TW201422617A - 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑 - Google Patents

聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201422617A
TW201422617A TW103106940A TW103106940A TW201422617A TW 201422617 A TW201422617 A TW 201422617A TW 103106940 A TW103106940 A TW 103106940A TW 103106940 A TW103106940 A TW 103106940A TW 201422617 A TW201422617 A TW 201422617A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
methyl
tetrahydroquinoline
group
alkyl
Prior art date
Application number
TW103106940A
Other languages
English (en)
Inventor
Bing Wang
Daniel Chu
Original Assignee
Biomarin Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biomarin Pharm Inc filed Critical Biomarin Pharm Inc
Publication of TW201422617A publication Critical patent/TW201422617A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

一化合物具如請求項的結構式(I)及結構式(II)：□其中取代基Y，Z，A，B，R1，R2，R3，R4及R5和於此所定義的相同。本篇所述為聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase)之抑制劑。本篇亦敘述包含至少一種本篇所述的化合物之藥物成分，及本篇所述之治療疾病，不適及狀況的化合物或藥物成分之用途，及抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性後狀況的改善。

Description

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑
於此描述了關於此化合物及製造此化合物的方法，以及包含此化合物之藥物成分及製劑，以及如何應用此化合物於治療或預防與聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，簡稱PARP)相關的疾病或症狀。
本專利申請案主張美國臨時申請案(申請號61/173,088，申請日April 27，2009；申請號61/151,036，申請日February 9，2009；申請號61/086,687，申請日August 6，2008)之優先權，該申請案之全文在此全數被引用及參考。
聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases，簡稱為PARP)這個蛋白質家族約有十八個成員，成員間的同源性表現在催化功能部位，差異則表現在細胞層次功能(參考文獻：Ame et al.，BioEssays.，26(8)，882-893(2004))。其中PARP-1和PARP-2為這個家族中較特別的成員，兩者需經由DNA股的斷裂來促進催化活性。
經相關文獻指出，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)具有辨識及快速結合到斷裂DNA單股或雙股的能力，因此能作為DNA損傷時的訊號((參考文獻：D'Amours,et al.，Biochem.J.，342，249-268(1999))。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也參與了一系列與DNA相關的功能，包 括基因放大(gene amplification)，細胞分裂、分化、凋亡(apoptosis)，DNA鹼基切除修補，以及影響染色體終端(telomere)長度和染色體的穩定性。(參考文獻：d'Adda di Fagagna,et al.，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
於此提供了調控聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性相關的化合物、成分及方法。於此提及的化合物為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑。於此也描述了這些化合物的用途、成分及如何參與治療與PARP活性相關的疾病、失調或症狀。
在一些實施例中，提供了結構式(I)與結構式(II)化合物的結構，及其於藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、酯類、酸類及前驅藥物形式。在特定實施例中，結構式(I)與結構式(II)為聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases)(PARP)的抑制劑。
於此描述了8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-B,Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A,Y-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-ones)，8-B,Z-5-R2-9-A,Y-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-B,Z-5-R2-9-A,Y-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-ones)，其中A，B，Z，Y，R1，R2，R3，R4和R5取代基於此會更進一步描述。在特定實施例，亦提供了結構式(I)與結構式(II)化合物的同分異構物(isomer)，包含鏡像異構物(enantiomer)與非對映立體異構體(diastereoisomer)，以及該化合物的化學保護基形式。
結構式(I)如以下表示：
其中：Y和Z基團自以下取代基中個別獨立選出：a)一芳香環基(aryl group)，芳香環上可任意被1，2，或3個R6基團取代；其中每一個R6基團由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出； b)一雜芳香環基(heteroaryl group)，雜芳香環可任意由1，2或3個R6基團取代；c)一取代基獨立任意由氫(hydrogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，烷磺醯基(alkylsulfonyl)，芳香磺醯基(arylsulfonyl)，雜芳香磺醯基(heteroarylsulfonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出；R1，R2及R3取代基獨立地從氫，鹵素(halogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，炔基(alkynyl)，氰基(cyano)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，硝基(nitro)，二取代胺基胺基(NRARB)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，及二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)選出；A及B取代基自含氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)獨立選出，其 中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個(任意數量)羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)中選出之取代基所取代，其中B不為羥基(OH)；RA及RB自含氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)和烷羰基(alkylcarbonyl)之結構的化合物群中獨立選出；或RA及RB與他們附屬的原子一起形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子(heteroatom)或由-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基(烷基))-，-NCO(C1-C6-烷基(烷基))-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基(烷基)-)-，-N(經取代芳基-C1-C6-烷基(烷基)-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基(烷基)-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基(烷基)-)-和-S-或S(O)q-組成雜官能基(hetero functionalities)選出，其中q為1或2，三至十個原子的雜環(3-10 membered heterocycle ring)含有一或多個(任意數量)的取代基；R4和R5獨立地自氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，和二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)這些取代基中選出；以及其同分異構物(isomer)，鹽類，溶劑化物，化學保護取代基及前驅藥物。
結構式(II)如下： 結構式(II)；其中：Y為被至少一個(任意數量)R6取代的芳香環群或雜芳香環群；Z為一被至少一個(任意數量)R6取代的芳香環基；A和B自氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)獨立選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)中任意選出之取代基所取代，其中B不為羥基(OH)；R6從羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳的雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳的烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳的炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)haloalkyl(鹵烷基)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2- C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；R2從氫，溴(Br)，氯(Cl)，碘(I)，或氟(F)選出；RA及RB自含氫，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳的環烷基(C1-C3cycloalkyl)，及烷羰基(alkylcarbonyl)之結構獨立選出；或RA及RB與他們附屬的原子形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子(heteroatom)或由-O-，-NH，-N(C1-C6烷基)-，-NCO(C1-C6烷基)-，-NCO(C3-C8環烷基)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6烷基-)-，和-S-I或S(O)q-選出組成雜官能基(hetero functionalities)，其中q為1或2，三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)含有一或多個(任意數量)取代基，或其藥學上可接受的鹽類。溶劑化物或前驅藥物。
在特定實施例，提供了結構式(I)化合物或其治療上可接受之鹽類形式，其中R1，R2，R3獨立地自以下取代基選出：氫，烷基(alkyl)，及鹵素(halogen)；R4為氫，R5自以下取代基選出：氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)；RA和RB獨立地自以下取代基選出：氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，及烷羰基(alkylcarbonyl)；或RA及RB與 他們附屬的原子一起形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子(heteroatom)或由-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基)-，-NCO(C1-C6-烷基)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或S(O)q-選出，其中q為1或2，三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)有一或多個(任意數量)取代基。
在一實施例，化合物為結構式(I)，其Y取代基為芳香環基(aryl group)。在另一實施例，芳香環基(aryl group)為苯基(phenyl group)。在另一實施例，苯基(phenyl group)被至少一個R6(從溴，氯，氟選出)取代。在一實施例，R6為氟。在一實施例，苯基(phenyl group)被至少一個R6取代，R6從(NRARB)C1-C6伸烷基，(NRARB)羰基，(NRARB)羰基伸烷基，(NRARB)磺醯基，和(NRARB)磺醯基伸烷基選出。在一實施例，R6為一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)。在另一實施例，一到六個碳烷基(C1-C6alkyl)由亞甲基(methylene)，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)。在另一實施例，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)為亞甲基(methylene)。在另一實施例，RA和RB獨立地自氫，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)，或三至八個碳的環烷基(C3-C8cycloalkyl)選出。在一實施例，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在一實施例，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例，一至六個碳的烷基(C1- C6alkyl)為乙基(ethyl)。在另一實施例，三至八個碳的環烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙烷(cyclopropyl)，環丁烷(cyclobutyl)，環戊烷(cyclopentyl)，及環己烷(cyclohexyl)。在另一實施例，三至八個碳的環烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙烷(cyclopropyl)。在另一實施例，R6為羥基伸烷基(hydroxyalkylene)。在一實施例，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)從CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH，CH(OH)CH3，CH(OH)CH2CH3，CH2CH(OH)CH3，及CH2CH2CH2CH2OH選出。在另一實施例，RA和RB與他們附屬的氮原子一起形成六個原子之雜環，該雜環有一個雜原子或由-O-，-NH，或-N(C1-C6alkyl)選出組成雜官能基(hetero functionalities)。在另一實施例，雜官能基(hetero functionality)為-N(C1-C6alkyl)。在另一實施例，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)為甲烷(methyl)。在一實施例，Y為R由至少一個(任意數量)R6取代的雜芳基(heteroaryl group)。在另一實施例，雜芳基(heteroaryl group)從呋喃(furan)，吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，咪唑(imidazole)，噻唑(thiazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，三唑(triazole)，吡咯(pyrrole)，噻吩(thiophene)，噁唑(oxazole)，異噁唑(isoxazole)，1,2,4-噁二唑(1,2,4-oxadiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，1,2,4-三嗪(1,2,4-triazine)，吲哚(indole)，苯并噻吩(benzothiophene)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并呋喃(benzofuran)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，噻吩并噻吩(thienothiophene)，喹喏啉(quinoxaline)，喹啉(quinoline)，和異喹啉(isoquinoline)。在另一實施 例，雜芳基(heteroaryl)為咪唑(imidazole)。在另一實施例，咪唑(imidazole)由一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)包括甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。在一實施例，雜芳基(heteroaryl group)為呋喃(furan)。在另一實施例，雜芳基(heteroaryl group)為噻唑(thiazole)。在另一實施例，雜芳基(heteroaryl group)為1,3,4-噁唑(1,3,4-oxadiazole)。在另一實施例，雜芳基(heteroaryl group)為由一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)包括甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。在另一實施例，R2為氫。在另一實施例，R2從氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)和碘(I)。在另一實施例，R2為氟(F)。
在一實施例，化合物為結構式(I)，其A取代基為氫原子。在另一實施例，A為一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)。在另一實施例，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，及碘(I)中任選取代。在另一實施例，A取代基為甲基。在另一實施例，A取代基從氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)和碘(I)選出。在另一實施例，A為三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，A為環丙烷(cyclopropyl)，環丁烷(cyclobutyl)，環戊烷(cyclopentyl)或環己烷(cyclohexyl)。在一實施 例，A由羥基(OH)，硝基(NO2)，或氰基(CN)取代。在另一實施例，B為一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，B取代基由甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)選出。在另一實施例，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，及碘(I)中任選取代。在一實施例，化合物為結構式(I)，其b取代基為氫原子。在另一實施例，B為甲基。在另一實施例，B取代基由氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)和碘(I)選出。在另一實施例，B為三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，B取代基為由環丙烷(cyclopropyl)，環丁烷(cyclobutyl)，環戊烷(cyclopentyl)或環己烷(cyclohexyl)選出。在一實施例，A由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)取代。在另一實施例，化合物為結構式(I)，其A取代基為氫原子，B取代基從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)由至少一個以下取代基任選取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，化合物為結構式(I)，其B取代基為氫原子且A取代基從以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)和碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)其中一到六個 碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)隨意地被羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)取代。在另一實施例，A取代基B取代基皆為氫原子。在另一實施例，A與B皆從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)中任選。
在一實施例，化合物為結構式(II)，其Y取代為一芳基。在另一實施例，芳香環基(aryl group)為苯基(phenyl group)。在另一實施例，苯基(phenyl group)由至少一個R6取代，R6為溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，或碘(I)。在一實施例，R6為氟(F)。在一實施例，苯基(phenyl group)被至少一個R6取代，R6從一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)及二取代胺基磺醯伸烷基(NRARB)sulfonylalkylene選出。在一實施例，R6為一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)從亞甲基(methylene))，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)選出。在另一實施 例，一到六個碳的伸烷基(C1-C6alkylene)為亞甲基(methylene)。在另一實施例，每一RA和RB獨立地自氫，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，或三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)選出。在一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為自亞甲基(methylene)，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)中選出。在一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為乙基(ethyl)。在另一實施例，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙烷基(cyclopropyl)，環丁烷基(cyclobutyl)，環戊烷基(cyclopentyl)以及環己烷基(cyclohexyl)。在另一實施例，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙烷基(cyclopropyl)。在另一實施例，R6為羥基伸烷基(hydroxyalkylene)。在一實施例，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)從CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH，CH(OH)CH3，CH(OH)CH2CH3，CH2CH(OH)CH3，及CH2CH2CH2CH2OH選出。在另一實施例，RA和RB與他們附屬的氮原子一起形成六個原子之雜環，該雜環有一個雜原子或由-O-，-NH，或-N(C1-C6alkyl)選出。在另一實施例，雜官能基(hetero functionality)為-N(C1-C6alkyl)。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)自亞甲基(methylene)，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)中選出。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。在一實施例，Y為雜芳香環基(heteroaryl group)一個以上(任意數量)R6取代。在另一實施例，雜芳香環基(heteroaryl group)從呋喃(furan)，吡啶(pyridine)，嘧啶 (pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，咪唑(imidazole)，噻唑(thiazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，三唑(triazole)，吡咯(pyrrole)，噻吩(thiophene)，噁唑(oxazole)，異噁唑(isoxazole)，1,2,4-噁二唑(1,2,4-oxadiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，1,2,4-三嗪(triazine)，吲哚(indole)，苯并噻吩(benzothiophene)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并呋喃(benzofuran)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，噻吩并噻吩(thienothiophene)，喹喏啉(quinoxaline)，喹啉(quinoline)，和異喹啉(isoquinoline)。在另一實施例，雜芳香環基(heteroaryl group)為咪唑(imidazole)。在另一實施例，咪唑(imidazole)被一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。在一實施例，雜芳香環基(heteroaryl group)為呋喃(furan)。在另一實施例，雜芳香環基(heteroaryl group)為噻唑(thiazole)。在另一實施例，雜芳香環基(heteroaryl group)為1,3,4噁唑(1,3,4-oxadiazole)。在另一實施例，雜芳基(heteroaryl group)為由一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)包括甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)取代。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。
