 치료하는 데 효과적이다. 일부 이러한 실시양태에서, 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항호르몬, 안드로겐 박탈 요법 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 추가 항암제는 항안드로겐이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 항안드로겐은 엔잘루타미드 또는 아팔루타미드이다.
실시예 1: BRCA1/2 야생형 HER2-음성 유방암 및 다른 고형 종양에서의 탈라조파립의 II상 시험으로부터의 게놈 분석: 상동 재조합 (HR) 결핍 점수, 이형접합성의 상실 및 다른 HR 돌연변이를 갖는 비-BRCA1/2 돌연변이체 종양 내의 돌연변이
방법
임상 시험 설계:
상동 재조합에 돌연변이를 갖는 HER2-음성 진행성 유방암 또는 다른 고형 종양을 갖는 BRCA1 및 BRCA2 야생형 환자에서의 PARP 억제제 탈라조파립의 II상 임상 시험을 도 1에 제시된 바와 같이 수행하였다.
적격성 기준:
적격 환자는 전이성 질환에 대한 적어도 1차의 선행 요법 시에 진행된 HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 성인 (≥ 18세)이었다. 적격 환자는 또한 적어도 1차의 선행 요법 시에 진행된 유방암 이외에 진행성 또는 전이성 고형 종양을 갖는 성인 (≥ 18세)을 포함하였다. 환자는 배선 또는 체세포 시험에서 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에 병원성 돌연변이를 갖지 않을 것이 요구되었다. 이들은 멀티플렉스 배선 또는 체세포 시험에서 검출된 HR-경로 연관 유전자에 병원성 또는 병원성일 가능성이 있는 돌연변이를 가질 것이 요구되었다. 이들 유전자는 하기를 포함한다: PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD50, RAD51C, RAD51D, MRE11, ATR, PTEN, 판코니 빈혈 상보 군의 유전자 (FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL), 플러스 주요 임상연구자의 판단에 따른 다른 HR-관련 유전자. RECIST 버전 1.1에 의한 측정가능한 질환이 요구되었다. 연구 참가 전에 허용된 선행 전신 요법의 수에 대한 상한치는 없었다. 환자는 백금 작용제를 사용한 요법 동안 또는 백금 작용제를 중단한지 8주 내에 진행되지 않도록 했다. 대상체는 간, 신장 및 혈액학적 파라미터의 스크리닝 실험실 값에 기초하여 0-2의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (PS) 및 적절한 기관 기능을 갖도록 요구되었다. 경구 의약을 복용하는 능력이 요구되었다. 성적으로 활동하는 가임 환자는 피임을 사용하도록 지시받았고, 가임 연령의 여성은 스크리닝 시 임신에 대해 검사되었고; 여성은 임신 또는 수유 중인 경우에 참가가 허용되지 않았고, 스크리닝 시 임신에 대해 검사되었다.
환자가 이전에 임의의 PARP 억제제를 받았거나, 연구 참가 21일 내에 임의의 항암 요법을 받았거나, 연구 참가 14일 내에 방사선 요법을 받았거나, 치료가 요구되는 활성 뇌 전이 또는 연수막 질환을 가진 경우에, 이들은 배제되었다. 인간 면역결핍 바이러스 감염 또는 활성 C형 간염 또는 B형 간염 바이러스 감염을 갖는 환자는 배제되었다. 또한, 장기간 입원, 대수술이 요구되거나 또는 연구 참가 전 21일 내에 다른 임상시험용 작용제를 받은 환자는 배제되었다. 추가의 주요 배제 기준은 다음과 같았다: 연구 참가를 방해할 가능성이 있는 다른 의학적 동반이환, 예를 들어 감염 등급 ≥ 3 CTCAE 버전 4, 또는 7일 내에 비경구 항생제가 요구됨, 또는 탈라조파립에 대한 알려진 과민성.
