KR20110040973A - 폴리(ａｄｐ-리보오스)폴리머라아제 (ｐａｒｐ)의 디히드로피리도프탈라지논 억제제 - Google Patents

폴리(ａｄｐ-리보오스)폴리머라아제 (ｐａｒｐ)의 디히드로피리도프탈라지논 억제제 Download PDF

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Abstract

화학식 I 및 화학식 II에 나타낸 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00326

식 중, 치환기 Y, Z, A, B, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의한 바와 같다. 본원은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 활성의 억제제를 제공한다. 또한, 본원에는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의, PARP 활성의 억제에 의해 개선되는 질환, 장애 및 질병을 치료하기 위한 용도가 기재되어 있다.

Description

폴리(ＡＤＰ-리보오스)폴리머라아제 (ＰＡＲＰ)의 디히드로피리도프탈라지논 억제제 {DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)}
교차-참조
본원은 2009년 4월 27일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/173,088호; 2009년 2월 9일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/151,036호 및 2008년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/086,687호의 이점을 청구하며, 이들은 모두 그 전문이 참조로 인용된다.
본 발명의 분야
본원에는 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)와 연관된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 약제, 및 이러한 화합물의 사용 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 배경
폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)의 족에는 대략 18종의 단백질이 포함되며, 이들은 모두 그들의 촉매 도메인에서는 특정 수준의 상동성을 나타내지만 세포 기능은 상이하다 (문헌 [Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004)]). PARP-I 및 PARP-2는 그들의 촉매 활성이 DNA 가닥 절단의 발생에 의해 자극을 받는다는 점에서 상기 족의 독특한 구성원이다.
PARP는 DNA 단일 또는 이중 가닥 절단을 인식하여 빠르게 결합하는 그의 능력을 통해 DNA 손상의 신호전달에 관여해 왔다 (문헌 [D'Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)]). 이것은 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 대한 효과뿐만 아니라 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 세포자멸사, DNA 염기 절단 복구를 비롯한 각종 DNA-관련 기능에 참여한다 (문헌 [d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)]).
본 발명의 요약
본원은 PARP의 활성을 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물 중에는 PARP의 억제제인 화합물이 있다. 또한, 본원에는 PARP의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한 이러한 화합물의 용도, 조성물 및 방법이 기재되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 I 및 화학식 II의 구조, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산 및 전구약물을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)의 억제제인 화학식 I 및 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
본원에는 8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온, 8-B,Z-5-R2-9-A,Y-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온이 기재되어 있으며, 여기서 A, B, Z, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 추가로 기재된다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I 및 화학식 II로 표현되는 구조를 갖는 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 이성질체, 및 화학적으로 보호된 형태가 또한 제공된다.
화학식 I은 하기와 같고, 그의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
Y 및 Z는
a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기 (여기서, 각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택됨);
b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기;
c) 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
RA 및 RB는 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 II는 하기와 같고, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00002
식 중,
Y는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴기이고;
A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택되고;
R2는 수소, Br, Cl, I 또는 F로부터 선택되고;
RA 및 RB는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6알킬)-, -NCO(C1-C6알킬)-, -NCO(C3-C8시클로알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서는, R1, R2, R3이 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4가 수소이고; R5가 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RA 및 RB가 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 실시양태에서는, Y가 아릴기인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 일 실시양태에서, R6은 F이다. 일 실시양태에서, 페닐기는 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 일 실시양태에서, R6은 (NRARB)C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸렌이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 추가의 실시양태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 히드록시알킬렌이다. 일 실시양태에서, 히드록시알킬렌은 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 및 CH2CH2CH2CH2OH로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -O-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로 관능기는 -N(C1-C6알킬)이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 이미다졸이다. 추가의 실시양태에서, 이미다졸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1,3,4-옥사디아졸이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, Z는 아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 추가의 실시양태에서, R6은 F이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 Cl이다. 일 실시양태에서, 페닐기는 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 (NRARB)C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸렌이다. 추가의 실시양태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -O-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성한다. 추가의 실시양태에서, 헤테로 관능기는 -N(C1-C6알킬)이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, Z는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 이미다졸이다. 추가의 실시양태에서, 이미다졸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1,3,4-옥사디아졸이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R2는 F이다.
일 실시양태에서는, A가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, A는 C1-C6알킬이다. 추가의 실시양태에서, A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F 및 I로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, A는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, A는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, A는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일 실시양태에서, A는 OH, NO2 또는 CN으로 치환된다. 추가의 실시양태에서, B는 C1-C6알킬이다. 추가의 실시양태에서, B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F 및 I로 임의로 치환된다. 일 실시양태에서는, B가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 추가의 실시양태에서, B는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, B는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, B는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일 실시양태에서, A는 OH, NO2 또는 CN으로 치환된다. 추가의 실시양태에서는, A가 수소이고, B가 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서는, B가 수소이고, A가 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, A 및 B는 둘 다 수소이다. 추가의 실시양태에서, A 및 B는 둘 다 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서는, Y가 아릴기인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 일 실시양태에서, R6은 F이다. 일 실시양태에서, 페닐기는 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 일 실시양태에서, R6은 (NRARB)C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌이다.
또 다른 추가의 실시양태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 추가의 실시양태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 히드록시알킬렌이다. 일 실시양태에서, 히드록시알킬렌은 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 및 CH2CH2CH2CH2OH로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -O-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로 관능기는 -N(C1-C6알킬)이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, Y는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 이미다졸이다. 추가의 실시양태에서, 이미다졸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1,3,4-옥사디아졸이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, Z는 아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 추가의 실시양태에서, R6은 F이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 Cl이다. 일 실시양태에서, 페닐기는 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 (NRARB)C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸렌이다. 추가의 실시양태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -O-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성한다. 추가의 실시양태에서, 헤테로 관능기는 -N(C1-C6알킬)이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R2는 F이다.
일 실시양태에서는, A가 수소인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, A는 C1-C6알킬이다. 추가의 실시양태에서, A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F 및 I로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, A는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, A는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, A는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일 실시양태에서, A는 OH, NO2 또는 CN으로 치환된다. 일 실시양태에서는, B가 수소인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 추가의 실시양태에서, B는 C1-C6알킬이다. 추가의 실시양태에서, B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F 및 I로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, B는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, B는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, B는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일 실시양태에서, A는 OH, NO2 또는 CN으로 치환된다. 추가의 실시양태에서는, A가 수소이고, B가 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서는, B가 수소이고, A가 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, A 및 B는 둘 다 수소이다. 추가의 실시양태에서, A 및 B는 둘 다 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 추가의 측면에서는,
Figure pct00003
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 측면에서는,
Figure pct00004
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 측면에서는,
Figure pct00005
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 추가의 실시양태에서는,
Figure pct00006
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 추가의 실시양태에서는,
(8S,9R)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온, 및
(8R,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 측면에서는, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제, 결합제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일 측면에서는, 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PARP의 억제를 필요로 하는 대상체에서의 PARP의 억제 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서는, PARP의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PARP의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 질환은 혈관성 질환; 패혈성 쇼크; 허혈성 손상; 재관류 손상; 신경독성; 출혈성 쇼크; 염증성 질환; 다발성 경화증; 당뇨병의 2차 효과; 및 심혈관 수술 후 세포독성의 급성 치료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 이온화 방사선, 하나 이상의 화학요법제, 또는 이의 조합과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 이온화 방사선, 하나 이상의 화학요법제, 또는 이의 조합과 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 이온화 방사선, 하나 이상의 화학요법제, 또는 이의 조합과 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서는, 상동 재조합 (HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단 (DSB) 복구 경로가 결핍된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HR 의존성 DNA DSB 복구 경로가 결핍된 암의 치료 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 암은 정상 세포에 비해 HR에 의한 DNA DSB 복구 능력이 감소되거나 폐기된 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 또는 BRCA2 결핍 표현형을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 추가의 실시양태에서, 대상체는 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성성분을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 대해 이종접합이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 대상체는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 이종접합이다. 일 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 이온화 방사선 또는 화학요법제의 투여를 추가로 포함한다.
일 측면에서는, 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 매개성 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제제화에서의, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서는, 포장재, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 라벨을 포함하는 제조 물품으로서, 여기서 화합물은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 활성을 조절하거나, 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-의존성 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-매개성 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 데 유효하고, 화합물은 포장재 내에 포장되며, 라벨은 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥사이드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 활성을 조절하거나, 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-의존성 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-매개성 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 데 사용됨을 나타내는 것인 제조 물품이 제공된다.
본 발명의 상세한 설명
PARP는 DNA 복구를 촉진하고, RNA 전사를 제어하며, 세포 사멸을 매개하고, 면역 반응을 조절하는 데 필수적인 역할을 한다. PARP 억제제는 다수의 질환 모델, 특히 허혈 재관류 손상, 염증성 질환, 퇴행성 질환, 세포독성 화합물의 상기 역효과로부터의 보호, 및 세포독성 암 요법의 강화작용 모델에서 효능이 입증되었다. 이들은 심근경색증, 뇌졸중, 다른 신경 외상, 장기 이식, 뿐만 아니라 눈, 신장, 장 및 골격근의 재관류 모델에서 허혈 재관류 손상의 예방에 효능이 있었다. 상기 억제제는 염증성 질환, 예컨대 관절염, 통풍, 염증성 장 질환, CNS 염증, 예컨대 MS 및 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염에서 효능이 있었다. PARP 억제제는 또한 당뇨병 및 파킨슨병을 비롯한 몇몇 퇴행성 질환 모델에서 이점을 나타낸다. PARP 억제제는 아세트아미노펜 과다투여에 따른 간 독성, 독소루비신 및 백금계 항종양제로부터의 심장 및 신장 독성, 뿐만 아니라 황 겨자에 대한 2차 피부 손상을 완화시킨다. 다양한 암 모델에서, PARP 억제제는 암 세포의 세포자멸사를 증가시키고, 종양 성장을 제한하며, 전이를 감소시키고, 종양을 지닌 동물의 생존을 연장시킴으로써, 방사선 및 화학요법에 대해 강화작용을 하는 것으로 나타났다.
특정 실시양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료적으로 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00007
식 중,
R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RA 및 RB는 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
Y 및 Z는
a) 1, 2 또는 3개의 치환기 R6으로 임의로 치환된 아릴기 (여기서, R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택됨);
b) 1, 2 또는 3개의 치환기 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기 (여기서, R6은 앞서 정의한 바와 같음);
c) 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서는, R1, R2, R3이 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4가 수소이고; R5가 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; RA 및 RB가 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; A 및 B가 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고; Y 및 Z가
a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기 (여기서, 각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택됨);
b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기;
c) 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료적으로 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
특정 실시양태에서는, R1, R2 및 R3이 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5가 수소이고; RA 및 RB가 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; A 및 B가 수소, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; Y 및 Z가
a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기 (여기서, 각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택됨);
b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기;
c) 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료적으로 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
특정 실시양태에서는, R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소이고; RA 및 RB가 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; A 및 B가 각각 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, CI, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고; Y 및 Z가
a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기 (여기서, 각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택됨);
b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기;
c) 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료적으로 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
일 실시양태에서는, R1, R2, R3이 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R4가 수소이고; R5가 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 및 그의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, R1, R2, R3이 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 및 그의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물이 제공된다.
추가의 실시양태에서는, R1, R2, R3, R4가 각각 수소이고, R5가 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, R1, R2, R3, R4가 각각 수소이고, R5가 메틸인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일 실시양태에서는, R1, R2 및 R3이 각각 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서는, Y 및 Z가
a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐기;
b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 피리딜기; 및
c) 수소, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐 및 (NRARB)카르보닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가의 실시양태에서는, Y 및 Z가
a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐기;
b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 이미다졸기; 및
c) 수소, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐 및 (NRARB)카르보닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가의 실시양태에서는, Y 및 Z가
d) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐기;
e) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 트리아졸기; 및
f) 수소, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐 및 (NRARB)카르보닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일 실시양태에서는, R5가 수소 또는 알킬기인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 수소이다. 추가의 실시양태에서, R5는 C1-C6알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 CH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서는, R4가 수소 또는 알킬기인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R4는 수소이다.
일 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R2는 불소이다. 일 실시양태에서, R2는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R3은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R1은 수소이다.
또한 본원에는 Z가 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기이며, 여기서 각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 일 실시양태에서는, Z가 임의로 치환된 페닐기인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 일 실시양태에서, Z는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 (NRARB)알킬렌이다. 추가의 실시양태에서, R6은 CH2(NRARB)이다. 추가의 실시양태에서, R6은 NRARB가 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린인 CH2(NRARB)이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, RA는 H 또는 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 H 또는 알킬이다. 일 실시양태에서, RB는 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 CH3이다. 추가의 실시양태에서, R6은 CH2NHCH3이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 CH2NCH3CH3이다. 일 실시양태에서, R6은 (C=O)헤테로시클로알킬(C=O)알킬이다. 일 실시양태에서, R6은 헤테로시클로알킬기가 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 것인 (C=O)헤테로시클로알킬(C=O)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 2개의 N 원자를 갖는다. 추가의 실시양태에서, R6은 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 것인 (C=O)헤테로시클로알킬(C=O)알킬이다. 일 실시양태에서, 알킬기는 시클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬기는 이소-프로필이다. 일 실시양태에서, R6은
Figure pct00008
이다. 또 다른 실시양태에서, R6은
Figure pct00009
이다.
본원에는 Z가 임의로 치환된 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물이 제시된다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘, 트리아졸, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 이소벤조푸란, 피롤, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린 및 프테리딘으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, Z는 피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 피리딘이다.
또한, 본원에는 Y가 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기이며, 여기서 각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 일 실시양태에서는, Y가 임의로 치환된 페닐기인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 일 실시양태에서, Y는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, R6은 CH2(NRARB)이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, RA는 H 또는 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 H 또는 알킬이다. 일 실시양태에서, RB은 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 CH3이다. 추가의 실시양태에서, R6은 CH2NHCH3이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 CH2NCH3CH3이다. 일 실시양태에서, R6은 (C=O)헤테로시클로알킬(C=O)알킬이다. 일 실시양태에서, R6은 헤테로시클로알킬기가 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 것인 (C=O)헤테로시클로알킬(C=O)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 2개의 N 원자를 갖는다. 추가의 실시양태에서, R6은 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸로부터 선택된 것인 (C=O)헤테로시클로알킬(C=O)알킬이다. 일 실시양태에서, 알킬기는 시클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬기는 이소-프로필이다. 일 실시양태에서, R6은
Figure pct00010
이다. 또 다른 실시양태에서, R6은
Figure pct00011
이다.
본원에는 Y가 임의로 치환된 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물이 제시된다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘, 트리아졸, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 이소벤조푸란, 피롤, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린 및 프테리딘으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, Y는 피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의로 치환된 피리딘이다. 일 실시양태에서, Y는 이미다졸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의로 치환된 이미다졸이다. 일 실시양태에서, Y는 트리아졸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 임의로 치환된 트리아졸이다.
일 실시양태에서, Y는 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이다. 일 실시양태에서, Y는 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C1-C6알킬이다. 추가의 실시양태에서, Y는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, Y는 이소-프로필이다.
또한, 본원에는 Y가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 일 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 1,3-옥사티올라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐 및 피라졸리닐로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐이다.
또 다른 측면에서는, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시된다.
<화학식 IA>
Figure pct00012
식 중,
R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RA 및 RB는 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
Y는
a) 1, 2 또는 3개의 치환기 R6으로 임의로 치환된 아릴기 (여기서, R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택됨);
b) 1, 2 또는 3개의 치환기 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기 (여기서, R6은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알콕시, 헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
c) 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0-4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 구조를 갖는 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시된다.
Figure pct00013
일 실시양태에서는, Y가 아릴기인 화학식 IA의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, Y는 헤테로아릴기이다. 추가의 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 추가의 실시양태에서는, 페닐기가 하나 이상의 R6으로 치환된 것인 화학식 IA의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 일 실시양태에서, R6은 F이다. 일 실시양태에서는, 페닐기가 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된 것인 화학식 IA의 화합물이 개시된다. 일 실시양태에서, R6은 (NRARB)C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 에틸이다. 일 실시양태에서는, C3-C8시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실인 화학식 IA의 화합물이 개시된다. 추가의 실시양태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필이다. 일 실시양태에서는, R6이 히드록시알킬렌인 화학식 IA의 화합물이 개시된다. 일 실시양태에서, 히드록시알킬렌은 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 및 CH2CH2CH2CH2OH로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -0-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로 관능기는 -N(C1-C6알킬)이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다.
일 실시양태에서는, Y가 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기인 화학식 IA의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 이미다졸이다. 추가의 실시양태에서, 이미다졸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1,3,4-옥사디아졸이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다.
일 실시양태에서는, A 및 B가 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아닌 화학식 IA의 화합물이 개시된다.
또 다른 실시양태에서는,
Figure pct00014
Figure pct00015
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시된다.
일 실시양태에서는, Y가 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 선택된 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, Y는 이미다졸기이다. 또 다른 실시양태에서, 이미다졸기는 C1-C6알킬기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서는, Y가 치환된 이미다졸기이고, Z가 아릴기 또는 헤테로아릴기로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 추가의 실시양태에서, Z는 아릴기이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 아릴기는 할로겐에 의해 치환된 페닐기이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Z는 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 이미다졸이다. 또 다른 실시양태에서, 이미다졸기는 C1-C6알킬기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서는, Y가 트리아졸기인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 트리아졸기는 C1-C6알킬기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서는, Y가 치환된 트리아졸기이고, Z가 아릴기 또는 헤테로아릴기로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 개시된다. 추가의 실시양태에서, Z는 아릴기이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 아릴기는 할로겐에 의해 치환된 페닐기이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Z는 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 트리아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 트리아졸기는 C1-C6알킬기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서는,
Figure pct00016
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시된다.
일 측면에서는, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 개시된다.
<화학식 II>
Figure pct00017
식 중,
Y는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴기이고;
R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택되고;
R2는 수소, Br, Cl, I 또는 F로부터 선택되고;
A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
RA 및 RB는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6알킬)-, -NCO(C1-C6알킬)-, -NCO(C3-C8시클로알킬)- -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서는, Y가 아릴기인 화학식 II의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 일 실시양태에서, R6은 F이다. 일 실시양태에서, 페닐기는 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 일 실시양태에서, R6은 (NRARB)C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 추가의 실시양태에서, C3-C8시클로알킬은 시클로프로필이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 히드록시알킬렌이다. 일 실시양태에서, 히드록시알킬렌은 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 및 CH2CH2CH2CH2OH로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -0-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로 관능기는 -N(C1-C6알킬)이다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다.
일 실시양태에서는, Y가 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기인 화학식 II의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 이미다졸이다. 추가의 실시양태에서, 이미다졸은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 푸란이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1,3,4-옥사디아졸이다. 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다.
일 실시양태에서는, Z가 아릴기인 화학식 II의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐기이다. 또 다른 실시양태에서, 페닐기는 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 추가의 실시양태에서, R6은 F이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 Cl이다. 일 실시양태에서, 페닐기는 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 (NRARB)C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬렌은 메틸렌이다. 추가의 실시양태에서, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -O-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성한다. 추가의 실시양태에서, 헤테로 관능기는 -N(C1-C6알킬)이다. 일 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 추가의 실시양태에서, R6은 NRARB가 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린인 CH2(NRARB)이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, R2는 F이다.
일 실시양태에서는, A 및 B가 수소인 화학식 II의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, A 및 B는 수소 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 실시양태에서는, Z가 아릴이고, Y가
a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐기;
b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 이미다졸기;
c) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 트리아졸기; 및
d) 수소, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (NRARB)알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 II의 화합물이 개시된다.
추가의 실시양태에서는, Z가 페닐이고, Y가
e) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐기;
f) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 이미다졸기;
g) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 트리아졸기; 및
h) 수소, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (NRARB)알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 II의 화합물이 개시된다.
추가의 실시양태에서는, Z가 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된 페닐이고, Y가
i) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐기;
j) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 이미다졸기;
k) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 트리아졸기; 및
l) 수소, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (NRARB)알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 II의 화합물이 개시된다.
추가의 실시양태에서, A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F 및 I로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, A는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, A는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, A는 C3-C8시클로알킬이다. 추가의 실시양태에서, A는 OH이다. 또 다른 실시양태에서, A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일 실시양태에서, A는 OH, NO2 또는 CN으로 치환된다. 추가의 실시양태에서, A는 수소이다. 추가의 실시양태에서, B는 수소이다. 추가의 실시양태에서, B는 C1-C6알킬이다. 추가의 실시양태에서, B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F 및 I로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, B는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, B는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, B는 C3-C8시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일 실시양태에서, A는 OH, NO2 또는 CN으로 치환된다. 추가의 실시양태에서는, A가 수소이고, B가 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서는, B가 수소이고, A가 Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 II의 화합물이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, A 및 B는 둘 다 수소이다. 추가의 실시양태에서, A 및 B는 둘 다 Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니다.
또한, 본원에는 화학식 I, IA 또는 II의 화합물의 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 기재된다. 일 실시양태에서는, 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재된다.
Figure pct00018
식 중,
Y는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
Z는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴기이고;
A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택되고;
R2는 수소, Br, Cl, I 또는 F로부터 선택되고;
RA 및 RB는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -0-, -NH, -N(C1-C6알킬)-, -NCO(C1-C6알킬)-, -NCO(C3-C8시클로알킬)- -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서는, R2가 불소인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물의 입체이성질체가 기재된다. 또 다른 실시양태에서는, Y가 이미다졸기인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 또 다른 실시양태에서는, Y의 이미다졸기가 C1-C6알킬기로 치환된 것인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서는, Y가 트리아졸기인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 또 다른 실시양태에서는, Y의 트리아졸기가 C1-C6알킬기로 치환된 것인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸이다. 또 다른 추가의 실시양태에서는, Y 기가 아릴기인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 추가의 실시양태에서는, Y의 아릴기가 페닐기인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 추가의 실시양태에서, 페닐기는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 Br, Cl 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서는, Z가 아릴기인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 또 다른 실시양태에서는, Z의 아릴기가 페닐기인, 상기 나타낸 치환기를 갖는, 상기 나타낸 화학식 II의 화합물이 기재된다. 추가의 실시양태에서, Z의 페닐기는 F, Br, Cl 및 I로부터 선택된 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Z의 페닐기는 F로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, Z의 페닐기는 C1-C6알킬렌(NRARB)로 치환된다. 또 다른 추가의 실시양태에서, C1-C6알킬렌기는 메틸렌이다. 또 다른 실시양태에서, NRARB는 아제티딘이다.
일 실시양태에서는,
(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8R,9S)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
(8S,9R)-8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온, 및
(8R,9S)-8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재된다.
일 측면에서는,
9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(4-((메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-디(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-디(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4.3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-이소프로필-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-(히드록시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(피페리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(피페리딘-4-일)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(히드록시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-플루오로-9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-플루오로-9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-플루오로-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온;
5-플루오로-9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온;
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온;
5-플루오로-9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온;
5-플루오로-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온;
7-메틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
7-에틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-페닐-9-(티아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(푸란-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-페닐-9-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(피페리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(3-((디메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(3-((시클로프로필아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-클로로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-(티아졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-클로로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-페닐-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(E)-6-플루오로-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온;
5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-에틸페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-이소프로필페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
9-(4-플루오로페닐)-9-히드록시-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8S,9R)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8R,9S)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8S,9R)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8R,9S)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
(8S,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온; 및
(8R,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본원은 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제, 결합제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태는 PARP의 억제와 같은 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 PARP의 억제 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본원은 PARP의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PARP의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환은 혈관성 질환; 패혈성 쇼크; 허혈성 손상; 재관류 손상; 신경독성; 출혈성 쇼크; 염증성 질환; 다발성 경화증; 당뇨병의 2차 효과; 및 심혈관 수술 후 세포독성의 급성 치료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 세포독성 암 요법의 강화와 같은 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 세포독성 암 요법의 강화 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 순차적으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 순차적으로 투여된다.
특정 실시양태는 백혈병, 결장암, 교아세포종, 림프종, 흑색종, 유방 암종 또는 자궁 암종의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 백혈병, 결장암, 교아세포종, 림프종, 흑색종, 유방 암종 또는 자궁 암종의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원은 상동 재조합 (HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단 (DSB) 복구 경로가 결핍된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HR 의존성 DNA DSB 복구 경로가 결핍된 암의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암은 정상 세포에 비해 HR에 의한 DNA DSB 복구 능력이 감소되거나 폐기된 하나 이상의 암 세포를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 또는 BRCA2 결핍 표현형을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 또는 BRCA2가 결핍되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법은 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성성분을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 대해 이종접합인 개체의 치료를 포함한다. 특정 실시양태에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 이종접합이다. 몇몇 실시양태에서, 암의 치료 방법은 유방암, 난소암, 췌장암 및/또는 전립선암의 치료를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 암의 치료 방법은 이온화 방사선 또는 화학요법제의 투여를 추가로 포함한다.
DNA 불일치 복구 (MMR) 시스템의 주요 기능은 DNA 복제 중에 일어날 수 있는 단일-염기 불일치 및 삽입-결실 루프를 제거하는 것이다. 삽입-결실 루프는, 미소위성체 불안정성 (MSI)으로도 알려져 있는, 미소위성체 서열 내부의 짧은 반복 단위의 획득 또는 소실에 기인한다. 6종 이상의 다양한 MMR 단백질이 요구된다. 불일치 인식의 경우, MSH2 단백질은 복구될 병변의 유형에 따라 MSH6 또는 MSH3과 이종이량체를 형성한다 (MSH6은 단일-염기의 잘못된 쌍을 정정하는 데 필요한 반면, MSH3 및 MSH6 둘 다는 삽입-결실 루프의 정정에 기여할 수 있다). MLH1 및 PMS2의 이종이량체는 불일치 인식 착체 및 MMR에 필요한 다른 단백질 사이에서의 상호 작용을 조정한다. 이러한 추가 단백질은 세포 핵 항원 (PCNA), 단일-가닥 DNA-결합 단백질 (RPA), 및 DNA 폴리머라아제 δ 및 ε을 증식시키는 엑소뉴클리아제 1 (EXO1), 가능하게는 헬리카아제를 적어도 포함할 수 있다. PMS2 이외에, MLH1이 2종의 추가 단백질인 MLH3 및 PMS1과 함께 이종이량체화할 수 있다. 최근 관찰 결과, PMS2는 단일-염기 불일치를 정정하는 데 필요하고, PMS2 및 MLH3 둘 다는 삽입-결실 루프의 정정에 기여하는 것으로 나타난다. 인간 MMR 단백질의 추가 상동체는 MMR과는 다른 기능에 요구되는 것으로 알려져 있다. 이러한 단백질로는, 감수분열 (및 가능하게는 유사분열) 재조합에 필요하지만 MMR에는 참여하는 것으로 가정되지 않는 MSH4 및 MSH5를 들 수 있다.
인간 MMR 유전자의 생식 계열 돌연변이는 인간에서의 가장 보편적인 암 증후군 중 하나인 유전성 비용종성 결장암 (HNPCC)에 대한 민감성을 초래한다. 과도한 결장암 및 규정된 범위의 결장외암(extracolonic cancer) (어린 연령에서 진단되고, 상염색체 우성 소질로서 전파됨)이 상기 증후군의 임상적 정의를 구성한다. HNPCC의 특징인 MSI는 결장직장 및 또한 다른 기관의 산발성 종양의 대략 15％ 내지 25％에서 발생한다. 국제 기준에 따라, 높은 정도의 MSI (MSI-H)는 5개의 좌위 중 2개 이상에서 또는 연구된 모든 미소위성체 좌위의 ≥30％ 내지 40％에서 불안정성인 것으로 정의된 반면, 이 보다 적은 좌위에서의 불안정성은 MSI-로우(low) (MSI-L)로 지칭된다. MSI는 비-HNPCC 암 (예를 들어, 유방암, 전립선암 및 폐암) 중에서 상당한 분율 (종양의 2％ 내지 50％)로 발생한다. 불안정한 마커의 분율에 기초하여, MSS, MSI-L 및 MSI-H의 범주가 HNPCC 암과 유사한 이들 암에서 구별될 수 있다. 일 실시양태는 불일치 DNA 복구 경로가 결핍된 암의 치료 방법이다. 또 다른 실시양태는 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로에 기인한 미소위성체 불안정성을 나타내는 암의 치료 방법이다. 또 다른 실시양태는 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로에 기인한 게놈 불안정성을 나타내는 암의 치료 방법이다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 심근경색증, 뇌졸중, 다른 신경 외상 및 장기 이식과 연관된 허혈 재관류 손상의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 허혈 재관류 손상의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 눈, 신장, 장 및 골격근의 재관류를 비롯한 재관류의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 재관류의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 관절염, 통풍, 염증성 장 질환, CNS 염증, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염을 비롯한 염증성 질환의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는, 류마티스성 관절염 및 패혈성 쇼크와 같은 면역 질환 또는 장애의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 면역 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병 및 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 질환의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 퇴행성 질환의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 저혈당증의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 저혈당증의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 레트로바이러스 감염의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 레트로바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 아세트아미노펜 과다투여에 따른 간 독성의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 아세트아미노펜 과다투여에 따른 간 독성의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 독소루비신 및 백금계 항종양제로부터의 심장 및 신장 독성의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 독소루비신 및 백금계 항종양제로부터의 심장 및 신장 독성의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 황 겨자에 대한 2차 피부 손상의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 황 겨자에 대한 2차 피부 손상의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 PARP 효소의 억제와 같은 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에서의 PARP 효소 억제용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 종양 성장의 억제와 같은 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에서의 종양 성장 억제용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 암 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에서의 암 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 백혈병, 결장암, 교아세포종, 림프종의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에서의 백혈병, 결장암, 교아세포종, 림프종 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 당뇨병 및 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 질환의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 퇴행성 질환의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시양태는 세포독성 암 요법의 강화와 같은 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 세포독성 암 요법 강화용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 심근경색증, 뇌졸중, 다른 신경 외상 및 장기 이식과 연관된 허혈 재관류 손상의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 허혈 재관류 손상 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 눈, 신장, 장 및 골격근의 재관류를 비롯한 재관류의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 재관류 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는, 이들로 한정되지는 않지만, 관절염, 통풍, 염증성 장 질환, CNS 염증, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염을 비롯한 염증성 질환의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 류마티스성 관절염 및 패혈성 쇼크와 같은 면역 질환 또는 장애의 치료가 필요한 것으로 인식되는 포유동물에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 면역 질환 또는 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 저혈당증의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 저혈당증 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 레트로바이러스 감염의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 레트로바이러스 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 아세트아미노펜 과다투여에 따른 간 독성의 치료가 필요한 것으로 인식되는 대상체에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 아세트아미노펜 과다투여에 따른 간 독성 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 독소루비신 및 백금계 항종양제로부터의 심장 및 신장 독성의 치료가 필요한 것으로 인식되는 포유동물에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 독소루비신 및 백금계 항종양제로부터의 심장 및 신장 독성 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특정 실시양태는 황 겨자에 대한 2차 피부 손상의 치료가 필요한 것으로 인식되는 포유동물에게 치료적으로 허용되는 양의 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 황 겨자에 대한 2차 피부 손상 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I, IA 또는 II의 화합물, 또는 그의 치료적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
포장재; 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 활성을 조절하거나, 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-의존성 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-매개성 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 데 유효하고, 상기 포장재 내에 존재하는 것인 본원에서 제공된 화합물; 및 상기 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥사이드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물이 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 활성을 조절하거나, 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-의존성 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-매개성 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
다양한 변수에 대한 상기 기재된 군의 임의의 조합이 본원에서 고려된다.