在一實施例，Z為一芳基。在另一實施例，芳香環基(aryl group)為苯環基(phenyl group)。在另一實施例，苯環基(phenyl group)被至少一個R6取代，R6可為溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，或碘(I)。在另一實施例，R6為氟(F)。在另一實施例，R6為(Cl)。在一實施例，苯環基(phenyl group)被至少一個R6取代，R6可為一到六個碳之二取代胺基伸 烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，和二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)。在另一實施例，R6為一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)。在另一實施例，一到六個碳的烷酯(C1-C6alkylene)從亞甲基(methylene)，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)中選出。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為亞甲基(methylene)。在另一實施例，每一RA和RB獨立地自氫，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，或三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)選出。在一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)自亞甲基(methylene)，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)中選出。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。在另一實施例，RA和RB與他們附屬的氮原子一起形成六個原子之雜環，該雜環有一個雜原子或由-O-，-NH，或-N(C1-C6alkyl)選出。在另一實施例，雜原子官能基為-N(C1-C6alkyl)。在一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為自亞甲基(methylene)，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)中選出。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。在另一實施例，R2為氫原子。在另一實施例，R2從氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I)選出。在另一實施例，R2為氟(F)。
在一實施例，結構式(II)化合物的A取代基為氫原子。在另一實 施例，A為一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，A從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)選出。在另一實施例，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)隨基地被羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，及碘(I)取代。在另一實施例，A為甲基。在另一實施例，A從氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I)選出。在另一實施例，A為三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，A為環丙烷基(cyclopropyl)，環丁烷基(cyclobutyl)，環戊烷基(cyclopentyl)，或環己烷基(cyclohexyl)。在一實施例，A被羥基(OH)，硝基(NO2)，或氰基(CN)取代。在一實施例，結構式(II)化合物的B取代基為氫原子。在另一實施例，B為一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，B從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)選出。在另一實施例，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)由以下任選取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，及碘(I)。在另一實施例，B為甲基。在另一實施例，B從氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I)中選出。在另一實施例，B為三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，B為環丙烷基(cyclopropyl)，環丁烷基(cyclobutyl)，環戊烷基(cyclopentyl)，或環己烷基(cyclohexyl)。在一實施例，取代基A被羥基(OH)，硝基(NO2)，或氰基(CN)取代。在另 一實施例，結構式(II)化合物的A取代基為氫原子且B取代基從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)選出。一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個以下的取代基所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，和三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，結構式(II)化合物的B取代基為氫A取代基從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個由以下任選選出的取代基所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，和三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，A與B取代基皆為氫。在另一實施例，A與B取代基皆從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個由以下任選選出的取代基取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，和三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。
在另一方面一化合物由以下選出： 或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或其前驅物。
在另一方面一化合物由以下選出： 或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或其前驅物。
在另一方面一化合物由以下選出：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或其前驅物。
在另一實施例中其化合物由以下選出：
或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或其前驅物。
在另一實施例中其化合物由以下選出：(8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2- de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1- methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，和(8R,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，或其藥學上可接受之鹽類形式，溶劑化物，或前驅藥物。
在另一分面，藥學組成成分包括結構式(I)及結構式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、前驅藥物形式及製劑上使用的載體、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。
在一方面，為一個抑制(Poly(ADP-ribose)polymerases)的方法，需要投與一需要治療的受試者能夠達治療效果劑量的結構式(I)及結構式(II)化合物。
在另一方面，為一個治療疾病的方法。藉由投與一需要治療的受試者足夠量的結構式(I)及結構式(II)化合物去抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。
在一個實施例中，疾病種類從以下選出：血管疾病；敗血性休 克；缺血性損傷；再灌流損傷；神經毒性；出血性休克；炎性疾病；多發性硬化；糖尿病的繼發效應(secondary effect)；在心血管手術後引起的細胞毒性急性治療。
在另一方面，為一個治療癌症的方法。需給一需要治療的受試者予足夠達治療效果的結構式(I)及結構式(II)化合物，並且結合離子化放射治療，或一種以上的化療藥品或為同時搭配上述兩種療法。
在一個實施例中，投與結構式(I)及結構式(II)化合物時，同時投與離子化放射治療，或一種以上的化療藥品，或為同時搭配上述兩種療法。
在另一方面，為一個治療DNA雙股斷裂修補途徑同源性重組作用(Homologous Recombination(HR)dependent DNA double strand break(DSB)repair pathway)缺陷引起的癌症的方法，需要投與一需要治療的受試者足夠達治療效果劑量的結構式(I)及結構式(II)化合物。
在一個實施例中，癌症包含一個或多個以上的癌細胞，該癌細胞相較於正常細胞減少或喪失同源性重組作用修補DNA雙股斷裂能力。在另一個實施例中，癌細胞為BRCA1或BRCA2缺陷表現型。另一個實施例中，癌細胞為BRCA1或BRCA2缺陷。在另一實施例，癌細胞為負責轉譯DNA雙股斷裂修補途徑同源性重組作用(HR dependent DNA DSB repair pathway)基因突變的異型接合子(heterozygous)。在另一實施例，癌細胞為BRCA1和/或BRCA2突變的異型接合子(heterozygous)。在一個實施例中，癌症指乳癌，卵巢癌，胰臟癌或前列腺癌。在另一實施例，治療更進一步包括投與離子化放射治療或化療藥品。
在另一方面，結構式(I)及結構式(II)化合物的製劑，用於治療聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases)相關的疾病或症 狀。
在另一方面，關於製造產品，包括包裝材料(package material)，結構式(I)及結構式(II)化合物，以及標籤(label)；其中該化合物能有效地調節聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，或用於治療、預防、改善聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關的疾病或症狀；其中該化合物被包裝材料(packaging material)包覆住；其中該標籤(label)指出該化合物或指藥學上可接受的該化合物的鹽類形式、氮氧化物、具活性之代謝物、前驅藥物及溶劑化物或組成成分能調節聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，或用於治療、預防、改善聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關的疾病或症狀化合物。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在DNA修補過程、控制RNA轉錄、參與細胞死亡及調節免疫扮演了不可或缺的角色。聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑(PARP inhibitors)在數個疾病模型，特別為在缺血再灌流損傷、免疫疾病、退化性疾病、保護對具細胞毒性化合物所產生的上述副作用、具細胞毒性的癌症治療及增益細胞毒殺癌症治療(cytotoxic cancer therapy)的模型展現了效力(efficacy)。在心肌梗塞、中風、其他神經方面創傷、器官移植以及眼睛、腎臟、腸、骨骼肌的再灌流疾病模型中，具有預防缺血性再灌流損傷的效力。該抑制劑對炎性疾病如關節炎、痛風、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)，中樞發炎如多發性硬化、變應性腦炎(allergic encephalitis)、敗血症、敗血性休克、肺部纖維化、葡萄膜炎皆有效。聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑(PARP inhibitors)在數個退化性疾 病如糖尿病、帕金森氏症(Parkinson's disease)的模型也表現出益處。聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑(PARP inhibitors)也能用來改善乙醯對氨基酚過量(acetaminophen)引起的肝毒性，杜魯薩比辛(doxorubicin)及鉑(platinum)類抗腫瘤藥物引起的心毒性及腎毒性，以及硫芥子氣(sulfur mustards)引起的繼發性皮膚損傷。在許多癌症的模型中，聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑(PARP inhibitors)能藉由增加癌細胞凋亡、限制腫瘤生長、減少癌細胞轉移來加強放射治療及化學治療的效果，延長具腫瘤的實驗動物的存活率。
在特定實施例，提供了結構式(I)的化合物如下：
或其治療上可接受之鹽類形式，其中R1，R2，和R3獨立地自氫(hydrogen)，鹵素(halogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，炔基(alkynyl)，氰基(cyano)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，硝基(nitro)，二取代胺基胺基(NRARB)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，及二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)選出；RA與RB獨立地自以下取代基選出：氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，及烷氧羰基(alkoxycarbonyl)；或RA與RB與他們附屬的原子一起形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子(heteroatom)或由-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基)-，-NCO(C1-C6-烷基)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1- C6-烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基-)-，與-S-或S(O)q-選出，其中q為1或2，三至十個雜環(3-10 membered heterocycle ring)有一或多個(任意數量)取代基；R4和R5獨立地自氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，和二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)這些取代基中選出；A取代基與B取代基分別獨立地自氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)由至少一個以下取代基任選取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，其中B不為羥基(OH)；Y及Z個別由含以下基團之化合物中獨立選出：a)一芳香環基(aryl group)，芳香環上可任意被1，2，或3個R6基團取代；其中每一個R6基團由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧 基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；b)一雜芳香環基(heteroaryl group)，雜芳香環可任意由1，2，或3個R6基團取代；R6如之前描述；c)一取代基獨立任意由含氫(hydrogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，烷磺醯基(alkylsulfonyl)，芳香磺醯基(arylsulfonyl)，雜芳香磺醯基(heteroarylsulfonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB) sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或其前驅藥物。
在特定實施例，提供了結構式(I)的化合物及其治療上可接受之鹽類形式，其中R1，R2，R3獨立地自氫，烷基(alkyl)，鹵素(halogen)選出；R4為氫原子(hydrogen)，R5從氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，和二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)這些取代基中選出；RA與RB獨立地自氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，及烷氧羰基(alkoxycarbonyl)；或RA與RB與他們附屬的原子一起形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子(heteroatom)或由-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基)-，-NCO(C1-C6-烷基)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或S(O)q-選出，其中q為1或2，三到十環的原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)有一或多個(任意數量)取代基；A取代基與B取代基分別獨立地自氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)中任選取代，其中B不為羥基；Y與Z自以下取代基中任選：a)一芳香環基(aryl group)，芳香環上可任意被1，2，或3個R6基 團取代；其中每一個R6基團由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；一芳香環基(aryl group)，芳香環上可任意被1，2，或3個R6基團取代；其中每一個R6基團由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl) ，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxyl)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；b)一雜芳香環基(heteroaryl group)，雜芳香環可任意由1，2，或3個R6基團取代；c)一取代基獨立任意由含氫(hydrogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，烷磺醯基(alkylsulfonyl)，芳香磺醯基(arylsulfonyl)，雜芳香磺醯基(heteroarylsulfonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl) ，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或其前驅藥物。
在特定實施例，提供了結構式(I)的化合物及其治療上可接受之鹽類形式，其中R1，R2，R3獨立地自氫，烷基(alkyl)，鹵素(halogen)選出；R4與R5為氫原子；或RA與RB獨立地自氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，及烷氧羰基(alkoxycarbonyl)選出；RA和RB與他們附屬的原子一起形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子或以下官能基：-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基)-，-NCO(C1-C6-烷基)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或S(O)q-，其中q為1或2，三到十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)有一或多個(任意數量)取代基；A取代基和B取代基分別獨立地氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個由以下任選的取代基所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)；Y和Z分別獨立地從以下官能基選出：a)一芳香環基(aryl group)，芳香環上可任意被1，2，或3個R6基團取代；其中每一個R6基團由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴 (Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；b)一雜芳香環基(heteroaryl group)，雜芳香環可任意由1，2，或3個R6基團取代；c)一取代基獨立任意由含氫(hydrogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl) ，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，烷磺醯基(alkylsulfonyl)，芳香磺醯基(arylsulfonyl)，雜芳香磺醯基(heteroarylsulfonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或其前驅藥物。
在特定實施例，提供了結構式(I)的化合物及其治療上可接受之鹽類形式，其中R1，R2，R3，R4和R5為氫；RA，與RB獨立地自氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，及烷氧羰基(alkoxycarbonyl)選出；或RA和RB與他們附屬的原子一起形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子或以下官能基：-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基)-，-NCO(C1-C6-烷基)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或S(O)q-，其中q為1或2，和三到十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)有一或多個(任意數量)取代基；A取代基和B取代基分別獨立地氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個由以下任選出之取代基所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到 八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，其中B不為羥基(OH)；Y和Z分別獨立地從以下官能基選出：a)一芳香環基(aryl group)，芳香環上可任意被1，2，或3個R6基團取代；其中每一個R6基團由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個羰之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出；b)一雜芳香環基(heteroaryl group)，雜芳香環可任意由1，2，或3個R6基團取代；c)一取代基獨立任意由含氫(hydrogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰 烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，烷磺醯基(alkylsulfonyl)，芳香磺醯基(arylsulfonyl)，雜芳香磺醯基(heteroarylsulfonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或其前驅藥物。
在一實施例，提供了結構式(I)的化合物，其中R1，R2，R3分別獨立地自氫，烷基(alkyl)，和鹵素(halogen)選出；R4為氫，R5從氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，和二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)；和其同分異構物(isomers)，鹽類，溶劑化物，化學保護形式，和前驅藥物。
在另一實施例，提供了結構式(I)的化合物，其中R1，R2，R3分別獨立地自氫，烷基(alkyl)，鹵素(halogen)選出；R4和R5為氫；和其同分異構物(isomers)，鹽類，溶劑化物，化學保護形式，和前驅藥物。
在另一實施例，提供了結構式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4為氫，R5為烷基(alkyl)。
在另一實施例，提供了結構式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4為氫；R5為甲基(methyl)。
在一實施例，為結構式(I)的化合物，其中R1，R2，和R3為氫。
在另一實施例，為結構式(I)的化合物，其中Y和Z分別獨立地自以下官能基選出：
a)苯基被1，2，3個(任選)R6取代。
b)吡啶基(pyridyl group)被1，2，3個(任選)R6取代；和
c)一獨立自以下選出之取代基：氫，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)和二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)。
在另一實施例，為結構式(I)的化合物，其中Y和Z分別獨立地自以下官能基選出：a)一苯基被1，2，3個(任選)R6取代；b)一咪唑(imidazole group)被1，2，3個(任選)R6取代；和c)一獨立自以下選出之取代基：氫，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，二取代胺基伸烷基 ((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)和二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)。