치료:
탈라조파립을 1 mg 경구로 매일 연속적으로 투여하였으며, 매일 거의 동일한 시간에 전체로 투여하였다. 치료 주기는 28일 지속되었다. 환자를 의료 병력, 신체 검사, 실험실 값 (전혈구 계수 (CBC) 및 포괄적 대사 패널), 활력 징후, ECOG PS 평가 및 소변 임신 검사 (단지 가임 연령의 여성의 경우만)를 포함한 의사 평가에 의해 각각의 치료 주기의 제1일에 평가하였다. 제14일 의사 평가는 제1 주기에 요구되었고, CBC는 제1 주기 동안 매주, 이어서 각각의 후속 주기의 시작 전에 요구되었다. 치료는 질환이 진행되거나 또는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 계속되었다. 안전성을 각각의 의사 방문에서 평가하고, 실험실 값, 환자 보고 및 환자 일지에 의해 연속적으로 모니터링하였다. 유해 사건 (AE) 및 중증 AE (SAE)를 CTCAE 버전 4.0에 따라 등급화하였다. SAE 등급 ≥ 3을 데이터 안전성 모니터링 위원회에 보고하였다.
종양 반응의 평가:
종양 평가를 기준선에서 및 매 2주기 후에 수행하고, 반응을 RECIST 버전 1.1에 따라 평가하였다. 6주기 후에는, 종양 평가를 의사 판단에 따라 3주기마다 허용하였다. CT 스캔이 기준선에서 요구되었고, 알려진 또는 의심되는 골 질환을 갖는 환자는 기준선 및 후속 종양 평가에서 골 영상화 (예를 들어, 골 스캔 또는 PET 스캔)가 요구되었다.
종양 게놈학:
마이초이스® CDx HRD 검정 (미리아드)에 의해 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직에 대해 HRD 점수를 평가하였다. 108종 유전자 패널 검정 (미리아드)을 사용하여 FFPE 종양 조직의 차세대 서열분석을 수행하였다.
통계적 분석:
등록된 모든 20명의 환자를 분석에 포함시켰다. 종양 반응을 RECIST 버전 1.1에 의해 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD) 또는 진행성 질환 (PD)으로 카테고리화하였다. 1차 목적은 객관적 반응률 (ORR)이었고, 2차 목적은 임상 이익률 (CBR: CR+PR+SD), PFS 및 안전성을 포함하였다. 통계적 계획을 ORR ≤ 5%의 귀무 가설로 설계하고, 0.05의 알파로 ORR ≥ 30%를 검출하기 위해 검정력을 80%로 하였다. 통계적 제약에 기초하여, 20명 중 적어도 3명의 환자가 반응하는 경우에, 통계적 유의성이 선언될 것이다.
결과
환자 특징:
배선 또는 종양 조직의 차세대 서열분석 검정에서의 비-BRCA1 또는 BRCA2 HR-연관 돌연변이의 확인에 기초하여 20명의 환자를 이 2-단계 연구에 등록시켰다. 10명의 환자의 제1 단계에서 관찰된 2개의 부분 반응에 기초하여, 추가의 10명의 환자를 연구 설계에 따라 등록시켰다 (도 1). 등록된 20명의 환자 중, 13명의 환자는 HER2-음성 유방암을 가졌고 (n=11 호르몬 수용체 양성; n=2 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 7명의 환자는 다른 종양 유형을 가졌다 (n=3 췌장, n=1 각각 혼합 뮐러, 자궁, 고환, 이하선 선방 세포 암종). 환자의 75 퍼센트는 중앙 연령이 53.9세인 여성이었다. 환자는 진행성 질환에 대해 중앙값 2차 (범위 1-8)의 선행 요법을 받았다. 선행 차수의 요법은 화학요법, 호르몬 요법 및 표적화제를 포함하였다. 백금-기반 요법은 이전에 환자의 35%에게 투여되었지만, 마지막 백금 용량의 8주 내에 질환 진행을 갖는 환자는 이 연구로부터 배제되었다.
등록된 환자는 배선 조직 또는 종양 조직 상에서 수행된 임의의 CLIA-승인된 차세대 서열분석 검정에 의해 검출된 바와 같이 ATM (n=3), BRIP1 (n=2), CHEK2 (n=3), FANCA (n=1), PALB2 (n=6) 내의 배선 돌연변이 또는 ATM (n=2), ATR (n=1), PTEN (n=5), RAD50 (n=1) 내의 체세포 돌연변이를 가졌다 (표 1). 돌연변이는 병원성 또는 병원성일 가능성이 있는 임상 주석을 가질 것이 요구되었다. 2명의 환자는 연구 등록 시에 다수의 적격 돌연변이를 가졌다 (gPALB2/gBRIP1을 갖는 췌장암; gCHEK2/gFANCA/sPTEN을 갖는 유방암).