일 실시양태에서, 화합물, 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥사이드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 결합제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 활성인 제2 성분을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 환자에서의 PARP 매개성 질환 또는 질병, 또는 환자에서의 PARP 의존성 질환 또는 질병은 암 또는 비-암성 장애이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 질병은 의원성이다.
몇몇 실시양태는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 PARP 활성의 감소/억제 방법이다.
본원에서 제공되는 특정 실시양태는 대상체에게 유효량의 1종 이상의 본원에 기재된 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PARP 활성의 직접적 또는 간접적 조절 방법, 예컨대 이들의 감소 및/또는 억제 방법이다.
추가 실시양태는 대상체에게 유효량의 1종 이상의 본원에 기재된 화합물을 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, PARP 매개성 질병 또는 질환의 치료 방법이다.
몇몇 실시양태는 1종 이상의 PARP 단백질의 활성이 질환 또는 질병의 병리 및/또는 증상에 기여하는 대상체에서의 상기 질환 또는 질병 치료용 약제의 제조에서의 본원에 기재된 화합물의 용도를 포함한다.
상술한 실시양태 중 임의의 것은 투여가 장관, 비경구 또는 둘 다인 추가 실시양태이며, 여기서
(a) 유효량의 화합물은 대상체에게 전신 투여되고/거나;
(b) 유효량의 화합물은 대상체에게 경구 투여되고/거나;
(c) 유효량의 화합물은 대상체에게 정맥내 투여되고/거나;
(d) 유효량의 화합물은 흡입에 의해 투여되고/거나;
(e) 유효량의 화합물은 비강 투여에 의해 투여되고/거나;
(f) 유효량의 화합물은 대상체에게 주사하여 투여되고/거나;
(g) 유효량의 화합물은 대상체에게 국소 (진피) 투여되고/거나;
(h) 유효량의 화합물은 안내 투여에 의해 투여되고/거나;
(i) 유효량의 화합물은 대상체에게 직장 투여된다.
상술한 실시양태 중 임의의 것은 대상체에게 화합물을 (i) 1회; (ii) 1일의 기간에 걸쳐 다수 회; (iii) 연속적으로; 또는 (iv) 계속 투여하는 추가 실시양태를 포함한, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태이다.
상술한 실시양태 중 임의의 것은
(i) 화합물을 단일 용량으로 투여하거나;
(ii) 다중 투여 사이의 시간이 6시간 마다이거나;
(iii) 화합물을 대상체에게 8시간 마다 투여하는
추가 실시양태를 포함한, 유효량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가 실시양태이다.
추가의 또는 다른 실시양태에서, 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서는 화합물의 투여를 일시적으로 중단하거나 또는 투여할 화합물의 용량을 일시적으로 감소시키고; 휴약기의 마지막에 화합물의 투여를 다시 시작한다. 몇몇 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년으로 다양하다.
암을 비롯한 증식성 장애의 치료를 포함하는 상술한 실시양태 중 임의의 것은 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (페길화 또는 비-페길화), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이라루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 탁솔(Taxol)®, 테모졸로미드, 티오구아닌, 및 호르몬을 포함함 약물 부류 (항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 겨자, 예컨대 부술판, 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라아제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 게피니티닙 또는 이마티닙, 및 이러한 요법에 의해 유발되는 징후 또는 증상을 치료하기 위한 작용제, 예컨대 알로퓨리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 및 드로나비놀 중에서 선택되는 1종 이상의 추가 작용제를 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태이다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 설명의 취지 및 범주 내의 다양한 변경 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 명백할 것이므로, 구체적인 실시양태를 나타내더라도 이러한 설명 및 구체적인 예는 단지 실례로서 주어지는 것으로 이해되어야 한다.
PARP 활성과 연관된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 약제, 및 이러한 화합물을 사용하여 상기 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)를 억제하는 활성을 갖는 화합물이 본원에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 I, IA 또는 II에서 나타낸 구조를 갖는다.
포유동물의 효소 PARP-1은 다중 도메인 단백질이다. PARP-1은 DNA 단일 또는 이중 가닥 절단을 인식하여 빠르게 결합하는 그의 능력을 통해 DNA 손상의 신호전달에 관여한다. 문헌 [D'Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)]; 및 [Virag et al. Pharmacological Reviews, vol. 54, no. 3, 375-429 (2002)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 족에는 대략 18종의 단백질이 포함되며, 이들은 모두 그들의 촉매 도메인에서는 특정 수준의 상동성을 나타내지만 그들의 세포 기능은 상이하다. PARP-1 및 PARP-2는 그들의 촉매 활성이 DNA 가닥 절단의 발생에 의해 자극을 받는다는 점에서 상기 족의 독특한 구성원이다. 문헌 [Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
PARP-1은 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 대한 효과뿐만 아니라, 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 세포자멸사, DNA 염기 절단 복구를 비롯한 다양한 DNA-관련 기능에 참여한다. 문헌 [d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
PARP-1이 DNA 복구 및 기타 과정을 조절하는 기전에 대한 연구는 세포 핵 내에서의 폴리(ADP-리보오스) 쇄 형성에서의 그의 중요성을 증명한다. DNA-결합된, 활성화된 PARP-1은 NAD+를 이용하여 토포이소머라아제, 히스톤 및 PARP 그 자체를 비롯한 다양한 핵 표적 단백질 상에서 폴리(ADP-리보오스)를 합성한다. 문헌 [Althaus, F. R. and Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)]; 및 [Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
폴리(ADP-리보오실)화가 또한 악성 형질전환과 관련된다. 예를 들면, PARP-1 활성은 SV40-형질전환된 섬유모세포의 단리된 핵에서 보다 높고, 또한 백혈구 및 결장암 세포는 둘 다 동등한 정상 백혈구 및 결장 점막보다 높은 효소 활성을 나타낸다. 게다가, 악성 전립선 종양은 양성 전립선 세포에 비해 증가된 수준의 활성 PARP를 갖고, 이는 보다 높은 수준의 유전자 불안정성과 연관된다. 문헌 [Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977)]; [Burzio, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149, 933-938 (1975)]; [Hirai, et al., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)]; 및 [Mcnealy, et al., Anticancer Res., 23, 1473-1478 (2003)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
알킬화제로 처리된 세포에서, PARP의 억제는 DNA-가닥 절단 및 세포 사멸의 현저한 증가를 초래한다. PARP-1 억제제는 또한 잠재적으로 치명적인 손상의 복구를 저해하여 방사선 반응의 효과를 증진시킨다. PARP 억제제는 또한 저산소 종양 세포의 방사선-감작에 효과적이다. 특정 종양 세포주에서, PARP 활성의 화학적 억제는 또한 매우 적은 용량의 방사선에 대한 현저한 감작화와 연관된다.
게다가, PARP-1 녹아웃 (PARP -/-) 동물은 알킬화제 및 γ-조사에 대한 반응에서 게놈 불안정성을 나타낸다. 데이터는, PARP-1 및 PARP-2가 게놈 안정성의 유지에서 중복되는 기능 및 중복되지 않는 기능 모두를 가져 이들 둘 다가 중요한 표적이 된다는 것을 나타낸다. 문헌 [Wang, et al., Genes Dev., 9, 509-520 (1995)]; [Menissier de Murcia, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997)]; 및 [Menissier de Murcia, et al., EMBO. J., 22(9), 2255-2263 (2003)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
또한, 특정 혈관성 질환, 예컨대 패혈성 쇼크, 허혈성 손상 및 신경독성에서의 PARP-1에 대한 역할이 존재한다. DNA에서의 가닥 절단을 일으키고, 후속적으로 PARP-1에 의해 인지되는 산소 라디칼 DNA 손상은 PARP-1 억제제 연구에 의해 밝혀진 바와 같이 이러한 질환 상태에 대한 주요 기여 인자이다. PARP는 또한 출혈성 쇼크의 병인에서 역할을 한다. 문헌 [Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989)]; [Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)]; [Cosi, et al., J. Neurosci. Res., 39, 3846 (1994)]; [Said, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93, 4688-4692 (1996)]; 및 [Liaudet, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
게다가, 포유동물 세포의 유효한 레트로바이러스 감염은 PARP-1 활성의 억제에 의해 차단된다. 재조합 레트로바이러스성 벡터 감염의 이러한 억제는 여러 다양한 세포 유형에서 일어난다. 몇몇 실시양태에서, PARP-1의 억제제가 항바이러스성 요법 및 암 치료에서 사용된다. 문헌 [Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
게다가, 특정 실시양태에서, PARP-1 억제는 인간 섬유모세포에서의 노화 특성의 발생을 지연시킨다. 어떠한 이론에 속박되지는 않지만, 이는 PARP가 텔로미어 기능을 제어하는 역할과 관련될 수 있다. 문헌 [Rattan and Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)]; 및 [d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
몇몇 실시양태에서, PARP 억제제는 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병의 치료와 관련된다. 문헌 [Szabo C., Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In PARP as a Therapeutic Target; Ed J. Zhang, 2002 by CRC Press; 169-204]; [Zingarelli, B, et al., Immunology, 113(4), 509-517 (2004)]; 및 [Jijon, H. B., et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol, 279, G641-G651 (2000)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
특정 실시양태에서, PARP 억제제, 예컨대 화학식 I, IA 또는 II의 화합물은 (a) 예를 들면, 세포 PARP (PARP-1 및/또는 PARP-2) 활성의 억제에 의한 폴리(ADP-리보오스) 쇄 형성의 예방 또는 억제; (b) 혈관성 질환; 패혈성 쇼크; 뇌성 및 심혈관성 둘 다의 허혈성 손상; 뇌성 및 심혈관성 둘 다의 재관류 손상; 신경독성 (예컨대, 뇌졸중 및 파킨슨병에 대한 급성 및 만성 치료); 출혈성 쇼크; 염증성 질환, 예컨대 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병; 다발성 경화증; 당뇨병의 2차 효과의 치료; 뿐만 아니라 심혈관 수술 후 세포독성, 또는 PARP의 활성 억제에 의해 완화되는 질환의 급성 치료; (c) 암 요법, 또는 이온화 방사선 및/또는 화학요법제를 이용한 치료에 대한 종양 세포의 강화를 위한 보조제로서의 용도에서 유용성을 갖는다.
구체적인 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 화학식 I, IA 또는 II의 화합물은 알킬화제, 예컨대 메틸 메탄술포네이트 (MMS), 테모졸로미드 및 다카르바진 (DTIC)과 함께, 또한 토포이소머라아제-1 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 루르토테칸, 지메테칸, 디플로모테칸 (호모캄프토테신); 뿐만 아니라 7-치환된 비-실라테칸; 7-실릴캄프토테신, BNP 1350; 및 비-캄프토테신 토포이소머라아제-I 억제제, 예컨대 인돌로카르바졸, 또한 이중 토포이소머라아제-I 및 II 억제제, 예컨대 벤조페나진, XR 11576/MLN 576 및 벤조피리도인돌과 함께 항암 조합 요법에서 (또는 보조제로서) 사용된다. 특정 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들면 특정 작용제에 대한 투여 방법에 따라 정맥내 제제로서 또는 경구 투여에 의해 제공된다.
몇몇 실시양태에서, PARP 억제제, 예컨대 화학식 I, IA 또는 II의 화합물은 PARP의 억제에 의해 완화되는 질환의 치료에서 사용되고, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공되는 화합물, 및 일 실시양태에서는 제약 조성물 형태의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, PARP 억제제, 예컨대 화학식 I, IA 또는 II의 화합물은 암의 치료에서 사용되고, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공되는 화합물을 방사선요법 (이온화 방사선) 또는 화학요법제와 조합하여, 및 일 실시양태에서는 제약 조성물의 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, PARP 억제제, 예컨대 화학식 I, IA 또는 II의 화합물은 상동 재조합 (HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단 (DSB) 복구 활성이 결핍된 암 치료용 약제의 제조에서, 또는 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암을 갖는 환자의 치료에서 사용되며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
HR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 연속적인 DNA 나선을 교정하는 동일한 기전을 통해 DNA에서 이중-가닥 절단 (DSB)을 복구한다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성성분으로는, 이들로 한정되지는 않지만, ATM (NM_000051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) 및 NBS1 (NM_002485)을 들 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 관여하는 기타 단백질에는 조절 인자, 예컨대 EMSY가 포함된다. HR 구성성분은 또한 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용되는 문헌 [Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)]에 기재되어 있다. 문헌 [K. K. Khanna and S. P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)]; 및 [Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp 523-535]이 또한 이러한 개시내용에 대해 본원에 참조로 인용된다.
몇몇 실시양태에서, HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암은 정상 세포에 비해 이러한 경로를 통해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되거나 폐기된 하나 이상의 암 세포를 포함하는데, 즉 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성은 하나 이상의 암 세포에서 감소되거나 폐기된다.
특정 실시양태에서, HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 구성성분의 활성은 HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암을 갖는 개체의 하나 이상의 암 세포에서 폐기된다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성성분으로는 상기에 열거된 구성성분을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍 표현형을 갖는데, 즉 BRCA1 및/또는 BRCA2 활성은 암 세포에서 감소되거나 폐기된다. 특정 실시양태에서, 이러한 표현형을 갖는 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍되어 있는데, 즉 BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이, 예를 들면 코딩 핵산의 돌연변이 또는 다형성에 의해서, 또는 조절 인자를 코딩하는 유전자, 예를 들면 BRCA2 조절 인자를 코딩하는 EMSY 유전자의 증폭, 돌연변이 또는 다형성에 의해서, 또는 유전자 프로모터 메틸화와 같은 후생유전적 기전에 의해서 암 세포에서 감소되거나 폐기된다.
BRCA1 및 BRCA2는 야생형 대립유전자가 이종접합 보균체의 종양에서 종종 소실되는 종양 억제자이다. BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이는 유방암과 연관된다. BRCA2 결합 인자를 코딩하는 EMSY 유전자의 증폭은 유방암 및 난소암과 연관된다. 문헌 [Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002)]; [Tutt., et al, Trends Mol Med., 8(12), 571-6, (2002)]; 및 [Radice, P. J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002)]이 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다.
BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이의 보균체는 또한 난소암, 전립선암 및 췌장암의 위험성이 증가한다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2 또는 그의 조절인자에서의 하나 이상의 변이, 예컨대 돌연변이 및 다형성에 대해 이종접합이다. BRCA1 및 BRCA2에서의 변이의 검출은, 예를 들면 EP 699 754, EP 705 903, 문헌 [Neuhausen, S. L. and Ostrander, E. A., Genet. Test, 1, 75-83 (1992)]; [Janatova M., et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003)]에 기재되어 있으며, 이들은 이러한 개시내용에 대해 참조로 인용된다. BRCA2 결합 인자 EMSY의 증폭의 측정은 문헌 [Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535]에 기재되어 있다.
특정 경우에, 암과 연관된 돌연변이 및 다형성은 변이체 핵산 서열의 존재를 검출함으로써 핵산 수준으로 검출되거나, 또는 변이체 (즉, 돌연변이체 또는 대립유전자 변이체) 폴리펩티드의 존재를 검출함으로써 단백질 수준으로 검출된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속한 분야와 관련된 표준 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 여러 정의가 존재하는 경우, 본 단락에서의 정의가 우세하다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소가 참고되는 경우, 이러한 식별자는 바뀔 수 있고, 인터넷에 관한 구체적인 정보는 나타났다 사라질 수 있지만, 인터넷 탐색으로 동등한 정보를 찾을 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 언급이 이러한 정보의 이용가능성 및 공공 전파를 증명한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시 및 설명적인 것으로서, 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 명확히 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 것을 알아야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한하는 것이 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용되는 표준 명명법, 및 이들의 표준 실험실 절차 및 기술이 이용된다. 특정 경우에 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 제약 제조, 제제화, 및 전달, 및 환자의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 표준 기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환 (예를 들면, 전기천공법, 리포펙션)에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 반응 및 정제 기술은, 예를 들면 제조업자의 명세서의 키트를 사용하거나, 또는 일반적으로 이루어지는 바와 같이, 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다.
본 출원 및 첨부된 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 하기 용어들은 다음 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소를 제거하여 형성된 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 (이 경우, "시클로알케닐"로도 공지됨) 탄화수소를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 구조에 따라 알케닐기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알케닐렌 기)이다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐기는 임의로 치환된다. 알케닐의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-세세닐을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 (이 경우, "시클로알킬"로도 공지됨) 탄화수소를 의미한다. 알킬의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 (이 경우, "시클로알킬"로도 공지됨) 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸 및 n-헥실을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 의미하고, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 것을 포함한다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클릭의 대표적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기 잔기를 들 수 있다:
Figure pct00019
.
몇몇 실시양태에서, 구조에 따라 시클로알킬기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (예를 들면, 시클로알킬렌기)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬기"는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬렌, 머캅토, 옥소, -NRARA 및 (NRARB)카르보닐로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 시클로알킬알킬의 대표적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 4-시클로헵틸부틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보시클릭"은 하나 이상의 공유결합성 폐쇄 고리 구조를 함유하는 화합물을 나타내고, 여기서 고리의 주쇄를 형성하는 원자는 모두 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보사이클"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 고리를 나타낸다. 카르보시클릭 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 이상의 탄소원자에 의해 형성된 고리를 포함한다. 카르보사이클은 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 1개 이상의 알콕시기를 의미한다. 알콕시알킬의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, tert-부톡시에틸 및 메톡시메틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카르보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 알콕시카르보닐의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카르보닐알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시카르보닐기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카르보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알킬카르보닐의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬카르보닐기를 의미한다. 알킬카르보닐옥시의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아세틸옥시, 에틸카르보닐옥시 및 tert-부틸카르보닐옥시를 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알킬티오의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오, 부틸티오, tert-부틸티오 및 헥실티오를 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬티오기를 의미한다. 알킬티오알킬의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸티오메틸, 2-(에틸티오)에틸, 부틸티오메틸 및 헥실티오에틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐기는 임의로 치환된다. 알키닐의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "방향족"은 4n+2π개의 전자 (여기서, n은 정수임)를 함유하는 편재화된 π-전자계를 갖는 평면형 고리를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 이상의 원자로 형성된다. 다른 실시양태에서, 방향족은 임의로 치환된다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 이상의 탄소 원자로 형성된다. 아릴기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐 및 인데닐을 들 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르보닐, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬렌, 머캅토, 니트로, -NRARA 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴알킬의 실례로는, 이들로 한정되지는 않지만, 벤질, 2-페닐에틸, -페닐프로필, 1-메틸-3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐"은 -C(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르복시"는 -COOH 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포르밀"은 -C(O)H 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "머캅토"는 -SH 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록시"는 -OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 구조의 일부로 고려되는 경우에 2개의 잔기 사이의 화학적 결합을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬," "할로알케닐," "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 특정 실시양태에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 다른 실시양태에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하지 않다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕시기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬은 임의로 치환된다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 의미하며, 여기서 x 및 y는 x = 1, y = 1 및 x = 2, y = 0 중에서 선택된다. 몇몇 실시양태에서, x = 2인 경우, 알킬기는 이들이 부착된 N 원자와 함께 임의로 시클릭 고리계를 형성한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R을 갖는 화학적 잔기이며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 아미드 잔기는 아미노 산 또는 펩티드 분자와 본원에 기재된 화합물 사이에 연결을 형성하여, 이에 의해 전구약물을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 아민 또는 카르복실 측쇄는 아미드화된다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR을 갖는 화학적 잔기를 의미하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 상의 임의의 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"에는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 포함되며, 여기서 하나 이상의 골격 쇄 원자는 탄소 이외의 원자, 예를 들면 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 의미한다. 전형적으로는, 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 규소 및 인 중에서 독립적으로 선택되지만, 이들 원자로 한정되지는 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 모두 서로 동일하거나, 또는 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 모두는 각각 서로 상이하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고리"는 임의의 공유결합성 폐쇄 구조를 의미한다. 고리에는, 예를 들면 카르보사이클 (예를 들면, 아릴 및 시클로알킬), 헤테로사이클 (예를 들면, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬), 방향족 (예를 들면, 아릴 및 헤테로아릴) 및 비-방향족 (예를 들면, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬)이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 고리는 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 고리는 고리계의 일부를 형성한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고리계"는 2개 이상의 고리를 의미하며, 여기서 고리 중 2개 이상은 융합된다. 용어 "융합된"은 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 다르게는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 의미한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 골격 원자 중 1개 이상이 질소 원자인 방향족 기를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합되거나 또는 비-융합된다. 헤테로아릴기의 예에는 하기 잔기가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure pct00020
몇몇 실시양태에서, 구조에 따라 헤테로아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로아릴렌 기)이다.
용어 "헤테로아릴"은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬렌, 머캅토, 니트로, -NRARB 및 -(NRARB)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 실례에는 피리디닐메틸이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "비-방향족 헤테로사이클"은 하나 이상의 고리를 형성하는 원자가 헤테로원자인 비-방향족 고리를 의미한다. "헤테로시클로알킬" 또는 "비-방향족 헤테로사이클" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 그 이상의 원자에 의해 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐기, 예컨대 예를 들면 옥소- 및 티오-함유 기를 함유한다. 헤테로시클로알킬의 예에는 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드, 시클릭 카르바메이트, 테트라히드로티오피란, 4H-피란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 비-방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로시클로알킬기의 실례에는
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이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 용어 헤테로시클로알킬에는 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 모든 고리 형태의 탄수화물이 포함된다.
용어 "헤테로사이클"은 본원에 사용된 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 의미하며, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 기를 의미하며, 여기서 각각의 헤테로사이클 기는 그의 고리계 내에 4개 내지 10개의 원자를 갖되, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지는 않는다. 본원에서, 헤테로사이클에서의 탄소 원자의 수가 언급될 때마다 (예를 들면, C1-C6 헤테로사이클), 하나 이상의 다른 원자 (헤테로원자)가 고리에 존재하여야 한다. "C1-C6 헤테로사이클"과 같은 표시는 고리에서의 탄소 원자의 개수만을 의미하며, 고리에서의 원자의 총 수를 의미하는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클 고리는 고리에 추가의 헤테로원자를 갖는 것으로 이해된다. "4-6원 헤테로사이클"과 같은 표시는 고리에 함유된 원자의 총 수를 의미한다 (즉, 1개 이상의 원자는 탄소 원자이고, 1개 이상의 원자는 헤테로원자이고, 나머지 2개 내지 4개의 원자는 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 하나인 4원, 5원 또는 6원 고리). 몇몇 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클에서, 이들 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 또는 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클은 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클에 대한 결합은 헤테로원자에서, 또는 탄소 원자를 통해 이루어진다. 헤테로시클로알킬기에는 그의 고리계에 4개의 원자만을 갖는 기가 포함되나, 헤테로아릴기는 그의 고리계에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클 기에는 벤조-융합된 고리계가 포함된다. 4원 헤테로사이클 기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유래됨)이다. 5원 헤테로사이클 기의 예는 티아졸릴이다. 6원 헤테로사이클 기의 예는 피리딜이고, 10원 헤테로사이클 기의 예는 퀴놀리닐이다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 앞서 열거된 기로부터 유래된 바와 같은 상기 기는 가능한 경우에 C-부착 또는 N-부착된다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)이다. 추가적으로, 몇몇 실시양태에서, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (모두 N-부착), 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-부착)이다. 헤테로사이클 기에는 벤조-융합된 고리계, 및 1개 또는 2개의 옥소 (=O) 잔기로 치환된 고리계, 예컨대 피롤리딘-2-온이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 구조에 따라 헤테로사이클 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로시클렌 기)이다.
본원에 기재된 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬렌, 머캅토, 니트로, -NRARB 및 -(NRARB)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된다.
용어 "헤테로시클로알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬티오"는 알킬티오기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로시클로티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴알킬티오"는 알킬티오기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 용어 "-원 고리"는 임의의 시클릭 구조를 포함한다. 용어 "-원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 정의하고자 하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6원 고리이고, 시클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-방향족 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12-비시클릭 헤테로사이클"은 그의 전체 고리계에서 5개 내지 12개의 원자를 갖는, 동일한 탄소 원자 (스피로 구조를 형성함) 또는 상이한 탄소 원자 (여기서, 2개의 고리는 하나 이상의 결합을 공유함)에서 함께 융합된 2개의 카르보시클릭 고리로 이루어진 본원에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로알킬을 의미하며, 여기서 고리를 형성하는 하나 이상의 원자는 헤테로원자이다. 비-방향족 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12-비시클릭 헤테로사이클 고리의 실례에는 2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비시클로[3.2.0]헵타닐, 3-아자비시클로[3.2.0]헵타닐, 4-아자스피로[2.4]헵타닐, 5-아자스피로[2.4]헵타닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 4-아자스피로[2.5]옥타닐, 5-아자스피로[2.5]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥타닐, 2-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 1,3-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 5-아자스피로[3.5]노나닐, 6-아자스피로[3.5]노나닐, 5-옥소-8-아자스피로[3.5]노나닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 옥타히드로-1H-퀴놀리지닐, 2,3,4,6,7,9a-헥사히드로-1H-퀴놀리지닐, 데카히드로피리도[1,2-a]아제피닐, 데카히드로-1H-피리도[1,2-a]아조시닐, 1-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 1-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 퀴누클리디닐 및 1-아자비시클로[4.4.0]데카닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록시알킬렌"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 히드록실기를 의미한다. 히드록시알킬렌의 실례에는 히드록시메틸렌, 2-히드록시-에틸렌, 3-히드록시프로필렌 및 4-히드록시헵틸렌이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "NRANRB"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 2개의 기 RA 및 RB를 의미한다. RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 알킬카르보닐이다. NRARB의 실례에는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 및 아세틸메틸아미노가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NRANRB)카르보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 RARB 기를 의미한다. (NRARB)카르보닐의 실례에는 아미노카르보닐, (메틸아미노)카르보닐, (디메틸아미노)카르보닐 및 (에틸메틸아미노)카르보닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "NRCNRD"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 2개의 기 RC 및 RD를 의미한다. RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 알킬카르보닐이다. NRCRD의 실례에는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NRCNRD)카르보닐"은 본원에서 정의한 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 본원에서 정의한 바와 같은 RCRD 기를 의미한다. (NRCRD)카르보닐의 실례에는 아미노카르보닐, (메틸아미노)카르보닐, (디메틸아미노)카르보닐 및 (에틸메틸아미노)카르보닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "머캅틸"은 (알킬)S- 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "잔기"는 분자의 특정 단편 또는 관능기를 의미한다. 종종, 화학적 잔기는 분자에 포함되거나 또는 부착된 화학적 실체로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술피닐"은 -S(=O)-R을 의미하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬 (고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "술포닐"은 S(=O)2-R을 의미하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로시클로알킬 (고리 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "O 카르복시"는 화학식 RC(=O)O-의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C 카르복시"는 화학식 -C(=O)OR의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아세틸"은 화학식 -C(=O)CH3의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "트리할로메탄술포닐"은 화학식 X3CS(=O)2-의 기를 의미하며, 여기서 X는 할로겐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이소시아네이토"는 화학식 -NCO의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티오시아네이토"는 화학식 -CNS의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이소티오시아네이토"는 화학식 -NCS의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "S 술폰아미도"는 화학식 -S(=O)2NR2의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "N 술폰아미도"는 화학식 RS(=O)2NH-의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "트리할로메탄술폰아미도"는 화학식 X3CS(=O)2NR-의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "O 카르바밀"은 화학식 -OC(=O)NR2의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "N 카르바밀"은 화학식 ROC(=O)NH-의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "O 티오카르바밀"은 화학식 -OC(=S)NR2의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "N 티오카르바밀"은 화학식 ROC(=S)NH-의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "C 아미도"는 화학식 -C(=O)NR2의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "N 아미도"는 화학식 RC(=O)NH-의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 그 자체로 번호 표시 없이 나타나는 치환기 "R"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 비-방향족 헤테로사이클 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택되는 치환기를 의미한다.
용어 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭사이드, 아릴술폭사이드, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 실릴 및 아미노 (모노- 및 디-치환된 아미노 기 포함), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환된 (치환 또는 비치환된) 것을 의미한다. 임의의 치환기의 예는 LsRs이며, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬) 또는 -(치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐)로부터 선택되고; 각각의 Rs는 독립적으로 H, (치환 또는 비치환된 저급 알킬), (치환 또는 비치환된 저급 시클로알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로알킬로부터 선택된다.
용어 "보호기"는 합성 절차 동안의 바람직하지 않은 반응에 대한 관능기, 예를 들면 히드록실, 케톤 또는 아민의 반응성을 변경시키고, 이후 제거되는, 제거가능한 기를 의미한다. 히드록시-보호기의 예에는 메틸티오메틸, tert-디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 에테르, 예컨대 메톡시메틸, 및 에스테르 (아세틸, 벤조일 포함) 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 케톤 보호기의 예에는 케탈, 옥심, O-치환된 옥심, 예를 들면 O-벤질 옥심, O-페닐티오메틸 옥심, 1-이소프로폭시시클로헥실 옥심 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 아민 보호기의 예에는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 및 카르보벤질옥시 (Cbz)가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 정의한 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 본원에서 정의한 바와 같은 0개, 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다.
용어 "보호된-히드록시"는 상기 정의된 바와 같이 히드록시 보호기로 보호된 히드록시기를 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배열에 따라서 (R) 또는 (S)로 표시한다. 본원에 사용된 용어 (R) 및 (S)는 본원에 참조로 인용되는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45:13-30]에서 정의된 것과 같은 배열이다. 본원에 구체적으로 기재된 실시양태에는 여러 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 입체이성질체에는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터, 또는 라세미체 혼합물의 제조에 이은 분해에 의해 합성 제조된다. 상기 분해 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 생성된 부분입체이성질체의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다.
본원에 기재된 방법 및 제제화에는 N-옥사이드, 결정형 (다형체로도 알려짐) 또는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용이 포함된다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에서 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화물 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화물 형태로 존재한다. 본원에서 제시된 화합물의 용매화물 형태 또한 본원에 개시된 것으로 고려된다.
명세서 전체를 통해서, 기 및 그의 치환기는 특정 실시양태에서 안정한 잔기 및 화합물을 제공하기 위해 선택된다.
본원에 기재된 화합물의 제조법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 합성 기술 및 본원에 기재된 합성 과정을 비롯한 임의의 합성 기술을 사용하여 합성된다. 특정 실시양태에서, 하기 합성 과정을 이용한다.
친전자체와 친핵체와의 반응에 의한 공유 연결의 형성
공유 연결 및 이를 수득하는 전구체 관능기의 선택된 예를 "공유 연결 및 그의 전구체의 예" 제목의 표에서 나타낸다. 전구체 관능기는 친전자성 기 및 친핵성 기로서 나타낸다. 특정 실시양태에서, 유기 물질 상의 관능기는 직접 부착되거나, 또는 하기 정의된 것과 같은 임의의 유용한 스페이서 또는 링커를 통해 부착된다.