在另一實施例，為結構式(I)的化合物，其中Y和Z分別獨立地自以下官能基選出：d)一苯基被1，2，3個(任選)R6取代；e)一三唑基(triazole group)被1，2，3個(任選)R6取代；和f)一獨立自以下選出之取代基：氫，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)和二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)。
在一實施例，為結構式(I)的化合物，其中R5為氫或烷基(alkyl group)。在另一實施例，R5為氫。在另一實施例，R5為一到六個碳的烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，R5為甲基(CH3)。在另一實施例，R5為CH2CH3。
在另一實施例，為結構式(I)的化合物，其中R4是氫或烷基。在另一實施例，R4是氫。
在一實施例，R2從氫(hydrogen)，鹵素(halogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，炔基(alkynyl)，氰基(cyano)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基 (hydroxyalkylene)，硝基(nitro)，二取代胺基胺基(NRARB)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，及二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)選出。在另一實施例，R2為氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)。在另一實施例，R2為氟(F)。在一實施例，R2為氫。
在另一實施例，R3從氫(hydrogen)，鹵素(halogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，炔基(alkynyl)，氰基(cyano)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，硝基(nitro)，二取代胺基胺基(NRARB)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，及二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)選出。在另一實施例，R3為氫。在一些實施例，R1從氫(hydrogen)，鹵素(halogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，炔基(alkynyl)，氰基(cyano)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，硝基(nitro)，二取代胺基胺基(NRARB)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，及二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)選出。在另一實施例，R1為氫。
於此也揭露結構式(I)化合物，其中Z為一被1，2，或3個(任選)R6取代之芳基；其中每一個R6從羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl) ，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出。在一實施例為結構式(I)化合物，其中Z可被苯基取代。在一實施例，Z為苯基。在另一實施例，苯基被至少一個(任意數量)R6取代，R6從羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之 雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出。在另一實施例，R6為(NRARB)alkylene。在另一實施例，R6為CH2(NRARB)。在另一實施例，R6為CH2(NRARB)，其中NRARB為氮雜環丁烷(azetidine)，吡咯啶(pyrrolidine)，哌啶(piperidine)或嗎啉(morpholine)。在另一實施例，RA為氫或烷基(alkyl)。在另一實施例，RA為一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，RA為CH3。在另一實施例，RB為氫或烷基(alkyl)。在一實施例，RB為一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，RB為CH3。在另一實施例，R6為CH2NHCH3。在另一實施例，R6為CH2NCH3CH3。在一實施例，R6為(C=O)雜環烷基(C=O)烷基。在一實施例，R6為(C=O)雜環烷基(C=O)烷基，其中雜環烷基(heterocycloalkyl group)含有至少一個O，N，和S原子。在另一實施例，雜環烷基(heterocycloalkyl group)含有兩個氮原子。在另一實施例，R6為(C=O)雜環烷基(C=O)烷基，其中烷基可為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，環丙基(cyclopropyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，和第三丁基(t-butyl)。在一實施例，烷基為環丙基(cyclopropyl)。在另一實施例，烷 基為氧取代丙基(iso-propyl)。在一實施例，R6為。在另 一實施例，R6為。
於此表示了結構式(I)化合物，其中Z可被雜芳基取代。在一實施例，雜芳基取代(heteroaryl group)從吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，吡唑(pyrazole)，噁唑(oxazole)，噻唑(thiazole)，異噁唑(isoxazole)，異噻唑(isothiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，1,2,4-三嗪(1,2,4-triazine)，喹喏啉(quinoxaline)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并三唑(benzotriazole)，嘌呤(purine)，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，三唑(triazole)，咪唑(imidazole)，噻吩(thiophene)，呋喃(furan)，異苯并呋喃(isobenzofuran)，吡咯(pyrrole)，吲(indolizine)，異吲哚(isoindole)，吲哚(indole)，吲唑(indazole)，異喹啉(isoquinoline)，喹啉(quinoline)，呔(phthalazine)，萘啶(naphthyridine)，喹唑啉(quinazoline)，鄰二氮雜噌(cinnoline)，和喋啶(pteridine)。在一實施例，Z為吡啶(pyridine)。在另一實施例，Z為被任意取代之吡啶(pyridine)。
於此也揭露結構式(I)化合物，其中Y為被1，2，或3個(任選)R6取代之芳基；其中每一個R6從羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)選出；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3- C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)。在一實施例，為結構式(I)化合物，其中Y可被苯基取代。在一實施例，Y為苯基。在另一實施例，苯基被至少一個(任意數量)R6取代，R6從羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2- C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出。在另一實施例，R6為CH2(NRARB)。在另一實施例，RA為氫或烷基。在另一實施例，RA為一到六碳的烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，RA為CH3。在另一實施例，RB為H或烷基。在一實施例，RB為一到六碳的烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，RB為CH3。在另一實施例，R6為CH2NHCH3。在另一實施例，R6為CH2NCH3CH3。在一實施例，R6為(C=O)雜環烷基(C=O)烷基。在一實施例，R6為(C=O)雜環烷基(C=O)烷基，其中雜環烷基(heterocycloalkyl group)含有至少一個O，N，和S原子。在另一實施例，雜環烷基(heterocycloalkyl group)含有兩個氮原子。在另一實施例，R6為(C=O)雜環烷基(C=O)烷基，其中烷基可為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，環丙基(cyclopropyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，和第三丁基(t-butyl)。在一實施例，烷基為環丙基(cyclopropyl)。在另一實施例，烷基為異丙基(iso-propyl)。在一實施例，R6為在一實施 例，R6為。在另一實施例，R6為。
於此也揭露結構式(I)化合物，其中Y可被雜芳環(heteroaryl group)取代。在一實施例，雜芳環(heteroaryl group)從吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，吡唑(pyrazole)，噁唑(oxazole)，噻唑(thiazole)，異噁唑(isoxazole)，異噻唑(isothiazole)， 1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，1,2,4-三嗪(1,2,4-triazine)，喹喏啉(quinoxaline)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并三唑(benzotriazole)，嘌呤(purine)，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，三唑(triazole)，咪唑(imidazole)，噻吩(thiophene)，呋喃(furan)，異苯并呋喃(isobenzofuran)，吡咯(pyrrole)，吲(indolizine)，異吲哚(isoindole)，吲哚(indole)，吲唑(indazole)，異喹啉(isoquinoline)，喹啉(quinoline)，呔(phthalazine)，萘啶(naphthyridine)，喹唑啉(quinazoline)，鄰二氮雜噌(cinnoline)，和喋啶(pteridine)。在一實施例，Y為吡啶(pyridine)。在另一實施例，Y可被吡啶(pyridine)取代。在一實施例，Y為咪唑(imidazole)。在另一實施例，Y可被咪唑(imidazole)取代。在一實施例，Y為三唑(triazole)。在另一實施例，Y可被三唑(triazole)取代。
在一實施例，Y獨立地被氫(hydrogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，烷磺醯基(alkylsulfonyl)，芳香磺醯基(arylsulfonyl)，雜芳香磺醯基(heteroarylsulfonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及 二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)取代。在一實施例，Y為烷基(alkyl)。在另一實施例，Y為一至六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，Y為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，環丙基(cyclopropyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，和第三丁基(t-butyl)。在另一實施例，Y為異丙基(iso-propyl)。
於此也揭露結構式(I)化合物，其中Y可被雜芳環(heteroaryl group)取代。在一實施例，雜芳環(heteroaryl group)從吡咯啶基(pyrrolidinyl)，四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)，二氫呋喃基(dihydrofuranyl)，四氫噻嗯基(tetrahydrothienyl)，四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)，二氫哌喃基(dihydropyranyl)，四氫硫哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)，N-六氫吡啶基(piperidino)，N-啉基(morpholino)，硫-N-啉基(thiomorpholino)，氧硫基(thioxanyl)，哌基(piperazinyl)，氮雜環丁烷基(azetidinyl)，環氧丙烷基(oxetanyl)，硫雜環丁基(thietanyl)，同哌啶基(homopiperidinyl)，環氧戊烷基(oxepanyl)，硫雜環庚基(thiepanyl)，氧氮雜環庚基(oxazepinyl)，二氮雜環庚基(diazepinyl)，硫氮雜環庚基(thiazepinyl)，1,2,3,6-四氫吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)，2-咯基(2-pyrrolinyl),3-咯基(3-pyrrolinyl)，吲哚琳基(indolinyl)，2H-喃基(2H-pyranyl)，4H-喃基(4H-pyranyl)，二氧雜環己基(dioxanyl)，1,3-二氧雜環己基(1,3-dioxolanyl)，二氫比唑基(pyrazolinyl)，二硫雜環己基(dithianyl)，二硫雜環戊基(dithiolanyl)，二氫哌喃基(dihydropyranyl)，二氫噻吩基(dihydrothienyl)，二氫呋喃基(dihydrofuranyl)，比唑林基(pyrazolidinyl)，咪唑基(imidazolinyl)， 咪唑林基(imidazolidinyl)，3-氮雙環[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl)，3-氮雙環[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl)，3H-吲哚(3H-indolyl)和嗪基(quinolizinyl)。在另一實施例，雜環烷基(heterocycloalkyl group)從吡咯啶基(pyrrolidinyl)，咪唑林基(imidazolidinyl)，哌啶基(piperidinyl)，哌基(piperazinyl)，吡唑啶基(pyrazolidinyl)，四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)，四氫硫苯基(tetrahydrothiophenyl)，1,3-氧硫雜環戊基(1,3-oxathiolanyl)，吲哚琳基(indolinyl)，異吲哚琳基(isoindolinyl)，嗎啉基(morpholinyl)，和二氫比唑基(pyrazolinyl)選出。在另一實施例，雜環烷基(heterocycloalkyl group)為哌啶基(piperidinyl)。
在另一方面，結構式(IA)化合物為：
或其治療上可接受之鹽類，溶劑化物或前驅藥物。其中每一個R1，R2，和R3獨立地自氫(hydrogen)，鹵素(halogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，炔基(alkynyl)，氰基(cyano)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，硝基(nitro)，二取代胺基胺基(NRARB)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，及二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)選出；RA和RB獨立地自氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，環烷基 (cycloalkyl)，及烷氧羰基(alkoxycarbonyl)選出；或RA和RB與他們附屬的氮原子形成六個原子之雜環，該雜環有一個雜原子或由-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基)-，-NCO(C1-C6-烷基)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或S(O)q-選出，其中q為1或2，三到十個原子之雜環被一個以上(任意數量)取代基取代；每一R4和R5獨立地從氫，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)和二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)選出；A和B個別獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)由至少一個以下任選出的取代基所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，其中B不為羥基(OH)；Y從以下取代基選出：a)一芳香環基(aryl group)，芳香環上可被1，2或3個(任選)R6基團取代；其中每一個R6基團由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl) ，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；b)一雜芳香環基(heteroaryl group)，雜芳香環可任意由1，2，或3個R6基團取代；R6獨立地由烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，氰基(cyano)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，鹵素(halogen)，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，硝基(nitro)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，雜環烷硫基 (heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；c)取代基獨立地自氫(hydrogen)，烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，炔基(alkynyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)，環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，烷磺醯基(alkylsulfonyl)，芳香磺醯基(arylsulfonyl)，雜芳香磺醯基(heteroarylsulfonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出；和n是0-4的整數；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或前驅藥物。
在另一實施例，結構式(IA)化合物為以下結構：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，或其前驅物。
在一實施例為一含結構式(IA)之化合物，其中Y為芳基。在另一實施例，Y為雜芳基。在另一實施例，此芳基為苯基。在另一實施例為含結構式(IA)之化合物其中此苯基由至少一R6基團所取代。在另一實施例，苯基被至少一個R6(從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，或碘(I)中選出)取代。在一實施例R6為氟(F)。在一實施例為一含結構式(IA)之化合物其中此苯基被至少一個R6(從一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)中選出)取代。在一實施例R6為一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)。在另一實施例一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)自亞甲基(methylene)，伸乙基(ethylene)，伸正丙基(n-propylene)，伸異丙基(iso-propylene)，伸正丁基(n-butylene)，伸異丁基(iso-butylene)，及伸第三丁基(tert-butylene)中選出。在另一實施例一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)為亞甲基(methylene)。在另一實施例RA和RB獨立個別為氫(hydrogen)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，或三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在一實施例一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)自甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)中選出。在一實施例一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基 (methyl)。在另一實施例一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為乙基(ethyl)。在一實施例為一含結構式(IA)之化合物，其中三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙基(cyclopropyl)，環丁基(cyclobutyl)，環戊基(cyclopentyl)，及環己基(cyclohexyl)。在另一實施例三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙基(cyclopropyl)。在一實施例為一含結構式(IA)之化合物其中R6為羥基伸烷基(hydroxyalkylene)。在一實施例羥基伸烷基(hydroxyalkylene)是選自CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH，CH(OH)CH3，CH(OH)CH2CH3，CH2CH(OH)CH3，和CH2CH2CH2CH2OH。在另一實施例，RA和RB與他們附屬的氮原子一起形成六個原子之雜環，該雜環有一個雜原子或由-O-，-NH，或-N(C1-C6-烷基)-中選出的雜官能基。在另一實施例此雜官能基為-N單取代一到六個碳之烷基(-N(C1-C6alkyl)。在另一實施例一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)自甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)中選出。在另一實施例一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。
在一實施例為一含結構式(IA)之化合物其中Y為雜芳基被至少一個(任意數量)R6取代。在另一實施例此雜芳基自呋喃(furan)，吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，咪唑(imidazole)，噻唑(thiazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，三唑(triazole)，吡咯(pyrrole)，噻吩(thiophene)，噁唑(oxazole)，異噁唑(isoxazole)，1,2,4-噁二唑(1,2,4-oxadiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，1,2,4-三嗪(triazine)，吲哚(indole)，苯并噻吩(benzothiophene)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并呋喃(benzofuran)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，噻吩并噻吩(thienothiophene)，喹喏啉 (quinoxaline)，喹啉(quinoline)，和異喹啉(isoquinoline)中選出。在另一實施例此雜芳基為為咪唑(imidazole)。在另一實施例咪唑(imidazole)被一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)(自甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)中選出)取代。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。在一實施例，此雜芳基為呋喃(furan)。在另一實施例，此雜芳基為噻唑(thiazole)。在另一實施例，此雜芳基為1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)。在另一實施例，雜芳基被一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)(自甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)中選出)取代。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。
在一實施例，為結構式(IA)化合物，其中每一個A和B取代基獨立地從氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)地由至少一個由以下取代基任選取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)且B不為OH。
在另一實施例，化合物由以下選出：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或其前驅藥物。