표 1: 등록에 사용된 차세대 서열분석에 의해 확인된 배선 (n=15) 또는 체세포 (n=9) 돌연변이
탈라조파립 효능:
모든 등록된 환자를 탈라조파립 단독요법으로 1 mg 경구로 매일 치료하였다. 19명의 환자는 질환 진행으로 인해 요법을 중단하였고; 1명의 환자는 비-표적 질환 확대의 우려로 인해 RECIST 안정 질환 요법을 철회하였다. RECIST 버전 1.1에 의해 기록된 바와 같은 반응률을 유방암 및 비-유방암 군에 의해 계층화하였다 (표 2). 최상의 치료 반응을 연구에서 치료된 모든 20명의 환자에 대해 폭포형 플롯에 의해 요약하였다 (도 2).
표 2: RECIST v.1.1에 의해 기록된 바와 같은 최상의 반응.
n=반응을 갖는 환자의 수; N=코호트당 환자의 수.
탈라조파립 반응에 대한 바이오마커로서의 종양 HRD 점수의 평가:
이 연구에 등록된 환자로부터의 종양이 높은 수준의 게놈 불안정성을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 이 시험에서 치료된 20명의 환자 중 18명 (2명은 불충분한 샘플로 인해 배제됨)의 원발성 (n = 12) 또는 전이성 (n = 17) FFPE 종양 조직에 대해 미리아드 마이초이스 HRD 검정 (도 3)을 수행하였다. 수행된 18개의 검정 중에서, 2개는 실패하였고, 따라서 분석으로부터 배제되었다. 7명의 환자는 원발성 및 전이성 종양 시편 둘 다에 대해 HRD 분석이 수행되었다 (도 4). 이들 환자에 대해, HRD 점수는 생검에 비해 전이에서 유의하게 더 높았다 (평균 46.2 대 36.5, 대응표본 t-검정에 의한 p = 0.018). 따라서, HRD 점수는 보관 FFPE 시편으로부터 용이하게 얻을 수 있고, 전이성 생검은 원발성 종양과 비교하여 더 높은 HRD 점수를 생성하였다.
다음으로, HRD 점수가 탈라조파립 요법에 대한 반응에 대한 바이오마커로서의 역할을 할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 표적 병변의 최장 직경의 합계 (SLD)의 변화에 의한 최상의 전체 치료 반응을 종양 HRD 점수의 함수로서 플롯팅하였다 (도 5). 환자당 1개 초과의 HRD 점수가 이용가능한 경우에, 보다 높은 점수를 사용하였다 (예를 들어, 원발성 및 전이성 점수 둘 다를 얻은 경우). 보다 높은 HRD 점수는 요법에 대한 보다 우수한 반응과 연관된 것인, 치료 반응과 HRD 점수 사이의 양의 상관관계 (피어슨 r=0.64, p = 0.008)가 입증되었다. 특히, gPALB2를 갖는 환자로부터 유래된 모든 5개의 검정된 종양 (1개의 gPALB2 종양 HRD 점수는 실패함)은 33의 HRD 컷오프를 통과하였고, 5개 중 4개는 42의 HRD 컷오프를 통과하였다. 따라서, HRD 점수는 탈라조파립 단독요법에 대한 반응에 유용한 바이오마커일 수 있다. 추가로, gPALB2 돌연변이를 갖는 종양은 gBRCA1/2 돌연변이된 종양을 반영하는 고도의 게놈 불안정성과 연관되었다.
증가된 게놈 불안정성이 탈라조파립에 대한 치료 반응과 양의 상관관계가 있기 때문에, 이들 종양에서의 게놈 돌연변이의 추가의 조사를 수행하였다. 원발성 및 전이성 샘플을 인간 암에서의 HR-결핍과 연관된 108종 유전자의 혼성화-포획 패널로 서열분석하였다. 원발성 및 전이성 병변 내의 게놈 돌연변이를 비닝하였다. 검출된 가장 흔한 변경은 PIK3CA (n=8), PALB2 (n=6), ATM (n=5), KRAS (n=4), PTEN (n=5) 및 TP53 (n=4) 내의 돌연변이를 포함하였다. 1개를 제외한 모든 경우에, 참가 기준으로서 사용된 CLIA-승인된 NGS에 의해 검출된 HR-연관 돌연변이가 검출되었다 (이하선 종양에서의 sRAD50은 검출되지 않았음). 이는 참가 기준으로서 사용된 모든 gPALB2, gCHEK2 및 gATM 돌연변이를 포함하였다. 추가로, 참가 기준으로서 사용된 모든 sPTEN 돌연변이가 또한 검출되었다. 이러한 발견은 이들 변경이 샘플링된 종양의 높은 대립유전자 분획에 존재할 가능성이 있고, 따라서 질환 발병 또는 악성 진행에 기여할 가능성이 있다는 것을 나타낸다.