공유 연결 및 그의 전구체의 예
공유 연결 생성물 친전자체 친핵체
카르복스아미드 활성 에스테르 아민/아닐린
카르복스아미드 아실 아지드 아민/아닐린
카르복스아미드 아실 할라이드 아민/아닐린
에스테르 아실 할라이드 알코올/페놀
에스테르 아실 니트릴 알코올/페놀
카르복스아미드 아실 니트릴 아민/아닐린
이민 알데히드 아민/아닐린
히드라존 알데히드 또는 케톤 히드라진
옥심 알데히드 또는 케톤 히드록실아민
알킬 아민 알킬 할라이드 아민/아닐린
에스테르 알킬 할라이드 카르복실산
티오에테르 알킬 할라이드 티올
에테르 알킬 할라이드 알코올/페놀
티오에테르 알킬 술포네이트 티올
에스테르 알킬 술포네이트 카르복실산
에테르 알킬 술포네이트 알코올/페놀
에스테르 무수물 알코올/페놀
카르복스아미드 무수물 아민/아닐린
티오페놀 아릴 할라이드 티올
아릴 아민 아릴 할라이드 아민
티오에테르 아진딘 티올
보로네이트 에스테르 보로네이트 글리콜
카르복스아미드 카르복실산 아민/아닐린
에스테르 카르복실산 알코올
히드라진 히드라지드 카르복실산
N-아실우레아 또는 무수물 카르보디이미드 카르복실산
에스테르 디아조알칸 카르복실산
티오에테르 에폭사이드 티올
티오에테르 할로아세트아미드 티올
암모트리아진 할로트리아진 아민/아닐린
트리아지닐 에테르 할로트리아진 알코올/페놀
아미딘 이미도 에스테르 아민/아닐린
우레아 이소시아네이트 아민/아닐린
우레탄 이소시아네이트 알코올/페놀
티오우레아 이소티오시아네이트 아민/아닐린
티오에테르 말레이미드 티올
포스파이트 에스테르 포스포르아미다이트 알코올
실릴 에스테르 실릴 할라이드 알코올
알킬 아민 술포네이트 에스테르 아민/아닐린
티오에테르 술포네이트 에스테르 티올
에스테르 술포네이트 에스테르 카르복실산
에테르 술포네이트 에스테르 알코올
술폰아미드 술포닐 할라이드 아민/아닐린
술포네이트 에스테르 술포닐 할라이드 페놀/알코올
일반적으로, 탄소 친전자체는 탄소 친핵체를 비롯한 상보적 친핵체에 의한 공격이 이루어지기 쉬우며, 여기서 친핵체 및 탄소 친전자체 사이에 신규한 결합을 형성하기 위해 공격 친핵체는 전자쌍을 탄소 친전자체에 준다.
적합한 탄소 친핵체에는 알킬, 알케닐, 아릴 및 알키닐, 그리냐르, 유기리튬, 유기아연, 알킬-, 알케닐-, 아릴- 및 알키닐-주석 시약 (유기스탄난), 알킬-, 알케닐-, 아릴- 및 알키닐-보란 시약 (유기보란 및 유기보레이트)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않으며, 이러한 탄소 친핵체는 물 또는 극성 유기 용매에 동역학적으로 안정하다는 이점을 갖는다. 다른 탄소 친핵체에는 인 일리드, 에놀 및 에놀레이트 시약이 포함되며, 이러한 탄소 친핵체는 전구체로부터의 생성이 비교적 용이하다는 이점을 갖는다. 탄소 친핵체는, 탄소 친전자체와 함께 사용하는 경우에, 탄소 친핵체 및 탄소 친전자체 사이의 신규한 탄소-탄소 결합을 생기게 한다.
탄소 친전자체와의 커플링에 적합한 비-탄소 친핵체에는 1차 및 2차 아민, 티올, 티올레이트, 및 티오에테르, 알코올, 알콕사이드, 아지드, 세미카르바지드 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 비-탄소 친핵체는, 탄소 친전자체와 함께 사용하는 경우에, 전형적으로는 헤테로원자 연결 (C-X-C)을 생성하며, 여기서 X는 헤테로원자, 예를 들면 산소 또는 질소이다.
보호기의 사용
용어 "보호기"는 몇몇 또는 모든 반응성 잔기를 차단하며 보호기가 제거될 때까지 상기 기의 화학적 반응에의 참여를 막는 화학적 잔기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 보호기가 이용된다. 보다 특정 실시양태에서, 각각의 보호기는 다양한 과정에 의해 제거가능하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에 분해되는 보호기는 차등 제거의 요건을 충족시킨다. 다양한 실시양태에서, 보호기는 산, 염기 또는 가수소분해에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성이며, 몇몇 실시양태에서, 가수소분해에 의해 제거가능한 Cbz 기 및 염기 불안정성인 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기를 보호하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 산 불안정성 기, 예컨대 t-부틸 카르바메이트, 또는 산 및 염기 모두에 안정하되 가수분해적으로 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재 하에 염기 불안정성 기, 예컨대 메틸, 에틸, 및 아세틸 (이들로 한정되지 않음)로 차단된다.
특정 실시양태에서, 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 가수분해적으로 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질 기로 차단되며, 반면 몇몇 실시양태에서, 산과의 수소 결합이 가능한 아민기는 염기 불안정성 기, 예컨대 Fmoc로 차단된다. 다양한 실시양태에서, 카르복실산 반응성 잔기는 본원에서 예시된 것과 같은 단순 에스테르 유도체로의 전환에 의해 보호되거나, 또는 이들은 산화적으로 제거가능한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단되며, 반면 몇몇 실시양태에서, 공동-존재하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카르바메이트로 차단된다.
특정 경우에서, 알릴 차단 기는 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용한데, 이는 전자가 안정하기 때문이다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 기는 후속적으로 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거된다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 알릴-차단된 카르복실산은 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pdo-촉매화 반응으로 탈보호된다. 몇몇 실시양태에서, 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착된 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 관능기는 차단되며 반응할 수 없다. 수지로부터의 분리시에, 관능기는 반응에 이용가능하다.
몇몇 실시양태에서, 차단/보호기는 비제한적인 방식으로 하기로부터 선택된다.
Figure pct00022
다른 보호기는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물
특정 실시양태에서, Ia 내지 If로 구성된 화학식 I의 화합물은 합성 반응식 1 및 2에서 개략된 것과 같은 여러 방식으로 제조된다. 각각의 반응식에서, 변수 (예를 들면, R1, R2, R3, R4, R5, Y 및 Z)는 상기 언급된 것과 동일한 정의에 해당하되, R은 알킬이고, Y'는 Y에서 정의된 것과 동일하거나 또는 상이한 기이고, Z'는 Z에서 정의된 것과 동일하거나 또는 상이한 기이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 적절한 또 다른 출발 물질을 사용함으로써, 하기 기재되는 것과 유사한 방법론을 사용하여 합성된다.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 (여기서, Y는 Z와 동일함)은 합성 반응식 1에 따라서 합성된다. 따라서, 중간체 (3) (여기서, R5는 수소임)의 제조는 주위 온도 또는 승온 중 하나에서 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 에틸 프로피오네이트 중에서 염기, 바람직하게는 알칼리 알콕사이드의 존재 하에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (1)을 알데히드 (2)와 축합시켜 달성된다. 화학식 Ia의 화합물 (여기서, R5는 수소임)은 주위 온도 또는 승온에서 중간체 (3)을 히드라진 수화물로 처리하여 제조된다. 화학식 Ia의 화합물 (여기서, R5는 알킬 또는 치환된 알킬임)은 R7-CHO (여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬임)와의 환원성 아민화 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물 (여기서, R5는 수소임)로부터 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 Ib에서의 화합물의 제조는 Ia의 추가의 변형에 의해 달성된다. 잔기 Y 및 Z에서의 적절한 관능기 변형을 통해, 2- 또는 3-위치에서 다양한 Y' 및 Z' 실체를 갖는 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
합성 반응식 1
Figure pct00023
특정 실시양태에서, 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 합성 반응식 2에 따라서 합성된다. 예를 들면, 중간체 (5)는 승온에서 물 흡수제, 예컨대 황산나트륨 또는 황산마그네슘의 존재 하에 시약 (1)을 알데히드 (4)와 축합시켜 제조된다. 주위 온도 또는 승온 중 하나에서 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 에틸 프로피오네이트 중에서 염기, 바람직하게는 알칼리 알콕사이드의 존재 하에 상기 중간체를 또 다른 알데히드와 후속적으로 축합반응시켜, 중간체 (6) (여기서, R5는 수소임)을 얻는다. 화학식 Ic의 화합물 (여기서, R5는 수소임)은 주위 온도 또는 승온에서 중간체 (6)을 히드라진 수화물로 처리하여 제조된다. 화학식 Ic의 화합물 (여기서, R5는 알킬, 치환된 알킬임)은 R7-CHO (여기서, R7은 알킬 또는 치환된 알킬임)와의 환원성 아민화 반응에 의해 화학식 Ic의 화합물 (여기서, R5는 수소임)로부터 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물의 제조는 Ic의 추가의 변형에 의해 달성된다. 잔기 Y 및 Z에서의 적절한 관능기 변형을 통해, 2- 또는 3-위치에서 다양한 Y' 및 Z' 실체를 갖는 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있다.
합성 반응식 2
Figure pct00024
특정 제약 용어
본원에 사용된 바와 같은 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 일반 건강에 지속적인 해로운 작용을 갖지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적 결합 화합물"은 하나 이상의 표적 단백질 중 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 결합하는"은 비-표적 단백질에 결합하는 것보다 큰 친화도를 갖는 표적 단백질, 예컨대 예를 들면 PARP에의 결합에 대한 선택적 결합 화합물의 능력을 의미한다. 특정 실시양태에서, 특이적 결합은 비-표적에 대한 친화도에 비해 적어도 약 10배, 약 50배, 약 100배, 약 250배, 약 500배, 약 1000배, 또는 보다 더 큰 친화도를 갖는 표적에의 결합을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "표적 단백질"은 선택적 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 단백질의 분자 또는 일부를 의미한다. 특정 실시양태에서, 표적 단백질은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 예를 들면 질환 또는 장애의 증상의 개시를 억제, 감속 또는 지연시키기 위해, 및/또는 증상 또는 질환 상태의 완전한 또는 부분적인 감소를 달성하기 위해, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화, 개선, 약화 또는 치유하기 위해 설계된, 반응성이거나 예방적인, 또는 둘 다인 수단을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 특정 화합물 또는 제약 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 개선은, 영구적이든 일시적이든, 지속적이든 일시적이든 간에, 화합물 또는 조성물의 투여에서 비롯되거나 또는 투여와 관련될 수 있는 임의의 강도의 약화, 개시의 지연, 진행의 감속 또는 기간의 단축을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조절제"는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 조절제에는 조절제의 부재 하의 활성의 정도에 비해 분자의 특정 활성의 정도의 증가 또는 감소를 유발하는 화합물이 포함된다. 특정 실시양태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 정도를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 방지한다. 특정 실시양태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 정도를 증가시키는 활성화제이다. 특정 실시양태에서, 조절제의 존재는 조절제의 부재에서는 일어나지 않는 활성을 유발한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적 조절제"는 표적 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PARP"는 대략 18종의 단백질을 포함하는 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 족, 특히 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-1 (PARP-1) 및 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-2 (PARP-2)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적 PARP 조절제"는 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)와 관련된 하나 이상의 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 의미한다. 다양한 실시양태에서, 선택적 조절제는 PARP-1, PARP-2, PARP-1 및 PARP-2 둘 다, 또는 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 족의 여러 구성원의 활성을 선택적으로 조절한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PARP의 억제 방법"은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 족 중 1종 이상의 활성을 억제하는 방법을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "PARP의 억제"는 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 족 중 1종 이상의 활성의 억제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 활성의 조절"은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 족 중 1종 이상의 활성의 조절을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 조절하는"은 비-표적 활성을 조절하는 것에 비해 보다 큰 정도로 표적 활성을 조절하는 것에 대한 선택적 조절제의 능력을 의미한다. 특정 실시양태에서, 표적 활성은 예를 들면 약 2배 내지 약 500배 이상, 몇몇 실시양태에서, 약 2배, 5배, 10배, 50배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배 또는 500배 이상 선택적으로 조절된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "표적 활성"은 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 의미한다. 특정 예시적인 표적 활성에는 결합 친화도, 신호 변환, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증-관련 과정, 및 질환 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 개선이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "효능제"는 그의 존재가 단백질에 대한 천연 리간드의 존재로부터 생성된 생물학적 활성과 동일한 단백질의 생물학적 활성을 유발하는 화합물, 예컨대 예를 들면 PARP를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "부분 효능제"는 그의 존재가 단백질에 대한 천연 리간드의 존재로부터 생성된 것과 동일한 유형이되 보다 적은 정도로 단백질의 생물학적 활성을 유발하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "길항제" 또는 "억제제"는 그의 존재가 단백질의 생물학적 활성의 정도의 감소를 유발하는 화합물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 길항제의 존재는, 예를 들면 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)와 같은 단백질의 생물학적 활성의 완전 억제를 유발한다.
본원에 사용된 바와 같은 IC50는 PARP의 조절과 같은 반응을 측정하는 분석에서 이러한 최대 반응의 50％ 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 EC5O는 특정 시험 화합물에 의해 유발, 자극 또는 강화되는 특정 반응의 최대 표현의 50％로 용량-의존성 반응을 유발하는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하며, 몇몇 경우에서는 전이 (확산)되는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 의미한다. 암의 종류에는 고형 종양 (예컨대, 방광암, 장암, 뇌암, 유방암, 자궁내막암, 심장암, 신장암, 폐암, 림프 조직암 (림프종), 난소암, 췌장암 또는 다른 내분비 기관 (갑상선) 암, 전립선암, 피부암 (흑색종) 또는 혈액 종양 (예컨대, 백혈병))이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 도입을 돕는 상대적으로 비독성인 화합물 또는 작용제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공동-투여" 등은 선택된 치료제의 단일 환자에의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 작용제가 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여되거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 시간에서 투여되는 치료 요법을 포함하려고 한다.
용어 "희석제"는 전달 전에 관심의 대상인 화합물의 희석에 사용되는 화합물을 의미한다. 희석제에는 화합물을 안정화시키는 데 사용되는 화학적 물질이 포함되는데, 이는 이들이 보다 안정한 환경을 제공하기 때문이다. 특정 실시양태에서, 포스페이트 완충 식염수 용액을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 완충 용액 (이는 pH 조절 또는 유지를 제공할 수도 있음)에 용해된 염을 희석제로서 이용한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료할 질환 또는 질병의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는, 투여된 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 결과에는 징후, 증상, 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변화가 포함된다. 예를 들면, 치료 용도에 대한 "유효량"은 질환 증상에서의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서의 적절한 "유효량"은 임의의 적합한 기술, 예컨대 용량 증가 연구를 사용하여 측정한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "증진시키는" 또는 "증진"은 바람직한 효과의 효능 또는 지속기간 중 어느 하나의 증가 또는 연장을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련한 용어 "증진"은 시스템에서의 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속기간 중 어느 하나에 있어서 증가 또는 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "증진-유효량"은 목적한 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키는 데 적절한 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "효소적으로 절단가능한 링커"는 하나 이상의 효소에 의해 분해되는 불안정성 또는 분해성 연결을 의미한다.
용어 "염증성 장애"는 동통 (통증(dolor), 유해 물질의 생성 및 신경의 자극으로부터), 발열 (열(calor), 혈관확장으로부터), 홍조 (발적(rubor), 혈관확장 및 증가된 혈류로부터), 부종 (종양(tumor), 유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로부터) 및 기능 손실 (기능 상실(functio laesa), 이는 부분적 또는 전체적, 일시적 또는 영구적일 수 있음)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 질병을 의미한다. 염증은 여러 형태를 가지며, 하기 중 하나 이상인 염증이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다: 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경화성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화, 국소, 육아종성, 과형성성, 비후성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐쇄성, 실질성, 형성성(plastic), 증식성, 번식성, 위약성, 화농성, 경화성, 혈청형성성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 고름성(suppurative), 독성, 외상성 및/또는 궤양성. 추가적으로, 염증성 장애에는 혈관에 영향을 주는 것 (다발동맥염, 측두 동맥염); 관절에 영향을 주는 것 (관절염: 결정성, 골-, 건선성, 반응성, 류마티스성, 라이터(Reiter)); 위장관에 영향을 주는 것 (크론(Chrohn) 질환, 궤양성 대장염); 피부에 영향을 주는 것 (피부염); 또는 다발성 기관 및 조직에 영향을 주는 것 (전신성 홍반성 루푸스)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PARP-매개성"은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP) 족 중 하나 이상에 의해 개선되는 질병 또는 장애를 의미한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 유의어로서 사용된다.
본원에서 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대사되는"은 과정의 전체 (이들로 한정되지는 않지만, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매된 반응 포함)를 의미하며, 이에 의해 특정 물질이 유기체에 의해 변화된다. 따라서, 특정 경우에서, 효소는 화합물에 대한 특이적인 구조적 변경을 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물의 대사산물은 숙주에의 화합물의 투여, 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 간성 세포와 함께 화합물의 시험관내 인큐베이션 및 생성된 화합물의 분석에 의해 확인된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조절하는"는 단지 일례로서 표적의 활성의 증진, 표적의 활성의 억제, 표적의 활성의 제한, 또는 표적의 활성의 확장을 비롯하여, 표적의 활성을 변경하는 정도로 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는" 또는 "치료상 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않고 상대적으로 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 의미한다. 특정 경우에서, 비독성 및 비-폐기성 물질에는 개체에 투여되는 경우에 실질적으로 바람직하지 않은 생물학적 작용을 유발하지 않고/거나 조성물에 포함되는 구성성분 중 어느 하나와 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질이 포함된다.
용어 "제약상 허용되는 염" 또는 "치료상 허용되는 염"은 투여되는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않으며 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물 제제를 의미한다. 특정 경우에서, 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물을 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시켜 수득한다. 몇몇 경우에서, 제약상 허용되는 염은 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 염, 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 등의 염을 형성하기 위한 본원에 기재된 산성 기를 갖는 화합물과 염기와의 반응, 또는 이전에 결정된 다른 방법에 의해 수득된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 조합물"은 하나 이상의 활성 구성성분의 혼합 또는 배합으로부터 얻어지는 생성물을 의미하며, 활성 구성성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다가 포함된다. 용어 "고정 조합물"은 활성 구성성분, 예를 들면 본원에 기재된 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 단일 실체 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 구성성분, 예를 들면 본원에 기재된 화합물 및 공동-작용제가 환자에게 별도의 실체로서 동시에, 공동으로, 또는 특정한 간격 시간 제한 없이 순차적으로 투여되며, 여기서 이러한 투여는 유효 수준의 2개의 화합물을 환자의 신체에 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 구성성분의 투여에 적용한다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 다른 화학적 구성성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 의미한다. 제약 조성물은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안내, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 화합물의 다중 투여 기법이 당업계에 존재한다.
"전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 의미한다. 전구약물은 종종 유용한데, 이는 몇몇 경우에서, 이들이 모 약물에 비해 투여가 보다 용이하기 때문이다. 특정 경우에서, 전구약물은 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면 모 화합물은 그렇지 않다. 몇몇 경우에서, 전구약물은 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 전구 약물의 비제한적인 예는 본원에 기재된 화합물이며, 이는 에스테르 ("전구약물")로서 투여되어 수용해성이 이동에 불리한 세포 막을 통한 전달을 용이하게 하며, 이후 이는 수용해성이 유리한 세포 내에서는 활성 물질인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 전구 약물의 추가의 예는 산 또는 아미노 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있으며, 여기서 펩티드가 대사되어 활성 잔기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시에, 전구약물은 생물학적으로, 제약상 또는 치료상 보다 활성 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 생물학적으로, 제약상 또는 치료상 보다 활성 형태의 화합물로 효소적으로 대사된다. 전구약물의 생성을 위해, 제약상 활성인 화합물을 변형시켜, 활성 화합물이 생체내 투여시에 재생되도록 한다. 몇몇 실시양태에서, 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경하도록, 부작용 또는 독성을 차폐하도록, 약물의 향을 개선하도록, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경하도록 설계된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 임의의 포유류 군의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 비롯한 실험실 동물이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 비-포유동물의 예에는 조류, 어류 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물의 일 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"에는 질환 또는 질병 증상의 경감, 감소 또는 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 기저 대사성 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 질병의 억제, 예를 들면 질환 또는 질병의 발병의 저지, 질환 또는 질병의 완화, 질환 또는 질병의 퇴행의 유발, 질환 또는 질병에 의해 유발된 질병의 완화, 또는 질환 또는 질병의 증상의 예방적 및/또는 치료적 정지가 포함된다.
제약 조성물/제제
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 활성 화합물의 제약 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하는 것을 비롯하여 임의의 방식으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 다양한 실시양태에서, 임의의 기법, 담체, 및 부형제가 적합한 대로 사용된다.
본원에서는 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 희석제(들), 부형제(들), 및/또는 담체(들)를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 조합 요법에서와 같이, 이 화합물이 여타의 활성 성분과 혼합되어 있는 제약 조성물로서 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물과 여타의 화학적 구성성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시하는 것은, 본원에 제공된 치료 유효량의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여 또는 사용하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 상기와 같은 제약 조성물을 치료 대상의 질환 또는 질병을 갖는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 유효량은 질환의 경중도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 여타의 인자에 따라 넓은 범위로 다양하다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 구성성분으로서의 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 정맥내 주사용으로 제제화된다. 특정 측면으로, 본원에서 제공되는 정맥내 주사 제제는 수용액으로 제제화되며, 몇몇 실시양태에서는, 생리학상 상용가능한 완충액, 예컨대 행크(Hank's) 용액, 링거액, 또는 생리학상 식염 완충액 중에 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 경점막 투여용으로 제제화된다. 일부 측면으로, 경점막 제제는 침투 대상 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 여타의 비경구 주사용으로 제제화되며, 적절한 제제로는 수용액 또는 비수용액이 있고, 일 실시양태에서는, 생리학상 상용가능한 완충액 또는 부형제와 함께 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 측면으로, 본원에서 제공되는 경구 제제는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 상기와 같은 담체는 본원에 기재된 화합물이 치료 대상 환자에 의한 경구 섭취용 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다.
몇몇 실시양태에서, 경구적 사용을 위한 제약 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 바람직한 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제로는, 특히, 충전재, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로오스 제제, 예컨대: 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 여타의 것, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이 있다. 바람직한 경우, 붕해제가 임의로 첨가되는데, 예컨대 가교 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트가 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 적합한 코팅을 갖는 당의정 코어로 제제화된 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서는, 적합한 코팅을 형성함에 있어 농축 당 용액이 사용되며, 이는 임의로는 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어, 활성 화합물 용량의 식별을 위해 또는 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특징짓기 위해, 정제, 당의정 및/또는 이의 코팅물에 염료 및/또는 안료가 첨가된다.
특정 실시양태에서, 경구적으로 사용되는 제약 제제로는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제 (예컨대 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 밀폐형 연질 캡슐이 있다. 몇몇 실시양태에서, 푸쉬-핏 캡슐은 충전재, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로, 안정화제와 부가혼합된 활성 성분을 함유한다. 특정 실시양태에서, 연질 캡슐 내에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁되어 있다. 또한, 안정화제가 임의로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여용 제제는 상기와 같은 투여에 적합한 투여량으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 협측 또는 설하 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 협측 또는 설하 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태를 취한다. 특정 실시양태에서, 비경구 주사는 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입을 수반한다. 몇몇 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들면, 앰풀로, 또는 보존제가 첨가된 다회-투여 용기로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 존재하며, 임의로는 제제화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 제약 제제에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액이 있다. 몇몇 실시양태에서, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조된다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀이 있다. 특정 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로는, 이 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제(들)를 함유한다. 대안적인 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 무발열원 수로 재구성하기 위한 분말 형태로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤(balm), 크림 또는 연고로 제제화된다. 그러한 제약 화합물은 임의로는 가용화제, 안정화제, 장력 증진제, 완충액 및/또는 보존제를 함유한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물의 경피 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물의 투여는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용한다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 중합체 또는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액이다. 그러한 패치로는 약제를 연속적으로, 박동적으로, 또는 요구시 전달하도록 구축된 것들이 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등을 이용하여 수행된다. 특정 실시양태에서, 경피 패치는, 예를 들면 화학식 I, IA 또는 II의 화합물과 같은 본원에 제공된 화합물의 제어 전달을 제공한다. 특정 실시양태에서는, 속도 제어 막을 사용하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내로 포획하여 흡수 속도를 저하시킨다. 이와 반대로, 흡수를 증가시키기 위해서는 흡수 증진제를 임의로 사용한다. 흡수 증진제 및 담체로는 화합물의 피부 통과를 돕는 흡수가능한 제약상 허용되는 용매가 있다. 예를 들면, 경피 장치는 배킹재, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 대상체의 피부에 장기간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함한 붕대의 형태이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 흡입에 의한 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 그러한 흡입용으로 제제화된 제약 조성물에서, 본원에 기재된 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분말 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은, 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 여타의 적합한 기체를 이용한 가압 팩 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공 방식의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 특정 측면으로, 투여량 단위는 정량을 전달하는 밸브를 제공하여 측정된다. 특정 실시양태에서, 캡슐 및 카트리지, 예컨대, 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본원에 기재된 화합물 및 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 발포체, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리형 좌제, 또는 정체 관장제로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 직장 조성물은 임의로는 통상의 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 여타의 글리세리드, 이뿐 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유한다. 상기 조성물의 특정 좌제 형태에서는, 저융점 왁스, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 임의로는 코코아 버터와 조합된, 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.
본원에 제공된 다양한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 활성 화합물의 제약상 허용되는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 이용하여 통상의 방식으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 다양한 실시양태에서, 상기 기법, 담체, 및 부형제 중 임의의 것이 적합한 대로 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예컨대, 단지 예로서, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 통상의 방식으로 제조된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 유리-산 또는 유리-염기 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 활성 성분으로서의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 N-옥사이드, 결정형 (다형체로도 알려짐), 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 몇몇 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 부가적으로, 본원에는 본원에 기재된 화합물의 용매화 및 비용매화 형태가 포함된다. 용매화 화합물에는 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화된 것이 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태도 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 여타의 약물 또는 약제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 및/또는 완충액을 포함한다. 부가적인 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 또한 여타의 치료상 유익한 물질을 함유한다.
본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물의 제조 방법에는, 상기 화합물을 하나 이상의 비활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제제화하여 고체, 반-고체 또는 액체를 형성시키는 것이 포함된다. 고체 조성물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제가 있다. 액체 조성물로는, 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼, 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀, 또는 나노입자를 함유하는 용액이 있다. 반-고체 조성물로는, 이들로 한정되지는 않지만, 겔, 현탁액 및 크림이 있다. 다양한 실시양태에서, 상기 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체 중에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로 존재한다. 이들 조성물은 임의로는 소량의 비독성의 보조 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 작용제가 용액, 현탁액 또는 둘 모두 중에 존재하는 액체의 형태를 취한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물이 용액 또는 현탁액으로 투여되는 경우, 작용제의 처음 일부는 용액 중에 존재하고, 작용제의 다음 일부는 액체 매트릭스 중의 현탁액 중에서 미립자 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 조성물에는 겔 제제가 포함된다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다.
유용한 수성 현탁액은 임의로는 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체로는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 중합체, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 수-불용성 중합체, 예컨대 가교 카르복실-함유 중합체가 있다. 유용한 조성물은 임의로는, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막 부착성 중합체를 포함한다.
유용한 조성물은 임의로는 본원에 기재된 화합물의 용해성에 도움이 되는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 작용제의 미셀 용액 또는 참용액의 형성을 가져오는 작용제를 포함한다. 가용화제는 특정 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 및 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르를 포함한다.
유용한 조성물은 임의로는, 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충액, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충액은 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
유용한 조성물은 임의로는 조성물의 삼투질 농도를 허용되는 범위 내로 가져오는데 필요한 양의 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염에는, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것이 포함되며; 적합한 염으로는, 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산나트륨 및 황산암모늄이 있다.
유용한 특정 조성물은 임의로는 미생물의 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제로는 수은-함유 물질, 예컨대 메르펜(merfen) 및 티메로살; 안정화된 이산화염소; 및 4차 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드가 있다.
유용한 일부 조성물은 임의로는 물리적 안정성을 증진시키기 위해 또는 여타의 목적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제로는, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (60) 경화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40이 있다.
유용한 특정 조성물은 임의로는 필요한 경우에 화학적 안정성을 증진시키기 위해 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제로는, 단지 예로서, 아스코르브산 및 나트륨 메타비술파이트가 있다.
몇몇 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일-용량의 재밀폐불가능한 용기에 포장된다. 대안적인 실시양태에서, 다회-용량의 재밀폐가능한 용기가 사용되며, 이 경우 조성물 중에 보존제를 포함시키는 것이 일반적이다.
다양한 실시양태에서, 소수성 제약 화합물을 위한 임의의 전달 시스템이 이용된다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 일례이다. 특정 실시양태에서, 특정 유기 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈이 이용된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 서방형 시스템, 예컨대 치료제를 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 전달된다. 본원의 실시양태에서는 다양한 서방형 물질이 이용된다. 특정 실시양태에서, 서방형 캡슐은 수 주 내지 100일 초과까지 동안 화합물을 방출한다. 몇몇 실시양태에서는, 치료학적 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적 전략이 이용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제 또는 조성물은 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 여타의 일반적인 안정화제로부터 유익을 얻고/거나 임의로는 이들을 포함한다. 상기 안정화제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, (a) 약 0.5％ 내지 약 2％ w/v 글리세롤, (b) 약 0.1％ 내지 약 1％ w/v 메티오닌, (c) 약 0.1％ 내지 약 2％ w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01％ 내지 약 2％ w/v 아스코르브산, (f) 0.003％ 내지 약 0.02％ w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001％ 내지 약 0.05％ w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 여타의 헤파린류, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합이 있다.
투여 방법 및 치료 계획
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)에 의해 매개되거나 또는 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)에 대한 억제에 의해 개선되는 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 조제 또는 제조에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 질환 또는 질병 중 임의의 것에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환 또는 질병 중 임의의 것을 치료하는 방법은 1종 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 Ν-옥사이드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 전구약물, 또는 제약상 허용되는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을, 상기 대상체에 치료 유효량으로 투여하는 것을 수반한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료학적 용도에서, 상기 조성물은 질환 또는 질병을 이미 앓고 있는 환자에게, 해당 질환 또는 질병을 치유하거나 또는 그의 증상을 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 사용에 유효한 양은 질환 또는 질병의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 전문의의 판단에 좌우될 것이다. 특정 경우에, 의료인이 일상적인 실험 (이에 한정되지는 않지만, 용량 확대 임상 시험을 포함함)을 통해 그러한 치료 유효량을 결정하는 것이 적절한 것으로 고려된다.
특정 예방적 용도에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 질병에 취약하거나 또는 다르게는 그러한 질환, 장애 또는 질병에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 투여량은 "예방적으로 유효한 양 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용의 특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 몇몇 실시양태에서는, 의료인이 일상적인 실험 (예를 들면, 용량 확대 임상 시험)을 통해 그러한 예방적으로 유효한 양을 결정하는 것이 적절한 것으로 고려된다. 특정 실시양태에서, 환자에서 사용되는 경우, 이러한 사용을 위한 유효량은 질환, 장애 또는 질병의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 전문의의 판단에 좌우될 것이다.
특정 경우에, 환자의 질병은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여 후 개선되지 않거나 또는 유의미하게 개선되지 않으며, 의사의 재량에 따라 상기 화합물은 임의로는, 환자의 질환 또는 질병의 증상을 개선하거나 또는 다르게는 제어 또는 제한하기 위해 장기적으로, 즉, 환자의 여생 동안을 비롯한 연장된 시간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되지 않거나 또는 실질적으로 개선되지 않는 특정 경우에는, 의사의 재량에 따라 화합물을 임의로 연속적으로 투여하며; 별법으로, 투여되는 약물의 용량을 임의로 일시적으로 감소시키거나 또는 일시적으로 특정 기간 (즉, "휴약기") 동안 중단시킨다. 특정 실시양태에서, 휴약기의 기간은, 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 비롯하여, 2일 내지 1년 사이에서 다양한다. 휴약기 동안의 용량 감소로는, 단지 예로서, 약 10％, 약 15％, 약 20％, 약 25％, 약 30％, 약 35％, 약 40％, 약 45％, 약 50％, 약 55％, 약 60％, 약 65％, 약 70％, 약 75％, 약 80％, 약 85％, 약 90％, 약 95％, 또는 약 100％를 비롯하여, 약 10％ 내지 약 100％의 감소가 포함된다.