在一實施例，為結構式(I)化合物，其中Y為雜芳基(heteroaryl group)從呋喃(furan)，吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪 (pyrazine)，咪唑(imidazole)，噻唑(thiazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，三唑(triazole)，吡咯(pyrrole)，噻吩(thiophene)，噁唑(oxazole)，異噁唑(isoxazole)，1,2,4-噁二唑(1,2,4-oxadiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，1,2,4-三嗪(1,2,4-triazine)，吲哚(indole)，苯并塞吩(benzothiophene)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并呋喃(benzofuran)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，噻吩并噻吩(thienothiophene)，喹喏啉(quinoxaline)，喹啉(quinoline)，和異喹啉(isoquinoline)。在另一實施例，Y為咪唑基(imidazole group)。在另一實施例，咪唑基(imidazole group)被一到六個碳的烷基取代。在另一實施例，一到六個碳的烷基取代為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個的烷基為甲基。在另一實施例，為結構式(I)化合物，其中Y被咪唑基(imidazole group)取代且Z為芳香環基(aryl group)或雜芳基(heteroaryl group)。在另一實施例，Z為芳基。在另一實施例，此芳基為苯基。在另一實施例，此芳基為被鹵素取代之苯基。在另一實施例，Z為雜芳基。在另一實施例，雜芳基為呋喃(furan)，吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，咪唑(imidazole)，噻唑(thiazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，三唑(triazole)，吡咯(pyrrole)，噻吩(thiophene)，噁唑(oxazole)，異噁唑(isoxazole)，1,2,4-噁二唑(1,2,4-oxadiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，1,2,4-三嗪(1,2,4-triazine)，吲哚(indole)，苯并噻吩(benzothiophene)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并呋喃(benzofuran)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，噻吩并噻吩(thienothiophene)，喹喏啉(quinoxaline)，喹啉(quinoline)，和異喹啉(isoquinoline)。在另一實施 例，雜芳基(heteroaryl)為咪唑(imidazole)。在另一實施例，咪唑基(imidazole group)由一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)取代。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基。
在另一實施例，為一含結構式(I)之化合物，其中Y為三唑(triazole)。在另一實施例，此三唑(triazole)基被一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)取代。在另一實施例，此一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例，為一含結構式(I)之化合物，其中Y被三唑(triazole)基所取代且Z自一芳基或一雜芳基中選出。在另一實施例，Z為芳基。在另一實施例，此芳基為苯基。在另一實施例，此芳基為苯基被一鹵素(halogen)取代。在另一實施例，Z為雜芳基。在另一實施例，此雜芳基為呋喃(furan)，吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，咪唑(imidazole)，噻唑(thiazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，三唑(triazole)，吡咯(pyrrole)，噻吩(thiophene)，噁唑(oxazole)，異噁唑(isoxazole)，1,2,4-噁二唑(1,2,4-oxadiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，1,2,4-三嗪(triazine)，吲哚(indole)，苯并噻吩(benzothiophene)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并呋喃(benzofuran)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，噻吩并噻吩(thienothiophene)，喹喏啉(quinoxaline)，喹啉(quinoline)，和異喹啉(isoquinoline)。在另一實施例，雜芳基為三唑(triazole)。在另一實 施例，此三唑(triazole)基被一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)取代。在另一實施例，此一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。
在另一實施例為自下列兩結構式中選出的化合物 或or或其藥學上可接受的 鹽類，溶劑化物或其前驅藥物。
在一方面，以下為結構式(II)化合物： 其中：Y為一芳基或雜芳基由至少一個(任意數量)R6所取代；Z為芳基由至少一個(任意數量)R6取代；R6自羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基 (aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)中選出；R2自氫(hydrogen)溴(Br)，氯(Cl)，碘(I)，或氟(F)中選出；A和B個別獨立由氫(hydrogen)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)中選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)由一自以下任選的取代基所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，其中B不為羥基(OH)；RA和RB獨立地從一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)和烷羰基(alkylcarbonyl)選出；或RA和RB一起形成三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含 有一至三個(任選)雜原子(heteroatom)或由-O-，-NH，-N(C1-C6烷基)-，-NCO(C1-C6烷基)-，-NCO(C3-C8環烷基)--N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6烷基-)-，-N(經取代雜芳基-C1-C6烷基-)-，和-S-或S(O)q-選出，其中q為1或2，三至十個原子之雜環(3-10 membered heterocycle ring)被一個以上(任意數量)取代基取代；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或其前驅藥物。
在一實施例，為結構式(II)化合物，其中Y為芳基(aryl group)。
在另一個實施例中，芳基為苯基。在另一實施例，苯基被至少一個R6取代，R6從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，或碘(I)選出。在一實施例，R6為氟(F)。在一實施例，該苯基被至少一個R6取代，R6從一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，和二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)選出。在一實施例，R6為二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)。在另一實施例，一到六個碳伸烷基(C1-C6alkylene)從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個碳之二取代胺基伸烷基(C1-C6alkylene)為亞甲基(methylene)。在另一實施例，每一個RA和RB獨立地自氫，一到六個碳的烷基(C1-C6alkyl)，或三到八個碳的烷基(C3-C8cycloalkyl)選出。在一實施例，一到六個碳的烷基(C1-C6alkyl)從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)選出。在一實施 例，一到六個碳的烷基為甲烷。在另一實施例，一到六個碳的烷為乙烷。在另一實施例，三到八個碳的烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙烷基(cyclopropyl)，環丁烷基(cyclobutyl)，環戊烷基(cyclopentyl)，和環己烷基(cyclohexyl)。在另一實施例，三到八個碳的烷基(C3-C8cycloalkyl)為環丙烷基。在另一實施例，R6為羥基伸烷基(hydroxyalkylene)。在一實施例，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)從CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH，CH(OH)CH3，CH(OH)CH2CH3，CH2CH(OH)CH3和CH2CH2CH2CH2OH選出。在另一實施例，RA和RB與他們附屬的氮原子一起形成含有六個原子的雜環，該雜環有一個雜原子或由-O-，-NH，或-N(C1-C6烷基)選出。在另一實施例，雜原子官能基為-N(C1-C6烷基)。在另一實施例，一到六個碳的烷基(C1-C6alkyl)從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一個實施例，一到六個碳的烷基為甲基。
在一實施例，為結構式(II)化合物，其中Y為雜芳基被至少一個(任意數量)R6取代。在另一實施例，雜芳基(heteroaryl group)為呋喃(furan)，吡啶(pyridine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，咪唑(imidazole)，噻唑(thiazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，三唑(triazole)，吡咯(pyrrole)，噻吩(thiophene)，噁唑(oxazole)，異噁唑(isoxazole)，1,2,4-噁二唑(1,2,4-oxadiazole)，1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)，1,2,4-三嗪(1,2,4-triazine)，吲哚(indole)，苯并噻吩(benzothiophene)，苯并咪唑(benzoimidazole)，苯并呋喃(benzofuran)，噠嗪(pyridazine)，1,3,5-三嗪(1,3,5-triazine)，噻吩并噻吩(thienothiophene)，喹喏啉(quinoxaline)，喹啉(quinoline)，和異喹啉(isoquinoline)。在另一實施例，雜芳基(heteroaryl group)為咪唑 (imidazole)。在另一實施例，咪唑(imidazole)被一到六個碳的烷基取代，一到六個碳的烷基為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，一到六個碳的烷基為甲基。在一實施例，雜芳環(heteroaryl group)為呋喃(furan)。在另一實施例，雜芳環(heteroaryl group)為噻唑(thiazole)。在另一實施例，雜芳環(heteroaryl group)為1,3,4-噁二唑(1,3,4-oxadiazole)。在另一實施例，雜芳環(heteroaryl group)為被一到六個碳的烷基取代，一到六個碳的烷基為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，一到六個碳的烷基為甲基。
在一實施例，為結構式(II)化合物，其中Z為芳基。在另一實施例，此芳基為苯基。在另一實施例，苯基被至少一個R6取代，R6從溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，或碘(I)選出。在另一實施例，R6為氟(F)。在另一實施例，R6為氯(Cl)。在一實施例，苯基被至少一個R6取代，R6從一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基(NRARB)carbonylalkylene)選出。在另一實施例，R6為一到六個碳之二取代胺基伸烷基(NRARB)C1-C6alkylene)。在另一實施例，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個碳之二取代胺基伸烷基(C1-C6alkylene)為亞甲基(methylene)。在另一實施例，每一個RA和RB取代基獨立地自氫，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，或三到八個碳的環烷基(C3-C8cycloalkyl)選出。在一實施例，一到六 個碳的烷基為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個碳的烷基為甲基(methyl)。在另一實施例，RA和RB取代基與其附屬之氮原子一起形成六個原子之雜環，該雜環有一個雜原子或-O-，-NH，或-N(C1-C6烷基)。在另一實施例，雜原子官能基為-N(C1-C6烷基)。在一實施例，一到六個碳的烷基為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)及第三丁基(tert-butyl)選出。在另一實施例，一到六個碳的烷基為甲基(methyl)。在另一實施例，R6為CH2(NRARB)，其中NRARB為氮雜環丁烷(azetidine)，吡咯啶(pyrrolidine)，哌啶(piperidine)或嗎啉(morpholine)。在另一實施例，R2為氫。在另一實施例，R2從氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I)選出。在另一實施例，R2為氟(F)。
在一實施例，為結構式(II)化合物，其中A和B為氫。在另一實施例，A和B獨立地自氫和一到六個碳烷基(C1-C6alkyl)選出。
在另一實施例，為結構式(II)化合物，其中Z為芳基(aryl)，Y獨立地自以下選出：a)一苯基被1，2，3個(任選)R6取代；b)一咪唑基(imidazole)被1，2，3個(任選)R6取代；c)一三唑基(triazole group)被1，2，3個(任選)R6取代；和d)一獨立自以下選出之取代基：氫，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基 (arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)；在另一實施例，為結構式(II)化合物，其中Z為苯基且Y獨立地自以下選出：e)苯基被1，2，3個(任選)R6取代；f)一咪唑基(imidazole)被1，2，3個(任選)R6取代；g)一三唑基(triazole group)被1，2，3個(任選)R6取代；和h)一獨立自以下選出之取代基：氫，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)；在另一實施例，為結構式(II)化合物，其中Z為苯基被1，2，3個R6取代且獨立地自以下選出：i)苯基被1，2，3個(任選)R6取代；j)一咪唑基(imidazole)被1，2，3個(任選)R6取代；k)一三唑基(triazole group)被1，2，3個(任選)R6取代；和l)一獨立自以下選出之取代基：氫，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，烷基(alkyl)，芳基烷基(arylalkyl)，環烷基(cycloalkyl)環烷基烷基(cycloalkylalkyl)，鹵烷基(haloalkyl)側氧基(oxo)，雜環烷基(heterocycloalkyl)，雜環烷基烷基 (heterocycloalkylalkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，芳香羰基(arylcarbonyl)，雜芳香羰基(heteroarylcarbonyl)，二取代胺基伸烷基((NRARB)alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)。
在另一實施例，A自甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)中選出。在另一實施例，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)由羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，及碘(I)中任選所取代。在另一實施例，A為甲基(methyl)。在另一實施例，A自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一實施例，A為三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，A為羥基(OH)。在另一實施例，A為環丙基(cyclopropyl)，環丁基(cyclobutyl)，環戊基(cyclopentyl)，或環己基(cyclohexyl)。在一實施例，A被羥基(OH)，硝基(NO2)或氰基(CN)所取代。在另一實施例，A為氫(hydrogen)。在另一實施例，B為氫(hydrogen)。在另一實施例，B為一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)。在另一實施例，B自甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)中選出。在另一實施例，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，及己基(n-hexyl)由以下任選取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，及碘(I)。在另一實施例，B為甲基 (methyl)。在另一實施例，B自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一實施例，B為三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，B為環丙基(cyclopropyl)，環丁基(cyclobutyl)，環戊基(cyclopentyl)，或環己基(cyclohexyl)。在一實施例，A被羥基(OH)，硝基(NO2)，或氰基(CN)所取代。在另一實施例，為結構式(II)化合物，其中A為氫(hydrogen)且B自溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)中選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個(任意數量)羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)所取代。在另一實施例，為結構式(II)化合物，其中B為氫(hydrogen)且A自溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)中選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)由至少一個自以下任選的基團所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)。在另一實施例，A和B都為氫(hydrogen)。在另一實施例，A和B都自溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)中選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基 (alkoxyalkyl)由至少一個以下任選出之基團所取代：羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，及三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，其中B不為羥基(OH)。
於此亦描述了結構式(I)，(IA)，或(II)化合物的立體異構物(stereoisomer)，例如鏡像異構物(enantiomer)與非對映立體異構體(diastereoisomer)，以及此二者之混合物。在一實施例，含以下結構之結構式(II)化合物立體異構物：
其中：Y為被至少一個(任意數量)R6取代的芳香環群或雜芳香環群；Z為一被至少一個(任意數量)R6取代的芳香環基；A和B獨立地自氫，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，羥基(OH)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)獨立選出，其中一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)被至少一個(任選)羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基(C3-C8cycloalkyl)中選出之取代基所取代，其中B不為羥基(OH)；R6自羥基(OH)，硝基(NO2)，氰基(CN)，溴(Br)，氯(Cl)，氟(F)，碘(I)，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳之環烷基 (C3-C8cycloalkyl)，二到八個碳之雜環烷基(C2-C8heterocycloalkyl)中選出；二到六個碳之烯基(C2-C6alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷氧羰烷基(alkoxycarbonylalkyl)，二到六個碳之炔基(C2-C6alkynyl)，芳基(aryl)，芳基烷基(arylalkyl)，三到八個碳之環烷基烷基(C3-C8cycloalkylalkyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，側氧基(oxo)，雜芳基(heteroaryl)，雜芳基烷氧基(heteroarylalkoxy)，雜芳氧基(heteroaryloxy)，雜芳硫基(heteroarylthio)，雜芳基烷硫基(heteroarylalkylthio)，雜環烷氧基(heterocycloalkoxy)，二到八個碳之雜環烷硫基(C2-C8heterocycloalkylthio)，雜環氧基(heterocyclooxy)，雜環硫基(heterocyclothio)，二取代胺基(NRARB)，一到六個碳之二取代胺基伸烷基((NRARB)C1-C6alkylene)，二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)，二取代胺基羰基伸烷基((NRARB)carbonylalkylene)，二取代胺基磺醯基((NRARB)sulfonyl)，及二取代胺基磺醯伸烷基((NRARB)sulfonylalkylene)；R2從氫，溴(Br)，氯(Cl)，碘(I)，或氟(F)選出；RA，及RB自含氫，一至六個碳的烷基(C1-C6alkyl)，三到八個碳的環烷基(C3-C8cycloalkyl)，及烷羰基(alkylcarbonyl)之結構獨立選出；或RA及RB與他們附屬的原子一起形成三至十個雜環(3-10 membered heterocycle ring)，該雜環含有一至三個(任選)雜原子(heteroatom)或由-O-，-NH，-N(C1-C6烷基)-，-NCO(C1-C6烷基)-，-NCO(C3-C8環烷基)--N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6烷基-)-，-N(經取代芳基-C1-C6烷基-)-，-N(雜芳基)-，-N(雜芳基-C1-C6烷基-)-，-N(經取代 雜芳基-C1-C6烷基-)-，和-S-或S(O)q-選出組成雜官能基(hetero functionalities)，其中q為1或2，三至十個雜環(3-10 membered heterocycle ring)有一或多個(任選)取代基或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或前驅藥物。
在一實施例，為結構式(II)化合物之立體異構物如前所示，取代基如前所示，其中R2為氟(fluorine)。在另一實施例，為如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中Y為一咪唑(imidazole)基。在另一實施例，如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中此Y咪唑(imidazole)基被一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)所取代。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例，為如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中Y為三唑(triazole)。在另一實施例，為如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中此Y三唑(triazole)基被一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)所取代。在另一實施例，一到六個碳之烷基(C1-C6alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例，為如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中此Y基團為芳基。在另一實施例，為如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中此Y芳基為苯基。在另一實施例，此苯基被一鹵素所取代。在另一實施例，此鹵素為氟(F)。在另一實施例，此鹵素自溴(Br)，氯(Cl)，和碘(I)中選出。在另一實施例，為如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中Z為芳基。在另一實施例，為如前所示之結構式(II)化合物，取代基如前所示，其中此Z芳基為苯基。在另一實施例，此Z苯基被一鹵素(自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I)中選出)取代。在另一實施例，此Z苯基被氟(F)所取代。在另一實施例，此Z苯基被一到六個碳之二取代胺基伸烷基(C1-C6alkylene(NRARB))所取代。在另一實施例，此一到六個碳 之伸烷基(C1-C6alkylene group)為亞甲基(methylene)。在另一實施例，二取代胺基基(NRARB)為氮雜環丁烷(azetidine)。
在一實施例，化合物從以下選出：(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)， (8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，(8S,9R)-8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，和(8R,9S)-8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-(azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物或其前驅物。