최종적으로, NGS 패널 검정을 이용하여, 검정된 유전자에서 LOH를 검출하였다 (표 3).
표 3: 종양 서열분석으로부터의 이형접합성의 상실 (LOH) 분석.
n = 검출된 돌연변이의 수. 2차 돌연변이는 유해 SNV, 프레임시프트 돌연변이 또는 대규모 재배열을 포함하였다. i = 불충분한 샘플, u = 불확실, f = 실패, nd = 추적 종양 서열분석에서 검출되지 않음.
gPALB2 돌연변이를 갖는 종양의 경우, 6개 중 3개는 PALB2에 대해 LOH를 가졌고, 추가의 2개의 종양은 2개의 독립적인 PALB2 돌연변이를 가졌으며, 이는 이중-대립유전자 불활성화를 시사한다. 1개의 나머지 종양은 그 시편에 대한 실패한 HRD 검정의 세팅에서 불확실한 LOH 결과를 가졌다. 따라서, gPALB2 돌연변이를 갖는 코호트에서 모두는 아니지만 대부분의 종양은 PALB2 유전자 기능의 완전한 불활성화를 가졌을 가능성이 있다. LOH와 연관된 다른 검출된 돌연변이는 모든 sTP53 돌연변이 (n=4), 모든 gCHEK2 돌연변이 (n=3), gFANCA (n=1), 모든 sRB1 돌연변이 (n=3) 및 NF1 (n=1)을 포함하였다. 3개의 gATM 돌연변이 중 1개는 LOH를 가진 반면, 다른 것 (n=2)은 2개의 독립적인 돌연변이를 가졌으며, 이는 이중-대립유전자 불활성화를 시사한다. sATM 돌연변이는 유방암에서 LOH와 연관되었고, 고환암에서 2개의 독립적인 (가능하게는 이중-대립유전자) 돌연변이와 연관되었다. 따라서, HR-결핍과 연관된 다수의 유전자, 특히 gPALB2, gCHEK2 및 gATM/sATM은 종양에서의 LOH 및/또는 이중-대립유전자 불활성화와 연관되었을 가능성이 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 발명은 예시 및 실시예에 의해 일부 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대해 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
Claims (21)
- 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 위해, 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 전이성 종양을 갖는 것으로 결정된 대상체를 선택하는 방법으로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료를 위해 대상체를 선택하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 선택된 환자에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 돌연변이가 체세포 또는 배선 돌연변이인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 돌연변이가 PALB2, CHEK2, ATM, BRIP1, RAD50, ATR, PTEN 또는 FANCA인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 돌연변이가 gCHEK2, gPALB2 또는 sPTEN인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 돌연변이가 gPALB2인 방법.
- 제1항에 있어서, 전이성 종양이 유방 종양인 방법.
- 제7항에 있어서, 유방 종양이 HER2-음성 유방 종양인 방법.
- 제1항에 있어서, 전이성 종양이 차세대 서열분석에 의해 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계가 차세대 서열분석에 의해 수행되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 42%인 방법.
- 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에서 전이성 종양을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계; 및 b) 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 33%인 경우에, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 돌연변이는 배선 BRCA1 또는 배선 BRCA2가 아닌 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 돌연변이가 체세포 또는 배선 돌연변이인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 돌연변이가 PALB2, CHEK2, ATM, BRIP1, RAD50, ATR, PTEN 또는 FANCA인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 돌연변이가 gCHEK2, gPALB2 또는 sPTEN인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 돌연변이가 gPALB2인 방법.
- 제12항에 있어서, 전이성 종양이 유방 종양인 방법.
- 제17항에 있어서, 유방 종양이 HER2-음성 유방 종양인 방법.
- 제12항에 있어서, 전이성 종양이 차세대 서열분석에 의해 상동 재조합 경로 유전자에 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 전이성 종양의 생검으로부터 상동 재조합 결핍 점수를 결정하는 단계가 차세대 서열분석에 의해 수행되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상동 재조합 결핍 점수가 적어도 42%인 방법.
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