특정 실시양태에서, 환자의 질병의 개선이 일어나면, 필요할 경우 유지 용량을 투여한다. 몇몇 실시양태에서는, 증상에 따라 투여량, 예를 들면, 유지 용량의 투여량, 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두를 개선된 질환, 장애 또는 질병을 유지시키는 수준으로 감소시킨다. 그러나, 특정 실시양태에서는, 임의의 증상의 재발시 임의로 환자에 장기적 단위로 간헐적 치료를 제공한다.
특정 실시양태에서, 유효량에 상응하는 주어진 작용제의 양은 특정 화합물, 질환 또는 질병 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 속성 (예를 들면, 체중)과 같은 인자들에 따라 달라진다. 그럼에도 불구하고, 몇몇 실시양태에서, 상기 유효량은, 예를 들면, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 질병, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 비롯하여, 해당 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 1일당 약 0.02 내지 약 5000 mg, 특정 실시양태에서는 1일당 약 1 내지 약 1500 mg 범위이다. 다양한 실시양태에서, 바람직한 용량은 편리하게는, 단일 용량으로, 또는 동시에 (또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들면 1일당 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량으로서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재한다. 일부 경우에, 단위 투여 형태 중, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 특정 실시양태에서, 단위 투여량은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태로 존재한다. 비제한적인 예로는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말이 있다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일-용량의 재밀폐불가능한 용기에 포장된다. 대안적인 실시양태에서는, 다회-용량의 재밀폐가능한 용기가 사용되는데, 이 경우 상기 조성물 중에 보존제를 포함시키는 것이 일반적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는, 몇몇 실시양태에서, 단위 투여 형태 (이에 한정되지는 않지만 앰풀을 포함함)로, 또는 보존제가 첨가된 다회-투여 용기로 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 적절한 일일 투여량은 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 2.5 mg이다. 몇몇 실시양태에서, 이에 한정되지는 않지만, 인간을 비롯한 보다 대형의 대상체에서 권고되는 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위이며, 이는, 이에 한정되지는 않지만, 1일 4회까지를 비롯한 분할 용량으로 또는 연장 방출 형태로 편리하게 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 약 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 개별 치료 요법과 관련한 변수의 수가 많기 때문에 상기 범위는 단지 제안적인 것이며, 이러한 권고된 값으로부터 상당히 벗어나는 것은 드문 일이 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 투여량은, 비제한적으로, 사용된 화합물의 활성, 치료 대상 질환 또는 질병, 투여 방식, 개별 대상체의 요구사항, 치료되는 질환 또는 질병의 중증도, 및 의사의 판단 등의 다수의 변수에 좌우되어 변경된다.
특정 실시양태에서, 상기와 같은 치료 계획의 독성 및 치료 효능은, 이들로 한정되지는 않지만, LD50 (개체군의 50％에 대해 치사성인 용량) 및 ED50 (개체군의 50％에서 치료상 유효한 용량)의 측정을 비롯한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약학적 절차에 의해 측정된다. 독성과 치료 효과 간의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50 및 ED50 간의 비율로 표현될 수 있다. 특정 실시양태에서, 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 몇몇 실시양태에서, 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 정형화함에 있어 세포 배양 분석법 및 동물 연구로부터 수득한 데이터가 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물의 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 일정 범위의 혈중 농도 내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 이 투여량은 이 범위 내에서 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라진다.
조합 치료
특정 경우에, 1종 이상의 본원에 기재된 화합물을 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로서, 본원의 화합물 중 하나의 투여시 환자에 나타나는 부작용 중 하나가 염증이라면, 몇몇 실시양태에서는, 항염증제를 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효과성은 애주번트의 투여에 의해 증진된다 (즉, 몇몇 실시양태에서, 애주번트 자체는 최소한의 치료적 유익을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합시, 환자에 대한 전체적인 치료적 유익은 증진된다). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 역시 치료적 유익을 갖는 또 다른 치료제 (이 또한 치료 계획을 포함함)와 함께 투여함에 따라 환자가 경험하게 되는 유익이 증가된다. 몇몇 실시양태에서는, 치료되는 질환, 장애 또는 질병과 관계없이, 조합 치료의 결과로서 환자가 경험하게 되는 전체적 유익은 부가적 또는 상승작용적이다.
특정 실시양태에서, 약물이 치료 조합물에 사용되는 경우 치료상 유효한 투여량은 달라진다. 몇몇 실시양태에서, 조합 치료 계획에 사용하기 위한 약물 및 여타의 작용제의 치료상 유효한 투여량은 임의의 적합한 방식으로 결정되는데, 예를 들면, 독성 부작용을 최소화하기 위해 규칙적(metronomic) 투여를 이용하는 방식, 즉, 보다 낮은 용량을 보다 빈번히 제공하는 방식이 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 치료 계획에는, 상기 기재된 제2의 작용제를 이용한 치료 전, 치료 도중 또는 치료 후에 본원에 기재된 PARP 억제제의 투여를 개시하고, 이를 상기 제2의 작용제를 이용한 치료 도중의 임의의 시간까지 또는 상기 제2의 작용제를 이용한 치료의 종결 후에까지 지속하는 치료 계획이 포함된다. 여기에는 또한, 본원에 기재된 PARP 억제제 및 조합에 사용된 제2의 작용제를 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료 기간 도중의 감소 또는 증가하는 간격으로 투여하는 치료도 포함된다. 조합 치료는 환자에 대한 임상적 관리에 도움이 되는 다양한 시간에 시작 및 중단하는 주기적 치료를 추가로 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 조합 치료에서의 본원에 기재된 PARP 억제제는 치료 개시시에 주 1회 투여하고, 이를 격주 1회로 감소시키고, 적절한 대로 추가로 감소시킨다.
특정 실시양태에서, 조합 요법을 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공되어 있다. 일 측면에 따르면, 본원에 개시된 제약 조성물은 PARP 매개성 질환 또는 질병 또는 PARP의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법에서 사용된다. 특정 측면에 따르면, 본원에 개시된 제약 조성물은 혈관성 질환; 패혈성 쇼크; 허혈성 손상; 재관류 손상; 신경독성; 출혈성 쇼크; 염증성 질환; 다발성 경화증; 당뇨병의 2차 효과의 치료; 및 심혈관 수술 후 세포독성의 급성 치료에 사용된다. 특정 측면으로, 본원에 개시된 제약 조성물은, 이온화 방사선 또는 하나 이상의 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법은 본원에 기재된 PARP 억제제 및 동시적 치료제의 공동-작용에 의한 유익한 효과를 제공하고자 의도한 특정 치료 계획의 일부로서 사용된다. 경감시키고자 하는 질병(들)을 치료, 예방 또는 개선하도록 하는 투여량 계획이 다양한 인자에 따라 임의로 수정된다는 것은 이해될 것이다.
본원에 기재된 특정 조합 요법에서, 공동 투여되는 화합물의 투여량은 이용되는 공동-약물의 유형, 이용되는 특정 약물, 치료되는 질환 또는 질병 등에 따라 달라진다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 생물학적 활성제를 이용한 공동-투여시, 본원에서 제공되는 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에, 또는 순차적으로 투여된다. 작용제들이 순차적으로 투여되는 특정 측면에서, 주치의는 단백질을 생물학적 활성제(들)와 조합하여 투여하는 적절한 순서를 결정할 것이다.
다양한 실시양태에서, 다수의 치료제 (이 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 특정 경우에, 투여는 동시에 이루어지며, 다수의 치료제는, 임의로는, 단일의 통일된 형태, 또는 다수의 형태로 제공된다 (단지 예로서, 단일 환제로 또는 2개의 별개의 환제로). 몇몇 실시양태에서, 치료제 중 하나가 다회 용량으로 제공되거나, 또는 둘 모두 다회 용량으로 제공된다. 일부 경우에, 투여는 동시에 이루어지지 않으며, 다회 용량 간의 시간 간격은 비제한적인 예로서, 0주 초과 내지 4주 미만까지이다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단지 2가지의 작용제를 사용하는 것에 한정되지 않으며; 다수의 치료학적 조합물의 이용도 또한 고려된다.
추가적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 환자에 부가적인 또는 상승작용적 유익을 제공하는 절차와 병행하여 사용된다. 단지 예로서, 환자는, 어떤 개별 대상체가 특정 질환 또는 질병과 연관된 것으로 공지된 돌연변이 유전자의 보유체인지를 결정하기 위해 본원에 개시된 화합물의 제약 조성물 및/또는 여타의 치료제와의 조합물을 유전자 시험과 조합하는 본원에 기재된 방법에서 치료학적 및/또는 예방적 유익을 발견할 것으로 예상된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합 요법은 질환 또는 질병의 발생 전, 도중 또는 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물을 함유한 조성물을 투여하는 시기는 다양한다. 즉, 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 화합물은 예방적으로 사용되며, 질병 또는 질환이 발달할 성향을 갖는 대상체에 그러한 질환 또는 질병의 발생을 예방하기 위해 연속적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 및 조성물은 증상의 발현 도중 또는 발현 후 가능한 한 신속하게 대상체에 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물의 투여는 증상의 발현 후 첫 48시간 이내, 증상의 발현 후 첫 6시간 이내, 또는 증상의 발현 후 첫 3시간 이내에 개시된다. 이 초기 투여는 실행가능한 임의의 경로로, 예컨대, 예를 들면, 정맥내 주사, 일시 주사, 5 분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐, 경피 패치, 협측 전달 등, 또는 이들의 조합으로 실시된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 질병의 발현이 검출 또는 의심된 후 실행가능해지는 대로, 및 질환의 치료에 필요한 기간 동안, 예컨대, 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 치료 기간은 각 대상체마다 다르며, 이 기간은 임의의 기준을 이용하여 결정된다. 예시적인 실시양태에서, 화합물 또는 이 화합물을 함유한 제제는 2주 이상 동안, 약 1개월 내지 약 5년 동안, 또는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여된다.
여타의 조합 요법
본원에 기재된 특정 실시양태에서, PARP 매개성 질병 또는 질환, 예컨대 암을 비롯한 증식성 장애의 치료 방법은, 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물, 또는 약제를, 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (페길화 또는 비-페길화), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀™, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬을 포함하는 약물 부류 (항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 겨자, 예컨대 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라아제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피니티닙 또는 이마티닙, 또는 알로퓨리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 및 드로나비놀을 비롯한, 상기 요법에 의해 유도되는 징후 또는 증상의 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 작용제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
키트/제조 물품
본원에 기재된 치료학적 용도에서 사용하기 위한 키트 및 제조 물품도 또한 본원에 기재되어 있다. 다양한 실시양태에서, 그러한 키트는 담체, 포장재, 또는 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구분되어 있는 용기를 포함하는데, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용되는 개별 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기로는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 및 테스트 튜브가 있다. 몇몇 실시양태에서, 이 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 제조 물품은 포장재를 함유한다. 제약 생성물을 포장하는데 사용하기 위한 포장재로는, 이들로 한정되지는 않지만, 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 봉투, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제제 및 계획된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재가 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 용기(들)는 하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 포함하며, 이를 임의로는 본원에 개시된 바와 같이 조성물로 또는 또 다른 작용제와의 조합물로서 포함한다. 이 용기(들)는 임의로 멸균 접근 포트를 갖는다(예를 들면 몇몇 실시양태에서 이 용기는 피하 주사 바늘로 천공가능한 스토퍼(stopper)를 갖는 정맥 용액 봉투 또는 바이알임). 상기와 같은 키트는 임의로는 화합물을 식별성 기재 또는 라벨 또는 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용과 관련된 설명서와 함께 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 키트는, 각각 본원에 기재된 화합물의 상업적 및 사용자 측면에서 바람직한 하나 이상의 다양한 물질 (예컨대 시약 (임의로는 농축된 형태의 것), 및/또는 장치)을 갖는 하나 이상의 추가적 용기를 포함할 것이다. 그러한 물질의 비-제한적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 완충액, 희석제, 여과기, 바늘, 주사기; 내용물을 열거하는 담체, 포장물, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨 및/또는 사용 설명서, 및 사용 설명서를 동반한 패키지 인서트가 있다. 임의로는 한 세트의 설명서가 포함된다.
특정 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 존재하거나 또는 그와 결합되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 라벨이 용기 상에 존재한다는 것은, 그 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 여타의 부호가 용기 자체 내에 부착, 성형 또는 에칭되어 있는 경우이며; 라벨이 용기에 결합되어 있다는 것은, 라벨이 용기를 또한 지탱하는 리셉터클 (receptacle) 또는 담체 내에, 예를 들면, 패키지 인서트로서 존재하는 경우이다. 특정 실시양태에서, 라벨은 내용물이 특정 치료학적 용도에 사용되어야 한다는 것을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 라벨은, 예컨대 본원에 기재된 방법에서 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 팩은 금속 또는 플라스틱 호일을 함유하며, 이는 예컨대 블리스터 팩이다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 임의로는 투여 설명서를 수반한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 팩 또는 디스펜서는 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기에 결합된 안내문을 수반하는데, 이 안내문은 인간 또는 수의과적 투여용의 약물의 형태에 대한 상기 기관의 승인을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 그러한 안내문은, 예를 들면, 처방 약물에 대한 미국 식품의약국의 승인을 받은 표지, 또는 승인된 제품 인서트이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 조성물은 상용가능한 제약 담체 내에 제제화되며, 표시된 질병의 치료를 위한 것으로 표지된 적절한 용기 내에 위치된다.
실시예
아래 실시예는 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 각종 실시양태의 예시가 된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조된다. 본원에 인용된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적에 대해 본원에 포함된다.
실시예 1
실시예 1a: 비경구 조성물
주사 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해시킨 후에 10 mL의 0.9％ 멸균 염수와 혼합하였다. 혼합물을 주사 투여에 적합한 단위 투여형 내에 도입하였다.
실시예 1b: 경구 조성물
경구 전달을 위한 제약 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을 750 mg의 전분과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 단위 투여형, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.
실시예 1c: 설하 (경질 로젠지) 조성물
구강내 전달을 위한 제약 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을, 1.6 mL 라이트 옥수수 시럽, 2.4 mL 증류수 및 0.42 mL 민트 추출물과 혼합된 420 mg의 당 분말과 혼합하였다. 혼합물을 서서히 혼합하고, 주형에 부어 구강내 투여에 적합한 로젠지를 형성하였다.
실시예 1d: 흡입 조성물
흡입 전달을 위한 제약 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 20 mg을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9％ 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 장치, 예컨대 네뷸라이저 내에 도입하였다.
실시예 1e: 직장내 겔 조성물
직장내 전달을 위한 제약 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을 2.5 g 메틸셀룰로오스 (1500 mPa), 100 mg 메틸파라펜, 5 g 글리세린 및 100 mL 정제수와 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 직장내 투여에 적합한 직장내 전달 장치, 예컨대 시린지 내에 도입하였다.
실시예 1f: 국소 겔 조성물
제약 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을 1.75 g 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 mL 프로필렌 글리콜, 10 mL 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL 정제 알코올 (USP)과 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브 내에 도입하였다.
실시예 1g: 점안액 조성물
제약 점안액 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을 100 mL 정제수 중의 0.9 g NaCl과 혼합하고, 0.2 ㎛ 필터를 이용하여 여과하였다. 이어서, 생성된 등장성 용액을 안구 투여에 적합한 안구 전달 장치, 예컨대 점안제 용기 내에 도입하였다.
실시예 2
8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 2A
4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 테트라히드로푸란 (120 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.757 g, 20 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-니트로벤조푸란-1,3-디온 (6.18 g, 32 mmol)의 용액을 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 이 온도에서 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 3 N 염산에 의해 (pH 1로) 켄칭하였다. 물 (40 mL)을 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (150 mL)과 에틸 아세테이트 (150 mL×3) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 → 2:1)에 의해 정제하여 4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.2 g, 수율 73％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
실시예 2B
4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.0 g, 5.58 mmol) 및 10％ Pd/C (0.1 g)의 현탁액을 1 atm 수소로 퍼징하고, 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (0.8 g, 수율 96％)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
실시예 2C
메틸 4-옥소-2,3-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (0.4 g, 2.68 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.72 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (20 mL) 중의 나트륨 (248 mg, 10.72 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N 염산에 의해 pH 6으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 4-옥소-2,3-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (256 mg, 수율 27％) 및 에틸 4-옥소-2,3-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (140 mg, 수율 14％)를 담황색 고체로서 얻었다. 메틸 4-옥소-2,3-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트:
Figure pct00027
실시예 2D
8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (25 mL) 중 메틸 4-옥소-2,3-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (100 mg, mmol)의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 (30 mL), 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 → 8:1)에 의해 정제하여 8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (15.6 mg, 수율 16％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
실시예 3
8,9-비스(4-((메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 3A
메틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (298 mg, 2 mmol) 및 4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (1.04 g, 5 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (15 mL) 중의 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 메틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (전체 240 mg, 수율 21％)를 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: 562(M+1)+ (메틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트); 576(M+1)+ (에틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트).
실시예 3B
8,9-비스(4-(디에톡시메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(4-((디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (240 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 8,9-비스(4-(디에톡시메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (120 mg, 수율 52％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
실시예 3C
4,4'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,9-디일)디벤즈알데히드
3 N 염산 (5 mL) 중 8,9-비스(4-(디에톡시메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (120 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨에 의해 pH 8로 중화(염기성화)시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 4,4'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,9-디일)디벤즈알데히드 (80 mg, 수율 97％)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
실시예 3D
8,9-비스(4-((메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 4,4'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,9-디일)디벤즈알데히드 (80 mg, 0.21 mmol) 및 27％ 메틸아민 알코올 용액 (94 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (24 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 8,9-비스(4-((메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (29.5 mg, 수율 33％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00031
실시예 4
8,9-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 4A
메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (149 mg, 1 mmol) 및 니코틴알데히드 (268 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (3 mL) 중의 나트륨 (93 mg, 4 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (60 mg, 수율 17％) 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (4 mg, 수율 1％)를 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: 360(M+1)+ (메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트), 374(M+1)+ (에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트).
실시예 4B
8,9-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (7 mL) 중 메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (60 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8,9-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (15 mg, 수율 68％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00032
실시예 5
8,9-디(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 5A
메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (298 mg, 2 mmol) 및 니코틴알데히드 (535 mg, 5 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (15 mL) 중의 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (전체 480 mg, 수율 67％)를 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+ (메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트); 374 (M+1)+ (에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트).
실시예 5B
8,9-디(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (480 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 8,9-디(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (320 mg, 수율 68％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00033
실시예 6
8,9-디(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 6A
메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (149 mg, 1 mmol) 및 니코틴알데히드 (268 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (3 mL) 중의 나트륨 (93 mg, 4 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (72 mg, 수율 20％) 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (14 mg, 수율 3％)를 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z: 360(M+1)+ (메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트); 374(M+1)+ (에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트).
실시예 6B
8,9-디(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (7 mL) 중 메틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 4-옥소-2,3-디(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (68 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8,9-디(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (24 mg, 수율 37％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00034
실시예 7
9-이소프로필-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 7A
(E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (600 mg, 4 mmol) 및 벤즈알데히드 (427 mg, 4 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 첨가하고, 밤새 환류하에 교반한 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 600 mg의 조 생성물 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온이 얻어졌고, 이를 추가 정제없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
실시예 7B
메틸 3-이소프로필-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (237 mg, 1 mmol), 이소부티르알데히드 (216 mg, 3 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (162 mg, 3 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 → 5:1)에 의해 정제하였다. 35 mg의 고체 메틸-3-이소프로필-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트가 얻어졌다 (수율: 11％).
Figure pct00035
실시예 7C
9-이소프로필-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 3-이소프로필-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (35 mg, 1 mmol) 및 히드라진 일수화물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 40℃ 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하고, 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 7 mg의 고체 9-이소프로필-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온이 얻어졌다 (수율: 15％).
Figure pct00036
실시예 8
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-d]프탈라진-3(7H)-온
실시예 8A
1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N-메틸메탄아민
메탄올 (20 mL) 중 4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (1.04 g, 5 mmol) 및 메틸아민 (메탄올 중의 27-32％ 용액, 2.3 g, 20 mmol)의 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.284 g, 7.5 mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N-메틸메탄아민 (1.1 g)을 담황색 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00037
실시예 8B
벤질 4-(디에톡시메틸)벤질(메틸)카르바메이트
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N-메틸메탄아민 (1.1 g, 4.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.75 g, 7.35 mmol)의 교반된 용액에 벤질 카르보노클로리데이트 (1.0 g, 5.88 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL×3) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 얻은 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 20:1)에 의해 정제하여 벤질 4-(디에톡시메틸)벤질(메틸)카르바메이트 (1.0 g, 두 단계의 수율 57％)를 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00038
실시예 8C
벤질 4-포르밀벤질(메틸)카르바메이트
3 N 염산 (50 ml) 중 벤질 4-(디에톡시메틸)벤질(메틸)카르바메이트 (1.0 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질 4-포르밀벤질(메틸)카르바메이트 (730 mg, 92％)를 얻었다.
Figure pct00039
실시예 8D
메틸 3-(4-(((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 벤질 4-포르밀벤질(메틸)카르바메이트 (566 mg, 2 mmol) 및 4-(벤질리덴아미노) 이소벤조푸란-1-온 (474 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (15 mL) 중의 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 메틸 3-(4-(((벤질옥시카르보닐)메틸)아미노)에틸)-페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 3-(4-(((벤질옥시카브보닐)(메틸)아미노)메틸)-페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (220 mg, 수율 20％)의 혼합물을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00040
실시예 8E
벤질 메틸(4-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤질)카르바메이트
히드라진 일수화물 (50 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-(4-(((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (220 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제하여 벤질 메틸(4-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤질)카르바메이트 (80 mg, 수율 16％)를 얻었다.
Figure pct00041
실시예 8F
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (50 ml) 중 벤질 메틸(4-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤질)카르바메이트 (80 mg, 0.26 mmol) 및 10％ Pd/C (20 mg)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물 용액을 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 3 mg의 9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 6 mg의 9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온이 얻어졌다 (수율 9％). 9-(4-((메틸아미노)메틸)-페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00042
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00043
실시예 9
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 9A
메틸 3-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (474 mg, 2 mmol) 및 4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (418 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (2 mL) 중의 나트륨 (148 mg, 8 mmol)]을 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 → 5:1)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (230 mg, 수율 25％)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 9B
9-(3-(디에톡시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (20 mL) 중의 메틸 3-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.65 mmol)를 4시간 동안 45℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 9-(3-(디에톡시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (95 mg, 수율 33％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00044
실시예 9C
3-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드
3 N 염산 (12 mL) 중 9-(3-(디에톡시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (90 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨에 의해 pH 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드 (66 mg, 수율 88％)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
실시예 9D
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (15 mL) 중 3-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드 (66 mg, 0.18 mmol) 및 27％ 메틸아민 알코올 용액 (83 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (11 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (34 mg, 수율 49％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00046
실시예 10
8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 10A
(E)-4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (600 mg, 4 mmol), 4-(에톡시(메톡시)메틸) 벤즈알데히드 (1.6 g, 8 mmol) 및 1 g의 황산마그네슘을 40 mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 밤새 환류하에 교반한 후, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 600 mg의 조 생성물 (E)-4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 10B
메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
(E)-4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (600 mg, 1 mmol), 벤즈알데히드 (616 mg, 3 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (414 mg, 7.6 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 → 5:1)에 의해 정제하여 120 mg의 고체 메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (수율: 22％)를 얻었다.
Figure pct00047
실시예 10C
8-(4-(디메톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.28 mmol)에 히드라진 일수화물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 40℃ 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시킨 후에 여과하였고, 89 mg의 고체 8-(4-(디메톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온이 얻어졌다 (수율: 78％).
Figure pct00048
실시예 10D
4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
8-(4-(디메톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (89 mg, 0.22 mmol)에 20 mL의 염산 (3 mol/L)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시킨 후에 여과하였고, 59 mg의 고체 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드가 얻어졌다 (수율: 73％).
Figure pct00049
실시예 10E
8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (59 mg, 0.16 mmol)에 메탄아민 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 30 mg의 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 2시간 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 11.5 mg의 8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온이 얻어졌다 (수율: 19％).
Figure pct00050
실시예 11
8,9-비스(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 11A
메틸 2,3-비스(3-(디에옥시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (298 mg, 2 mmol) 및 3-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (0.83 g, 4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (15 mL) 중의 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 메틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸) 페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 혼합물 (370 mg; 수율 33％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00051
실시예 11B
8,9-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (370 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 8,9-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (250 mg, 수율 77％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00052
실시예 11C
3,3'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,9-디일)디벤즈알데히드
3 N 염산 (5 mL) 중 8,9-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (120 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨에 의해 pH 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 3,3'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,9-디일)디벤즈알데히드 (160 mg, 수율 88％)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
실시예 11D
8,9-비스(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (15 mL) 중 3,3'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,9-디일)디벤즈알데히드 (100 mg, 0.25 mmol) 및 27％ 메틸아민 알코올 용액 (122 mg, 1.07 mmol)의 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (31 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 8,9-비스(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (20 mg, 수율 19％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00054
실시예 12
9-(4-(히드록시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 12A
메틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (474 mg, 2 mmol) 및 4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (0.40 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (15 mL) 중의 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 메틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (430 mg, 수율: 47％)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
실시예 12B
9-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (10 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (430 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 9-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (270 mg, 수율: 65％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00056
실시예 12C
4-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드
3 N 염산 (10 mL) 중 9-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (270 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨에 의해 pH 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 4-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드 (140 mg, 수율: 69％)를 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 12D
9-(4-(히드록시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (15 mL) 중 4-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드 (140 mg, 0.42 mmol) 및 27％ 메틸아민 알코올 용액 (194 mg, 1.69 mmol)의 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (48 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1) 분석시, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 9-(4-(히드록시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (20 mg, 수율: 13％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00057
실시예 13
9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 8,9-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 13A
tert-부틸 4-이소부티릴피페라진-1-카르복실레이트
무수 디클로로메탄 (130 mL) 중 이소부티르산 (6.608 g, 75 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.33 g, 82.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (10.125 g, 75 mmol), 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (14.25 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 화합물 1 (13.97 g, 75 mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (150 mL×2), 10％ 시트르산 (150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-이소부티릴피페라진-1-카르복실레이트 (15 g, 수율: 78％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00058
실시예 13B
2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온
메탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-이소부티릴피페라진-1-카르복실레이트 (6.8 g, 26.5 mmol)의 교반된 혼합물에 히드로클로라이드/메탄올 (30 mL, 3 M)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (5.5 g, 수율: 100％)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00059
실시예 13C
3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드
무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 3-포르밀벤조산 (750 mg, 5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.263 g, 12.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.743 g, 5,5 mmol), 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.05 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (1.06 g, 5.5 mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (50 mL×2), 10％ 시트르산 (50 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (1.44 g, 수율: 95％)를 검으로서 얻었다.
Figure pct00060
실시예 13D
메틸 3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 메틸 2,3-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (7.5 mL) 중 3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (288 mg, 1 mmol) 및 4-(벤질리덴아미노) 이소벤조푸란-1(3H)-온 (237 mg, 1 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (7.5 mL) 중의 나트륨 (92 mg, 4 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (110 mg, 수율 20％) 및 메틸 2,3-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (90 mg, 수율 12％)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00061
실시예 13E
9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (110 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (12 mg, 수율: 11％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00062
실시예 13F
8,9-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 메틸 2,3-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (90 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8,9-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (3.2 mg, 수율: 4％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00063
실시예 14
9-(피페리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (20 mL) 중 8,9-디(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (120 mg, 0.35 mmol) 및 백금 (IV) 옥사이드 (60 mg)의 현탁액을 20 atm 수소로 퍼징하고, 24시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(피페리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (4 mg, 수율: 4％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00064
실시예 15
9-(피페리딘-4-일)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (20 mL) 중 8,9-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (120 mg, 0.35 mmol), 백금 (IV) 옥사이드 (60 mg) 및 진한 염산 (0.3 mL)의 혼합물을 20 atm 수소 하에 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(피페리딘-4-일)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (17.6 mg, 수율: 16％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00065
실시예 16
8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 16A
1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N,N-디메틸메탄아민
메탄올 (20 mL) 중 1-(4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (2.08 g, 10 mmol) 및 디메틸아민 (33％ 수용액, 2.74 g, 20 mmol)의 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.57 g, 15 mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (1.8 g)을 담황색 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00066
실시예 16B
4-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데히드
메탄올 (5 mL)중 1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (1.0 g, 4 mmol)의 용액에 염산-메탄올 용액 (10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공하에 제거하여 4-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데히드 (0.68 g, 수율 99％)를 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00067
실시예 16C
메틸 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (14 mL) 중 4-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데히드 (539 mg, 3.3 mmol) 및 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (223 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (4 mL) 중의 나트륨 (138 mg, 6 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 메틸 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 혼합물 (165 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 16D
8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (12 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (165 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (33.7 mg, 수율: 22％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00068
실시예 17
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 17A
tert-부틸 4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 화합물 (3.725 g, 20 mmol) 및 탄산칼륨 (5.53 g, 40 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (2.30 g, 22 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 10％ 시트르산 (50 mL), 이어서 포화 중탄산나트륨 (50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.7 g, 수율 73％)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00069
실시예 17B
시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드
메탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 화합물 (3.7 g, 14.5 mmol)의 교반된 혼합물에 히드로클로라이드/메탄올 (15 mL, 3 M)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (2.74 g, 수율 100％)를 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00070
실시예 17C
4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-포르밀벤조산 (900 mg, 6 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민 (1.52 mg, 15 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (891 mg, 6.6 mmol), 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.254 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 40분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (1.259 g, 6,6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 시트르산 (100 mL×2), 이어서 포화 중탄산나트륨 (100 mL×2), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (810 mg, 수율 80％)를 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00071
실시예 17D
4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 디클로로메탄 (300 mL) 중 4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (3.75 g, 18 mmol)의 교반된 혼합물에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.24 g, 15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 6일간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.3 g, 수율 84％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00072
실시예 17E
메틸 3-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (40 mL) 중 4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (859 mg, 3 mmol) 및 4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.018 g, 3 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (8 mL) 중의 나트륨 (276 mg, 12 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 3-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (500 mg, 수율 26％)를 얻었다.
Figure pct00073
실시예 17F
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (4 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (526 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (330 mg, 수율 65％)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00074
실시예 17G
4-(9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
3 N 염산 (10 mL) 중 9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (280 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 4-(9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (220 mg, 수율 89％)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00075
실시예 17H
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 4-(9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg, 0.15 mmol) 및 27％ 메틸아민 알코올 용액 (50 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (8.3 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (6.4 mg, 수율 7％)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 18
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 4-(9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg, 0.15 mmol) 및 27％ 디메틸아민 용액 (62 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (8.3 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (4.2 mg, 수율 5％)을 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 19
8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 20
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 19A
tert-부틸 4-이소부티릴피페라진-1-카르복실레이트
무수 디클로로메탄 (130 mL) 중 이소부티르산 (6.608 g, 75 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.33 g, 82.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (10.125 g, 75 mmol)에 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (14,25 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (13.97 g, 75 mmol)를 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (150 mL×2), 10％ 시트르산 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 tert-부틸 4-이소부티릴피페라진-1-카르복실레이트 (15 g, 수율 78％)를 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 19B
2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온
메탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-이소부티릴피페라진-1-카르복실레이트 (6.8 g, 26.5 mmol)의 교반된 혼합물에 히드로클로라이드/메탄올 (30 mL, 3M))을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 회백색 고체로서 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (5.5 g, 수율 100％)을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 19C
4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-포르밀벤조산 (1.5 g, 10 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민 (2.52 g, 25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.5 g, 11 mmol)에 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.1 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (2.12 g, 11 mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 시트르산 (100 mL×2)으로 세척하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 (100 mL×2), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 담황색 오일로서 4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (2 g, 수율 70％)를 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 19D
메틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (40 mL) 중 4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (950 mg, 3.3 mmol) 및 (E)-4-(4-(디에톡시메틸) 벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.018 g, 3 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 [메탄올 (8 mL) 중 나트륨 (345 mg, 12 mmol)]의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물로 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (491 mg, 수율 25％)를 수득하였다.