在另一方面，化合物自以下選出：9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9- diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-雙(4-(甲基胺基)甲基)苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-(methylamino)methyl)phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-di(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-di(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-di(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-異丙基-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-isopropyl-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)； 8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-二(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-(羥基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-雙(3-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(piperidin-3-yl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(piperidin-4-yl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro- 2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-(羥基甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(N-morpholinomethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-(羥基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羥基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4- (cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(hydroxy甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(羥基甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-(羥基甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(hydroxymethyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9- dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-9-phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氟-9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-9-(3-((methylamino) methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氟-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-8,9-diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)；5-氟-9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮(5-fluoro-9-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)；9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮(9-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)；5-氟-9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮(5-fluoro-9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)；5-氟-8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-酮(5-fluoro-8-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)；7-甲基-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(7-methyl-8,9-diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；7-乙基-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(7-ethyl-8,9-diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-isopropyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)- 酮(8-phenyl-9-(thiazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(furan-3-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((9-(1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞 嗪-3(7H)-酮(9-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-phenyl-9-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((diethylamino)methyl)phenyl)-8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(piperidin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)； 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-雙(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-雙(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(3-((環丙基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(3-(嗎啉甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪- 3(7H)-酮(8-(3-(N-morpholinomethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-methyl-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-(1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-chlorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-(thiazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-fluorophenyl)-8,9- dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((4-ethyl-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-((3-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(4-(咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)； 9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-Fluorophenyl)-9-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-chloro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)- one)；8-(4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((3,4-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(4-(咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-苯基-8-(4-(咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(quinolin-6-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)； 8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-p-tolyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氯苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-chlorophenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氯苯基)-8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-chlorophenyl)-8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-6-fluoro-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)；5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-9-(4-fluorophenyl)-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-乙基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-ethylphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-異丙基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-isopropylphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-9-p-tolyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(4-(1-間乙基咯啶-2-基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-8-(4-(咯啶-2-基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-methyl-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)- one)；9-(4-氟苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；9-(4-氟苯基)-9-羥基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-9-hydroxy-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫- 2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；(8S,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；和(8R,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；或其藥學上可接受之鹽類，溶劑化物或前驅藥物形式。
在一些實施例中，提供了藥物成分包括結構式(I)，(IA)或結構式(II)，或其立體異構物或藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、前驅藥物形式及製劑上使用的載體、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。
在特定實施例中，提供受試者一個抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，以確認治療的需要性，包括投與受試者足夠達治療效果劑量的結構式(I)，(IA)及結構式(II)化合物，或其於治療上可接受的鹽類形式。
在一個實施例中，提供了一個藉由抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)達改善疾病的方法，包括投與需要治療的受試者足夠達治療 效果劑量的結構式(I)，(IA)及結構式(II)化合物。在一些實施例，疾病種類由血管疾病；敗血性休克；缺血性損傷；再灌流損傷；神經毒性；出血性休克；炎性疾病；多發性硬化；糖尿病的繼發效應(secondary effect)；在心血管手術後引起的細胞毒性急性治療選出。
在特定實施例，提供了一個治療癌症的方法，包括投與需要治療的受試者足夠達治療效果劑量的結構式(I)，(IA)或(II)的化合物。
在特定實施例，提供了一個增益細胞毒殺癌症治療的方法，包括投與一需要治療的受試者足夠達治療效果劑量的結構式(I)，(IA)或(II)的化合物或其治療上可接受的鹽類形式。
在一些實施例，提供了一個治療癌症的方法，包括投與受試者足夠達治療效果劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物，且結合離子化放射治療，或一種以上的化療藥品。在一些實施例，投與此述化合物，並同時搭配離子化放射治療或一種以上化療藥品。在其他實施例，投與此述化合物，並連續地投與離子化放射治療或一種以上化療藥品。
在特定實施例，提供了一個治療癌症的方法，包含結構式(I)，(IA)或(II)化合物，並且結合離子化放射治療，或一種以上的化療藥品。在一些實施例，投與此述化合物，並同時搭配離子化放射治療或一種以上化療藥品。在其他實施例，投與此述化合物，並連續地投與離子化放射治療或一種以上化療藥品。
在特定實施例，提供了一個治療白血病，結腸癌，多形神經膠母細胞瘤(glioblastomas)，淋巴瘤(lymphomas)，黑色素瘤(melanomas)，乳癌或頸部瘤(cervical carcinomas)的方法，包括投與受試者達治療效果的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類形式，以確認該治療的需要性。
在一些實施例，提供了一個治療DNA雙股斷裂修補途徑同源性重組作用(Homologous Recombination(HR)dependent DNA double strand break(DSB)repair pathway)缺陷引起癌症的方法，投與一需要治療的受試者足夠達治療效果劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物。在特定實施例，癌症包含一個或多個以上的癌細胞，該癌細胞相較於正常細胞減少或喪失同源性重組作用修補DNA雙股斷裂能力。在一些實施例，癌細胞為BRCA1或BRCA2缺陷表現型。在一些實施例，癌細胞為BRCA1或BRCA2缺陷。在一些實施例，癌細胞為負責轉譯DNA雙股斷裂修補途徑同源性重組作用(HR dependent DNA DSB repair pathway)基因突變的異型接合子(heterozygous)。在特定實施例，癌細胞為BRCA1和/或BRCA2突變的異型接合子(heterozygous)。在一些實施例，癌症指乳癌，卵巢癌，胰臟癌或前列腺癌。在一些實施例，治療癌症的方法更進一步包括投與離子化放射治療或化療藥品。
DNA錯誤配對修補(mismatch repair，簡稱MMR)系統的初級功能為除去在DNA複製過程中，可能會增加的單一鹼基錯誤配對(mismatch)及插入-減少圈環(insertion-deletion loops)。插入-減少圈環(insertion-deletion loops)起因為微衛星序列(microsatellite sequences)增加或損失短的重複單位(short repeat units)，又稱為微衛星不穩定性(microsatellite instability，簡稱為MSI)。至少需要六個不同的DNA錯誤配對修補蛋白(MMR proteins)。為了辨識錯誤配對修補(mismatch repair)，MSH2蛋白依損傷的種類會與MSH6或MSH3形成一個異型二聚體(heterodimer)進行修補，其中MSH6在校正單一鹼基錯誤配對是必須的，MSH3與MSH6於校正插入-減少圈環(insertion-deletion loops)是必須的。MLH1與PMS2的異型二聚體(heterodimer)負責調節錯誤配 對修補(mismatch repair)辨識複合體與其他參與MMR必要的蛋白質之間的相互作用。其他的蛋白質至少包括外切酶(exonuclease 1，簡稱EXO1)，可能的解旋酶(helicase)，增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，簡稱PCNA)，單股DNA結合蛋白(single-stranded DNA-binding protein)與DNA聚合酶δ與ε。除了PMS2，MLH1會與另外的蛋白質MLH3與PMS1形成一個異型二聚體(heterodimer)。最近的觀察指出PMS2於校正單一鹼基錯誤配對是必須的，且PMS2與MLH3皆參與校正插入-減少圈環。其他人類MMR蛋白質的同源體(homolog)被認為與MMR以外的功能有關，例如MSH4與MSH5蛋白為減數分裂(及可能的有絲分裂)重組所必須的，但不假設參與MMR。
人類MMR基因引起的生殖細胞突變，會造成遺傳性非息肉結腸癌(nonpolyposis colon cancer，簡稱HNPCC)，是一種人類常見的癌症種類。大部分結腸癌與一個大腸外癌症(extracolonic cancers)定義的範圍，會於早期被診斷出且為一個自體顯性遺傳性狀，組成臨床上定義的徵候群。MSI為遺傳性非息肉結腸癌(HNPCC)的驗證方式，發生於接近15%到25%結腸直腸與其他器官偶發的腫瘤。依據國際的標準，高度MSI(MSI-H)的定義為五個基因座裡有二個以上具不穩定性，或30%至40%的微衛星基因座，然而，較少的基因座具不穩定性則稱為MSI-low(MSI-L)。MSI出現在很大比例(2%到50%的腫瘤)的non-HNPCC癌症(例如乳癌，前列腺癌，肺癌)。在此比例的不穩定的標記基礎，MSS，MSI-L，與MSI-H在這些癌症比如HNPCC癌症裡可以被區分。在一個實施例，是一個治療DNA錯誤配對修補途徑缺損引起癌症的方法。在其他實施例，是一個治療由於DNA修補途徑減少或損害引起微衛星不穩定性的癌症的方法。在其他實施例，是一個治療由於DNA修補途徑減少或損害引起的基因不穩定性的方法。
在特定實施例，提供了一個與治療缺血後再灌流損傷(ischemia reperfusion injury)相關的方法，但不限制為，心肌梗塞，中風，其他神經創傷，及器官移植，需要投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類。
在特定實施例，提供了一個治療再灌流(reperfusion)包括但不限制在眼部，腎臟，腸，及骨骼肌的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療發炎疾病包括但不限制為關節炎、痛風、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)，中樞發炎，多發性硬化、變應性腦炎(allergic encephalitis)、敗血症、敗血性休克、肺部纖維化、葡萄膜炎的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療免疫疾病例如風濕性關節炎及敗血性休克的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療退化性疾病包括但不限制為糖尿病及帕金森氏症(Parkinson's disease)的方法，包括投與治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療低血糖的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療反轉錄病毒感染(retroviral infection)的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療乙醯對氨基酚過量(acetaminophen)引起的肝毒性的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療杜魯薩比辛(doxorubicin)及鉑(platinum)類抗腫瘤藥物引起的心毒性及腎毒性的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療硫芥子氣(sulfur mustards)引起的繼發性皮膚損傷的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類的用途，用於製備藥物以抑制PARP酵素，投與受試者，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類的用途，用於製備藥物以抑制腫瘤生長，投與受試者，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類的用途，用於製備藥物以治療癌症，投與受試者，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類的用途，用於製備藥物以治療白血病，結腸癌，神經膠母細胞瘤(glioblastomas)，淋巴瘤(lymphomas)，投與受試者，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了一個治療退化性疾病，包括但不限制為糖尿病及帕金森氏症(Parkinson's disease)的方法，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用於製備藥物以增益細胞毒殺性癌症治療，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用於製備藥物以治療與缺血後再灌流損傷(ischemia reperfusion injury)相關疾病，但不限制為(myocardial infarction)，中風，其他神經性創傷，及器官移植。包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以製備藥物用以治療再灌流包括但不限制為眼部，腎臟，腸及骨骼肌再灌流，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以製備藥物治療發炎疾病包括但不限制為關 節炎、痛風、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)，中樞發炎，多發性硬化、變應性腦炎(allergic encephalitis)、敗血症、敗血性休克、出血性休克、肺部纖維化及葡萄膜炎，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以製備藥物治療免疫疾病例如風濕性關節炎及敗血性休克，包括投與哺乳動物治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以治備藥物來治療低血糖，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以治備藥物治療反轉錄病毒感染，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以治備藥物治療乙醯對氨基酚過量(acetaminophen)引起的肝毒性，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以治備藥物治療杜魯薩比辛(doxorubicin)及 鉑(platinum)類抗腫瘤藥物引起的心毒性及腎毒性，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
在特定實施例，提供了結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類之用途，用以治備藥物治療硫芥子氣(sulfur mustards)引起的繼發性皮膚損傷，包括投與受試者治療上可接受劑量的結構式(I)，(IA)或(II)化合物或其治療上可接受的鹽類，以確認該治療的需要性。
關於製造的產品，包括包裝材料(package material)。於此提供了一個化合物，能有效地調節聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，或用於治療、預防、改善聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關的疾病或症狀；其中該化合物被包裝材料(packaging material)包覆住且該標籤(label)指出該化合物或指藥學上可接受的該化合物的鹽類形式、氮氧化物、具活性之代謝物、前驅藥物及溶劑化物或組成成分能調節聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，或用於治療、預防、改善聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相關的疾病或症狀化合物。
任何上述組合於多個變數需仔細考量。
在一實施例，於此揭露藥學組成包括該化合物藥學上可接受的鹽類形式氮氧化物、具活性之代謝物、前驅藥物及溶劑化物，在一些實施例，藥學組成更進一步包括藥學上可接受的稀釋劑，賦形劑或黏合劑。在特定實施例，藥學組成更進一步包括第二藥物活性成分(second pharmaceutically active ingredient)。
在一實施例，在病人身上之PARP相關的疾病或症狀，或PARP相關的疾病或症狀為癌症。在一些實施例，疾病或症狀為醫原性的(iatrogenic)。
在一些實施例，為減少或抑制PARP活性的方法，包括投與受試者至少一次有效劑量於此述化合物。
在特定實施例，於此提供了一個調節的方法，包括直接或間接地減少或抑制PARP活性，包括投與受試者至少一次有效劑量此述該化合物。