실시예 19E
8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (4 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 메틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (491 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (365 mg, 수율 77％)을 수득하였다.
실시예 19F
4-(9-(4-(4-(이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
3N 염산 (10 mL) 중 8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (365 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 4-(9-(4-(4-(이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg, 수율 28％)를 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 19G 및 20
8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 화합물 7 (50 mg, 0.09 mmol) 및 33％ 디메틸아민 수성 용액 (25 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2:1)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (4 mg, 수율 9％) 및 8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (16 mg, 수율 36％)을 수득하였다. 8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00082
8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00083
실시예 21
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 21A
(E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 벤즈알데히드 (1.91 g, 18 mmol) 및 무수 황산나트륨 (21.3 g, 150 mmol)의 교반된 혼합물에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.24 g, 15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 백색 고체로서 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.38 g, 수율 95％)을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 21B
메틸 3-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (12 mL) 중 화합물 4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐) 벤즈알데히드 (429 mg, 1.5 mmol) 및 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (355.5 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 [메탄올 (12 mL) 중 나트륨 (138 mg, 6 mmol)]의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 3-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (90 mg, 수율 11％)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 538(M+1)+.
실시예 21C
9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 메틸 3-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (18 mg, 수율 22％)을 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 22
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 22A
메틸 3-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (7.5 mL) 중 3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐) 벤즈알데히드 (286 mg, 1 mmol) 및 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (237 mg, 1 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 [메탄올 (7.5 mL) 중 나트륨 (92 mg, 4 mmol)]의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (64 mg, 수율 12％)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 538(M+1)+.
실시예 22B
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 메틸 3-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (64 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (8 mg, 수율 13％)을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 23
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (5 mL) 중 3-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드 (45 mg, 0.12 mmol) 및 33％ 디메틸아민 용액 (50.2 mg, 0.366 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (6.95 mg, 0.184 mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (21 mg, 수율 44％)을 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 24
8-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 24A
(E)-4-(3-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 디클로로메탄 (300 mL) 중 3-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (3.75 g, 18 mmol) 및 무수 황산나트륨 (21.3 g, 150 mmol)의 교반된 혼합물에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.24 g, 15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 백색 고체로서 (E)-4-(3-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.1 g, 수율 61％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 340 (M+1)+.
실시예 24B
메틸 2-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 3(7H)-온
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-(3-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (678 mg, 2 mmol) 및 벤즈알데히드 (212 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 [메탄올 (10 mL) 중 나트륨 (183 mg, 8 mmol)]의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 2-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (160 mg, 수율 17％)의 혼합물을 수득하였다.
실시예 24C
8-(3-(디에톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (4 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 메틸 2-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2-(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (160 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 8-(3-(디에톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (90 mg, 수율 58％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 442(M+1)+.
실시예 24D
3-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
3N 염산 (10 mL) 중 8-(3-(디에톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (90 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 담황색 고체로서 3-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (40 mg, 수율 50％)를 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 24E
8-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 3-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (40 mg, 0.11 mmol) 및 27％ 메틸아민 알코올 용액 (28 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (7 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 8-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (4 mg, 수율 10％)을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 25
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 25A
메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-(4-(디메톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)온 (600 mg, 1 mmol) 및 벤즈알데히드 (616 mg, 3 mmol)의 용액에 나트륨 메탄올레이트 (414 mg, 7.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 20:1 → 5:1)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg, 수율 22％)의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 432 (M+1)+ .
실시예 25B
8-(4-(디메톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.28 mmol) 및 85％ 히드라진 일수화물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 하에 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시킨 다음, 여과하여 8-(4-(디메톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (89 mg, 수율 78％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 414 (M+1)+.
실시예 25C
4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
8-(4-(디메톡시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (89 mg, 0,22 mmol) 및 20 mL의 3 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시킨 다음, 여과하여 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (59, 수율 73％)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 368.
실시예 25D
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (59 mg, 0.16 mmol) 및 디메틸아민 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mg의 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (20 mg, 수율 32％)을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 26 및 27
8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및
8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (59 mg, 0.16 mmol) 및 모르폴린 (42 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mg의 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (8 mg, 수율 11％) 및 8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (7 mg, 수율 12％)을 수득하였다. 8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00091
8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00092
실시예 28 및 29
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 9-(3- (4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(히드록시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 28A
3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐) 벤즈알데히드
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-포르밀벤조산 (450 mg, 3 mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민 (758 mg, 7.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (466 mg, 3.45 mmol)에 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (629 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (629 mg, 3,3 mmol)를 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 시트르산 (100 mL×2)으로 세척하고, 이어서 포화 중탄산나트륨 (100 mL×2), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 담황색 오일로서 3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐) 벤즈알데히드 (810 mg, 수율 94％)를 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 28B
메틸 3-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (40 mL) 중 3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐) 벤즈알데히드 (940 mg, 3.3 mmol) 및 (E)-4-(4-(디에톡시메틸) 벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.018 g, 3 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 [메탄올 (8 mL) 중 나트륨 (345 mg, 15 mmol)]의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (425 mg, 수율 22％)를 수득하였다.
실시예 28C
9-(3-4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (4 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5- (425 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (290 mg, 수율 70％)을 수득하였다.
실시예 28D
4-(9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
3N 염산 (10 mL) 중 9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(디에톡시메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (290 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 4-(9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (20 mg, 수율 8％)를 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 28E 및 29E
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(히드록시메틸)페닐)-8,9- 디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 4-(9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (20 mg, 0.04 mmol) 및 33％ 디메틸아민 수성 용액 (10 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (2 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 화합물 9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (4 mg, 수율 19％) 및 9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(히드록시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (2 mg, 수율 9％)을 수득하였다. 9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00095
9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(히드록시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00096
실시예 30
9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 4-(9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (40 mg, 0.07 mmol) 및 33％ 디메틸아민 수성 용액 (17 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (4 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 담황색 고체로서 화합물 9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (18 mg, 수율 49％)을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 31
9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 30A
3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드
무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 3-포르밀벤조산 (750 mg, 5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.263 g, 12.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.743 g, 5.5 mmol)에 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.05 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2-메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 히드로클로라이드 (1.06 g, 5.5 mmol)를 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (50 mL×2), 10％ 시트르산 (50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 검으로서 3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (1.44 g, 수율 95％)를 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 30B
(E)-4-(피리딘-4-일메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 에탄올 (70 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (894 mg, 6 mmol), 이소니코틴알데히드 (2.568 g, 24 mmol) 및 무수 황산나트륨 (3.6 g)의 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 백색 고체로서 (E)-4-(피리딘-4-일메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.1 g, 수율 77％)을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 30C
메틸 3-(3-(4-이소부티릴 피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (7.5 mL) 중 3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (288 mg, 1 mmol) 및 (E)-4-(피리딘-4-일메틸렌아미노)-이소벤조푸란-1(3H)-온 (238 mg, 1 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 [메탄올 (7.5 mL) 중 나트륨 (92 mg, 4 mmol)]의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 3-(3-(4-이소부티릴 피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (140 mg, 수율 26％)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 541(M+1)+.
실시예 30D
9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (10 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-(3-(4-이소부티릴 피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (140 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (11 mg, 수율 8％)을 수득하였다.
Figure pct00100
합성 반응식 I 및 합성 반응식 II에 개괄된 합성 전략 및 실시예 2 내지 실시예 31에 기재된 적절한 실험 과정을 따라, 상이한 알데히드 2 및 적절한 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 1을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 32
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 33
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 34
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 35
9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 36
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 37
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 38
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 39
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 40
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 41
9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 42
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 43
9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 44
9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 45
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 46
9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 47
9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 48
9-페닐-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 49
9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 50
5-플루오로-9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 51
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 52
5-플루오로-9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 53
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 54
5-플루오로-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 55
9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온
실시예 56
5-플루오로-9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온
실시예 57
9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온
실시예 58
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온
실시예 59
5-플루오로-9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온
실시예 60
5-플루오로-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온
실시예 61
7-메틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (20 mL) 중 8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (1.04 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 동안 포름알데히드 (물 중 37 중량％, 270 μL, 3.61 mmol)로 처리하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (228 mg, 3.61 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축한 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산 및 물의 혼합물에 용해하고, HPLC에 의해 정제하여 우수한 수율로 7-메틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다.
실시예 62
7-에틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 61에 개괄된 실험 조건에 따르되 포름알데히드를 아세트알데히드로 대체하여, 표제 화합물 7-에틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 제조하였다.
실시예 63
5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 63A
메틸 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트
농축 H2SO4 (700 mL)의 용액에 5-플루오로-2-메틸벤조산 (80 g, 520 mmol)을 -5~0℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서 농축 H2SO4 (60 mL) 중 농축 HNO3 (60.4 g, 624 mmol)의 혼합물을 -5~0℃에서 약 1.5시간 내에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 1:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 부순 얼음에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (54 g)을 수득하였다. 건조 메탄올 (500 mL) 중 상기 조질의 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (54 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, SOCl2 (64.52 g, 542.3 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 1:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 대 석유 에테르/EtOAc = 50:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 메틸 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (28 g, 2 단계로 수율 25％)를 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 63B
6-플루오로-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온
CCl4 (400 mL) 중 메틸 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (28 g, 130.5 mmol), NBS (27.8 g, 156.6 mmol) 및 BPO (3.13 g, 13.1 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. TLC (석유 에테르/EtOAc = 15:1)가 출발 물질이 완전하게 소모되었음을 나타내었다. 물 (200 mL)을 첨가하고, CCl4를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 조질의 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (36 g, 수율 94％)를 수득하였다. 1,4-디옥산 (250 mL) 및 물 (62.5 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (36 g, 123 mmol)의 혼합물을 4일 동안 환류하에 가열하였다. TLC (석유 에테르 / EtOAc = 15:1)가 출발 물질이 완전하게 소모되었음을 나타내었다. 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 대 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 6-플루오로-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (19.2 g, 수율 79％)을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 63C
4-아미노-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온
EtOAc (300 mL) 중 6-플루오로-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (9.6 g, 48.7 mmol) 및 Pd/C (10％, 1 g)의 현탁액을 25℃에서 12시간 동안 수소의 1 기압하에 교반하였다. TLC (석유 에테르/ EtOAc= 2:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 백색 고체로서 4-아미노-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (7.5 g, 수율 92％)을 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 63D
(E)-4-(벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 아세토니트릴 (200 mL) 중 벤즈알데히드 (4.125 g, 29.9 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (36 g, 299 mmol)의 교반된 혼합물에 4-아미노-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (5 g, 29.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 (E)-4-(벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (5 g, 수율: 66％)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 63E
에틸 7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (50 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (2 g, 7.8 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (0.949 g, 8.63 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드 [에탄올 (30 mL) 중 나트륨 (722 mg, 31.37mmol)]의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 용해한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 에틸 7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (141 mg)를 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 63F
5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 에틸 7-플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (141 mg)의 혼합물을 45℃에서 밤새 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (11 mg, 수율: 9％)을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 64
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 64A
(E)-6-플루오로-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
4-아미노-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.5 g, 8.98 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (1.67 g, 13.47 mmol) 및 12.75 g의 MgSO4를 40 mL의 DCM에 첨가하고, 환류하에 밤새 교반한 다음, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조하였다. 850 mg의 (E)-6-플루오로-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 64B
메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
(E)-6-플루오로-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (850 mg, 3.13 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (342 mg, 3.13 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (851 mg, 12.52 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, EtOAc로 추출하고 (4 x 100 ml), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:EtOAc = 20:1 → 5:1)에 의해 정제하였다. 20 mg의 메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 64C
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (20 mg, 0.048 mmol) 및 히드라진 (3 ml)을 MeOH (20 ml)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 5 ml로 증발시키고 이어서 여과하였다. 5.6 mg의 5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 65
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 65A
에틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
(E)-4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (678 mg, 2 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (242 mg, 2.2 mmol), 나트륨 에탄올레이트 (544 mg, 8.0 mmol), 및 에틸 프로피오네이트 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 → 1.5:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다 (50 mg, 수율 5％).
Figure pct00110
실시예 65B
8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
에틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (490 mg, 1.03 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 히드라진 일수화물 (2 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 ml로 증발시키고 이어서 여과하여 250 mg의 8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 고체로서 55％의 수율로 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 65C
4-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (50 mg, 0.11 mmol) 및 2 mL의 염산 (3N)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K2CO3에 의해 pH 7로 중성화하고 이어서 여과하여, 29 mg의 4-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드를 70％의 수율로 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 65D
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
아세토니트릴 (7 mL) 중 4-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg, 0.22 mmol), 아세트산 (6OμL) 및 27％ 디메틸아민 알코올 용액 (2.5 mL, 15 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH3CN (36 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 수율 34％).
Figure pct00113
실시예 66
9-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 66A
에틸 3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중 1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (800 mg, 8.3 mmol), 2-요오도프로판 (1.7 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g)의 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-이소프로필-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (1.1 g)를 수득하였다.
Figure pct00114
이 화합물 (1.1 g, 8.0 mmol) 및 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.7 g, 7.2 mmol)을 에틸 프로피오네이트 (50 mL)에 첨가하고 이어서 나트륨 에톡사이드를 0℃하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 에틸 3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (770 mg, 수율 30％).
Figure pct00115
실시예 66B
9-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
에틸 3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (770 mg, 1.9 mmol) 및 히드라진 일수화물 (6 ml, 85％)의 현탁액을 메탄올 (10 mL)에 첨가하고 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 메탄올로 세척하고 건조시켜 9-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (90 mg, 수율 13％).
Figure pct00116
실시예 67
9-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 67A
1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
6 mL의 THF 중 4-메틸-1H-이미다졸 (1 g, 5.8 mmol)의 용액을 -50℃로 냉각시키고 n-BuLi (2.9 mL, 625 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -50℃ 내지 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 -78℃로 냉각시키고, DMF (0.87 mL)에 적가하였다. 첨가 후 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시키고 이어서 여과하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드를 수득하였다 (450 mg, 수율 38％).
Figure pct00117
실시예 67B
메틸 3-(1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (450 mg, 2.25 mmol), (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (640 mg, 2.7 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (207 mg, 9 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (25 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (4 x 100 mL), 농축시켜 메틸 3-(1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (250 mg, 수율 25％).
Figure pct00118
실시예 67C
9-(1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 3-(1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.57 mmol) 및 히드라진 일수화물 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 15 ml로 증발시키고 이어서 여과하였다. 여액을 농축시켜 9-(1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 수율 16％).
Figure pct00119
실시예 67D
9-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
무수 메탄올 (15 mL) 중 9-(1-벤질-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (40 mg, 0.09 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 수산화물의 촉매 (40 mg, 20 중량％)의 혼합물을 수소 (1 bar)로 실온에서 12시간 동안 퍼징하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (27 mg, 수율 87％).
Figure pct00120
실시예 68
8-페닐-9-(티아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 68A
메틸 4-옥소-2-페닐-3-(티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
티아졸-5-카르브알데히드 (500 mg, 4 mmol), (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (960 mg, 4 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (375 mg, 16.1 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (30 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (4 x 100 mL), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 메틸 4-옥소-2-페닐-3-(티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (110 mg, 수율 7％).
Figure pct00121
실시예 68B
8-페닐-9-(티아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 4-옥소-2-페닐-3-(티아졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (110 mg, 0.29 mmol) 및 히드라진 일수화물 (2 mL)을 메탄올 (10 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시키고 이어서 여과하였다. 여액을 농축시켜 8-페닐-9-(티아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 수율 13％).
Figure pct00122
실시예 69
9-(푸란-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 69A
에틸 3-(푸란-3-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (30 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (948 mg, 4 mmol) 및 푸란-3-카르브알데히드 (422 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에탄옥사이드의 용액 [에탄올 (20 mL) 중 나트륨 (368 mg, 16 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 에틸 3-(푸란-3-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (80 mg, 수율: 5％).
Figure pct00123
실시예 69B
9-(푸란-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (10 mL) 중 에틸 3-(푸란-3-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (80 mg)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(푸란-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (5 mg, 수율 7％).
Figure pct00124
실시예 70
8-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
디클로로메탄 (30 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (1 mL)을 첨가하고 이어서 1-에틸피페라진 (121 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH(OAc)3 (173 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (135 mg, 수율 47％).
Figure pct00125
실시예 71
9-페닐-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
디클로로메탄 (30 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.54 mmol)의 용액을 아세트산 (196 mg, 3.24 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (304 mg, 1.63 mmol)에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (173 mg, 0.81 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 용액을 수득하였다. 수득한 용액 (약 50 mL로 농축시킴)에 진한 HCl (10 mL)을 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 수성상을 농축시켜 9-페닐-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (127 mg, 수율 46％).
Figure pct00126
실시예 72
8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 72A
(E)-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)벤조푸란-1(3H)-온
무수 디클로로메탄 (500 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (2.5 g, 23 mmol) 및 무수 황산나트륨 (26.9 g, 190 mmol)의 교반 혼합물에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.8 g, 19 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다 (50 mL x 3). 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 (E)-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)벤조푸란-1(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (5 g, 수율 98％).
Figure pct00127
실시예 72B
메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 (E)-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)벤조푸란-1(3H)-온 (241 mg, 1 mmol) 및 벤즈알데히드 (116 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (5 mL) 중 나트륨 (92 mg, 4 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다 (87 mg, 수율: 24％).
Figure pct00128
실시예 72C
8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (4 mL) 중 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (87 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL x 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 황색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 수율 42％).
Figure pct00129
실시예 73
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 73A
에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 2.1 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (255 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 [에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (194 mg, 8.4 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 여과하였다. 케이크를 물에 이어 에틸 아세테이트에 의해 세척하여 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켰다 (140 mg, 수율 18％).
Figure pct00130
실시예 73B
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (5 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (3 mL) 중 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (140 mg)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 잔류물을 물 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (95 mg, 수율 74％).
Figure pct00131
실시예 74
8,9-비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 74A
에틸 2,3-비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (298 mg, 2 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (440 mg, 4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 [에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1 → 1, 에틸 아세테이트:메탄올 = 50:l → 25:1, 암모니아 수화물 1 mL)에 의해 정제하여 에틸 2,3-비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg, 수율 16％)를 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 74B
8,9-비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (3 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (2 mL) 중 에틸 2,3-비스(1-메틸-1H-이미다졸~2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 여과하고 케이크를 메탄올 (2 mL)에 의해 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 8,9-비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (45 mg, 수율 41％).
Figure pct00133
실시예 75
9-(1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 75A
9-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (100 mL) 및 히드라진 일수화물 (25 mL) 중 메틸 3-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (3.7 g, 8.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 9-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (950 mg, 수율 27％).
Figure pct00134
실시예 75B
9-(1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (15 mL) 중 9-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (200 mg, 0.48 mmol), 20％ Pd(OH)2/C 촉매 (100 mg)의 혼합물을 1 atm의 수소로 퍼징하고 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물 용액을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 9-(1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (114 mg, 수율 72％).
Figure pct00135
실시예 76
9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 76A
1-에틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (480 mg, 5 mmol) 및 탄산칼륨 (936 mg, 6 mmol)의 현탁액에 요오도에탄 (829 mg, 6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL x 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-에틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드를 담황색 오일로서 수득하였다 (520 mg, 수율 84％).
Figure pct00136
실시예 76B
메틸 3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
1-에틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (520 mg, 4.19 mmol)에, (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (994 mg, 4.19 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (385 mg, 16.8 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 → 5:1)에 의해 정제하였다. 190 mg의 메틸 3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 76C
9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (190 mg, 0.49 mmol) 및 히드라진 일수화물 (2 mL)을 메탄올 (15 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 다음, 여과하였다. 여액을 농축시켜 9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 수율 28％).
Figure pct00138
실시예 77
8-페닐-9-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 77A
1-프로필-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (800 mg, 8.3 mmol), 1-요오도프로판 (1.7 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g)을 DMF (30 mL)에 첨가하고 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 이어서 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-프로필-1H-이미다졸-2-카르브알데히드를 수득하였다 (1.1 g).
Figure pct00139
실시예 77B
에틸 4-옥소-2-페닐-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
1-프로필-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (1.1 g, 8.0 mmol) 및 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.7 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 에틸 프로피오네이트 (50 mL)에 첨가하고 이어서 나트륨 메톡사이드를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 에틸 4-옥소-2-페닐-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (770 mg, 수율 30％).
Figure pct00140
실시예 77C
8-페닐-9-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
에틸 4-옥소-2-페닐-3-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (770 mg, 1.9 mmol) 및 히드라진 일수화물 (6 mL, 85％)의 현탁액을 메탄올 (10 mL)에 첨가하고 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 메탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 8-페닐-9-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (260 mg, 수율 37％).
Figure pct00141
실시예 78
9-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 78A
에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (474 mg, 2 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (220 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 [에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1 → 3:7)에 의해 정제하여 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (170 mg, 수율 23％).
Figure pct00142
실시예 78B
9-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (3 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (3 mL) 중 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (170 mg)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 여과하고 케이크를 메탄올 (2 mL)에 의해 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 9-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (70 mg, 수율 46％).
Figure pct00143
실시예 79
9-(3-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 4,4'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,9-디일)디벤즈알데히드 (200 mg, 0.5 mmol) 및 디에틸아민 (146 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (56 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(3-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 수율 29％).
Figure pct00144
실시예 80
9-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드 (150 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 아세트산을 첨가하고 이어서 1-메틸피페라진 (121 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (130 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)에 의해 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 수율 12％).
Figure pct00145
실시예 81
8-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 81A
메틸 2-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (372.5 mg, 2.5 mmol), 4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)벤즈알데히드 (645 mg, 2.5 mmol) 및 1 g의 MgSO4를 40 mL의 디클로로메탄에 첨가하고 환류하에 밤새 교반하고, 이어서 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 385 mg의 (E)-4-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온, (E)-4-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (385 mg, 0.92 mmol), 벤즈알데히드 (97.9 mg, 0.97 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (199 mg, 3.68 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 → 5:1)에 의해 정제하여 300 mg의 메틸 2-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 81B
8-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 2-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.55 mmol) 및 히드라진 일수화물 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시키고 이어서 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (4 mg, 수율 19％).
Figure pct00147
실시예 82
9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 82A
에틸 4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (50 mL) 중 (E)-4-(피리딘-4-일메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.71 g, 7.18 mmol) 및 벤즈알데히드 (837 mg, 7.9 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 [에탄올 (35 mL) 중 나트륨 (660 mg, 28.7 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (150 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1 → 1:1)에 의해 정제하여 에틸 4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (340 mg, 수율 13％).
Figure pct00148
실시예 82B
9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (3 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (6 mL) 중 에틸 4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (340 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하였다. 여과하고 케이크를 물 (5 mL)에 이어서 에틸 아세테이트에 의해 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (150 mg, 수율: 48％).
Figure pct00149
실시예 83
9-페닐-8-(피페리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (30 mL) 중 9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (150 mg, 0.4 mmol), 진한 HCl (0.6 mL) 및 백금 (IV) 옥사이드 일수화물 (40 mg)의 혼합물을 50 atm의 수소로 50℃에서 18시간 동안 퍼징하였다. 이어서 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 오일을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 9-페닐-8-(피페리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (95 mg, 수율 62％).
Figure pct00150
실시예 84
9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 84A
메틸 4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (600 mg, 4 mmol), 피콜린알데히드 (856 mg, 8 mmol) 및 1 g의 MgSO4를 40 mL의 디클로로메탄에 첨가하고 혼합물을 환류하에 밤새 교반하고, 이어서 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 476 mg의 (E)-4-(피리딘-2-일메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다. (E)-4-(피리딘-2-일메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (476 mg, 2 mmol), 벤즈알데히드 (212 mg, 2 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (432 mg, 8 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (40 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 → 5:1)에 의해 정제하여 30 mg의 메틸 4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 5％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 84B
9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 4-옥소-3-페닐-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (30 mg, 0.08 mmol) 및 히드라진 일수화물 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시키고 이어서 여과하고, 10 mg의 9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 37％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 85
8-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (50 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (150 mg, 0.4 mmol), N-메틸-피페라진 (123 mg, 1.2 mmol) 및 아세트산 (120 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (130 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (36 mg, 수율 19％).
Figure pct00153
실시예 86
8,9-비스(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 86A
메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트, 에틸 2-(4-디메톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 메틸 2,3-비스-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
(E)-4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.36 g, 4 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (546 mg, 4.4 mmol), 나트륨 메탄올레이트 (864 mg, 16 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (25 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 → 1:1)에 의해 정제하여 440 mg의 메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트, 에틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 메틸 2,3-비스-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다.
실시예 86B
8,9-비스(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트, 에틸 2-(4-(디메톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 메틸 2,3-비스-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (440 mg) 및 히드라진 일수화물 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 mL로 증발시키고 이어서 여과하고, 400 mg의 조 생성물을 수득하였다. 이 디클로로메탄 중 조 생성물 (400 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)를 O℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 탄산칼륨으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL x 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg) 및 8,9-비스(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (36 mg). 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드:
Figure pct00154
8,9-비스(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온:
Figure pct00155
실시예 87
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (50 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg, 0.21 mmol), 디메틸아민 (47 mg, 1.04 mmol) 및 아세트산 (62 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (20 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 (21 mg, 수율 24％).
Figure pct00156
실시예 88
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 88A
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
무수 디클로로메탄 (200 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (3 g, 20.4 mmol) 및 무수 황산나트륨 (29 g, 20.4 mmol)의 교반 혼합물에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.04 g, 24.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다 (50 mL x 3). 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하여 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다 (4.25 g, 수율 81％);
Figure pct00157
에틸 프로피오네이트 (50 mL) 중 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.53 g, 10 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (1.21 g, 11 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에탄옥사이드의 용액 [에탄올 (30 mL) 중 나트륨 (1 g, 44 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 수득하였다 (210 mg, 수율 5％).
Figure pct00158
실시예 88B
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (10 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (210 mg)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 수득하였다 ( 36 mg, 수율 19％).
Figure pct00159
실시예 89
8,9-비스(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 89A
3-(디에톡시메틸)벤즈알데히드
무수 에탄올 (23.2 g, 480 mmol) 중 이소프탈알데히드 (21.44 g, 160 mmol) 및 염화암모늄 (0.34 g, 6.38 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸 오르토포르메이트를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 40℃로 가온하고 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 200:1 → 100:1)에 의해 정제하여 3-(디에톡시메틸)벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다 (25.4 g, 수율 76％).
Figure pct00160
실시예 89B
메틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (298 mg, 2 mmol) 및 3-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (0.83 g, 4 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 [메탄올 (15 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL x 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 메틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트의 혼합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (총 370 mg, 수율 33％).
Figure pct00161
실시예 89C
8,9-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (5 mL) 및 히드라진 일수화물 (5 mL) 중 메틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 및 에틸 2,3-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (370 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 8,9-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 수율 77％).
Figure pct00162
실시예 89D
3,3'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,8-디일)디벤즈알데히드
3N 염산 (5 mL) 중 8,9-비스(3-(디에톡시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (120 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 탄산칼륨으로 혼합물의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 3,3'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,8-디일)디벤즈알데히드를 담황색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 수율 88％).
Figure pct00163
실시예 89E
8,9-비스(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 및 32％ 디메틸아민 용액 (135 mg, 0.96 mmol) 중 3,3'-(3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8,8-디일)디벤즈알데히드 (60 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (18.2 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8,9-비스(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (18.6 mg, 수율 26％).
Figure pct00164
실시예 90
9-(3-((시클로프로필아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
무수 메탄올 (10 mL) 중 3-(3-옥소-8-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)벤즈알데히드 (70 mg, 0.19 mmol) 및 시클로프로판아민 (32.55 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (10.82 mg, 0.286 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 1N 염산 (20 mL)으로 추출하고, 수성층을 분리하였다. 유기층을 1N 염산 (20 mL)으로 세척하였다. 탄산칼륨으로 합한 수성층의 pH를 9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (25 mL x 4). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 9-(3-((시클로프로필아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 수율 19％).
Figure pct00165
실시예 91
8-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 및 1M 디메틸아민 메탄올 용액 (0.5 ml, 0.41 mmol) 중 3-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (50 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (13 mg, 0.20 mmol) 및 아세트산 (40.8 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1N 염산으로 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액의 pH를 8로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 8-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 수율 64％).
Figure pct00166
실시예 92
8-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (50 mL) 중 3-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (40 mg, 0.11 mmol), 모르폴린 (28 mg, 0.33 mmol) 및 아세트산 (33 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (35 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1N 염산으로 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액의 pH를 8로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 8-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다 (31 mg, 수율 66％).
Figure pct00167
실시예 93
8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 93A
에틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (150 mL) 중 (E)-4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (10.8 g, 31.9 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (3.95 g, 31.9 mmol)의 용액을 0℃에서 나트륨 에톡사이드 (에탄올 60 ml 중 8.66 g, 127.4 mmol)에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 → 1:1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다 (4.2 g, 수율 26％).
Figure pct00168
실시예 93B
8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
조 화합물 에틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1 ,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (4.2 g, 8.54 mmol) 및 히드라진 일수화물 (5 mL)을 메탄올 (60 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 40 mL 부피로 농축시키고 이어서 여과하여 조 표제 화합물을 수득하였다 (3.0 g, 수율 76％).
Figure pct00169
실시예 93C
4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드
0℃에서 물 (10 mL) 중 조 8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (3.0 g, 6.53 mmol)의 용액에 염산 (1N, 50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 탄산칼륨으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 mL x 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다 (2.5 g, 수율 98％).
Figure pct00170
실시예 93D
8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
DCM (120 mL) 중 조 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (930 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.3 mL)을 첨가하고 이어서 아제티딘 (670 mg, 11.8 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaBH(OAc)3 (764 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 25℃에서 잔류물에 물에 이어 염산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 3). 물 층을 탄산칼륨으로 중성화하고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 수율 49％).
Figure pct00171
실시예 94
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 94A
에틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
37℃에서 에틸 프로피오네이트 (220 mL) 중 (E)-6-플루오로-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (4 g, 14.6 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (4.1 g, 36.9 mmol)의 용액에 EtONa (70 mL 에탄올 중 나트륨 (940 mg, 40.9 mmol))을 첨가하고, 이어서 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 추출물을 농축시켜 건조하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 200:1 → 100:1)에 의해 정제하여 녹색 고체를 수득하였다 (1.02 g, 수율 14％).
Figure pct00172
실시예 94B
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (2 mL) 중 에틸 7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (840 mg, 2.04 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다 (650 mg, 수율 84％).
Figure pct00173
실시예 95
9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 95A
에틸 3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
40℃에서 에틸 프로피오네이트 (110 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.78 g, 7.5 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (1.01 g, 9.16 mmol)의 용액에 EtONa (35 mL 에탄올 중 나트륨 (490 mg, 21 mmol))을 첨가하고, 이어서 혼합물을 41℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (150 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 200:1 → 50:1)에 의해 정제하여 녹색 고체를 수득하였다 (400 mg, 수율 14％).
Figure pct00174
실시예 95B
9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (8 mL) 중 에틸 3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.5 mL)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다 (110 mg, 수율 30％).
Figure pct00175
실시예 96
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 96A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
40℃에서 에틸 프로피오네이트 (110 ml) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.21 g, 7.5 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (1.01 g, 9.16 mmol)의 용액에 EtONa (35 mL의 에탄올 중 나트륨 (490 mg, 21 mmol))을 빠르게 첨가하고, 이어서 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (200 mL x 3), 이어서 추출물을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 녹색 고체를 수득하였다 (510 mg, 수율 16％).
Figure pct00176
실시예 96B
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (3 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (506 mg, 1.17 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다 (225 mg, 수율 48％).
Figure pct00177
실시예 97
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 97A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
40℃에서 에틸 프로피오네이트 (110 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.34 g, 7.5 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (1.01 g, 9.16 mmol)의 용액에 EtONa (35 mL의 에탄올 중 나트륨 (500 mg, 21 mmol))를 첨가하고, 이어서 혼합물을 48℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (250 mL x 3), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 50:1 → 10:1)에 의해 정제하여 녹색 고체를 수득하였다 (160 mg, 수율 4.7％).
Figure pct00178
실시예 97B
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (2 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-I,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (160 mg, 0.35 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 수율 30％).
Figure pct00179
실시예 98
8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 98A
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (70 mg, 0.51 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 0℃로 냉각시키고 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 요오도메탄 (0.1 mL)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 이어서 추출물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (80 mg, 수율 77％).
Figure pct00180
실시예 98B
8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (1 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (5 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (80 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 메탄올 (2 mL)에 의해 세척하여 백색 고체를 수득하고, 55℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 수율 54％).
Figure pct00181
실시예 99
8-(4-플루오로페닐)-9-(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 99A
1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸
포름알데히드 (21 mL, 0.3 mol), 메틸아민 히드로클로라이드 (36.5 g, 540 mmol) 및 수산화암모늄 (150 mL)의 냉각 현탁액에 부탄디온 (15.8 mL, 180 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100:1)에 의해 정제하여 1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸을 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 99B
1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
-40℃에서 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸 (550 mg, 5 mmol)의 용액에 n-BuLi (3 mL, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, -70℃에서 용액에 무수 DMF (840 mg, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 얼음물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제하여 340 mg의 백색 고체를 50％의 수율로 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 99C
에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 화합물 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (510 mg, 2.0 mmol) 및 1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (304 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8.0 mmol))을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 3), 이어서 추출물을 물, 염수로 세척하고, 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (150 mg, 수율: 18％).
Figure pct00184
실시예 99D
8-(4-플루오로페닐)-9-(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (5 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (85％, 3 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (150 mg)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 물 (20 mL) 및 메탄올 (5 ml)로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg, 수율 65％).
Figure pct00185
실시예 100
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 100A
(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올
질소 대기하에 TMSN3 (24.8 g, 214 mmol)을 DMF (160 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 CuI (1.4 g, 0.4 mol) 및 프로프-2-이닐-1-올 (8.0 g, 142.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 짧은 플로리실을 통해 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 트리에틸아민으로 미리 세척함, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:3 → 1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (12.7 g, 90％).
Figure pct00186
실시예 100B
(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올
MeCN (190 mL) 중 (lH-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (5.0 g, 51.5 mmol) 및 K2CO3 (8.5 g, 62 mmol)의 용액에 메틸 요오드 (3.8 ml)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 용액을 여과하고, 아세트산으로 pH를 6으로 조정하고, 이어서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고 (5.6 g, 수율 98％), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00187
실시예 100C
1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드
(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (5.6 g, 50 mmol) 및 활성화 망간 디옥사이드 (55 g, 65 mmol)를 아세톤 (130 mL)에 용해시키고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 → 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 수율 20％).
Figure pct00188
실시예 100D
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (35 mL) 중 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (698 mg, 2.7 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (334 mg, 3 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에탄올레이트의 용액 (에탄올 (15 mL) 중 나트륨 (248 mg, 10.8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이어서 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (426 mg, 수율 39％).
Figure pct00189
실시예 100E
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (4 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (113 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (41 mg, 수율 39％).
Figure pct00190
실시예 101
N,N-디메틸-4-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈아미드
실시예 101A
4-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드
무수 DCM (8 mL) 중 4-포르밀벤조산 (4.00 g, 26.7 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (2.92 g, 40.0 mmol) 및 DMF (0.6 mL)를 실온에서 질소하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 15분 동안 얼음조에서 이 혼합물을 물 중 33％ 디메틸아민 (10.5 mL, 72 mmol)에 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.5 g, 수율 53％).
Figure pct00191
실시예 101B
(E)-N,N-디메틸-4-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일이미노)메틸)벤즈아미드
4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.10 g, 14.1 mmol), 4-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드 (2.50 g, 14.1 mmol) 및 무수 MgSO4 (9.84 g, 82 mmol)을 아세토니트릴 (170 mL)에 첨가하고 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 재결정화하여 3.5 g의 표제 화합물을 엷은 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 101C
에틸 2-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에탄올 (30 mL) 및 에틸 프로피오네이트 (45 mL) 중 (E)-N,N-디메틸-4-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일이미노)메틸)벤즈아미드 (924 mg, 3.0 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (363 mg, 3.3 mmol), 나트륨 (276 mg, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (100 mL x 4), 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 → 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 수율 37％).
Figure pct00193
실시예 101D
N,N-디메틸-4-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈아미드
에틸 2-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.12 mmol) 및 히드라진 일수화물 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 수율 19％).
Figure pct00194
실시예 102
9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 102A
이소티오시아네이토메탄
100 mL의 물 중 메틸아민 히드로클로라이드 (61 g, 0.9 mol)의 용액에 이황화탄소 (68.5 g, 0.9 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 (160 mL) 중 수산화나트륨 (72 g, 1.8 mol)의 냉각 용액을 30분 동안 적가하였다. 첨가 후, 내부 온도를 점차 85℃로 올렸다. 용액을 이 온도에서 1.5시간 동안 두었다. 선홍색 용액을 35℃ 내지 40℃로 냉각시키고, 교반하면서 에틸 클로로카르보네이트 (98 g, 0.9 mol)에 1시간 동안 첨가하였다. 첨가 후 30분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 밤새 두었다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 대기압하에서 증류하였다. 115 내지 120℃에서 비등하는 분획물을 무색 결정으로서 수집하였다 (40 g, 수율 61％).
Figure pct00195
실시예 102B
2-아세틸-N-메틸히드라진카르보티오아미드
메탄올 (30 mL) 중 아세토히드라지드 (3.7 g, 50 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (50 mL) 중 화합물 이소티오시아네이토메탄 (3.65 g, 50 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물 (7 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00196
실시예 102C
3,4-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-티온
에탄올 (100 mL) 중 조 2-아세틸-N-메틸히드라진카르보티오아미드 (7 g, 47.6 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (14.4 g, 143 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 가열하여 환류하고 이어서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (4.2 g, 두 단계에 대한 수율 65％), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00197
실시예 102D
3,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸
디클로로메탄 (72 mL) 중 3,4-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-티온 (4.2 g, 32.5 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 (44 mL) 중 30％ 과산화수소 (16.9 mL, 149.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 용해시키고, 수성 수산화나트륨으로 처리하여 pH를 12로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (80 mL x 8). 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 수율 73％).
Figure pct00198
실시예 102E
(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
3,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (2.3 g, 23.7 mmol) 및 포르말린 (5 mL)의 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 200:1 → 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.48 g, 수율 82％).
Figure pct00199
실시예 102F
4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드
무수 테트라히드로푸란 (72 mL) 중 (4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (2.48 g, 19.5 mmol) 및 망간(IV) 옥사이드 (17.8 g, 204.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다 (100 mL x 3). 합한 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.6 g, 수율 66％).
Figure pct00200
실시예 102G
에틸 3-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (237 mg, 1 mmol) 및 4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (150 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 [에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (92 mg, 4 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 30℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 = 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (60 mg, 수율: 15％).
Figure pct00201
실시예 102H
9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (3 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 중 에틸 3-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (60 mg)의 혼합물을 10℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (6 mg, 수율: 11％).
Figure pct00202
실시예 103
9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 103A
에틸 3-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (510 mg, 2 mmol) 및 4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (275 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 = 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (170 mg, 수율: 21％).
Figure pct00203
실시예 103B
9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (3 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 중 에틸 3-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (170 mg)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 수율: 26％).
Figure pct00204
실시예 104
2-플루오로-N,N-디메틸-5-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈아미드
실시예 104A
5-(디에톡시메틸)-2-플루오로벤조니트릴
에탄올 (5.6 g, 120 mmol) 중 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (5.96 g, 40 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄 (85.6 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸 오르토포르메이트 (6.52 g, 44 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다 (20 mL x 2). 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (8.8 g, 수율 98％).
Figure pct00205
실시예 104B
2-플루오로-5-포르밀벤조산
3N 수성 수산화나트륨 (100 mL) 중 5-(디에톡시메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (8.8 g, 39.5 mmol)의 화합물을 90℃로 가열하고 8시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 3N 염산으로 산성화하여 pH를 2로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 mL x 4). 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-플루오로-5-포르밀벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (6.6 g, 수율 99％).
Figure pct00206
실시예 104C
2-플루오로-5-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드
염화메틸렌 (10 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀벤조산 (3 g, 17.8 mmol)의 용액을 0℃에서 티오닐 클로라이드 (2.0 mL, 26.7 mmol)에 서서히 첨가하였다. 이어서 냉각 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸아민 (물 5 mL 중 40 중량％ 용액)을 서서히 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 용매를 제거하여 바람직한 생성물을 수득하였다 (2.4 g, 수율 76％).
Figure pct00207
실시예 104D
(E)-2-플루오로-N,N-디메틸-5-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일이미노)메틸)벤즈아미드
아세토니트릴 (100 ml) 중 2-플루오로-5-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드 (2.38 g, 12.2 mmol), 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.82 g, 12.2 mmol), 무수 황산마그네슘 (14.67 g, 122 mmol)의 용액을 2일 동안 가열하여 환류하였다. 용액을 여과하고 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 수율: 37％).
Figure pct00208
실시예 104E
에틸 2-(3-(디메틸카르바모일)-4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 화합물 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (110 mg, 1.0 mmol) 및 (E)-2-플루오로-N,N-디메틸-5-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일이미노)메틸)벤즈아미드 (300 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (85 mg, 3.68 mmol))을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 물, 염수에 의해 세척하고 이어서 추출물을 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg, 수율: 30％).
Figure pct00209
실시예 104F
2-플루오로-N,N-디메틸-5-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈아미드
메탄올 (5 mL) 및 히드라진 일수화물 (85％, 2 mL) 중 화합물 에틸 2-(3-(디메틸카르바모일)-4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (130 mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 물 (20 ml) 및 메탄올 (5 ml)로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (30.0 mg, 수율 30％).
Figure pct00210
실시예 105
8-(4-클로로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 105A
(E)-4-(4-클로로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
실온에서 무수 아세토니트릴 (200 ml) 중 4-클로로벤즈알데히드 (2.3 g, 16.1 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (16 g, 134 mmol)의 교반 혼합물에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2 g, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다 (50 mL x 3). 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (2 g, 수율: 55％).
Figure pct00211
실시예 105B
에틸 2-(4-클로로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-(4-클로로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 1.85 mmol) 및 N-메틸-2-이미다졸카르브알데히드 (222 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (174 mg, 7.4 mmol))을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 수율 20％).
Figure pct00212
실시예 105C
8-(4-클로로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (6 ml) 및 85％ 히드라진 일수화물 (4 ml) 중 에틸 2-(4-클로로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (89 mg, 수율: 65％).
Figure pct00213
실시예 106
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 106A
(E)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 아세토니트릴 (200 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.8 g, 16.1 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (16 g, 134 mmol)의 교반 혼합물에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2 g, 13.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다 (50 mL x 3). 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르로 세척하고 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 g, 수율: 68％).
Figure pct00214
실시예 106B
에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (40 mL) 중 (E)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1 g, 3.28 mmol) 및 N-메틸-2-이미다졸카르브알데히드 (400 mg, 3.61 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (31 mg, 13.1 mmol))을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 수율 8％).
Figure pct00215
실시예 106C
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (6 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (4 ml) 중 에틸 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 수율: 18％).
Figure pct00216
실시예 107
8-(4-플루오로페닐)-9-(티아졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 107A
에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (50 mL) 중 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.88 g, 7.37 mmol) 및 티아졸-2-카르브알데히드 (1 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (30 mL) 중 나트륨 (678 g, 29 mmol))을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 4). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:10)에 의해 정제하여 조 화합물을 수득하였다 (180 mg).
Figure pct00217
실시예 107B
8-(4-플루오로페닐)-9-(티아졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 및 85％ 히드라진 일수화물 (10 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (180 mg)의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (3 mg, 수율: 2％).
Figure pct00218
실시예 108
9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 108A
에틸 3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (45 mL) 중 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (765 mg, 3 mmol) 및 N-에틸-2-이미다졸카르브알데히드 (372 mg, 3 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (45 mL) 중 나트륨 (276 mg, 12 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 25:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg, 수율: 7％).
Figure pct00219
실시예 108B
9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 합성
85％의 히드라진 일수화물 (4 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (90 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 상기 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (38.5 mg, 수율: 47％).
Figure pct00220
실시예 109
8-(4-((4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
무수 DCM (15 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (86 mg, 0.23 mmol)의 교반 용액에 HOAc를 첨가하고 이어서 1-에틸-2-메틸피페라진 (90 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고, 첨가 후에 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (85 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 수율 71％).
Figure pct00221
실시예 110
8-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
디클로로메탄 (30 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.52 mmol), N-에틸피페라진 (209 mg, 1.56 mmol) 및 아세트산 (156 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (165 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (96 mg, 수율 33％).
Figure pct00222
실시예 111
4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 111A
에틸 2-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
화합물 (E)-N,N-디메틸-4-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일이미노)메틸)벤즈아미드 (1.36 g, 4.4 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (600 mg, 4.84 mmol), 나트륨 (405 mg, 17.6 mmol), 에탄올 (40 mL) 및 에틸 프로피오네이트 (66 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (490 mg, 수율 22％).
Figure pct00223
실시예 111B
4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
에틸 2-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (490 mg, 1 mmol) 및 히드라진 일수화물 (15 mL)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 수율 24％).
Figure pct00224
실시예 112
4-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 112A
에틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
4-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드 (960 mg, 5.42 mmol), (E)-4-(4-(디에톡시메틸)벤질리덴아미노) 이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.84 g, 5.42 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (499 mg, 21.7 mmol)의 혼합물에 에틸 프로피오네이트 (30 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고 EtOAc (100 mL x 4)로 추출하고 농축시켰다. 이와 같이 하여, 조 생성물 (250 mg)을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 112B
4-(8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
에틸 2-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.46 mmol) 및 히드라진 일수화물 (85％, 5 mL)을 MeOH (15 mL)에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 부피 15 mL로 농축시키고 이어서 여과하고; 여액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 수율 76％).
Figure pct00226
실시예 112C
4-(8-(4-포르밀페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(8-(4-(디에톡시메틸)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (180 mg, 0.35 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (140 mg, 수율 91％).
Figure pct00227
실시예 112D
4-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
무수 DCM (20 mL) 중 4-(8-(4-포르밀페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (140 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 아세트산을 첨가하고 이어서 디메틸아민 (57 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (102 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 수율 10％).
Figure pct00228
실시예 113
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (150 mg, 0.39 mmol), N-메틸피페라진 (117 mg, 1.17 mmol) 및 아세트산 (117 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (124 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (48 mg, 수율 22％).
Figure pct00229
실시예 114
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 114A
tert-부틸 4-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (150 mg, 0.39 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (218 mg, 1.17 mmol), 및 아세트산 (117 mg, 1.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (124 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 수율 32％).
Figure pct00230
실시예 114B
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
아세토니트릴 중 HCl(g)의 용액 (포화 10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하여 조 생성물 수득하였다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 으로서 수득하였다 (35 mg, 수율 60％).
Figure pct00231
실시예 115
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 115A
4-벤질 1-tert-부틸 2-메틸피페라진-1,4-디카르복실레이트
염화메틸렌 (15 mL) 중 2-메틸-피페라진 (2.0 g, 20 mmol)의 용액에 0℃에서 벤질클로로포르메이트 (3.0 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (4.5 mL)를 첨가하고, 이어서 (Boc)2O (4.8 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래프 (EtOAc:헥산 = 1: 9)로 정제하여 유성 중간체를 수득하였다 (4.8 g, 72％).
Figure pct00232
실시예 115B
tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
메탄올 (25 mL) 중 4-벤질 1-tert-부틸 2-메틸피페라진-1,4-디카르복실레이트 (4.8 g, 14.4 mmol)의 용액에 480 mg의 10％ Pd/C를 첨가하고 실온에서 수소하에 밤새 교반하였다. 여과하고 농축시켜 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.8 g, 수율 97％).
Figure pct00233
실시예 115C
tert-부틸 4-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
염화메틸렌 (10 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.52 mmol) 및 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (311 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 NaBH3CN (129 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 더 교반하였다. 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 수율 24％).
Figure pct00234
실시예 115D
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
2 mL의 HCl-아세토니트릴 중 tert-부틸 4-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.123 mole)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 농축시키고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 수율 52％).
Figure pct00235
실시예 116
4-(8-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 116A
에틸 3-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
나트륨 (115 mg, 5 mmol)을 EtOH (10 mL)에 첨가하여 나트륨 에톡사이드를 수득하였다. (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 1.96 mmol) 및 4-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드 (382 mg, 2.16 mmol)을 에틸 프로피오네이트 (10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 상기 나트륨 에톡사이드 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 이어서 이 혼합물을 30℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH:DCM 1:25)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (400 mg, 수율 44％).
Figure pct00236
실시예 116B
4-(8-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-9-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
에틸 3-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (400 mg, 0.87 mmol) 및 히드라진 일수화물 (85％, 10 mL)의 혼합물을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 메탄올로 세척하여 백색 고체를 수득하였고, 이 고체를 진공하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 수율 54％).
Figure pct00237
실시예 117
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 117A
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
무수 DCM (4 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (0.1 g, 0.26 mmol)의 교반 혼합물에 AcOH (94 mg, 1.56 mmol)을 25℃에서 0.5시간 동안 첨가하고, 이어서 피롤리딘 (37 mg, 0.52 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3를 빙조에서 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 이 용액에 2N의 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 수성상을 분리하고 20％의 NaOH (20 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 분리하여 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg, 수율 26％).
Figure pct00238
실시예 117B
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
HCl / 메탄올 용액 (20 mL) 중 9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (30 mg)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 상기 혼합물을 여과하고 물로 세척하고, 50℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (24 mg, 수율 74％).
Figure pct00239
실시예 118
9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 118A
2-옥소-N-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-페닐아세트아미드
디클로로메탄 (240 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.0 g, 26.8 mmol), 2-옥소-2-페닐아세트산 (4.1 g, 26.8 mmol), 및 HBTU (15.2 g, 40.2 mmol)의 용액에 TEA (8 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물에 물을 첨가하고 1％의 수성 HCl을 사용하여 pH = 6-7로 조절하고, 이어서 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고 조 생성물을 구배 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 6:1 → 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.0 g, 수율 66％).
Figure pct00240
실시예 118B
N-(4-메톡시벤질)-2-옥소-N-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-페닐아세트아미드
DMF (48 mL) 중 2-옥소-N-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-페닐아세트아미드 (5 g, 11.7 mmol)의 용액에 NaH (0.78 g, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (2.8 mL)을 첨가하였다. 30℃에서 밤새 교반한 후에, 생성된 혼합물에 물을 첨가하고 0.5 N의 수성 HCl을 사용하여 pH = 3~4로 조절하였다. 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 농축시키고 여과하여, 여액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 화합물을 수득하였다 (4.7 g, 수율 66％).
Figure pct00241
실시예 118C
에틸 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-3-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
무수 에틸 프로피오네이트 (120 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)-2-옥소-N-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-페닐아세트아미드 (4.7 g, 11.7 mmol) 및 무수 Na2SO4 (16.6 g, 117 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (무수 에탄올 (70 mL) 중 나트륨 (673 mg, 29.2 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (250 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다 (4.02 g, 수율 80％).
Figure pct00242
실시예 118D
에틸 4-히드록시-2-옥소-3-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
트리플루오로아세트산 중 에틸 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-3-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (298 mg, 2 mmol)의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 용매의 제거 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 수율 32％).
Figure pct00243
실시예 118E
9-페닐-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3,8(7H,9H)-디온
에틸 4-히드록시-2-옥소-3-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (330 mg, 1.1 mmol)을 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 마이크로파에 의해 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 / 메탄올 = 300:1 → 50:1)로 정제하여 흐릿한 백색 고체를 수득하였다 (148 mg, 수율 53％).
Figure pct00244
실시예 118F
9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
밀봉된 관에서 9-페닐-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3,8(7H,9H)-디온 (80 mg, 2.2 mmol), BH3 (0.7 mL, THF 중 1 mol/L) 및 디옥산 (4 mL)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 MeOH~HCl (g) (0.2 mL)로 처리하고, 20분 동안 95℃에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고, Et3N을 사용하여 pH = 8로 조절하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (18.3 mg, 수율 24％).
Figure pct00245
실시예 119
8-(4-플루오로페닐)-9-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 119A
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 화합물 (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (690 mg, 2.7 mmol) 및 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (300 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 [에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (250 mg, 10.8 mmol)]을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 물 (20 mL)로 켄칭시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 이어서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (120 mg, 수율 11％).
Figure pct00246
실시예 119B
8-(4-플루오로페닐)-9-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％의 히드라진 일수화물 (2 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 수율 18％).
Figure pct00247
실시예 120
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 120A
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (310 mL) 중 4-(4-플루오로벤질리덴아미노) 이소벤조푸란-1(3H)-온 (5.0 g, 19.6 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (2.8 g, 25.5 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드 (1.26 g, 54.9 mmol)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 4)로 추출하고 추출물을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 → 1.5:1)로 정제하였다. 고체 생성물을 수득하였다 (2.4 g, 수율 31％).
Figure pct00248
실시예 120B
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
온도계 및 자석 교반기가 구비된 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (1.72 g, 4.4 mmol), 메탄올 (15 mL), 및 NH2NH2 (4 mL, 85％)를 채웠다. 상기 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응이 완료되는 동안 HPLC로 모니터링하였다. 이 혼합물을 감압하에 증발시키고 메탄올을 첨가하여 슬러리가 되게 하였다. 현탁액을 여과하였다. 수득된 고체를 20 mL의 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.4 g, 수율 90％).
Figure pct00249
실시예 121
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 121A
N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민
디클로로메탄 (15 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (2 g, 12.6 mmol)의 현탁액에 메틸 아민 (물 중 25％의 용액, 10 mL, 63 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 부었고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.9 g, 수율 98％).
Figure pct00250
실시예 121B
N-4-메틸피리딘-3,4-디아민
메탄올 (50 mL) 중 N-메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (2.5 g, 16.3 mmol) 및 Pd/C (10％, 500 mg)의 현탁액을 실온에서 밤새 수소화하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다 (1.2 g, 수율 60％).
Figure pct00251
실시예 121C
1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
아세트산 무수물 (25 mL) 중 N4-메틸피리딘-3,4-디아민 (2.5 g, 20.3 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 이어서 아세트산 무수물을 감압하에 증발시키고, 1 N의 히드로클로라이드 산을 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 수성층을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.9 g, 수율 64％).
Figure pct00252
실시예 121D
1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르브알데히드
무수 1,4-디옥산 (7.5 mL) 중 1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (500 mg, 3.40 mmol)의 용액에 셀레늄 디옥사이드 (665 mg, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파에 의해 130℃에서 5분 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:DCM 10:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (400 mg, 수율 28％).
Figure pct00253
실시예 121E
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 ml) 중 1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르브알데히드 (400 mg, 2.48 mmol), (E)-4-(4-플루오로벤질리덴아미노) 이소벤조푸란-1(3H)-온 (634 mg, 2.48 mmol)의 용액에 에탄올 중 나트륨 에탄옥사이드의 용액 [에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (171 mg, 7.45 mmol)]을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 25:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 수율 14％).
Figure pct00254
실시예 121F
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.34 mmol) 및 히드라진 일수화물 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, DCM / MeOH = 25:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.7 mg, 수율 5％).
Figure pct00255
실시예 122
5-클로로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 122A
5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산
-5~0℃에서 농축 H2SO4 (90 mL)에 5-클로로-2-메틸벤조산 (13.2 g, 77.6 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서 농축 H2SO4 (15 mL) 중 농축 HNO3 (10.5 g, 1744 mmol)의 혼합물을 -5~0℃에서 약 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반하면서 부순 얼음에 붓고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물 (13.2 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 122B
메틸 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조에이트
무수 메탄올 (100 mL) 중 조 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (13.2 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고 농축 H2SO4 (3 mL)를 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 → 석유 에테르/EtOAc= 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.3 g, 2개의 단계에 대한 수율 35％).
Figure pct00256
실시예 122C
메틸 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-니트로벤조에이트
CCl4 (50 mL) 중 메틸 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조에이트 (6 g, 26.2 mmol), NBS (5.1 g, 28.8 mmol), 및 BPO (0.63 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 CCl4를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고 (7 g, 수율 87％), 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
실시예 122D
6-클로로-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온
1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-클로로-3-니트로벤조에이트 (7 g, 22.8 mmol)의 혼합물을 환류하에 4일 동안 가열하였다. 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 → 석유 에테르/EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4 g, 수율 82％).
실시예 122E
4-아미노-6-클로로이소벤조푸란-1(3H)-온
EtOAc (250 mL) 중 6-클로로-4-니트로이소벤조푸란-1(3H)-온 (5 g, 23.5 mmol) 및 Pd/C (10％, 500 mg)의 현탁액을 25℃에서 1 atm의 수소하에 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.87 g, 수율 90％).
Figure pct00257
실시예 122F
(E)-4-(벤질리덴아미노)-6-클로로이소벤조푸란-1(3H)-온
디클로로메탄 (80 mL) 중 4-아미노-6-클로로이소벤조푸란-1(3H)-온 (1 g, 5.46 mmol), 벤즈알데히드 (0.72 g, 6.79 mmol) 및 황산마그네슘 (6 g)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 수득하였고 (740 mg) 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 122G
에틸 7-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (40 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)-6-클로로이소벤조푸란-1(3H)-온 (720 mg, 2.66 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (330 mg, 3 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드 (650 mg, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 → 1.5:1)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (170 mg, 수율 15％).
실시예 122H
5-클로로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (15 mL) 중 에틸 7-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (429 mg, 1.05 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 10 ml의 부피로 농축시키고 이어서 여과하여, 58 mg의 고체를 수득하였다 (수율 14％).
Figure pct00258
실시예 123
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 123A
(E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 아세토니트릴 (100 mL) 중 4-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데히드 (4 g, 24.5 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (15.8 g, 111.5 mmol)의 교반된 혼합물에 4-아미노-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (4 g, 22.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 3일 동안 환류시키면서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 케이크를 세척하였다. 상기 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.7 g, 수율 55％).
Figure pct00259
실시예 123B
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 1.6 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (218 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (110 mg, 4.8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 수율 13％).
Figure pct00260
실시예 123C
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (0.5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (100 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 상기 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg, 수율 37％).
Figure pct00261
실시예 124
8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 124A
에틸 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (50 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (1 g, 31.9 mmol) 및 4-((디메틸아미노) 메틸) 벤즈알데히드 (0.52 g, 31.9 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (20 mL) 중 나트륨 (220 mg, 95.8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1 → 20 : 3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (520 mg, 수율 33％).
Figure pct00262
실시예 124B
8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (10 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 2,3-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (520 mg)의 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 상기 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (11 mg, 수율 20％).
Figure pct00263
실시예 125
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 125A
4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드
에탄올 (10.3 g, 223.6 mmol) 중 테레프탈알데히드 (10 g, 74.55 mmol), 염화암모늄 (160 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 트리에톡시메탄 (12.15 g, 82 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7.0 g, 수율 50％).
Figure pct00264
실시예 125B
1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N,N-디메틸메탄아민
메탄올 (200 mL) 중, 4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 (6.8 g, 32.69 mmol) 및 물 중 33 중량％ 디메틸아민 (9.25 g, 98 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (1.85 g, 49 mmol)을 빙냉시키면서 조금씩 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (100 ml x 3)로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물 (7.0 g, 수율 90％)을 수득하였다. 상기 조 표제 화합물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00265
실시예 125C
4-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데히드
염화수소 (물 30 mL 중 3M) 중 1-(4-(디에톡시메틸)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (7.0 g, 29.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)로 추출하였다. 수성층을 탄산나트륨으로 pH = 10까지 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (3.95 g, 수율 82％)을 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 125D
(E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온
아세토니트릴 (50 ml) 중 4-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데히드 (1.0 g, 6.13 mmol), 4-아미노-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.024 g, 6.13 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (7.356 g, 61.3 mmol)의 용액을 2일 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 용액을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.15 g, 수율 60％).
Figure pct00267
실시예 125E
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (5 mL) 중 벤즈알데히드 화합물 (75 mg, 0.705 mmol) 및 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (220 mg, 0.705 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (3 mL) 중 나트륨 (65 mg, 2.82 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 상기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 수율 25％).
Figure pct00268
실시예 125F
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 화합물 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (80 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고; 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 수율 30％).
Figure pct00269
실시예 126
8-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 126A
tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
염화메틸렌 (15 mL) 중 2-메틸-피페라진 (2.0 g, 0.02 mol) 및 트리에틸아민 (6 mL)의 용액에 (Boc)2O (4.14 g, 0.019 mol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 실리카겔 (DCM : MeOH : Et3N = 75 : 1 : 0.2) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다 (1.65 g, 42％).
Figure pct00270
실시예 126B
tert-부틸 3,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸-3-메틸피페라진 카르복실레이트 (1.49 g, 7.45 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.12 g, 37.2 mmol)를 MeOH 및 아세트산 (5:1)의 혼합물에 분자체 상에서 용해시켰다. 상기 현탁액에 NaBCNH3 (1.88 g, 29.8 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 그 후 상기 슬러리를 10시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 상기 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 오일을 얻었다 (1.2 g, 90％).
Figure pct00271
실시예 126C
1,2-디메틸피페라진
염화메틸렌 (15 mL) 중 tert-부틸-3,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.7g, 7.94 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 실온에서 첨가하고, 뒤이어 1시간 동안 교반하였다. 잔류물은 감압하에 회전 증발로 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 126D
8-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3-(7H)-온
염화메틸렌 (10 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.52 mmol), 1,2-디메틸피페라진 (311 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이어서 NaBCNH3 (129 mg, 2.08 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 또 다른 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3 : 1 → 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 26％).
Figure pct00273
실시예 127
8-(4-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 127A
4-벤질 1-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1,4-디카르복실레이트
염화메틸렌 (15 mL) 중 2,6-디메틸피페라진 (2.28 g, 20 mmol)의 용액에 벤질클로로포르메이트 (3.0 mL)를 0℃에서 적하하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (4.5 mL)을 첨가하고, 뒤이어 (Boc)2O (4.8 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이어서 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 (EtOAc : 헥산 = 1 : 9) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 중간체를 수득하였다 (4.8 g, 72％).