在另一實施例，為治療PARP引起症狀或疾病的方法，包括投與受試者至少一次有效劑量此述該化合物。
在一些實施例，包括此述化合物的用途，製備藥物用來投與受試者治療疾病或症狀，該疾病或症狀需為至少一個PARP蛋白質造成病理及/或症狀。
在任何先前提到的實施例，在其他實施例，投與途進為腸內的(enteral)，腸以外的(parenteral)，或兩者皆有，且其中：(a)該化合物有效的量系統地投與受試者；(b)該化合物有效的量以口服方式投與受試者；(c)該化合物有效的量以靜脈注射(intravenously)方式投與受試者；(d)該化合物有效的量以吸入(inhalation)方式投與受試者；(e)該化合物有效的量經鼻(nasal)投與受試者；(f)該化合物有效的量以注射(injection)方式投與受試者；(g)該化合物有效的量以局部部經皮(topically(dermal))方式投與受試者；(h)該化合物有效的量經眼部(ophthalmic)投與受試者；和/或(i)該化合物有效的量經直腸(rectally)投與受試者；在任何先前提到的實施例為更進一步實施例，包括單一投與該化合物有效的量，包括更進一步實施例，該化合物投與受試者(i) 一次；(ii)一天之內投與多次；(iii)屢次投與(continually)；或(iv)連續不中斷地(continuously)。
在任何先前提到的實施例為更進一步實施例，包括多次投與該化合物有效的量，包括更進一步實施例，其中：(i)該化合物以單一劑量(single dose)投與；(ii)多次投與的時間間隔為每六小時投與一次；(iii)該化合物每八小時投與一次受試者；在更進一步或其他實施例，方法包括停藥，其中投與該化合物為暫時地停止或該化合物的劑量短暫地降低；在停藥結束時，化合物的劑量需恢復。在一些實施例，停藥的時間長度很多樣，從兩天到一年都有。
在任何先前提到的實施例包含著治療增生性疾病，包括癌症，為更進一步實施例，包括投與至少一個以下藥劑：三氧化二砷(arsenic trioxide)，天門冬醯胺酶(asparaginase)(加入聚乙二醇(pegylated)或無)，單株抗體類：阿來組單株抗體(alemtuzumab)，癌思停(bevacizumab)，爾必得舒(cetuximab)；三氧化二砷(arsenic trioxide)，天門冬醯胺酶(asparaginase)(加入聚乙二醇(pegylated)或無)；鉑類化合物(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)，道諾魯比辛(daunorubicin)/杜魯薩比辛(doxorubicin)/艾達魯比辛(idarubicin)，愛萊諾迪肯(irinotecan)，氟達拉濱(fludarabine)，5-氟嘧啶二酮(5-fluorouracil)，吉妥單株抗體(gemtuzumab)，胺甲葉酸(methotrexate)，紫杉醇(Paclitaxel)，紫杉醇(taxol®)，帝摩多(temozolomide)，硫帶鳥嘌呤(thioguanine)或荷爾蒙類藥物(抗雌激素，抗雄性激素，或性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone)類似物)；干擾素類如阿法干擾素(alpha interferon)，氮芥子氣類(nitrogen mustards)如三甲磺 酸丁酯(busulfan)或氮芥苯丙胺酸(melphalan)或甲氮芥(mechlorethamine)；視脂質類(retinoids)如視網酸(tretinoin)；拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)例如愛萊諾迪肯(irinotecan)或拓撲替康(topotecan)；酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)例如艾瑞莎(gefinitinib)或基利克(imatinib)，或其他用來治療化療藥物引起症狀之藥劑，例如異嘌呤醇(allopurinol)，非格司亭(filgrastim)；格拉息吐(granisetron)/安坦息吐(ondansetron)/帕洛諾司瓊(palonosetron)與屈大麻酚(dronabinol)。
從以下的描述，此述化合物之特徵優點，方法及成分將會較為清楚。然而，應該瞭解，當講到特定實施例時，只會以圖表示。既然會改變目前描述及不同範圍修正，在詳細的描述會更清楚。
於此描述了化合物，製造該化合物的方法，藥學組成及藥物包括該化合物及如何用該化合物於治療或預防PARP活性相關的疾病或症狀。
於此描述了化合物具抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase(PARP))活性。在一些實施例，化合物結構為提出的結構式(I)，(IA)或(II)。
哺乳動物的PARP-1酵素是一個多功能區(multidomain)的蛋白。PARP-1能辨識及快速結合到斷裂DNA單股或雙股，因此能作為DNA損傷時的訊號(參考文獻：D'Amours,et al.，Biochem.J.，342，249-268(1999)；與Virag et al.Pharmacological Reviews，vol.54，no.3，375-429(2002)，特此納入此類披露)。
聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases)家族有十八個成員，成員間的同源性表現在催化功能部位，差異則表現在細胞層次功能。其中PARP-1和PARP-2為這個家族中較特別的成員，兩者需 經由DNA股的斷裂來促進催化活性。(參考文獻：Ame et al.，BioEssays.，26(8)，882-893(2004)，特此納入此類披露)。
PARP-1也參與了一系列與DNA相關的功能，包括基因放大(gene amplification)，細胞分化、凋亡(apoptosis)，DNA鹼基切除修補，以及影響染色體終端(telomere)長度和染色體的穩定性。(參考文獻：d'Adda di Fagagna,et al.，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999)，特此納入此類披露)。
研究關於PARP-1調控DNA修補機制，及其他過程證明其於細胞核內形成poly(ADP-ribose)鏈的重要性。DNA結合，活化的PARP-1利用NAD+去合成聚(ADP-核糖)，在多樣的核結合蛋白(nuclear target proteins)，包括拓撲異構酶(topoisomerases)，組織蛋白(histones)及PARP本身(參考文獻：Althaus，F.R.and Richter，C.，ADP-Ribosylation of Proteins：Enzymology and Biological Significance，Springer-Verlag，Berlin(1987)；與Rhun,et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998)，特此納入此類披露)。
聚(ADP-核糖)聚合酶作用也與惡性轉變有關。舉例來說，PARP-1活性較純化出的SV40-轉型纖維組織母細胞核高，白血病與結腸癌細胞比正常白血球及結腸黏膜表現較高的酵素活性。再者，惡性前列腺腫瘤與良性的前列腺細胞(有較高的基因不穩定性)相比，PARP活性增加。(參考文獻：Miwa,et al.，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio,et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，149，933-938(1975)；Hirai,et al.，Cancer Res.，43，3441-3446(1983)；與Mcnealy,et al.，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003)，特此納入此類披露)。
烷化藥劑治療下的細胞，抑制PARP使DNA股斷裂及細胞被殺死 顯著增加。PARP-1抑制劑也提高了放射線治療(藉由抑制修補致命損傷)的效果。PARP抑制劑也影響對放射敏感的缺氧腫瘤細胞。在特定腫瘤細胞株，PARP活性的化學上抑制也顯著地與非常低劑量的放射線相關。
再者，剔除PARP-1基因(PARP -/-)動物，對烷化劑及γ-放射治療產生基因不穩定的反應。數據指出PARP-1與PARP-2皆擁有重疊(overlapping)與非冗長(non-redundant)功能來維持基因穩定性，使得PARP-1與PARP-2為令人有興趣的標的。(參考文獻：Wang,et al.，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia,et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997)；與Menissier de Murcia,et al.，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003)，特此納入此類披露)。
在特定血管疾病，PARP-1也扮演了角色，例如在敗血性休克(septic shock)，缺血性損傷(ischaemic injury)及神經毒性。氧自由基DNA損傷會造成DNA股的斷裂，隨後被PARP-1辨識，在一些與PARP-1抑制劑相關研究裡，是一個與這些疾病相關的主要的因子。PARP在出血性休克病理上也扮演了角色。(參考文獻：Cantoni,et al.，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo,et al.，J.Clin.Invest.，100，723-735(1997)；Cosi,et al.，J. Neurosci.Res.，39，3846(1994)；Said,et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93，4688-4692(1996)；與Liaudet,et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，10203-10208(2000)，特此納入此類披露)。
再者，反轉錄病毒感染能有效率地藉由抑制PARP-1活性來阻斷。在不同的細胞種類，重組反轉錄載體的抑制作用，PARP-1的抑制劑用在抗病毒治療及癌症治療。(參考文獻：Gaken,et al.，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996)，特此納入此類披露)。
此外，在特定實施例，抑制PARP-1延遲了人類纖維組織母細胞老化的開始作用時間。PARP扮演控制染色體終端(telomere)功能的角色。(參考文獻：Rattan and Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)，665-672(1994)；與d'Adda di Fagagna,et al.，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999)，特此納入此類披露)。
在一些實施例，PARP抑制劑與治療發炎性腸病(inflammatory bowel disease)，潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)及克隆氏症(Crohn's disease)有關。(參考文獻：Szabo C.，Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation，In PARP as a Therapeutic Target；Ed J.Zhang，2002 by CRC Press；169-204；Zingarelli,B,et al.，Immunology，113(4)，509-517(2004)；與Jijon,H.B.,et al.，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，279，G641-G651(2000)，特此納入此類披露)。
在特定實施例，PARP抑制劑如結構式(I)，(IA)或(II)的化合物，應用於：(a)預防或抑制聚(ADP-核糖)鏈(poly(ADP-ribose)chain)形成，藉由例如抑制細胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)；(b)治療敗血性休克(septic shock)，腦部及心血管缺血性損傷(ischaemic injury)；腦部及心血管再灌流損傷(reperfusion injury)；神經毒性，包括中風及帕金森氏症的急性與慢性治療；出血性休克；發炎疾病如關節炎，發炎性腸病(inflammatory bowel disease)，潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)及克隆氏症(Crohn's disease)；多發性硬化症；糖尿病的继发效應(secondary effect)；以及心血管手術後引起的細胞毒性急性治療或一些藉由抑制PARP活性的治療；(c)應用於癌症治療的輔助劑或增益離子化放射治療和/或化療藥品的療效。
在特別的實施例，於此提供了如結構式(I)，(IA)或(II)的化合 物，應用於癌症合併治療(或作為輔助劑)，併用烷化藥劑，如methyl methanesulfonate(MMS)，temozolomide以及dacarbazine(DTIC)；也與拓撲異構酶I抑制劑(topoisomerase-1 inhibitors)如Topotecan，愛萊諾迪肯(irinotecan)，Rubitecan，Exatecan，Lurtotecan，Gimetecan，Diflomotecan(homocamptothecins)；及7-substituted non-silatecans；the 7-silyl camptothecins，BNP 1350；及non-camptothecin拓撲異構酶I抑制劑如indolocarbazoles，或作用在拓撲異構酶I與II抑制劑(topoisomerase-I and II inhibitors)兩者如benzophenazines，XR 11576/MLN 576及benzopyridoindoles。在特定實施例，這些合併治療的投與途徑，以靜脈注射或以口服投與需依據每一個特定藥劑而定。
在一些實施例，PARP抑制劑，例如結構式(I)，(IA)或(II)化合物用於治療藉由PARP的疾病，包括投與受試者治療有效的化合物量，在一實施例，為藥物成分型式。在特定實施例，PARP抑制劑，例如結構式(I)，(IA)或(II)的化合物，用於治療癌症，包括投與受試者治療有效的此化合物量結合，及在一實施例，同時或在離子化放射治療或化療藥品之後，投與該藥物成分。
在特定實施例，PARP抑制劑如結構式(I)，(IA)或(II)化合物用於製備藥物供DNA雙股斷裂修補途徑同源性重組作用(Homologous Recombination(HR)dependent DNA double strand break(DSB)repair)缺損引起癌症的治療或治療癌症病人，包括投與病人治療有效的該化合物的量。
DNA的雙股斷裂修補途徑同源性重組作用(HR dependent DNA DSB repair pathway repairs)經由同源機制重新形成連續的DNA螺旋形。DNA的雙股斷裂修補途徑同源性重組作用(HR dependent DNA DSB repair pathway)包括但不限制為ATM(NM_000051)，RAD51 (NM_002875)，RAD51L1(NM_002877)，RAD51C(NM_002876)，RAD51L3(NM_002878)，DMC1(NM_007068)，XRCC2(NM_005431)，XRCC3(NM_005432)，RAD52(NM_002879)，RAD54L(NM_003579)，RAD54B(NM_012415)，BRCA1(NM_007295)，BRCA2(NM_000059)，RAD50(NM_005732)，MRE11A(NM_005590)以及NBS1(NM_002485)。其他參與DNA的雙股斷裂修補途徑同源性重組作用的蛋白質包括調控因子例如EMSY。同源性重組作用的組成因子參考文獻：Wood,et al.，Science，291，1284-1289(2001)，特此納入此類披露。K.K.Khanna and S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001)；與Hughes-Davies,et al.，Cell，115，pp 523-535，也特此納入此類披露。
在一些實施例，癌症包含一個或多個以上的癌細胞，該癌細胞相較於正常細胞減少或喪失同源性重組作用修補DNA雙股斷裂能力，即在一個或多個癌細胞，DNA的雙股斷裂修補途徑同源性重組作用活性減少或被破壞。
在特定實施例，在一個以上DNA的雙股斷裂修補途徑同源性重組作用損傷引起的癌細胞，參與DNA的雙股斷裂修補途徑同源性重組作用成員的活性被破壞。參與DNA的雙股斷裂修補途徑同源性重組作用的成員前述已列。
在一些實施例，癌細胞為BRCA1或BRCA2缺陷表現型，例如癌細胞中的BRCA1和/或BRCA2活性減少或被破壞。在特定實施例，癌細胞BRCA1和/或BRCA2損傷，即在癌細胞中，BRCA1和/或BRCA2活性表現減少或被破壞，例如再轉譯的核酸藉由突變或多型性，或藉由轉譯調控因子的基因放大，突變或多型性，例如EMSY基因，負責 轉譯BRCA2調控因子或藉由基因表現機制，例如啟動子的甲基化作用。
BRCA1與BRCA2為抑癌基因，其野生型對偶基因於腫瘤的異型接合子載體時常消失。BRCA1與/或BRCA2突變與乳癌相關。EMSY基因負責轉譯BRCA2結合因子(RCA2 binding factor)的放大作用，與乳癌及卵巢癌相關。(參考文獻：Jasin M.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt,et al.，Trends Mol Med.，8(12)，571-6，(2002)；與Radice，P.J.，Exp Clin Cancer Res.，21(3 Suppl)，9-12(2002)，特此納入此類披露。
帶有BRCA1和/或BRCA2突變基因的載體亦會升高卵巢癌，前列腺癌，及胰臟癌的風險。
在一些實施例，個體為一個以上變異之異型接合子，例如BRCA1和/或BRCA2或其調控子突變或多型性。BRCA1與BRCA2的變異偵測於此描述，參考文獻為EP 699 754，EP 705 903，Neuhausen，S.L.and Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)；Janatova M.,et al.，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)，特此納入此類披露。決定BRCA2 binding factor EMSY放大作用於此描述，參考文獻為Hughes-Davies，et al.，Cell，115，523-535。
在特定例子，與癌症相關的基因突變及多型性藉由核酸序列於核酸層次被偵測到，或在蛋白層次偵測到異變得的多胜肽類。
定義
除非另行定義，否則本篇中使用的所有技術性與科學性的術語，皆有涉及專利要求標的歸屬的標準定義。本篇所用術語之定義有多元性，在此段落中很普遍。參考文獻以網址(URL)或其他鑑定人或地址呈現，雖知道鑑定人可以更改且網路上的特定資訊可來往，但藉 由網路搜尋可得到相等的資訊。文獻供證實這些資訊的可用性與公開散播。
前述的一般說明與詳細說明僅被認為模範和解釋性且不被認定為任何主張。此應用中，使用單數包括複數，除非另有指定。必須指出的是，用於說明書及附加主張，除非另有明確規定單數型式，否則「a」，「an」與「the」包括複數所指的範圍內。此應用中，「or」指「and/or」除非另有明確規定。此外，使用術語「including」及其他形式，例如「include」，「includes」與「included」不限制使用。
除非另有說明，傳統的方法，如質譜，核磁共振，高效液相色譜法，蛋白質化學，生物化學，重組DNA技術和藥理學於此使用。除非提供了特別的定義，標準名稱於此使用，與標準的實驗室程序和技術，分析化學，有機合成化學，和醫藥化學相關。在特定情況下，標準的技術被用於化學合成，化學分析，藥物製劑，藥物運輸，和治療病人。在特定實施例，標準技術用於重組DNA，寡核苷酸合成，以及組織培養和轉化，如電穿孔法(electroporation)，脂質體轉染(lipofection)。在一些實施例，闡述一些反應和純化技術，例如使用製造商的規格組或作為共同完成或於此描述。
如使用此應用程序和附加主張，下列術語具有以下含義：此所使用的「烯基(alkenyl)」一詞，意指直鏈的、支鏈的或含2-10個碳的環狀碳氫化合物，其中至少有一個由脫去兩個氫所形成的碳-碳雙鍵(在此例中，也被認作「環烯基(cycloalkenyl)」)。依據結構，在一些實施例中，一烯基(alkenyl)為一單自由基或雙自由基(即伸烯基(alkenylene group))。在一些實施例中，烯基(alkenyl)可被取代。烯基(alkenyl)代表性的例子包括(但不限於)，乙烯基(ethenyl)，2-丙 烯基(2-propenyl)，2-甲基-2-丙烯基(2-methyl-2-propenyl)，3-丁烯基(3-butenyl)，4-戊烯基(4-pentenyl)，5-己烯基(5-hexenyl)，2-更烯基(2-heptenyl)，2-甲基-1-烯基2-己烯基(2-methyl-1-heptenyl)及3-cecenyl。
於此所使用的「烷氧基(alkoxy)」一詞，意指一烷基(alkyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的氧(oxygen)原子。烷氧基(alkoxy)代表性的例子包括(但不限於)，甲氧基(methoxy)，乙氧基(ethoxy)，丙氧基(propoxy)，2-丙氧基(2-propoxy)，丁氧基(butoxy)，第三丁氧基(tert-butoxy)，戊氧基(pentyloxy)，及己氧基(hexyloxy)。
於此所使用的「烷基(alkyl)」一詞，意指直鏈的、支鏈的或含1-10個碳的環狀碳氫化合物(在此例中，也被認作「環烷基(cycloalkyl)」)。烷基(alkyl)代表性的例子包括(但不限於)，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，丁基(n-butyl)，二級丁基(sec-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，異戊基(isopentyl)，新戊基(neopentyl)，己基(n-hexyl)，3-甲基己基(3-methylhexyl)，2,2-二甲基戊基(2,2-dimethylpentyl)，2,3-二甲基己基(2,3-dimethylhexyl)，庚基(n-heptyl)，辛基(n-octyl)，壬基(n-nonyl)，及癸基(n-decyl)。
於此所使用的「一到六個碳的烷基(C1-C6-alkyl)」一詞，意指一直的，有分支的鍊，或含1-6個碳的環狀碳氫化合物(在此例中，也被認作「環烷基(cycloalkyl)」)烷基(alkyl)代表性的例子包括(但不限於)甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，二級丁基(sec-butyl)，第三丁基(tert-butyl)，戊基(n-pentyl)，異戊基(isopentyl)，新戊基(neopentyl)，己基(n-hexyl)，3-甲基己基(3-methylhexyl)，2,2-二甲基戊基(2,2- dimethylpentyl)，2,3-二甲基己基(2,3-dimethylhexyl)，庚基(n-heptyl)，辛基(n-octyl)，壬基(n-nonyl)，及癸基(n-decyl)。
於此所使用的「環烷基(cycloalkyl)」一詞，意指一只含碳和氫的單圓環或多圓環的基團，包含飽和，不飽和，或完全不飽和者。環烷基(cycloalkyl groups)包括含三到十個環原子的基團。環狀的代表性的例子包括(但不限於)，以下基團： 。在一些實施例，依據結 構，一環烷基(cycloalkyl group)為一單自由基或雙自由基(例如，一環烷二酯基(cycloalkylene group))。
於此所使用的「環烷基(cycloalkyl groups)」一詞是指基團被1，2，3，或4個(任選)取代基(自烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，alkylcarbonyloxy，烷硫基(alkylthio)，烷硫烷基(alkylthioalkyl)，炔基(alkynyl)，羧基(carboxy)，氰基(cyano)，醛基(formyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，鹵素，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，氫硫基(mercapto)，側氧基(oxo)，二取代胺基基(-NRARA)，及二取代胺基羰基((NRARB)carbonyl)中選出)所取 代。
於此所使用的「環烷基烷基(cycloalkylalkyl)」一詞，意指一環烷基(cycloalkyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的烷基(alkyl group)(於此所定義的)。環烷基烷基(cycloalkylalkyl)代表性的例子包括(但不限於)，環丙烷甲基(cyclopropylmethyl)，2-環丁烷乙基(2-cyclobutylethyl)，環戊烷甲基(cyclopentylmethyl)，環己烷甲基(cyclohexylmethyl)，及4-環庚烷丁基(4-cycloheptylbutyl)。
於此所使用的「碳環(carbocyclic)」一詞，是指一含一或多個共價鍵結封閉環結構的化合物，且形成此環之骨架的原子皆為碳原子。
於此所使用的「碳環化合物(carbocycle)」一詞，是指一個環，其中每個形成此環的原子為碳原子。碳環(Carbocylic rings)包括由三，四，五，六，七，八，九，或九個以上的碳原子所形成的環。碳環化合物(carbocycle)可被取代。
於此所使用的「烷氧烷基(alkoxyalkyl)」一詞，意指至少一個烷氧基(alkoxy)(於此所定義的)附加到母分子部分的烷基(alkyl group)(於此所定義的)。烷氧烷基(alkoxyalkyl)代表性的例子包括(但不限於)，2-甲氧基乙基(2-methoxyethyl)，2-乙氧基乙基(2-ethoxyethyl)，第三丁氧基乙基(tert-butoxyethyl)及甲氧基甲基(methoxymethyl)。
於此所使用的「烷氧羰基(alkoxycarbonyl)」一詞，意指一烷氧基(alkoxy group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的羰基(carbonyl group)(於此所定義的)。烷氧羰基(alkoxycarbonyl)代表性的例子包括(但不限於)，甲氧基羰基(methoxycarbonyl)，乙氧基羰基(ethoxycarbonyl)，及第三丁氧基羰基(tert-butoxycarbonyl)。
於此所使用的「alkoxycarbonylalkyl」一詞，意指一烷氧羰基(alkoxycarbonyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的烷基(alkyl group)(於此所定義的)。
於此所使用的「烷羰基(alkylcarbonyl)」一詞，意指一烷基(alkyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的羰基(carbonyl group)(於此所定義的)。代表性的例子烷羰基(alkylcarbonyl)包括(但不限於)，乙醯基(acetyl)，1-側氧基丙基(1-oxopropyl)，2,2-二甲基-1-側氧基丙基(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)，1-側氧基丁基(1-oxobutyl)，及1-側氧基戊基。
於此所使用的「烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)」一詞，意指一烷羰基(alkylcarbonyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的氧(oxygen)原子。烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)代表性的例子包括(但不限於)，乙醯氧基(acetyloxy)，乙基羰氧基(ethylcarbonyloxy)，及第三丁基羰氧基(tert-butylcarbonyloxy)。
於此所使用「烷硫基(alkylthio)」或「硫烷基(thioalkoxy)」一詞，意指一烷基(alkyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的硫(sulfur)原子。代表性的例子烷硫基(alkylthio)包括(但不限於)，甲硫基(methylthio)，乙硫基(ethylthio)，丁硫基(butylthio)，第三丁硫基(tert-butylthio)，及己硫基(hexylthio)。
於此所使用的「烷硫烷基(alkylthioalkyl)」一詞，意指一烷硫基(alkylthio group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的烷基(alkyl group)(於此所定義的)。烷硫烷基(alkylthioalkyl)代表性的例子包括(但不限於)，甲基烷硫烷基(methylthiomethyl)，2-(乙基硫)-乙基(2-(ethylthio)ethyl)，丁基硫甲基(butylthiomethyl))，及己基硫乙基(hexylthioethyl)。
於此所使用的「炔基(alkynyl)」一詞，意指一直的，有分支的，含2-10個碳及含至少一個碳-碳三鍵的碳氫鍊。在一些實施例，炔基(alkynyl group)可被取代。炔基(alkynyl)代表性的例子包括(但不限於)，乙醯炔基(acetylenyl)，1-丙炔基(1-propynyl)，2-丙炔基(2-propynyl)，3-丁炔基(3-butynyl)，2-戊炔基(2-pentynyl)，及1-丁炔基(1-butynyl)。
於此所使用的「芳香環(aromatic)」一詞，是指一具有4n+2 π共振π電子系統的平面環，其中n為整數。在一些實施例，芳香環(aromatic rings)由五，六，七，八，九，或九個以上原子所形成。在其他實施例，芳香環(aromatic)可被取代。此一詞包括單環或合併的多環(即數個環共用相鄰的碳原子)。
於此所使用的「芳基(aryl)」一詞，是指一芳香環其中每個形成此環的原子為碳原子。在一些實施例，芳基(aryl)由五，六，七，八，九，或九個以上的碳原子所形成。芳基(aryl group)的例子包括(但不限於)苯基(phenyl)，萘(naphthalenyl)，菲(phenanthrenyl)，蒽(anthracenyl)，芴(fluorenyl)，及茚(indenyl)。
在一些實施例，於此所使用的「芳基(aryl)」一詞意指由一，二，三，四或五個(任選)取代基(獨立地由烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，alkylcarbonyloxy，烷硫基(alkylthio)，烷硫烷基(alkylthioalkyl)，炔基(alkynyl)，羰基(carbonyl)，氰基(cyano)，醛基(formyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，鹵素，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，氫硫基(mercapto)，硝基(nitro)，-NRARA，及(NRARB)羰基(carbonyl)中選出)所取代的芳基(aryl group)。
於此所使用的「芳基烷基(arylalkyl)」一詞，意指一芳基(aryl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的烷基(alkyl group)(於此所定義的)。芳基烷基(arylalkyl)代表性的例子包括(但不限於)甲苯基(benzyl)，2-苯基乙基(2-phenylethyl)，苯基丙基(-phenylpropyl)，1-甲基-3-苯基丙基(1-methyl-3-phenylpropyl)，及2-萘-2-乙基(2-naphth-2-ylethyl)。
於此所使用的「羰基(carbonyl)」一詞，意指-C(O)-基團。
於此所使用的「羧基(carboxy)」一詞，意指-COOH基團。
於此所使用的「氰基(cyano)」一詞，意指-CN基團。
於此所使用的「醛基(formyl)」一詞，意指-C(O)H基團。
於此所使用的「halo」或「鹵素」一詞，意指氯(-Cl)，溴(-Br)，碘(-I)或氟(-F)。
於此所使用的「氫硫基(mercapto)」一詞，意指-SH基團。
於此所使用的「硝基(nitro)」一詞，意指-NO2基團。
於此所使用的「羥基(hydroxy)」一詞，意指-OH基團。
於此所使用的「側氧基(oxo)」一詞，意指一=O基團。
於此所使用的「鍵(bond)」或「單鍵(single bond)」一詞，是指兩原子間，或兩基團間的化學鍵，當這些原子被鍵結連結時會形成較大結構中的一部分。
於此所使用的「鹵烷基(haloalkyl)」，「鹵烯基(haloalkenyl)」，「鹵炔基(haloalkynyl)」及「鹵烷氧基(haloalkoxy)」一詞，包括烷基(alkyl)，烯基(alkenyl)，炔基(alkynyl)及烷氧基(alkoxy)結構(至少一個氫被鹵素原子取代)。在特定實施例，兩個或以上的氫原子被鹵素原子取代，這些鹵素原子個個皆相同。「氟烷基(fluoroalkyl)」及「氟烷氧基(fluoroalkoxy)」一詞分別 包括鹵烷基(haloalkyl)及鹵烷氧基(haloalkoxy group)，其中此鹵素為氟(fluorine)。在特定實施例，鹵烷基(haloalkyl)可被取代。
一詞「烷胺基(alkylamine)」是指-N(烷基(alkyl))xHy基團，其中x和y自x=1，y=1及x=2，y=0中選出。在一些實施例，當x=2，此烷基(alkyl group)，和其所連接的N原子可一起形成一環狀系統。
於此所使用的「醯胺基(amide)」一詞，為含結構式-C(O)NHR或-NHC(O)R之化學基團，其中R自氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，芳基(aryl)，雜環芳基(heteroaryl)(鍵結起來的環狀碳)以及雜環烷基(heterocycloalkyl)(鍵結起來的環狀碳)中選出。在一些實施例，醯胺基(amide)在胺基酸或胜肽及此中所敘述的化合物間形成連結，因此形成前驅藥物。在一些實施例，此中所敘述的化合物上任何胺基(amine)，或羧基(carboxyl)側鍊被醯胺化(amidified)。
「酯(ester)」一詞是指含結構式結構式-COOR的化學基團，其中R自烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，芳基(aryl)，雜環芳基(heteroaryl)(鍵結起來的環狀碳)及雜環烷基(heterocycloalkyl)(鍵結起來的環狀碳)中選出。在一些實施例，此中所敘述的化合物上任何羥基(hydroxy)，或羧基(carboxyl)側鍊被酯化(esterified)。
於此所使用的「雜烷基(heteroalkyl)」「雜烯基(heteroalkenyl)」及「雜炔基(heteroalkynyl)」一詞，包括被取代的烷基(alkyl)，烯基(alkenyl)及炔基(alkynyl)(任選)基團，其中一或多個的鍊骨架原子從碳以外的原子中選出，如，氧(oxygen)，氮(nitrogen)，硫(sulfur)，矽(silicon)，磷(phosphorus)或以上之組合。
於此所使用的「雜原子」一詞是指除了碳或氫外的原子。典型的雜原子獨立自氧(oxygen)，硫(sulfur)，氮(nitrogen)，矽(silicon)， 及磷(phosphorus)中選出，但不限於上述原子。在實施例中有兩個或以上的雜原子，此兩個或以上的雜原子各個皆相同，或此兩個或以上的雜原子有一些或全部相異。
於此所使用的「環(ring)」一詞，是指任何共價鍵結的封閉結構。環包括，例如碳環(carbocycles)(如，芳香環(aryls)及環烷(cycloalkyls))，雜環(如，雜芳香環(heteroaryls)及雜環烷(heterocycloalkyls))，芳香環(aromatics)(如，芳香環(aryls)及雜芳香環(heteroaryls))，及非芳香環(non-aromatics)(如環烷(cycloalkyls)及雜環烷(heterocycloalkyls))。在一些實施例，環可被取代。在一些實施例，環構成部分的環狀系統。
於此所使用的「環狀系統(ring system)」一詞是指兩個或以上的環，其中兩個或以上的環融合。一詞「融合(fused)」是指兩個或以上的環中的結構共享一或多個的鍵結。
一詞「雜環芳基(heteroaryl)」或換句話說，「雜環芳香環(heteroaromatic)」是指芳基(aryl group)包括一或多個的雜原子(自氮(nitrogen)，氧(oxygen)及硫(sulfur)中選出)。一含氮的「雜環芳香環(heteroaromatic)」或「雜環芳基(heteroaryl)」基團是指一芳香環基團其中至少一個環骨架中的原子為氮(nitrogen)原子。在一些實施例，多環雜環芳基(heteroaryl group)融合或不融合(non-fused)。雜環芳基(heteroaryl group)代表性的例子包括(但不限於)下列基團： 。在一些實施例，依據結構，雜環芳基 (heteroaryl group)為單自由基或雙自由基(即雜芳香烯基(heteroarylene group))。
「雜環芳基(heteroaryl)」一詞意指雜環芳基(heteroaryl group)被0，1，2，3，或4個取代基(自烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，alkylcarbonyloxy，烷硫基(alkylthio)，烷硫烷基(alkylthioalkyl)，alynyl，羧基(carboxy)，氰基(cyano)，醛基(formyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，鹵素，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，氫硫基(mercapto)，硝基(nitro)，二取代胺基基(-NRARB)，及二取代胺基羰基(-(NRARB)carbonyl)中獨立選出)所取代。
於此所使用的「雜芳基烷基(heteroarylalkyl)」一詞，意指雜環芳基(heteroaryl)(於此所定義的)，附加到母分子部分的烷基(alkyl group)(於此所定義的)。雜芳基烷基(heteroarylalkyl)代表性的例子包括(但不限於)，吡啶甲基(pyridinylmethyl)。
於此所使用的「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「非芳香雜環」一詞，是指一非芳香環其中一或多個形成環的原子為雜原子。「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「非芳香雜環」基團是指環烷基(cycloalkyl group)包括至少一個雜原子(自氮(nitrogen)，氧(oxygen)以及硫(sulfur)中選出)。在一些實施例，這些基團和芳基(aryl)或雜環芳基(heteroaryl)融合。在一些實施例，雜環烷(heterocycloalkyl)由三， 四，五，六，七，八，九，或九個以上的原子形成。在一些實施例，雜環烷基(heterocycloalkyl)可被取代。在特定實施例，雜環烷基(heterocycloalkyls)包含一或多個的羰基(carbonyl)或硫羰基(thiocarbonyl group)如，舉例來說，側氧基(oxo-)及含硫基團(thio-containing groups)。雜環烷基(heterocycloalkyls)的例子包括(但不限於)，內醯胺(lactams)，內酯(lactones)，環亞醯胺(cyclic imides)，環硫亞醯胺(cyclic thioimides)，環胺甲酸鹽(cyclic carbamates)，四氫硫哌喃(tetrahydrothiopyran)，4H-哌喃(4H-pyran)，四氫哌喃(tetrahydropyran)，哌啶(piperidine)，1,3-戴奧辛(1,3-dioxin)，1,3-二氧陸圜(1,3-dioxane)，1,4-戴奧辛(1,4-dioxin)，1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)，哌嗪(piperazine)，1,3-氧硫烷(1,3-oxathiane)，1,4-噁噻英(1,4-oxathiin)，1,4-氧硫烷(1,4-oxathiane)，四氫-1,4-噻嗪(tetrahydro-1,4-thiazine)，2H-1,2-噁嗪(2H-1,2-oxazine)，順丁烯二醯亞胺(maleimide)，丁二醯亞胺(succinimide)，巴比妥酸(barbituric acid)，硫巴比妥酸(thiobarbituric acid)，二氧合哌嗪(dioxopiperazine)，以內醯尿(hydantoin)，二氫尿嘧啶(dihydrouracil)，嗎啉(morpholine)，三氧雜環己烷(trioxane)，六氫-1,3,5三嗪(hexahydro-1,3,5-triazine)，四氫噻吩(tetrahydrothiophene)，四氫呋喃(tetrahydrofuran)，二氫吡咯(pyrroline)，吡咯啶(pyrrolidine)，吡咯烷酮(pyrrolidone)，吡咯烷二酮(pyrrolidione)，二氫比唑(pyrazoline)，吡唑啶(pyrazolidine)，咪唑啉(imidazoline)，咪唑啶(imidazolidine)，1,3-二噁唑(1,3-dioxole)，1,3-二噁唑烷(1,3-dioxolane)，1,3-二硫雜環戊二烯(1,3-dithiole)，1,3-二硫雜環戊二烷(1,3-dithiolane)，異噁唑林(isoxazoline)，異噁唑啶(isoxazolidine)，噁 唑林(oxazoline)，噁唑啶(oxazolidine)，噁唑林酮(oxazolidinone)，噻唑啉(thiazoline)，噻唑啶(thiazolidine)，及1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)。雜環烷基(heterocycloalkyl groups)代表性的例子，亦指非芳香性雜環，包括(但不限於) 。雜環烷基 (heterocycloalkyl)一詞也包括全部種類的碳水化合物，包括(但不限於)單醣，雙醣及寡醣。
於此所使用的「雜環」一詞是指雜環芳基(heteroaryl)及雜環烷基(heterocycloalkyl)，是指含一到四個雜原子(個別自氧，硫，及氮中選出)的基團，其中各個雜環在其環狀系統中有4到10個原子，且上述之環有不含兩相鄰的氧或硫原子的條件。於此，每當提及雜環中碳原子的數目時(如一至六個碳的雜環，(C1-C6雜環))，環中至少必須出現一個其他原子(雜原子)。像「一至六個碳雜環C1-C6」類的名稱僅指環中的碳原子數目，並沒有指環中所有原子的數目。在一些實施例，我們知道此雜環中有參入的雜原子。像「4到6員雜環(4-6 membered heterocycle)」類的名稱是指環中所包含的所有原子的數目(即四，五，或六員環，其中至少一個原子為碳原子，至少一個原子為雜原子 且剩餘的二到四個原子為碳原子或雜原子)。在一些實施例，在有兩個或以上雜原子的雜環中，此兩個或以上的雜原子是相同的或彼此相異。在一些實施例，雜環可被取代。在一些實施例，與雜環結合的位置為一雜原子或從碳原子。雜環烷基(heterocycloalkyl groups)包括環狀系統中只有四個原子的基團，但雜環芳基(heteroaryl groups)在其環狀系統中至少必須有五個原子。此雜環基團包括融合苯環系統(benzo-fused ring systems)。四員雜環的一個例子為氮雜環丁烷基(azetidinyl)(自氮雜環丁烷(azetidine)衍生而來)。五員雜環的一個例子為噻唑環(thiazolyl)。六員雜環的一個例子為吡啶環(pyridyl)，而十員雜環的一個例子為喹啉環(quinolinyl)。雜環烷基(heterocycloalkyl groups)的例子有吡咯啶環(pyrrolidinyl)，四氫呋喃環(tetrahydrofuranyl)，二氫呋喃環(dihydrofuranyl)，四氫噻嗯環(tetrahydrothienyl)，四氫哌喃環(tetrahydropyranyl)，二氫哌喃環(dihydropyranyl)，四氫硫哌喃環(tetrahydrothiopyranyl)，哌啶環(piperidino)，嗎啉基(morpholino)，硫嗎啉基(thiomorpholino)，硫雜環己基(thioxanyl)，哌基(piperazinyl)，氮雜環丁烷環(azetidinyl)，oxetanyl，硫雜環丁基(thietanyl)，同哌啶環(homopiperidinyl)，氧氮雜環庚基(oxepanyl)，硫雜環庚基(thiepanyl)，氧氮雜環庚基(oxazepinyl)，二氮雜環庚基(diazepinyl)，硫氮雜環庚基(thiazepinyl)，1,2,3,6-四氫吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)，2-咯基(2-pyrrolinyl)，3-咯基(3-pyrrolinyl)，吲哚琳基(indolinyl)，2H-哌喃環(2H-pyranyl)，4H-哌喃環(4H-pyranyl)，二氧雜環己基(dioxanyl)，1,3-二氧雜環己基(1,3-dioxolanyl)，二氫比唑基(pyrazolinyl)，二硫雜環己基(dithianyl)，二硫雜環戊基(dithiolanyl)， 二氫哌喃環(dihydropyranyl)，二氫噻嗯環(dihydrothienyl)，二氫呋喃環(dihydrofuranyl)，比唑林基(pyrazolidinyl)，咪唑啉環(imidazolinyl)，咪唑啶環(imidazolidinyl)，3-氮雙環[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl)，3-氮雙環[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl)，3H-吲哚基(3H-indolyl)及嗪基(quinolizinyl)。雜環芳基(heteroaryl groups)的例子有吡咯基(pyridinyl)，咪唑基(imidazolyl)，嘧啶基(pyrimidinyl)，吡唑基(pyrazolyl)，三唑基(triazolyl)，吡嗪環(pyrazinyl)，四唑環(tetrazolyl)，呋喃基(furyl)，噻嗯環(thienyl)，異噁唑環(isoxazolyl)，噻唑環(thiazolyl)，噁唑環(oxazolyl)，異噻唑基(isothiazolyl)，吡咯基(pyrrolyl)，喹啉環(quinolinyl)，異喹啉環(isoquinolinyl)，吲哚基(indolyl)，甲苯并咪唑環(benzimidazolyl)，甲苯并呋喃環(benzofuranyl)，鄰二氮雜噌基(cinnolinyl)，唑基(indazolyl)，吲基(indolizinyl)，呔基(phthalazinyl)，噠嗪基(pyridazinyl)，三嗪環(triazinyl)，異吲哚環(isoindolyl)，喋啶基(pteridinyl)，嘌呤基(purinyl)，噁二唑基(oxadiazolyl)，thiadiazolyl，呋咕基(furazanyl)，苯呋咕基(benzofurazanyl)，噻吩聯二苯基(benzothiophenyl)，苯并唑基(benzothiazolyl)，甲苯噁唑(benzoxazolyl)，喹唑啉基(quinazolinyl)，quinoxalinyl，啶基(naphthyridinyl)，及呋喃吡啶基(furopyridinyl)。在一些實施例，上述的基團及前列基團的衍生物，有為碳-附加(C-attached)或氮-附加(N-attached)的可能性。舉個例子，在一些實施例，一從吡咯(pyrrole)衍生出的基團為吡咯-1-基(pyrrol-1-yl)(氮-附加(N-attached))或吡咯-3-基(碳-附加(C-attached))。再者，在一些實施例，一從咪唑(imidazole)衍生出的基團為咪唑-1-基(imidazol-1-yl)或咪唑-3-基(imidazol-3-yl)(皆為氮-附加(N-attached))或咪唑-2-基(imidazol-2-yl)，咪唑-4-基 (imidazol-4-yl)或咪唑-5-基(imidazol-5-yl)(皆為碳-附加(C-attached))。此雜環基團包括融合苯環系統及由一或兩個側氧基(oxo(=O))所取代的環狀系統如咯啶-2-硐(pyrrolidin-2-one)。在一些實施例，依據結構，雜環基團為單自由基或雙自由基。
於此所敘述的雜環被0，1，2，3，或4個取代基(獨立地自烯基(alkenyl)，烷氧基(alkoxy)，烷氧烷基(alkoxyalkyl)，烷氧羰基(alkoxycarbonyl)，烷基(alkyl)，烷羰基(alkylcarbonyl)，alkylcarbonyloxy，烷硫基(alkylthio)，烷硫烷基(alkylthioalkyl)，alynyl，羧基(carboxy)，氰基(cyano)，醛基(formyl)，鹵烷氧基(haloalkoxy)，鹵烷基(haloalkyl)，鹵素，羥基(hydroxyl)，羥基伸烷基(hydroxyalkylene)，氫硫基(mercapto)，硝基(nitro)，二取代胺基基(-NRARB)，及二取代胺基羰基(-(NRARB)carbonyl)中選出)取代。
「雜環烷氧(heterocycloalkoxy)」一詞是指一雜環烷基(heterocycloalkyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的烷氧基(alkoxy group)。
「硫雜環烷(heterocycloalkylthio)」一詞是指一雜環烷基(heterocycloalkyl group)(於此所定義的)，附加到母分子部分的烷硫基(alkylthio group)。
「氧雜環(heterocyclooxy)」一詞是指一雜環烷基(heterocycloalkyl group)(於此所定義的)附加到母分子部分的氧(oxygen)原子。
「硫雜環heterocyclothio」一詞是指一雜環烷基(heterocycloalkylgroup)(於此所定義的)附加到母分子部分的硫(sulfur)原子。
「氧雜芳香環(heteroarylalkoxy)」一詞是指一雜環芳基 (heteroarylgroup)(於此所定義的)附加到母分子部分的烷氧基(alkoxygroup)。
「硫雜芳香環烷(heteroarylalkylthio)」一詞是指一雜環芳基(heteroarylgroup)(於此所定義的)附加到母分子部分的烷硫基(alkylthiogroup)。
「氧雜芳香環(heteroaryloxy)」一詞是指一雜環芳基(heteroarylgroup)(於此所定義的)附加到母分子部分的氧(oxygen)原子。
一詞「硫雜芳香環(heteroarylthio)」是指一雜環芳基(heteroarylgroup)(於此所定義的)附加到母分子部分的硫(sulfur)原子。
在一些實施例，「原子成環(membered ring)」一詞包括任何環狀構造。「成員(membered)」一詞意思是代表組成環的骨架原子的數量。因此，舉例來說，環己基(cyclohexyl)，吡啶(pyridine)，哌喃(pyran)及硫哌喃(thiopyran)為6原子成環及環戊基(cyclopentyl)，吡咯(pyrrole)，呋喃(furan)，及噻吩(thiophene)為五原子成環。
於此所使用的「非芳香環性5，6，7，8，9，10，11或12-雙環雜環(non-aromatic 5，6，7，8，9，10，11 or 12-bicyclic heteroring)」，一詞意指一雜環烷基(heterocycloalkyl)(於此所定義的)包含兩個碳環，用同一個碳原子融合在一起(形成一螺旋(spiro)結構)或不同的碳原子(兩環共用一或多個的鍵)，總體環狀系統中有5到12個原子，其中形成環的一或多個的原子為雜原子。非芳香環性5，6，7，8，9，10，11或12-雙環雜環(non-aromatic 5，6，7，8，9，10，11 or 12-bicyclic heteroring)代表性的例子包括但不限於：2-氮雙環[2.2.1]庚基(2-azabicyclo[2.2.1]heptanyl)，7-氮雙環[2.2.1]庚基(7-azabicyclo[2.2.1]heptanyl)，2-氮雙環[3.2.0]庚基(2- azabicyclo[3.2.0]heptanyl)，3-氮雙環[3.2.0]庚基(3-azabicyclo[3.2.0]heptanyl)，4-氮螺旋[2.4]庚基(4-azaspiro[2.4]heptanyl)，4-氮螺旋[2.4]庚基(5-azaspiro[2.4]heptanyl)，2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl)，4-氮螺旋[2.5]辛基(4-azaspiro[2.5]octanyl)，5-氮螺旋[2.5]辛基(5-azaspiro[2.5]octanyl)，5-氮螺旋[3.4]辛基(5-azaspiro[3.4]octanyl)，6-氮螺旋[3.4]辛基(6-azaspiro[3.4]octanyl)，4-氧-7-氮雙環[2.5]辛基(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octanyl)，2-氮雙環[2.2.2]辛基(2-azabicyclo[2.2.2]octanyl)，1,3-二氮雙環[2.2.2]辛基(1,3-diazabicyclo[2.2.2]octanyl)，5-氮螺旋[3.5]壬基(5-azaspiro[3.5]nonanyl)，6-氮螺旋[3.5]壬基(6-azaspiro[3.5]nonanyl)，5-氧-8-氮雙環[3.5]壬基(5-oxo-8-azaspiro[3.5]nonanyl)，八氫環戊烷[c]吡咯基(octahydrocyclopenta[c]pyrrolyl)，八氫-1H-嗪基(octahydro-1H-quinolizinyl)，2,3,4,6,7,9a-六氫-1H嗪基(2,3,4,6,7,9a-hexahydro-1H-quinolizinyl)，十氫吡啶并[1,2-a]氮庚基(decahydropyrido[1,2-a]azepinyl)，十氫-1H-吡啶并[1,2-a]氮阿辛基(decahydro-1H-pyrido[1,2-a]azocinyl)，1-氮雙環[2.2.1]庚基(1-azabicyclo[2.2.1]heptanyl)，1-氮雙環[3.3.1]壬基(1-azabicyclo[3.3.1]nonanyl)，奎寧環基酯(quinuclidinyl)，及1-氮雙環[4.4.0]癸基(1-azabicyclo[4.4.0]decanyl)。
於此所使用的」羥基伸烷基(hydroxyalkylene)」一詞，意指至少一個羥基(hydroxyl group)(於此所定義的)附加到母分子部分的伸烷基(alkylene group)(於此所定義的)。羥基伸烷基(hydroxyalkylene)代表性的例子包括(但不限於)羥基亞甲基(hydroxymethylene)，2-羥基-伸乙基((2-hydroxy)-ethylene)，3-羥基丙烯(3-hydroxypropylene)及4-羥基 更烯(4-hydroxyheptylene)。