Figure pct00274
실시예 127B
tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
메탄올 (25 mL) 중 4-벤질 1-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1,4-디카르복실레이트 (4.8 g, 0.0144 mol)의 용액을 480 mg의 10％ Pd/C에 첨가하여, 실온에서 H2 하에 밤새 교반하였다. 상기 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.8 g, 97％).
Figure pct00275
실시예 127C
(2R,6R)-tert-부틸 4-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
염화메틸렌 (10 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (200 mg, 520 mmol), tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (335 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이어서 NaBCNH3 (129 mg, 2.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3 : 1 → 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (72 mg, 24％).
Figure pct00276
실시예 127D
8-(4-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
HCl-CH3CN (2 mL) 중 (2R,6R)-tert-부틸 4-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (33 mg, 53％).
Figure pct00277
실시예 128
9-페닐-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
건조 DCM (15 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (367 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였고, 뒤이어 피롤리딘 (213 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨 (318 mg, 1.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)에 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (62 mg, 수율 14％).
Figure pct00278
실시예 129
9-페닐-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
건조 디클로로메탄 (20 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (150 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (120 mg)을 첨가하고, 이어서 아제티딘 (70 mg, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (131 mg, 0.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 (10/1)로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 / 메탄올 = 100 : 1 → 15 :1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (84 mg, 수율 51％).
Figure pct00279
실시예 130
9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
아세토니트릴 (7 mL) 중 4-(9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg, 0.22 mmol), 아세트산 (60 uL) 및 피롤리딘 (1.05 g, 15 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 NaCNBH3 (36 mg, 0.67 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거할 때, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 수율 22％).
Figure pct00280
실시예 131
9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 131A
(E)-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
아세토니트릴 (100 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (680 mg, 6.18 mmol), 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (920.8 mg, 6.18 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (7.41 g, 61.8 mmol)의 용액을 환류시키면서 2일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 조 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.49 g, 수율 68％).
Figure pct00281
실시예 131B
에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 화합물 4-플루오로벤즈알데히드 (248 mg, 2 mmol) 및 (E)-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (482 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 이어서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (200 mg, 수율 25％).
Figure pct00282
실시예 131C
9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 혼합물을 여과하고 물 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 세척하여 백색 고체를 얻었다. 상기 백색 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 수율 14％).
Figure pct00283
실시예 132
9-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 132A
퀴놀린-6-카르브알데히드
SeO2 (10.89 g, 99 mmol) 및 6-메틸퀴놀린 (12.87 g, 90 mmol)의 혼합물을 150℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc (400 ml)를 첨가하였다. 여과한 후에, 여액을 농축시켜 조 화합물을 얻었다. 상기 조 화합물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / EtOAc 5 : 1 → 2 : 1 )로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.87 g, 수율 20％).
Figure pct00284
실시예 132B
(E)-4-(퀴놀린-6-일메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
아세토니트릴 (100 ml) 중 퀴놀린-6-카르브알데히드 (786 mg, 5.0 mmol), 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (745 mg, 5.0 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (6.0 g, 50.0 mmol)의 용액을 2일 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액을 여과하고 진공하에서 제거하였다. 조 생물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.348 g, 수율 93％).
Figure pct00285
실시예 132C
에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 화합물 4-플루오로벤즈알데히드 (248 mg, 2 mmol) 및 (E)-4-(퀴놀린-6-일메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (576 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 물과 염수로 세척한 뒤, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻었다. 상기 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (260 mg, 수율 29％).
Figure pct00286
실시예 132D
9-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (260 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 물 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (61 mg, 수율 25％).
Figure pct00287
실시예 133
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 133A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-3-p-톨릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (30 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 1.7 mmol) 및 4-메틸벤즈알데히드 (204 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (30 mL) 중 나트륨 (156 mg, 6.8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이어서 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 / 메탄올 = 100 : 1 → 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg, 수율: 15％).
Figure pct00288
실시예 133B
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-3-p-톨릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg)의 혼합물을 10℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 수율 11％).
Figure pct00289
실시예 134
9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 134A
에틸 3-(4-클로로페닐)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
무수 에틸 프로피오네이트 (25 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (588 mg, 2 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (281 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액 (무수 에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (115 mg, 5 mmol))을 적가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭시키고, 이어서 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 대 디클로로메탄 / 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (260 mg, 수율 28％).
Figure pct00290
실시예 134B
9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (20 mL) 중 에틸 3-(4-클로로페닐)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (260 mg, 0.56 mmol) 및 히드라진 일수화물 (3 mL)의 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 포름산 염의 백색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 수율 14％).
Figure pct00291
실시예 135
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 135A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (30 mL) 중 4-메톡시벤즈알데히드 (231 mg, 1.7 mmol) 및 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 1.7 mmol)의 용액에 나트륨 메탄올레이트 (120 mg, 5.2 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 물 (10 mL)에 첨가하였고, 감압하에 증발시키고, EtOAc (4 x 100 ml)로 추출하고, 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물 (250 mg)을 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00292
실시예 135B
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (5 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (70 mg, 0.15 mmol) 및 히드라진 일수화물 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 mL의 부피로 감압하에 증발시켰고, 이어서 여과하였다. 상기 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (26.5 mg).
Figure pct00293
실시예 136
8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-(3-옥소-9-페닐-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (80 mg, 0.22 mmol), 디에틸아민 (47mg, 0.65 mmol) 및 아세트산 (39 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킬 때, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (69.3 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 / 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg, 수율 36％).
Figure pct00294
실시예 137
8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
건조 DCM (15 mL) 중 4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)벤즈알데히드 (260 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였고, 뒤이어 디에틸아민 (148 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨 (212 mg, 1.01 mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 / 메탄올 (10/1)에 세척하였고, 여과하였다. 상기 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27.3 mg, 수율 9％).
실시예 138
9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 138A
(E)-4-(4-((디에틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
무수 아세토니트릴 (100 mL) 중 4-((디에틸아미노)메틸)벤즈알데히드 (3.7 g, 19.4 mmol) 및 무수 황산마그네슘 (11.6 g, 96.8 mmol)의 교반 용액에 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.89 g, 19.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 3일 동안 환류시키면서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.1 g, 수율: 32％).
Figure pct00296
실시예 138B
에틸 3-(4-클로로페닐)-2-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 (E)-4-(4-((디에틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 1.55 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (218 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액(에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (107 mg, 4.66 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 조 표제 화합물을 수득하였다 (268 mg, 수율 35％).
Figure pct00297
실시예 138C
9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (0.5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(4-클로로페닐)-2-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (268 mg)의 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (93 mg, 수율 37％).
Figure pct00298
실시예 139
5-플루오로-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 139A
(E)-6-플루오로-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
아세토니트릴 (100 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (659 mg, 6.0 mmol), 4-아미노-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.0 g, 6.0 mmol), 및 무수 황산마그네슘 (7.2 g, 60.0 mmol)의 용액을 2일 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 용액을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 상기 조 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.068 g, 수율 68％).
Figure pct00299
실시예 139B
에틸 7-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 벤즈알데히드 (212 mg, 2 mmol) 및 (E)-6-플루오로-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (518 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 증발하여 건조시키고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻었다. 상기 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg, 수율 32％).
Figure pct00300
실시예 139C
5-플루오로-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 에틸 7-플루오로-2-(1 -메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.636 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 혼합물 여과하고, 물 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 세척하여 백색 고체를 얻었다. 상기 백색 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (34.6 mg, 수율 15％).
Figure pct00301
실시예 140
5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 140A
에틸 7-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (10 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (248 mg, 2 mmol) 및 (E)-6-플루오로-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (518 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (184 mg, 8 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻었다. 상기 황색 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 수율: 24％).
Figure pct00302
실시예 140B
5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 에틸 7-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.486 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 물 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 세척하여 백색 고체를 얻었다. 상기 백색 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (25.4 mg, 수율 14％).
Figure pct00303
실시예 141
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-에틸페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 141A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(4-에틸페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (588 mg, 2 mmol) 및 4-에틸벤즈알데히드 (268 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (138 mg, 6 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 조 표제 화합물을 수득하였다 (290 mg, 수율 32％).
Figure pct00304
실시예 141B
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-에틸페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(4-에틸페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (290 mg)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (112 mg, 수율 42％).
Figure pct00305
실시예 142
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-이소프로필페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 142A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (588 mg, 2 mmol) 및 4-이소프로필벤즈알데히드 (296 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (138 mg, 6 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (210 mg, 수율 22％).
Figure pct00306
실시예 142B
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-이소프로필페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (1 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(4-이소프로필페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (210 mg)의 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (72 mg, 수율 37％).
Figure pct00307
실시예 143
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 143A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
무수 에틸 프로피오네이트 (25 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (541 mg, 1.84 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (320 mg, 1.84 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메탄올 용액 중 나트륨 에톡사이드 (무수 에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (127 mg, 5.51 mmol))를 적가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭시키고, 이어서 용매를 감압하에서 증발 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 = 30:1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 수율 16％)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 497 (M+1)+.
실시예 143B
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.30 mmol) 및 히드라진 일수화물 (0.5 mL)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 수율 34,5％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 144
8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 144A
에틸 2-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-3-p-톨릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (15 mL) 중 (E)-4-(4-((디에틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (644 mg, 2 mmol) 및 4-메틸벤즈알데히드 (240 mg, 2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 용액 (에탄올 (5 mL) 중 나트륨 (138 mg, 6 mmol))을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 수율 34％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 471 (M+1)+.
실시예 144B
8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
히드라진 일수화물 (2 mL, 85％) 및 메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-4-옥소-3-p-톨릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (320 mg)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (85 mg, 수율 29％)을 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 145
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 145A
tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (400 mL) 중 2-피롤리디논 (10.82 g, 127 mmol)의 용액에 DMAP (1.53 g, 12.6 mmol)을 첨가한 다음, 아세토니트릴 (20 mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (33.6 g, 77.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (15 g, 64％)로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 145B
tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부틸카르바메이트
철저하게 건조된 3구 환저 플라스크에 환류 응축기, 적하 깔때기 및 아르곤 주입구를 설치하였다. 이어서 마그네슘 분말 (7.5 g, 311 mmol, 요오드에 의해 활성화됨) 및 무수 THF (300 mL)를 상기 기구에 배치하였다. 무수 THF (200 mL) 중 1,4-디브로모벤젠 (73.5 g, 311 mmol)의 용액을 혼합물이 환류하에서 유지되는 속도로 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때에 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 THF (320 mL) 중 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (48 g, 260 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 주위 온도로 가온시키고, 추가 10시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭시켰다. 염산 (1 N, 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:DCM:헥산 = 1:1:15)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (53 g, 수율 60％). LC-MS (ESI) m/z: 342 (M+1)+.
실시예 145C
5-(4-브로모페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤
tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부틸카르바메이트 (3.42 g, 10 mmol) 을 TFA (10 mL) 중에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 50％ NaOH 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 pH 13 내지 14로 만들어, 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.8 g, 수율 80％)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 224 (M+1)+.
실시예 145D
2-(4-브로모페닐)피롤리딘
NaBH4 (1.52 g, 40 mmol)를 H2O/MeOH (30 mL, v/v 1:4) 중 5-(4-브로모페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤 (4.48 g, 20 mmol)의 용액에 -41℃에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 용액을 실온으로 가온시켰다. 반응이 TLC에 의해 완료된 것으로 간주되면, 2 N HCl을 첨가하여 미반응 NaBH4를 켄칭시켰다. 이어서, 용액을 물 및 에테르로 희석하고, 2층으로 분리하였다. 수성층을 추가 분량의 에테르로 세척하고, 4 M NaOH로 염기화시키고 (pH 12 내지 13), 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 조 생성물을 황색 오일 (3.8 g, 수율 84％)로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z: 226 (M+1)+.
실시예 145E
2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘
밀봉된 튜브 내의 2-(4-브로모페닐)피롤리딘 (0.5 g, 2.2 mmol), 포름산 (0.11 mL, 2.42 mmol), 포름알데히드 (0.2 mL, 2.42 mmol, 물 중 37％), 물 (4 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브하에서 5분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3×15 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물 (0.48 g, 91％)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z: 240 (M+1)+.
실시예 145F
4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤즈알데히드
무수 THF (10 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-1-메틸피롤리딘 (0.45 g, 2 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.88 mL, 2.2 mmol, 헥산 중 2.5 mol/L)를 -78℃에서 적가하고, 첨가를 완료한 후에, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF (0.18 mL, 2.4 mmol)를 상기 반응계에 첨가하고, 교반을 추가 1시간 동안 지속하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc 및 1 N HCl 사이에 분배시키고, 수용액을 EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물 (0.28 g, 수율 74％)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z: 189 (M+1)+.
실시예 145G
(E)-4-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
CH3CN (60 mL) 중 4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤즈알데히드 (1.89 g, 10 mmol), 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.49 g, 10 mmol) 및 MgSO4 (12 g, 100 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4일 동안 환류시켰다. 고온 여과 후에, CH3CN을 감압하에 부분 제거하자, 백색 침전물이 나타났으며, 직접 여과에 의해 표제 화합물 (1.3 g, 수율 41％)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+.
실시예 145H
에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
(E)-4-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)벤질리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (0.32 g, 1 mmol), 4-플루오로벤젠알데히드 (0.248 g, 2 mmol)의 혼합물을 무수 에틸 프로피오네이트 (5 mL) 중에 용해시키고, EtOH (5 mL) 중 EtONa (0.136 g, 2 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 상기 출발 물질이 TLC로 모니터링하여 사라질 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 0.5 mL의 물로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 수율 42％)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 472(M+1)+.
실시예 145I
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
MeOH (20 ml) 중 에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 N2H4ㆍH2O (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (45 mg, 수율 24％)로서 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 146
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 146A
벤질 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (18 mL) 및 물 (12 mL) 중 2-(4-브로모페닐)피롤리딘 (2.26 g, 10 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (5.52 g, 40 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.88 g, 11 mmol)에 주위 온도에서 첨가하여, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:헥산 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 (2.95 g, 82％)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 360 (M+1)+.
실시예 146B
벤질 2-(4-포르밀페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
50 mL의 환저 플라스크에 Pd (PPh3)2Cl2 (70 mg, 0.1 mmol) 및 포름산나트륨 (510 mg, 7.5 mmol)을 배치시키고, 일산화탄소로 퍼징하였다. DMF (7 mL) 및 벤질 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 5 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 100℃에서 8시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (100 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:헥산 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 (0.31 g, 수율 20％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 146C
(E)-벤질 2-(4-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일이미노)메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
CH3CN (20 mL) 중 벤질 2-(4-포르밀페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.62 g, 2 mmol), 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (0.298 g, 2 mmol), MgSO4 (2.4 g, 20 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4일 동안 환류시켰다. 고온 여과 후에, 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:DCM:헥산 = 1:1:6)로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g, 수율 30％)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 440 (M+1)+.
실시예 146D
에틸 2-(4-(1-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
무수 에틸프로피오네이트 (5 mL) 중 (E)-벤질 2-(4-((1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일이미노)메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.14 mmol) 및 4-플루오로 벤즈알데히드 (0.284 g, 2.28 mmol)의 용액을 EtOH (6 mL) 중 EtONa (0.155 g, 2.28 mmol)에 첨가하고, 출발 물질이 TLC로 모니터링하였을 때 사라질 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0.5 mL의 물로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 수율 20％)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 592(M+1)+.
실시예 146E
벤질 2-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
MeOH (20 mL) 중 에틸 2-(4-(1-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (130 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 N2H4ㆍH2O (2 mL)를 첨가하고, 반응을 4시간 동안 지속하고, 이어서 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 수율 81％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 146F
9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
벤질 2-(4-(9-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3,7,8,9-테트라히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-8-일)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.107 mmol)를 증류 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 수소 분위기하 촉매량의 탄소상 팔라듐 (11 mg, 0.01 mmol)의 존재하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 셀라이트 패드를 통과하는 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC (MeOH:DCM = 1:10)로 정제하고, 표제 화합물 (5 mg, 수율 11％)을 백색 포옴으로서 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 147
8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 147A
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol) 및 탄산세슘 (268 mg, 0.76 mmol)의 용액에 요오도메탄 (0.2 mL, 2.28 mmol)을 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액에 50 mL의 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 상기 추출물을 농축시켜 조 생성물을 황색 고체 (145 mg, 수율 90％)로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+1)+.
실시예 147B
8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1, 2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (70 mg, 0.18 mmol)를 히드라진 일수화물 (5 mL)에 첨가하고, 혼합물을 67℃에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (9 mg, 수율 14％)로서 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 148
9-(4-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 148A
1-벤질-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (240 mg, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨 (662 mg, 4.8 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (493 mg, 2.88 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 증발시켜 여액로부터 상기 아세토니트릴을 제거하고, EtOAc를 첨가하여 잔류물을 추출하고, 추출물을 염수 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 (EtOAc:헥산 = 1:9) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (430 mg, 수율 95％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 187 (M+1)+.
실시예 148B
(E)-4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
아세토니트릴 중 1-벤질-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (430 mg, 1.48 mmol), 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (221 mg, 1.48 mmol) 및 황산마그네슘 (4.3 g)의 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 혼합물을 여과 제거하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 조 물질을 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (470 mg, 65％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 318 (M+1)+.
실시예 148C
에틸 2-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로파네이트 (5 mL) 중 (E)-4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (470 mg, 1.48 mmol)의 용액을 EtONa/EtOH (5 mL의 에탄올 중 136 mg의 나트륨)에 첨가하고, N2 분위기하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 컬럼 (EtOAc:헥산 = 1:9 → 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (280 mg, 수율 40％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 470 (M+1)+.
실시예 148D
8-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (4 mL) 중 에틸 2-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-4--옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (280 mg, 0.59 mmol) 및 히드라진 일수화물 (2 mL, 85％)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 원래 부피의 절반까지 증발시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (200 mg, 수율 96％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 437 (M+1)+.
실시예 148E
9-(4-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (4 mL) 중 8-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 (200 mg, 0.46 mmol) 및 팔라듐 수산화물 (200 mg)의 혼합물을 수소로 퍼징하고, 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 증발시켜 용매를 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (150 mg, 수율 94％)을 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 149
5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 149A
에틸 7-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (50 mL) 중 (E)-4-(벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.25 g, 4.9 mmol), 무수 Na2SO3 (1.24 g, 9.82 mmol), 무수 Na2SO4 (2 g, 14.7 mmol) 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (900 mg, 8.1 mmol)의 용액에 EtONa [25 mL 에탄올 중 (나트륨 316 mg, 13.8 mmol)]를 40℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 200:1 → 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체 (190 mg, 수율 10％)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 395 (M+1)+.
실시예 149B
5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (1 mL) 중 에틸 7-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (186 mg, 0.47 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하여 백색 고체 (40 mg, 수율 24％)를 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 150
9-(4-플루오로페닐)-9-히드록시-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
실시예 150A
에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 mL) 중 (E)-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (590 mg, 2.4 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (300 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 에탄올 중 나트륨 에톡사이드의 혼합물 [에탄올 (10 mL) 중 나트륨 (220 mg, 9.6 mmol)]을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 수율 10％)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 410 (M+1)+.
실시예 150B
9-(4-플루오로페닐)-9-히드록시-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
85％ 히드라진 일수화물 (0.2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (60 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC (메탄올:디클로로메탄 = 1:20)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 수율 80％)을 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 151
8-(4-플루오로페닐)-8-메틸-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3 (7H)-온
실시예 151A
(E)-4-(1-(4-플루오로페닐)에틸리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온
톨루엔 (35 mL) 중 4-아미노이소벤조푸란-1(3H)-온 (1 g, 6.7 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)에타논 (1.4 g, 10.1 mmol)의 용액에 무수 황산마그네슘 (8.8 g, 73.7 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL)을 N2 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과 후에 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 여액을 합하고, 증발 건조시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.58 g, 수율 88％)로서 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 151B
에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (20 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (580 mg, 5.2 mmol) 및 (E)-4-(1-(4-플루오로페닐)에틸리덴아미노)이소벤조푸란-1(3H)-온 (1 g, 3.7 mmol)의 용액에 EtONa [8 mL 에탄올 중 나트륨 (340 mg, 14.8 mmol)]을 0℃에서 신속하게 첨가하고, 이어서 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (25 mL x 3)로 세척하고, 유기층을 합하고, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 200:1 → 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체 (120 mg, 수율 8％)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 408 (M+1)+
실시예 151C
8-(4-플루오로페닐)-8-메틸-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
메탄올 (4 mL) 중 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.30 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.7 mL)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30℃하에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 고체를 수득하였으며, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (13:1)의 혼합물 14 mL로 세척하여, 표제 화합물을 녹색 고체 (40 mg, 수율 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 152
(8R,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체; 및 (8S,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8R,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체
실시예 152A
에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트
에틸 프로피오네이트 (150 mL) 중 (E)-4-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴아미노)-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.2 g, 13.5 mmol) 및 화합물 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (3.0 g, 27 mmol)의 용액에 NaOEt [70 mL 에탄올중 나트륨 (870 mg, 37.8 mmol)]을 40℃에서 신속하게 첨가하고, 이어서 혼합물을 48℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 50:1 → 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (560 mg, 수율 9％) (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 452(M+1)+.
실시예 152B
(8R,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체; 및 (8S,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8R,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체
메탄올 (2 mL) 중 에틸 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-7-플루오로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트 (560 mg, 1.24 mmol, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃하에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 2쌍의 부분입체이성질체를 백색 고체로서 수득하였다.
((8R,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체: 20 mg, 수율 4％)
Figure pct00320
((8S,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8R,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체: 140 mg, 수율 27％).
Figure pct00321
실시예 153
(8S,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8R,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 라세미체 (600 mg, 1.67 mmol)를 30％ NaOH (32 mL)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 5℃로 냉각시키고, 여과하여 555 mg의 백색 고체를 수득하였으며, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (40 mg, 수율 7％)로서 수득하였다.
Figure pct00322
키랄 분할에 대한 실시예
실시예 154
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 거울상이성질체
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 DMF 중에 용해시키고, 용리액으로서 메탄올 (30％) 및 CO2 (70％)을 사용하며 IA 키랄 컬럼을 장착한 초-유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 키랄 분할을 수행하였다.
실시예 155
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온의 거울상이성질체
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 DMF에 용해시키고, 용리액으로서 메탄올 (20％) 및 CO2 (80％)을 사용하며 IA 키랄 컬럼을 장착한 초-유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 키랄 분할을 수행하였다.
실시예 156
(8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 DMF에 용해시키고, 용리액으로서 메탄올 (30％) 및 CO2 (70％)을 사용하며 IA 키랄 컬럼을 장착한 초-유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 키랄 분할을 수행하였다.
실시예 157
(8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 DMF에 용해시키고, 용리액으로서 메탄올 (30％) 및 CO2 (70％)을 사용하며 IA 키랄 컬럼을 장착한 초-유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 키랄 분할을 수행하였다.
실시예 158
(8R,9S)-8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9R)-8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 메탄올에 용해시키고, 용리액으로서 메탄올 (40％) 및 CO2 (60％)을 사용하며 OJ-H 키랄 컬럼을 장착한 초-유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 키랄 분할을 수행하였다.
실시예 159
(8R,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온 및 (8S,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온을 메탄올에 용해시키고, 용리액으로서 메탄올 (20％) 및 CO2 (80％)을 사용하며 AS-H 키랄 컬럼을 장착한 초-유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 키랄 분할을 수행하였다.
생물학적 연구
인간 PARP 1 효소에 대한 시험 화합물의 억제 효과는 트레비겐 유니버셜 케미루미네슨트 PARP 어세이 키트(Trevigen's Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit; Trevigen CAT#4676-096-K)를 이용하여 제작자의 추천 프로토콜에 따라 평가하였다.
분석을 수행하기 바로 직전에, 다음 시약을 제조하였다: A) 20× PARP 분석 완충액을 dH2O를 사용하여 1×로 희석함; B) NAD 및 비오틴화 NAD의 혼합물을 함유한 10× PARP 칵테일을, 10× 활성화 DNA 및 1× PARP 분석 완충액을 첨가하여 희석함. PARP 칵테일 및 활성화 DNA 둘 다는 희석 후에 1×임; C) 모든 시험 화합물은 처음에 DMSO 중에 용해시키고, 후속적으로 1× PARP 분석 완충액으로 계대 희석함; D) 재조합 인간 PARP 1 효소를 1× PARP 분석 완충액으로 희석하여 0.5 단위/15 μl가 되게 함; E) 10× 스트렙-딜루언트(Strep-Diluent)를 1× PBS/0.1％ 트리톤 X-100을 사용하여 1×로 희석함; F) 사용 직전에, Strep-HRP 500-배를 1× 스트렙-딜루언트로 희석함.
PARP 활성에 대한 화학 발광 분석을 히스톤으로 예비-코팅된 백색 96-웰 플레이트 중에서 수행하였다. 요약하면, 스트립 웰을 랩퍼(wrapper)로부터 제거하고, 50 μl/웰의 1× PARP 완충액을 첨가하여 히스톤을 재수화시키고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 스트립 웰을 종이 타월 상에서 탭핑(tapping)함으로써 1× PARP 완충액을 웰로부터 제거하였다. 시험 화합물의 계대 희석액을 10 μl/웰 용량의 2벌의 웰에 첨가하였다. 시험 화합물의 최종 분석 농도는 전형적으로 1 내지 0.0001 μM이었다. 후속적으로 재조합 인간 PARP 1 효소를 15 μl/웰 용량 중 0.5 유닛의 PARP 1 효소/웰로 첨가하였다. 효소와 억제제의 합한 용량은 25 μl이었다. 효소/억제제 혼합물을 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응을 출발시키기 위해, 25 μl/웰의 1× PARP 칵테일을 모든 웰에 첨가하였다. 대조군으로는 1× 분석 완충액 단독을 갖는 백그라운드 웰 (PARP 무함유), 및 최대 또는 100％ PARP 활성값을 측정하기 위한 억제제 무함유 웰이 포함된다. 모든 경우에, 최종 반응 용량은 50 μl이었다.
반응을 1시간 동안 실온에서 진행시켰다. 이어서, ELx5O 오토매티드 스트립 워셔(Automated Strip Washer) (BIO-TEK)를 이용하여 200 μl/웰 1× PBS/0.1％ 트리톤 X-100으로 플레이트를 4회 세척하였다. 세척 후에, 모든 웰을 50 μl/웰 Strep-HRP와 함께 60분 동안 인큐베이션하고, 1× 스트렙-딜루언트로 1:500 희석하였다. ELx5O 오토매티드 스트립 워셔 (BIO-TEK)를 이용하여 200 μl/웰 1× PBS/0.1％ 트리톤 X-100으로 상기 플레이트를 4회 세척하였다. 세척 후에, 종이 타월 상에서 플레이트를 탭핑하여 웰을 건조시켰다. 페록시글로우(PeroxyGlow™) A 및 B 둘 다를 동일 용량으로 혼합하고, 웰 당 100 μl 첨가하였다. 화학 발광을 측정하기 위해 플레이트 리더(EnVision, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사) 셋업으로 광량을 즉시 측정하였다.
이어서, 각각의 화합물의 ％ 효소 활성을 하기 식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00323
각각의 시험 화합물의 IC50 값 (효소 활성의 50％가 억제된 농도)은 그래프패드 프리즘5(GraphPad Prism5) 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
시험한 모든 화합물은 효소적 PARP 억제 활성을 갖거나 갖는 것으로 예상되었다. 시험한 화합물 중, 100종 초과 화합물이 효소 분석에서 50 nM 미만의 PARP 억제 활성을 갖는 반면, 이들 화합물 중 대략 60종이 5 nM 미만의 억제 활성을 가졌다.
화학민감화(Chemosensitization) 분석은 PARP 억제제가 PF50 (GI50에서의 강화율)으로 나타내는 세포 독성 약물의 종양 세포-사멸 효과를 증강시키는 정도를 측정하였다. 8000 LoVo 세포를 50 μl 용량의 평저 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 시딩하고, 10％ (v/v) FBS (매질)을 함유한 F12K 중에 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 50 μl 매질 단독, 2 μM PARP 억제제를 함유한 매질, 테모졸로미드 (0 내지 2000 μM)의 증가 농도를 함유한 매질, 및 2 μM PARP 억제제 및 테모졸로미드의 증가 농도 (0 내지 2000 μM)를 함유한 매질과 함께 세포를 첨가하였다. 테모졸로미드의 최종 농도 범위는 경우에 따라 0 내지 1000 μM이고, PARP 억제제의 최종 농도는 경우에 따라 1 μM이었다. DMSO의 최종 농도는 각각의 웰에서 1％이었다. 세포는 5일 동안 성장시킨 다음 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 염색법 (Promega, Madison, WI, USA)으로 세포 생존율을 측정하였다. 시간 0값을 뺀 후에 결정된 세포 성장은 1％ DMSO을 갖는 매질을 함유한 대조군 웰의 백분율로 나타내었다. GI50 (50％까지 성장을 억제한 약물의 농도) 값은 컴퓨터 발생 곡선 (그래프패드 소프트웨어, 인크. San Diego CA)으로부터 계산하였다. 강화율 [PF50 (GI50에서의 강화율)]은 테모졸로미드 단독의 GI50/테모졸로미드 + PARP 억제제의 GI50로서 계산되었다. 참고 문헌: [Thomas H,D. et al. (2007). Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial. Molecular Cancer Therapy 6, 945-956].
시험된 화합물 대부분은 2X 초과의 PF50을 가졌다.
이종이식편 연구
항종양 생체내 동물 효능 연구
암컷 무흉선 nu/nu 마우스 (8 내지 10주령)를 모든 생체내 이종이식편 연구에 대해 사용하였다. 실험 조작 전 1주 이상 동안 마우스를 격리시켰다. 지수 증식 세포 또는 생체내 삽입된 종양 단편을 누드 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 각각의 연구에서 종양 크기에 따라 군당 6-8마리 마우스로 종양-보유한 마우스를 무작위 추출하였다 (평균 종양 크기는 대략 150 mm3). 마우스를 생존에 대해 매일 관찰하였고, 종양을 2차원에서 캘리퍼스로 주 2회 측정하고, 편장 타원체 공식 V = 0.5a x b2 (여기서, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임)을 사용하여 단위 밀도 (1 mm3 = 1 mg)를 추측하여 종양 질량으로 변환시켰다.
단일 작용제 활성: PARP 억제제를 Capan-1 및 MX-1 이종이식편에서 단일 작용제의 활성에 대해 평가하였다. 화합물을 비히클 10％ DMAc/6％ 솔루탈(Solutal)/84％ PBS로 28일 동안 일일 1회 경구 투여하고 (p.o.), 상기 비히클을 대조군으로서 사용하였다. 마우스를 투여의 마지막 날 후 10일 동안 더 연속적으로 모니터링하였다.
조합물 연구: 본원에 기재된 비히클 10％ DMAc/6％ 솔루탈/84％ PBS 중 PARP 억제 화합물을, 테모졸로미드 (17 mg/kg 또는 34 mg/kg, p.o., qdx5, 각각 화합물을 투여한지 30분 후)와 함께 5일 동안 일일 1회 SW620 이종이식편 모델에 경구 투여하거나 또는 시스플라틴 (3일째 ip에 의해 1회, PARP 억제제의 최초 투여 30분 후) 6 mg/kg과 함께 8일 동안 일일 1회 MX-1 이종이식편 모델에 경구 투여하였다. 마우스를 관찰하였고, 개별 종양을 PARP 억제 화합물의 최종 투여 후 30일 동안 더 측정하였다.
실시예 섹션에 기재된 몇몇 효능적인 PARP 억제 화합물에 대한 생체내 동물 연구는 28일 동안 경구 투여되는 경우, MX-1 및 Capan-1 둘 다 종양 성장의 감소에 있어 그 자체가 단일 작용제 활성을 나타냈다. 몇몇 화합물은 DNA 손상제 테모졸로미드와 조합되는 경우, SW620 모델에서 종양 진행을 상당히 늦추었다. MX-1 유방 이종이식편 모델에서, 이들 화합물은 백금 약물 시스플라틴의 효능을 높여 확립된 종양의 퇴행을 야기하는 반면, 이에 필적하는 시스플라틴 또는 PARP 억제제 단독의 투여로는, 단지 약간의 적당한 종양 억제가 나타났다.
BRCA2-결핍 V-C8 또는 BRCA2-보충된 V-C8 + B2 세포
BRCA2-결핍 V-C8 또는 BRCA2-보충된 V-C8 + B2 세포를 40마리의 CD-1 누드 마우스의 대퇴부에 근육 이식하였다. 종양이 측정가능한 크기가 되었을 때 (대략 11 mm의 다리 직경) 처치를 개시하였다. 1일 내지 5일째에, 동물에 화학식 I, IA 또는 II의 화합물 (2회 투여, 식염수 중 25 또는 50 mg/kg) 또는 식염수 (10 mg/ml)를 복막내 투여하고, 처치 동안 매일, 및 필요에 따라 최종 처치 후 모니터링하였다 (종양 측정치, 체중 및 임상 증거를 기록함).
ES-세포-유도된 종양
6 내지 8주령 무흉선 BALB/c-누드 (nu/nu) 마우스에 2 x 106개 ES 세포를 피하 주입하여 ES-세포-유도된 종양 (기형종)을 생성하였다. 40마리의 마우스에 BRCA2-결핍 ES 세포 또는 동종의 야생형 세포를 주입하였다. 세포 주입 2일 후, 화학식 I, IA 또는 II의 화합물로의 처치를 개시하였다. 연속 3일 동안, 화학식 I, IA 또는 II의 화합물 또는 비히클을 6시간의 차이를 두고 각각 동물 당 15 mg/kg의 투여량으로 2회 복막내 투여하였다. 상기 처치를 5일 동안 중지한 다음 또다른 연속 3일 동안 다시 개시하였다. 종양의 성장을 0.2 cm3의 최소 부피로부터 모니터링하였다.
다른 공지된 시험관내 분석 (문헌 [Farmer et al., Nature 2005; 434:913-7: clonogenic survival assay finding that a BRCA2-deficient cell line V-C8, compared with the BRCA2 wild type control exhibited sensitivity to AG14361, a PARP-1 inhibitor, (Ki = 5nm) and NU1025, a moderately potent PARP-1 inhibitor (Ki = 50nM)]; 및 [Mcabe et al., Cancer Biology & Therapy 2005; 4:9, 934-36; clonogenic survival assay using CAPAN-1 cells maintained in DMEM supplemented with FCS (20％ v/v), glutamine and antibiotics showing sensitivity to PARP inhibition using KU0058684])과 함께, 본원에 개시된 시험관내 분석은 정적 시험 상황에서 PARP-억제제의 활성을 나타냈다. 추가로, 동물 모델을 사용하여 시험관내 시험과 생체내 효능의 파라미터 사이의 관계를 분석하였다. 예로써, 파머(Farmer) 등만이 PARP-1 억제제 KU0058684를 사용하여 BRCA2-결핍 종양 성장의 차단에서의 생체내 효능을 제시하였다 (문헌 [Nature 2005; 434:913-7]). 이는 PARP-1의 억제가 BRCA1/2 돌연변이 보균체에 대해 실행가능한 암 치료법임을 제시한다. 게다가, PARP-1 억제제 KU0059436은 진행성 고형 종양을 갖는 환자에 대해 현재 임상 시험 I기에 있다. 상기 정보에 비추어, 시험관내 억제 작용을 나타내는 화학식 I, IA 또는 II의 화합물은 유사한 생체내 (마우스 및 인간) 효능을 나타낼 것이다.
화학식 I, IA 또는 II의 화합물의 안전성 및 효능의 임상 시험 II기
상기 시험 II기의 목적은 화학식 I, IA 또는 II의 화합물의 부작용 및 최상의 투여량을 연구하고, 이것이 국소 진행성 또는 전이성 유방암 또는 진행성 난소암을 앓는 환자의 치료에서 얼마나 잘 작용하는지를 측정하기 위한 것이다.
목적:
1차:
A. BRCA 1 또는 2 돌연변이를 발현하는 것으로 입증된, 국소 진행성 또는 전이성 유방암 또는 진행성 난소암을 앓는 환자에서 화학식 I, IA 또는 II의 화합물에 대한 반응 속도를 측정하기 위해
B. 상기 환자에서 화학식 I, IA 또는 II의 화합물의 독성을 평가하기 위해
2차:
A. 화학식 I, IA 또는 II의 화합물로 처치된 환자에서 진행 시간 및 총 생존율을 평가하기 위해
B. 상기 환자에서 화학식 I, IA 또는 II의 화합물의 약동학을 연구하기 위해
C. BRCA 1 및 2 이종접합 환자로부터의 말초 혈액 림프구에서 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP) 활성을 평가하기 위해
3차:
A. 정량적 웨스턴 블롯팅 면역 분석법을 이용하여 PARP 발현을 평가하기 위해
B. CYP2D6 및 CYP3A5, 약물 수송 단백질, 및 그 자체가 PARP 효소를 코딩하는 유전자의 다형성을 비롯한 약리유전학을 조사하기 위해
C. 종양 생검 샘플 (가능한 경우)을 BRCA 돌연변이 상태, PARP 활성 및 PARP 발현에 대해 분석하기 위해
D. 초기의 진단학적 생검/수술 절차 (이용가능한 경우)로부터의 파라핀 절편을 면역조직화학적 기술을 이용하여 DNA 복구 효소 상태에 대해 분석하기 위해
E. 초대 세포 배양물에 대한 복수 또는 흉수 (이용가능한 경우)로부터 수득한 세포를 DNA 이중 가닥 절단 복구 경로 기능에 대해 분석하기 위해
환자: 적격인 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
● 질환 특성:
○ 조직학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 유방암 또는 진행성 난소암
○ 하기 기준 중 하나를 충족시켜야 함:
· 알려진 BRCA 1 또는 BRCA 2 돌연변이의 보균체인 것으로 입증됨
· BRCA 1 또는 BRCA 2 돌연변이의 보균체일 것으로 강력히 추정됨
(맨체스터 평가기준 당 20 이상의 스코어)
○ 유방암 또는 난소암을 앓는 환자에 대해 3 이하의 사전 화학요법 레지멘
· 난소암의 경우 사전의 카르보플라틴- 또는 시스플라틴-함유 화학요법 이후 2개월 초과
○ RECIST 기준에 의해 정의되고, x-선, CT 스캔 또는 MRI에 의해 측정된 바와 같은, 측정가능한 질환
· 골 질환을 앓는 환자는 평가를 위해 다른 측정가능한 질환을 가져야 함
· 이전에 방사선조사된 병변은 측정가능한 질환에 대해 사용할 수 없음
○ 뇌 전이는 알려져 있지 않음
○ 호르몬 수용체 상태는 특이하지 않음
● 환자 특성:
○ WHO 수행 상태: 0-1
○ 기대 여명: 12주 이상
○ 폐경 상태는 특이하지 않음
○ 헤모글로빈: 9.0 g/dL 이상
○ 절대 호중구: 1,500/mm3 이상
○ 혈소판: 100,000/mm3 이상
○ 혈청 빌리루빈: 정상 상한치 (ULN)의 1.5배 이하
○ ALT 또는 AST: ULN의 2.5배 이하 (종양이 원인인 경우, ULN의 5배 이하)
○ 사구체 여과율 (GFR): 50 mL/분 이상
○ 임산부 또는 간호사가 아님
○ 불임 테스트
○ 가임 환자는 연구 치료 4주 전에 (여성), 치료 동안, 및 치료 완료 후 6개월 동안 (남성 및 여성) 매우 효과적인 형태의 2 가지 피임법을 사용해야 함 (즉, 경구, 주사형 또는 이식형 호르몬 피임법, 자궁내 장치, 콘돔 및 살정자제의 차단식 방법, 또는 수술에 의한 불임)
○ 치료 및 추적 검사와 협력가능함
○ 능동적 비-제어 감염을 비롯한 비-악성 전신성 질환이 없음
○ 적절하게 치료된 자궁 경부 내 원추-생검화된 암종, 피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종, 또는 유방 및 난소 암종을 제외한 다른 악성종양을 수반하지 않음
· 이전의 악성종양에 대해 잠재적 치유 요법을 받았고, 5년 동안 상기 질환의 증거가 없고, 재발 위험성이 낮은 것으로 간주되는 암 생존자가 적격임
○ 지난 6개월 내에 능동적 또는 불안정한 심장 질환이 없거나 또는 심근경색증의 병력이 없음
· 심혈관 징후 또는 증상을 갖는 환자는 MUGA 스캔 또는 심장초음파상을 받아야 하고, 규정된 정상 한계치 미만의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖는 환자는 배제되어야 함
○ 조사관의 의견에서, 상기 연구에 대해 환자가 우수한 후보자가 될 수 없게 하는 다른 조건은 없음
수반되는 사전 요법:
● 사전의 방사선요법 (고통완화 목적 제외), 내분비 요법, 면역요법 또는 화학요법 이후 4주 (니트로소우레아 및 미토마이신 C에 대해서는 6주) 이상
● 사전의 주요 흉부 및/또는 복부 수술 및 회복 이후 4주 이상
● 골 동통 또는 피부 병변의 제어를 위한 방사선요법의 수반이 허용되나, 연구 약물을 최종 투여한지 5일 내에는 허용되지 않음
● 비스포스포네이트의 수반이 허용되되, 단, 이의 투여는 안정하고, 치료는 원기회복 최소 2주 전에 개시됨
● 사전의 치료제로부터의 미결된 독성 (CTCAE ≥ 등급 1)이 없음 (탈모증 제외)
● 항암 요법 또는 조사 약물은 수반되지 않음
● 연장된 기간 동안 테트라사이클린 항생제 요법은 수반되지 않음 (감염 치료의 경우 단기간 코스 [5 내지 7일]가 허용됨).
연구 계획:
이는 투여량-증량 연구에 이어서 개방 표지 다기관 연구이다. 환자를 종양 유형 (유방 vs 난소) 및 돌연변이 상태 (BRCA 1 vs BRCA 2)에 따라 계층화한다. 화학식 I, IA 또는 II의 화합물을 (다수의 가능한 투여 중 하나로) 1일째부터 5일째까지 30분에 걸쳐 일일 1회 환자에게 투여한다. 치료는 질환의 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재하에, 12 코스 동안 21일마다 반복한다. 안정하거나 반응성 질환을 갖는 환자는 조사관장 또는 약물 개발 사무국 (DDO)의 재량대로 추가 치료 과정을 받을 수 있다. 환자는 약동학 및 약역학적 연구를 위해 주기적으로 혈액 샘플 수집을 겪을 것이다. 샘플은 종양 마커 (CA 125 또는 CA 15.3)의 측정, 액체 크로마토그래피/질량 분석법/질량 분석법에 의해 화학식 I, IA 또는 II의 화합물의 플라스마 수준, PARP 활성, 및 웨스턴 블롯팅 면역분석법에 의해 PARP 단백질 발현에 대해 분석될 것이다. 초기의 진단학적 생검으로부터의 파라핀 함몰 절편을 또한 수집하고, 면역조직화학적 기술에 의해 PARP 단백질 발현에 대해 분석한다. 흉수 및 복수를 수집할 수 있고, 면역조직화학적 기술에 의해 DNA DS 절단 복구 능력에 대해 분석할 수 있다. 일부 환자는 또한 종양의 생검을 겪을 것이고, 샘플은 승인된 PARP 면역블롯팅 분석법에 의해 BRCA 2 돌연변이 및 PARP 활성에 대해 분석될 것이다. 연구 치료의 완료 후, 환자를 28일 동안 추적한다.
1차 결과 측정:
● 임상적으로, 또는 CT 스캔, MRI, 단순 x-선 또는 다른 영상 기법을 사용하여 방사선학적으로 측정된 종양 크기를 이용하여 RECIST에 따른 항종양 활성의 평가
● 안전성 프로파일
2차 결과 측정:
● 진행 시간 및 총 생존율
● 액체 크로마토그래피/질량 분석법/질량 분석법에 의한 플라스마 수준
● 승인된 분석법을 사용하여 생체외 측정된 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP) 활성
● 정량적 웨스턴 블롯팅 면역 분석법을 사용한 PARP 발현
● CYP2D6 및 CYP3A5, 약물 수송 단백질, 및 그 자체가 PARP 효소를 코딩하는 유전자의 다형성을 비롯한 약리유전학
● 종양 생검 샘플 (가능한 경우)에서의 BRCA 돌연변이 상태, PARP 활성 및 PARP 발현
● 면역조직화학적 기술을 이용한, 초기의 진단학적 생검/수술 절차 (이용가능한 경우)로부터의 파라핀 절편에서의 DNA 복구 효소 상태
● 초대 세포 배양물에 대한 복수 또는 흉수 (이용가능한 경우)로부터 수득한 세포에서의 DNA 이중 가닥 절단 복구 경로 기능

Claims (75)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00324

    식 중,
    Y 및 Z는
    a) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴기 (여기서, 각각의 R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택됨);
    b) 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기;
    c) 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (NRARB)알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기
    로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1, R2 및 R3은 수소, 할로겐, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬렌, 니트로, NRARB, NRARB알킬렌 및 (NRARB)카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
    RA 및 RB는 수소, 알킬, 시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6-알킬)-, -NCO(C1-C6-알킬)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬렌 및 (NRARB)알킬렌으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 또는 전구약물.
    <화학식 II>
    Figure pct00325

    식 중,
    Y는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    Z는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴기이고;
    A 및 B는 수소, Br, Cl, F, I, OH, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬 및 C3-C8시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, B는 OH가 아니고;
    R6은 OH, NO2, CN, Br, Cl, F, I, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬; C2-C6알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, C2-C6알키닐, 아릴, 아릴알킬, C3-C8시클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬렌, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로시클로알콕시, C2-C8헤테로시클로알킬티오, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로티오, NRARB, (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택되고;
    R2는 수소, Br, Cl, I 또는 F로부터 선택되고;
    RA 및 RB는 수소, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 및 알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 RA 및 RB는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, -O-, -NH, -N(C1-C6알킬)-, -NCO(C1-C6알킬)-, -NCO(C3-C8시클로알킬)- -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6알킬-)- 및 -S- 또는 S(O)q-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 임의로 갖는 3-10원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 q는 1 또는 2이고, 3-10원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 아릴기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴기가 페닐기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐기가 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 F인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 페닐기가 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R6이 (NRARB)C1-C6알킬렌인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, C1-C6알킬렌이 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, C1-C6알킬렌이 메틸렌인 화합물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬인 화합물.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸인 화합물.
  14. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 에틸인 화합물.
  15. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (NRARB)가 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린인 화합물.
  16. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, C3-C8시클로알킬이 시클로프로필인 화합물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 히드록시알킬렌인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 히드록시알킬렌이 CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, CH2CH(OH)CH3 및 CH2CH2CH2CH2OH로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -O-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 헤테로 관능기가 -N(C1-C6알킬)인 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, Y가 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된 헤테로아릴기인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 헤테로아릴기가 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조푸란, 피리다진, 1,3,5-트리아진, 티에노티오펜, 퀴녹살린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린으로부터 선택된 것인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 헤테로아릴기가 이미다졸인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 이미다졸이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸인 화합물.
  28. 제24항에 있어서, 헤테로아릴기가 푸란인 화합물.
  29. 제24항에 있어서, 헤테로아릴기가 티아졸인 화합물.
  30. 제24항에 있어서, 헤테로아릴기가 1,3,4-옥사디아졸인 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬로 치환된 것인 화합물.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 아릴기인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 아릴기가 페닐기인 화합물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 페닐기가 Br, Cl, F 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된 것인 화합물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 F인 화합물.
  37. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 Cl인 화합물.
  38. 제33항 또는 제34항에 있어서, 페닐기가 (NRARB)C1-C6알킬렌, (NRARB)카르보닐, (NRARB)카르보닐알킬렌, (NRARB)술포닐 및 (NRARB)술포닐알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 치환된 것인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R6이 (NRARB)C1-C6알킬렌인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, C1-C6알킬렌이 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌 및 tert-부틸렌으로부터 선택된 것인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, C1-C6알킬렌이 메틸렌인 화합물.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬인 화합물.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 것인 화합물.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸인 화합물.
  45. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, -O-, -NH 또는 -N(C1-C6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 헤테로 관능기를 갖는 6원 헤테로사이클 고리를 형성하는 것인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 헤테로 관능기가 -N(C1-C6알킬)인 화합물.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로부터 선택된 것인 화합물.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C6알킬이 메틸인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 것인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R2가 F인 화합물.
  52. 9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(4-((메틸아미노)메틸)페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-디(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-디(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-디(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-이소프로필-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-(히드록시메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(피페리딘-3-일)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(피페리딘-4-일)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-(히드록시메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-(히드록시메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
    9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
    9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-(히드록시메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(피리딘-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-플루오로-9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-플루오로-9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-플루오로-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온,
    5-플루오로-9-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온,
    9-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온,
    5-플루오로-9-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온,
    5-플루오로-8-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온,
    7-메틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    7-에틸-8,9-디페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-페닐-9-(티아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(푸란-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-페닐-9-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(피리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(피페리딘-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(3-((시클로프로필아미노)메틸)페닐)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-클로로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-(티아졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-클로로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8,9-비스(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-페닐-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온;
    8-(4((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-플루오로페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-클로로페닐)-8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (E)-6-플루오로-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌아미노)이소벤조푸란- 1 (3H)-온,
    5-플루오로-9-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-에틸페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-이소프로필페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-9-p-톨릴-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(1-메틸피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    8-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    9-(4-플루오로페닐)-9-히드록시-8-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-온,
    (8S,9R)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8R,9S)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8S,9R)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8R,9S)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-페닐-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8R,9S)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8S,9R)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8R,9S)-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온,
    (8S,9R)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온, 및
    (8R,9S)-8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-플루오로-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7H)-온
    으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 전구약물, 및 그의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 결합제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  54. 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PARP의 억제를 필요로 하는 대상체에서의 PARP의 억제 방법.
  55. 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 (PARP)의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PARP의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료 방법.
  56. 제55항에 있어서, 질환이 혈관성 질환; 패혈성 쇼크; 허혈성 손상; 재관류 손상; 신경독성; 출혈성 쇼크; 염증성 질환; 다발성 경화증; 당뇨병의 2차 효과; 및 심혈관 수술 후 세포독성의 급성 치료로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  57. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 이온화 방사선, 하나 이상의 화학요법제, 또는 이의 조합과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물이 이온화 방사선, 하나 이상의 화학요법제, 또는 이의 조합과 동시에 투여되는 것인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물이 이온화 방사선, 하나 이상의 화학요법제, 또는 이의 조합과 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  60. 상동 재조합 (HR) 의존성 DNA 이중 가닥 절단 (DSB) 복구 경로가 결핍된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HR 의존성 DNA DSB 복구 경로가 결핍된 암의 치료 방법.
  61. 제60항에 있어서, 암이 정상 세포에 비해 HR에 의한 DNA DSB 복구 능력이 감소되거나 폐기된 하나 이상의 암 세포를 포함하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 암 세포가 BRCA1 또는 BRCA2 결핍 표현형을 갖는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 암 세포가 BRCA1 또는 BRCA2가 결핍된 것인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 암이 HR에 의한 DNA DSB 복구에 관여하는 단백질이 결핍된 하나 이상의 암 세포를 포함하는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 암 세포가 ATM, Rad51, Rad52, Rad54, Rad50, MRE11, NBS1, XRCC2, XRCC3, cABL, RPA, CtIP 및 MBC가 결핍된 것인 방법.
  66. 제60항에 있어서, 대상체가 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성성분을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 대해 이종접합인 방법.
  67. 제60항에 있어서, 대상체가 BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이에 대해 이종접합인 방법.
  68. 제60항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암인 방법.
  69. 제60항에 있어서, 치료가 이온화 방사선 또는 화학요법제의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
  70. 불일치 DNA 복구 경로가 결핍된 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 불일치 DNA 복구 경로가 결핍된 암의 치료 방법.
  71. 제70항에 있어서, 암 세포가 MutS, MutH 및 MutL이 결핍된 것인 방법.
  72. 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로에 기인한 미소위성체 불안정성을 나타내는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로에 기인한 미소위성체 불안정성을 나타내는 암의 치료 방법.
  73. 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로에 기인한 게놈 불안정성을 나타내는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 감소되거나 손상된 DNA 복구 경로에 기인한 게놈 불안정성을 나타내는 암의 치료 방법.
  74. 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제 매개성 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제제화에서의, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  75. 포장재, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 및 라벨을 포함하는 제조 물품으로서, 여기서 화합물은 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 활성을 조절하거나, 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-의존성 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-매개성 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 데 유효하고, 화합물은 포장재 내에 포장되며, 라벨은 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥사이드, 제약상 활성인 대사산물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제의 활성을 조절하거나, 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-의존성 또는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라아제-매개성 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 데 사용됨을 나타내는 것인 제조 물품.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2326650B9 (en) 2008-08-06 2014-09-10 BioMarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
CA3013000C (en) 2008-12-19 2022-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2531033A4 (en) 2010-02-03 2013-07-31 Biomarin Pharm Inc POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINE HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OF PTEN-LACK ASSOCIATED DISEASES
US20110190266A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Daniel Chu 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)
KR101826652B1 (ko) * 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
WO2011130661A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp)
SG185524A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
WO2012166151A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Use of dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) in the treatment of myelodysplastic syndrome (mds) and acute myeloid leukaemia (aml)
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
WO2013049726A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850491C (en) 2011-09-30 2020-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibiors
CN106220635B (zh) * 2011-12-31 2019-03-08 百济神州有限公司 作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮
EP2797919B1 (en) * 2011-12-31 2017-03-29 BeiGene, Ltd. Fused tetra or penta-cyclic pyridophthalazinones as parp inhibitors
EP2804602A4 (en) 2012-01-20 2016-08-10 Dennis Brown USE OF SUBSTITUTED HEXITOLS WITH DIANHYDROGALACTITOL AND ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES AND CANCER STEM CELLS INCLUDING GLIOBLASTOMA MULTFORME AND MEDULLOBLASTOMA
MX358818B (es) 2012-04-05 2018-09-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr) y terapias de combinacion de estos.
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2918292B1 (en) 2012-11-08 2019-12-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric compound having camptothecin compound and anti-cancer effect enhancer bound thereto, and use of same
PE20160122A1 (es) 2013-03-13 2016-02-12 Forma Therapeutics Inc Compuestos nobles y composiciones para la inhibicion de fasn
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
TW201605814A (zh) 2013-11-07 2016-02-16 拜奧馬林製藥公司 用於合成經保護之ｎ－烷基三唑甲醛的三唑中間體
CN103772395B (zh) * 2014-01-23 2016-05-11 中国药科大学 一类具有parp抑制活性的化合物、其制备方法及用途
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
SG11201700734RA (en) 2014-07-31 2017-02-27 Medivation Technologies Inc Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
AU2016312011B2 (en) 2015-08-25 2021-02-04 Beigene, Ltd. Process for preparing Parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
US9708319B1 (en) * 2016-06-13 2017-07-18 Yong Xu Synthesis of PARP inhibitor talazoparib
WO2018059437A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Beigene, Ltd. Treatment cancers using combination comprising parp inhibitors
JP6541635B2 (ja) * 2016-10-28 2019-07-10 ベイジーン リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ジヒドロジアゼピノカルバゾロン
CN108210461A (zh) * 2016-12-16 2018-06-29 中国科学院上海药物研究所 一种Talazoparib药物组合物及其应用
CN107573341B (zh) * 2016-12-29 2020-08-14 广州丹康医药生物有限公司 作为parp抑制剂的新型稠环化合物、其制备方法和应用
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
CN107556312B (zh) * 2016-12-29 2020-04-10 广州丹康医药生物有限公司 具有parp抑制活性的新型稠环化合物、其制备方法和用途
WO2018157794A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Beigene, Ltd. Crystalline forms of salts of fused tera or penta-cyclic dihydrodiazepinocarazolones, and uses thereof
WO2018205938A1 (zh) * 2017-05-08 2018-11-15 广州丹康医药生物有限公司 Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
RU2020113246A (ru) 2017-10-13 2021-11-15 Мерк Патент Гмбх Комбинация ингибитора parp и антагониста, связывающегося с осью pd-1
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
CN110272419A (zh) * 2018-03-14 2019-09-24 上海艾力斯医药科技有限公司 二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用
CN108341792B (zh) * 2018-04-28 2021-09-17 苏州莱克施德药业有限公司 一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法
CN108676888B (zh) * 2018-07-12 2022-01-28 吉林大学 一种肺部恶性肿瘤易感性预测试剂盒及系统
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
WO2020095184A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pfizer Inc. Combinations for treating cancer
CN114206864B (zh) 2019-05-14 2024-05-24 苏州四体康宸医药科技有限公司 喹唑啉-2.4-二酮衍生物作为parp抑制剂
AU2020274113A1 (en) 2019-05-14 2021-11-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN111116514B (zh) * 2020-01-10 2024-03-19 广州科锐特生物科技有限公司 一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法
WO2021181233A2 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Pfizer Inc. Fusion proteins and uses thereof
CA3201467A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Pfizer Inc. Talazoparib soft gelatin capsule dosage form
US20240052423A1 (en) 2020-12-07 2024-02-15 Pfizer Inc. Methods of identifying a tumor that is sensitive to treatment with talazoparib and methods of treatment thereof
TW202304928A (zh) 2021-03-23 2023-02-01 美商諾維雪碧歐公司 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物
CA3214316A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
EP4319755A1 (en) * 2021-04-08 2024-02-14 Board of Regents, The University of Texas System Compounds and methods for theranostic targeting of parp activity
IL308104A (en) 2021-05-03 2023-12-01 Nuvation Bio Inc Nuclear hormone receptor-targeted compounds against cancer
EP4089093A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-16 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Radiosynthesis of [18f] talazoparib
WO2023131894A1 (en) 2022-01-08 2023-07-13 Pfizer Inc. Genomic loss of heterozygosity as a predictive biomarker for treatment with talazoparib and methods of treatment thereof
WO2023201338A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and a parp inhibitor
WO2023233295A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 Ideaya Biosciences, Inc. Thiadiazolyl derivatives as dna polymerase theta inhibitors and uses thereof
WO2023239789A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Valo Health, Inc. Tricyclic phthalazinone parp inhibitors and methods of use
CN115572218B (zh) * 2022-08-29 2024-04-16 江阴勒森生物科技有限公司 一种2-溴-3-羟基苯甲醛及其相关化学发光底物中间体的制备方法
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2024127140A1 (en) 2022-12-17 2024-06-20 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
CN116283924A (zh) * 2023-01-16 2023-06-23 四川效佳科技有限公司 一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US106631A (en) * 1870-08-23 Improvement in seed-planter
US4415504A (en) 1981-09-21 1983-11-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine
JPS58225065A (ja) * 1982-06-21 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd ２−キノロン誘導体
US5328905A (en) * 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
AU691331B2 (en) 1994-08-12 1998-05-14 Myriad Genetics, Inc. Method for diagnosing a predisposition for breast and ovarian cancer
AU686004B2 (en) 1994-08-12 1998-01-29 Myriad Genetics, Inc. In vivo mutations and polymorphisms in the 17q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene
GB9505538D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
DE19727410A1 (de) 1997-06-27 1999-01-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 3-(5-Tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
TW430656B (en) 1997-12-03 2001-04-21 Dainippon Ink & Chemicals Quinolinone derivative, method for preparing the same, and anti-allergic agent
JP2002515490A (ja) 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐａｒｐ活性を抑制する縮合三環化合物
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
JP2001302669A (ja) * 2000-04-18 2001-10-31 Meiji Seika Kaisha Ltd 三環性フタラジノン誘導体
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
EP1477175B1 (en) 2002-02-19 2011-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
EP1340819A1 (en) 2002-02-28 2003-09-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Microsatellite markers
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
JPWO2004043959A1 (ja) * 2002-11-12 2006-03-09 持田製薬株式会社 新規ｐａｒｐ阻害剤
PL1633724T3 (pl) 2003-03-12 2011-10-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne ftalazynonu
AU2004242947B2 (en) * 2003-05-28 2010-04-29 Eisai Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
CA2556263A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
GB0612971D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
KR20100007956A (ko) 2007-05-03 2010-01-22 화이자 리미티드 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체
AU2007358076A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 4Sc Ag Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (Eg5 )
US8236802B2 (en) * 2007-10-03 2012-08-07 Eisai Inc. PARP inhibitor compounds, compositions and methods of use
WO2009099736A2 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Lead Therapeutics, Inc. Benzoxazole carboxamide inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
EP2326650B9 (en) 2008-08-06 2014-09-10 BioMarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
MX2011001563A (es) 2008-08-12 2011-03-04 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo.
EP2531033A4 (en) 2010-02-03 2013-07-31 Biomarin Pharm Inc POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINE HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OF PTEN-LACK ASSOCIATED DISEASES
US20110190266A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Daniel Chu 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)
KR101826652B1 (ko) 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
WO2011130661A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp)
WO2011140009A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
WO2012166151A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Use of dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) in the treatment of myelodysplastic syndrome (mds) and acute myeloid leukaemia (aml)
WO2013028495A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
US20130053365A1 (en) 2011-08-30 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
TW201605814A (zh) 2013-11-07 2016-02-16 拜奧馬林製藥公司 用於合成經保護之ｎ－烷基三唑甲醛的三唑中間體
SG11201700734RA (en) 2014-07-31 2017-02-27 Medivation Technologies Inc Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
CN102171214A (zh) 2011-08-31
IL211070A (en) 2014-11-30
TW201018688A (en) 2010-05-16
ES2466565T3 (es) 2014-06-10
US20110237581A1 (en) 2011-09-29
EP2767537A1 (en) 2014-08-20
EP2326650B9 (en) 2014-09-10
DK2767537T3 (da) 2017-06-19
WO2010017055A3 (en) 2010-05-27
CY2019044I2 (el) 2024-02-16
EP2326650A2 (en) 2011-06-01
BRPI0917119B1 (pt) 2021-07-13
AU2009279944B2 (en) 2014-09-11
JP5984389B2 (ja) 2016-09-06
LUC00140I2 (ko) 2021-02-12
EP2767537B1 (en) 2017-04-12
PT2767537T (pt) 2017-07-17
LUC00140I1 (ko) 2019-12-13
EP3241832A1 (en) 2017-11-08
PL2767537T3 (pl) 2017-09-29
US20200261454A1 (en) 2020-08-20
NZ591166A (en) 2012-11-30
DK2326650T3 (en) 2014-03-10
CN104478875A (zh) 2015-04-01
EP2326650A4 (en) 2012-03-21
LTPA2019522I1 (lt) 2019-12-27
JP2011530513A (ja) 2011-12-22
MX2011001328A (es) 2011-04-04
RU2011108493A (ru) 2012-09-20
PT2326650E (pt) 2014-05-06
ES2625817T3 (es) 2017-07-20
RU2514937C2 (ru) 2014-05-10
WO2010017055A2 (en) 2010-02-11
HK1200813A1 (en) 2015-08-14
TW201422617A (zh) 2014-06-16
IL211070A0 (en) 2011-04-28
US8420650B2 (en) 2013-04-16
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