於此所使用的「二取代胺基(NRANRB)」一詞，意指兩個基團，RA及RB，附加到母分子部分的氮(nitrogen)原子RA及RB個別獨立地由氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，及烷羰基(alkylcarbonyl)中選出。二取代胺基(NRANRB)代表性的例子包括(但不限於)，胺基(amino)，甲胺基(methylamino)，乙醯胺基(acetylamino)，及乙醯甲胺基(acetylmethylamino)。
於此所使用的「二取代胺基羰基((NRANRB)carbonyl)」一詞，意指一RARB基團(於此所定義的)附加到母分子部分的羰基(carbonyl group)(於此所定義的)。二取代胺基羰基((NRANRB)carbonyl)代表性的例子包括(但不限於)，胺基羰基(aminocarbonyl)，(甲胺基)羰基((methylamino)carbonyl)，(二甲胺基)羰基((dimethylamino)carbonyl)，及(乙基甲胺基)羰基((ethylmethylamino)carbonyl)。
於此所使用的「二取代胺基基(NRCNRD)」一詞，意指兩基團RC及RD，附加到母分子部分的氮(nitrogen)原子。RC及RD獨立為氫(hydrogen)，烷基(alkyl)，以及烷羰基(alkylcarbonyl)。二取代胺基基(NRCNRD)代表性的例子包括(但不限於)，胺基(amino)，甲胺基(methylamino)，乙醯胺基(acetylamino)，及乙醯甲胺基(acetylmethylamino)。
於此所使用的「二取代胺基羰基((NRCNRD)carbonyl)」一詞，意指一RCRD基團(於此所定義的)附加到母分子部分的羰基(carbonyl group)(於此所定義的)。二取代胺基羰基((NRCNRD)carbonyl)代表性的例子包括(但不限於)，胺基羰基(aminocarbonyl)，(甲胺基)羰基((methylamino)carbonyl)，(二甲胺基)羰基((dimethylamino)carbonyl)，及(乙基甲胺基)羰基((ethylmethylamino)carbonyl)。
於此所使用的「烷硫基(mercaptyl)」一詞，是指一(烷基)S-基團。
於此所使用的，「基(moiety)」一詞是指一分子的特別片段或官能基。化學基團通常為崁入或附加於一分子上的可辨識的化學實體。
於此所使用的「亞碸(sulfinyl)」一詞，是指一-S(=O)-R，其中R自含烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，芳基(aryl)，雜環芳基(heteroaryl)(碳環中充滿鍵)及雜環烷基(heterocycloalkyl)(碳環中充滿鍵)的基團中選出。
於此所使用的「sulfonyl」一詞，是指一-S(=O)2-R，其中R自含有烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，芳基(aryl)，雜環芳基(heteroaryl)(碳環中充滿鍵)及雜環烷基(heterocycloalkyl)(碳環中充滿鍵)的基團中選出。
於此所使用的「O羧基(carboxy)」一詞是指一含結構式RC(=O)O-的基團
於此所使用的「C羧基(carboxy)」一詞是指一含結構式-C(=O)OR。
於此所使用的「acetyl」一詞是指一含結構式-C(=O)CH3的基團。
於此所使用的「trihalomethanesulfonyl」一詞是指一含X3CS(=O)2-結構式的基團，其中X為鹵素。
於此所使用的「異氰酸基(isocyanato)」一詞是指一含-NCO結構式的基團。
於此所使用的「thiocyanato」一詞是指一含-CNS結構式的基團。
於此所使用的「isothiocyanato」一詞是指一含-NCS結構式的基 團。
於此所使用的「S sulfonamido」一詞是指一含-S(=O)2NR2結構式的基團。
於此所使用的「N sulfonamido」一詞是指一含RS(=O)2NH-結構式的基團。
於此所使用的「trihalomethanesulfonamido」一詞是指一含結構式X3CS(=O)2NR-的基團。
於此所使用的「O carbamyl」一詞是指一含-OC(=O)NR2結構式的基團。
於此所使用的「N carbamyl」一詞是指一含ROC(=O)NH-結構式的基團。
於此所使用的「O thiocarbamyl」一詞是指一含-OC(=S)NR2結構式的基團。
於此所使用的「N thiocarbamyl」一詞是指一含ROC(=S)NH-結構式的基團。
於此所使用的「C amido」一詞是指一含-C(=O)NR2結構式的基團。
於此所使用的「N amido」一詞是指一含RC(=O)NH-結構式的基團。
於此所使用的此取代基「R」獨自出現沒有數字命名，是指一取代基(自烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，芳基(aryl)，雜環芳基(heteroaryl)(bonded through a ring carbon)以及non-aromatic雜環(碳環中充滿鍵)中選出)。
一詞「取代(substituted)」意指參考的基團被隨基地被一或多個的附加基團(個別且獨立地自烷基(alkyl)，環烷基(cycloalkyl)，芳基 (aryl)，雜環芳基(heteroaryl)，雜脂環(heteroalicyclic)，羥基(hydroxy)，烷氧基(alkoxy)，芳香氧基(aryloxy)，氫硫基(mercapto)，烷硫基(alkylthio)，芳香硫基(arylthio)，烷亞碸(alkylsulfoxide)，苯亞碸(arylsulfoxide)，烷碸(alkylsulfone)，苯碸(arylsulfone)，氰基(cyano)，鹵基(halo)，羰基(carbonyl)，硫羰基(thiocarbonyl)，異氰酸基(isocyanato)，硫氰氧基(thiocyanato)，異硫氰氧基(isothiocyanato)，硝基(nitro)，過鹵烷基(perhaloalkyl)，過氟烷基(perfluoroalkyl)，矽基(silyl)，及胺基(amino)中選出，取代(有取代或無取代)，包括單及二取代的胺基(amino groups)，以及其保護的衍生物。例如一個可選的取代基為LsRs，其中各個Ls獨立地自下列鍵中選出，-O-，-C(=O)-，-S-，-S(=O)-，-S(=O)2-，-NH-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，S(=O)2NH-，-NHS(=O)2，-OC(O)NH-，-NHC(O)O-，-(有取代或無取代的)一至六個碳烷基(C1-C6 alkyl))，或-(有取代或無取代的)二至六個碳烯基(C2-C6alkenyl)；且各個Rs獨立地氫(H)，(有取代或無取代的低碳數烷基(alkyl))，(有取代或無取代的低碳數環烷基(cycloalkyl))，雜環芳基(heteroaryl)，或雜烷基(heteroalkyl)。
「保護基(protecting group)」一詞是指一可移除的基團用於修飾官能基的反應性，例如羥基(hydroxyl)，酮(ketone)或胺(amine)，於合成過程中抵制不希望發生的反應且於反應後移除。羥基保護基(hydroxy-protecting groups)的例子包括(但不限於)，甲基硫甲基(methylthiomethyl)，第三-二甲基矽基(tert-dimethylsilyl)，第三-丁基二矽基(tert-butyldiphenylsilyl)，酯類如甲氧基乙基((methoxymethyl)，及酯類包括醯基(acetyl)，甲苯基(benzoyl)等等。酮保護基(ketone protecting groups)的例子包括(但不限於)，酮 (ketals)，汙(oximes)，氧取代汙(O-substituted oximes)如氧-甲苯基汙(O-benzyl oxime)，氧-苯基硫甲基汙(O-phenylthiomethyl oxime)，1-異丙氧基環己基汙(1-isopropoxycyclohexyl oxime)等等。胺保護基(amine protecting groups)的例子包括(但不限於)第三-丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl)(Boc)及碳甲苯氧基(carbobenzyloxy)(Cbz)。
「任選取代(optionally substituted)」一詞(於此所定義的)意指參考基團被零，一或多個的取代基(於此所定義的)所取代。
一詞「受保護的羥基(protected-hydroxy)」是指一羥基(hydroxy group)被一羥基(hydroxy)保護基(如前面所定義的)所保護(如前面所定義的)。
在一些實施例，此述化合物存有立體異構物，其有不對稱或掌性中心(chiral centers)。立體異構物依其掌性碳原子周圍可分為(R)或(S)型式。(R)與(S)指構形依IUPAC於1974年，E部分(有機化學部分)所建議(Recommendations for Section E)，參考文獻：Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)45：13-30。此述之實施例，特別包括立體異構物和其混合物。立體異構物包括鏡像異構物(enantiomer)與非對映立體異構體(diastereoisomer)及其混合物。在一些實施例，化合物的個別立體異構物從商業上材料開始合成，包括不對稱或掌性中心或藉消旋混合物製備再加以分析。分析的方法藉由(1)附加鏡像異構物混合物到掌性輔助基，藉由分離再結晶或層析所產生的非對映立體異構體之混合物及釋出光學純產品或(2)直接使用掌性管柱層析(chiral chromatographic column)分離光學異構混合物。
此述的方法和製劑包括使用的氮氧化物，結晶形式(也稱為晶型)，或其藥學上可接受的鹽類形式，以及其活性代謝產物具有相同型式的活性。在一些情況下，化合物存在互變異構物(tautomers)。所 有互變異構物(tautomers)於此提及化合物皆列入範圍。在一些實施例，此處所述的化合物存在與藥學上可接受的溶劑，例如水，乙醇等結合型式，及未與溶劑結合型式。該化合物的溶劑形式亦於此揭露。
在整個規範，選擇其官能基和取代基。在特定實施例，提供穩定的部分基團及化合物。
製備此述之化合物
在特定實施例，此述化合物使用的合成技術，包括標準合成技術及於此描述之合成過程。在特定實施例，使用下述合成過程。
藉由親電子劑(Electrophile)與親核劑(Nucleophile)反應形成共價連結
選出共價連結的例子及參與反應之官能基，官能基由表一「共價連結例子與其反應官能基」選出，其中反應官能基區分為親電子劑與親核劑。在特定實施例，有機物上的官能基直接接上或經間隔原子(spacer)連接或使用以下定義的連結者(linker)。
一般情況下，碳親電子劑很容易受到互補性親核劑攻擊，包括碳親核劑，該親核劑帶來電子對，形成一個新的鍵結。
合適的碳親核劑包括但不限於含烷基(alkyl)，烯基(alkenyl)，芳 基(aryl)和炔基(alkynyl)之格林尼亞試劑(Grignard)，有機鋰(organolithium)，有機鋅(organozinc)，含烷基(alkyl)-，烯基(alkenyl)，芳基(aryl)-與炔基(alkynyl)-之有機錫試劑(tin reagents or organostannanes)，含烷基(alkyl)-，烯基(alkenyl)-，芳基(aryl)-以及炔基(alkynyl)-有機硼試劑(organoboranes and organoboronates)；這些碳親核劑的好處為在水中或極性有機溶劑，動力學較穩定。其他碳親核劑包括磷鹽，烯醇(enol)和烯醇試劑；這些碳親核劑的好處是比較容易從前驅物產生。碳親核劑與親電子劑一起使用時，會在碳親核劑與親電子劑之間形成新的碳-碳鍵。
非碳親核劑適合碳親電子劑偶合反應，包括但不限於一級胺和二級胺，硫醇(thiol)，硫醇鹽(thiolate)和硫醚(thioether)，醇，醇鹽(alkoxide)，疊氮(azide)，脲(semicarbazide)等。這些非碳親核劑與碳親電子劑一起使用時，通常會產生雜原子聯結(C-X-C)，其中X是雜原子，例如氧或氮。
使用保護基
「保護基(protecting group)」一詞於此指化學分子部分(moiety)能阻斷一些或全部活性的分子部分，並阻止這些部分參與反應直到保護基被除去。在特定實施例，使用超過一個以上保護基。在許多特定實施例，每一個保護基可藉由不同的程序去除。依不同的條件，有不同除去保護基的方法。在許多實施例，保護基藉由酸，鹼或氫解(hydrogenolysis)去除。官能基如三苯甲基(trityl)，二甲氧基三苯甲基(dimethoxytrityl)，乙縮醛(acetal)與第三丁基-甲矽基(t-butyldimethylsilyl)為酸不穩定的，及在一些實施例，使用Cbz groups(可經氫解反應除去)及Fmoc groups(為鹼不穩定性)，來保護胺基中的活性羧基(carboxy)與羥基(hydroxy)部分。在一些實施例，羧酸 和羥基(hydroxy)活性部分被鹼不穩定性之官能基，例如但不限為胺中的甲基(methyl)，乙基(ethyl)，和乙醯基(acetyl)阻止或被酸不穩定性之官能基如第三丁基胺甲酸酯(t-butyl carbamate)或酸鹼下皆穩定之胺甲酸酯(carbamate)，但經氫解(hydrogenolysis)去除。
在特定實施例，羧酸(carboxylic acids)與羥基(hydroxy)活性部分被可水解的保護基如苯甲基(benzyl group)保護，在一些實施例，氨基能與酸形成氫鍵，鹼性下不穩定基團如Fmoc能阻止反應。在各個實施例，羧酸反應基的保護基藉由轉化為簡單酯類衍生物如此處，或被可經氧化去除之保護基，如2,4-二甲氧苯甲基(2,4-dimethoxybenzyl)，而在一些實施例，共同存在之氨基被氟出現不穩定之矽胺甲酸酯(fluoride labile silyl carbamates)阻斷。
在特定情況下，在酸和鹼保護基使用烯丙基(allyl)阻斷官能基是有用的，因為前者是穩定的。在一些實施例，這些官能基後來被金屬或丕酸(pi-acid)催化，例如，在一些實施例，烯丙基阻斷之羧酸使用鉑催化反應去保護，在酸性不穩定之第三丁基胺甲酸酯(t-butyl carbamate)或鹼性不穩定之醋酸胺(acetate amine)保護基。在一些實施例，保護基為樹脂，化合物或中間產物能連接在上面。只要殘基(residute)附在樹脂，即官能基被阻斷，無法反應。一旦從樹脂釋放出來，官能基便能恢復反應。
在一些實施例，阻斷/保護基從非限制例子選出：
其他此述之保護基，其參考文獻：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999。
結構式(I)化合物
在特定實施例，結構式(I)化合物，包括Ia到If，以不同的方式製備，列於合成圖示1及2。每一個圖示中，一些變數如R1，R2，R3，R4，R5，Y，與Z)與定義與前述相同，R為烷基(alkyl)，Y'與前述定義之Y為相同或不同的官能基，Z'與前述定義之Z為相同或不同的官能基。在一些實施例，化合物的合成方法如以下描述，藉由使用合適的起始材料。
在特定實施例，結構式(Ia，與Ib)化合物，其Y與Z相同，根據合成圖示1合成。因此，製備中間物(3)，其R5為氫，藉由4-胺基異苯并呋喃-1(3H)酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(1)與醛(2)縮合，在鹼性物質(鹼性醇鹽較好)，於適當的溶劑，如乙酸乙酯(ethyl acetate)或丙酸乙酯(ethyl propionate)在任何環境或高溫條件。結構式Ia，其R5為氫，藉由中間物(3)與聯氨(hydrazine)在任何環境或高溫條件反應。結構式Ia化合物，其R5為烷基(alkyl)或具取代基之烷基 (substituted alkyl)由結構式Ia製備，其R5為氫，藉由與R7-CHO進行還原性胺化作用(reductive amination reaction)，其中R7-CHO之R7為烷基(alkyl)，具取代基之烷基(substituted alkyl)。在一些實施例，結構式Ib化合物的製備同Ia再加以修改。Y以及Z官能基能做適當的變化，在結構式Ib的2-或3-位置加上不同的Y'與Z'。
在特定實施例，結構式(Ic，與Id)之化合物根據合成圖示2合成。例如中間產物(5)藉由試劑(1)與醛(4)在吸水劑如硫酸鈉或硫酸鎂在高溫下進行縮合反應。此中間物後來與其他醛類，在鹼性物質(鹼性醇鹽較好)，於適當的溶劑，如乙酸乙酯(ethyl acetate)或丙酸乙酯(ethyl propionate)在任何環境或高溫條件的縮合反應，產生中間產物(6)，其中R5為氫。結構式Ic化合物，其R5為氫，藉由中間物(6)與聯氨(hydrazine)在任何環境或高溫條件反應。結構式Ic化合物，其R5為烷基(alkyl)，具取代基之烷基(substituted alkyl)，從結構式Ic製備，其R5為氫，藉由還原性胺化作用(reductive amination reaction)，其中R7-CHO之R7為烷基(alkyl)，或具取代基之烷基(substituted alkyl)。在一些實施例，結構式Id化合物製備同Ic再加以修改。Y以及Z官能基能做適當的變化，在結構式Ic的2-或3-位置加上不同的Y'與Z'。
特定藥學術語
「可接受的(acceptable)」一詞於此指與製劑，組成或成分相關，且對受試者沒有永久的不利健康的影響。
「選擇性結合化合物(selective binding compound)」一詞於此指化合物選擇性地結合到一個或多個標的蛋白的任何部分。
「選擇性結合(selectively binds」)」一詞於此指選擇性地結合到標的蛋白質的能力，例如PARP，與非標的蛋白比較，具有更大的親和力。在特定實施例，特別的結合(specific binding)指結合到標的蛋白比非標的蛋白的親和力，至少高約10倍，50倍，100倍，250倍，500倍，或1000倍或更多。
「標的蛋白(target protein)」一詞於此指分子或部分蛋白質能選擇性地被化合物結合上。在特定實施例，標的蛋白質指聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases)。
「治療(treating或treatment)」一詞於此指反應和預防措施其中之一或兩者，例如，旨在抑制，減緩或推遲發病的症狀，實現全面或部分減少的症狀或疾病狀態，和/或減輕，緩解，減少，或治療疾病或疾病和/或其症狀。
如本文中所使用，藉由投與特定的化合物或藥學成分以改善特定疾病的症狀，包括投與此化合物或成分後，任何減少嚴重性，延遲發病時間，減緩病程進展，或縮短病期，無論是長期或臨時的，持久的或短暫的，這可以歸因於投與此化合物或成分。
「調節者(modulator)」一詞於此指化合物能改變了分子的活性，例如一調節者包括一化合物，與缺乏調節者時比較，能增加或減少分子活性。在特定實施例，調節者為抑制劑，能減少分子的活性。在特定實施例，抑制劑能完全地停止分子的活性。在特定實施例，調節者 為一激活者，能增加至少有一個分子的活性。在特定實施例，調節者存在比缺乏調節者時會造成活性。
「選擇性調節者(selective modulator)」一詞於此指化合物可選擇性地調節標的的活性。
「PARP」一詞於此指聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase)家族，該家族包括18個蛋白，於此特別指poly(ADP-ribose)polymerase-1(PARP-1)與poly(ADP-ribose)polymerase-2(PARP-2)。
「選擇性PARP調節者(selective PARP modulator)」一詞於此指化合物可選擇性地調節至少一個與聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase)相關的活性。在不同的實施例，選擇性調節者選擇性地調節PARP-1，PARP-2，或兩者或指聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase)(PARP)家族中其他蛋白。
「抑制PARP的方法(method of inhibiting PARP)」一詞於此指抑制一個以上聚(ADP-核糖)聚合酶家族活性的方法。「抑制PARP」一詞於此指抑制一個以上聚(ADP-核糖)聚合酶家族的活性。
「調節聚(ADP-核糖)聚合酶活性(modulating the activity of the enzyme poly(ADP-ribose)polymerase)」一詞於此指調控一個以上聚(ADP-核糖)聚合酶家族的活性。
「選擇性調節者(selective modulates)」一詞於此指選擇性調節者調節標的活性的能力較調節非標的活性佳。在特定實施例，標的活性選擇性地被2倍以上到超過500倍調控，在一些實施例，約為2，5，10，50，100，150，200，250，300，350，400，450或大於500倍。
「標的活性(target activity)」一詞於此指生物活性能藉由選擇性調節者調控。特定模範標的活性包括，但不僅限於，結合親和力，訊 息傳遞，酶活性，腫瘤的生長，發炎症或與發炎有關的進程，並改善一個或多個疾病的症狀。
「促效劑(agonist)」一詞於此指是指一化合物，其存在會使蛋白的生物活性與人體內生的小分子如PARP引起的生物活性相同。
「局部促效劑(partial agonist)」一詞於此指一化合物，其存在會使蛋白的生物活性與人體內生的小分子如PARP引起的生物活性相同，但效果較差。
「拮抗劑(antagonist)或(inhibitor)」一詞於此指是指一化合物，其存在會使蛋白的生物活性減小。在特定實施例，拮抗劑會造成蛋白的生物活性完全的抑制，例如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。
IC50指達最大反應的百分之五十抑制時，該化合物的量，濃度或劑量。
EC50指達劑量依賴反應(dose-dependent response)最大反應的百分之五十時，該化合物的量，濃度或劑量。
「癌症(cancer)」一詞於此指細胞部正常生長，導致無法控制的增值，在一些例子會擴散。癌症的型態包括但不僅限為實質固態瘤(solid tumors)，如出現在膀胱，腸，腦部，乳房，子宮內膜，心，腎，肺，淋巴組織，卵巢，胰臟，其他內分泌器官(如甲狀腺)，前列腺，皮膚(如黑色素瘤)或血液腫瘤(如白血病)。
「載體(carrier)」一詞於此指相對無毒的化合物或製劑能加速將化合物送進細胞或組織。
「共同投與(co-administration)」或相似詞於此指給單一病人治療藥劑，且治療程序包括投與相同或不同的給藥途徑或在相同或不同的時間。
「稀釋劑(diluent)」一詞於此指化合物在藥物遞送前，用來稀釋 有興趣的化合物。稀釋劑包括用來穩定化合物的化學物質。鹽類形式溶在緩衝液(能提供控制pH質或維持)中，在特定實施例使用，包括但不僅限為磷酸緩衝之生理食鹽水。
「有效量(effective amount)」或「治療上有效量(therapeutically effective amount)」於此指投與足夠的量的該化合物或藥劑，能緩解欲治療疾病或症狀。結果包括減少和/或緩解症狀或疾病成因，或任何其他欲改變之生物系統。舉例來說，治療用途之「有效量(effective amount)」為成分包括於此揭露的化合物的量能產生臨床上顯著減少疾病症狀。在任何個體，「有效」使用的量藉由合式的技術例如劑量漸增試驗(dose escalation study)來決定。
「提昇(enhance」或「enhancing)」一詞於此指能增加或延長藥效(potency)或持續時間(duration)。因此，於提高治療藥物的效果而言，「提高」一詞指的是增加或延長，無論是對於治療藥劑在效力或持續時間的能力。一個「提昇效果的量」於此指適當的量，以提昇治療藥劑效果。
「可被酵素降解之連結(enzymatically cleavable linker)」一詞於此指能被一個以上酵素降解，產生不穩定的或可降解的連結。
「發炎症狀(inflammatory disorders)」一詞於此指疾病或症狀表現出疼痛(dolor，源自有害物質與神經刺激)，熱(calor，源自血管擴張)，紅(rubor，源自血管擴張與血流增加)，腫脹(tumor，源自血流過多或限制體液外流)，與失去功能(functio laesa，為部分或完全，暫時性或永久的失去功能)。發炎有許多形式，包括，但不僅限於，發炎具一個或多個以下表現：急性，黏著的，萎縮，卡他性的(catarrhal)，慢性，硬變性的，擴散性，散布，滲出，纖維化，原始病灶的，肉芽腫，增生，肥大性，間質性，轉移，壞死，閉塞性，實 質性，整形的，產出的，增殖的，偽膜性，化膿性，硬化，漿液組織，漿液性，簡單，具體，亞急性，化膿性，毒性，外傷性，和/或潰瘍。發炎症性還包括，而不限於那些影響血管(多動脈炎，顳動脈炎)；關節(關節炎：結晶，骨，乾癬的，被動的，類風濕，萊特式症候群(Reiter's))；胃腸道(克隆氏病，潰瘍性結腸炎)；皮膚(皮膚炎)；或多個器官組織(系統性紅斑狼瘡)。
「PARP-mediated」，一詞於此指症狀或疾病能被一個以上聚(ADP-核糖)聚合酶家族改善。
製造的」成套工具(kit)」與「article」為同義字。
「代謝物(metabolite)」一詞指於此揭露的化合物經代謝後產生的衍生物。「活性代謝物(active metabolite)」指化合物經代謝後產生的衍生物，具有生物活性。是一種化合物時形成的化合物代謝。「新陳代謝(metabolized)」一詞指於此指特定物質藉由生物體改變過程的總結(包括但不限於，水解反應和酶催化反應)，其中某一特定物質變化的有機體。因此，在特定情況下，酶產生特定結構改變的化合物。在一些實施例，於此披露的化合物的代謝產物為投與化合物到宿主和分析的宿主的組織樣本或藉由在試管內，化合物作用在肝細胞與分析結果的化合物。
「調節(modulate)」一詞指於此指，直接或間接地與標的作用，以便改變標的活性，其中包括例如增加標的活性，抑制標的活性，限制標的活性，或延長標的活性。
「藥學上可接受的」或「治療上可接受的」於此指一不干擾生物活性或化合物性質的材料，並不具毒性，例如載體或稀釋劑。在特定例子，不具毒性且不具干擾性的材料，投與個體後不引起重大的，不期望的生物效果和/或不會與成份產生有害的交互作用。
「藥學上可接受的鹽類形式」或「治療上可接受的鹽類形式」於此指投與化合物的製劑後，不會引起生物體顯著的刺激及影響化合物的活性與性質。在特定例子，藥學上可接受的鹽類形式由化合物與以下反應獲得：與酸類，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等。在一些例子，藥學上可接受的鹽類藉由與具有酸性取代基的化合物反應獲得，本文所述的鹼形成鹽類形式，如硝酸銨鹽，鹼金屬鹽類，如作鈉或鉀鹽類形式；鹼土金屬鹽類形式，如鈣或鎂鹽類形式。與有機鹼類，如二環己胺(dicyclohexylamine)，N-甲基-D-葡萄糖胺(N-methyl-D-glucamine)，三(羥甲基)甲胺(tris(hydroxymethyl)methylamine)，與氨基酸反應，如精氨酸(arginine)，賴氨酸(lysine)等，或其他前述的方法。
「藥物複方(pharmaceutical combination)」一詞於此指一個以上活性成分混合或結合成的產物，且包括該活性成分固定與非固定的結合。「固定成份複方(fixed combination)」一詞於此指活性成分例如於此描述的化合物與共同劑，使用單一成分或劑量同時投與病人。「非固定成份複方(non-fixed combination)」一詞於此指活性成分如於此描述的化合物與共同劑，分別使用其成分，同時或連續地沒有特定的時間限制投與病人，其中投與病人此兩個化合物有效程度。後者例如雞尾酒療法，如投與三個以上活性成分。
「藥物成分(pharmaceutical composition)」一詞於此指描述的該化合物與其他化學成分如載體，安定劑，稀釋劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，和/或賦形劑形成之混合物。藥物成分能加速藥品進入生物體的速度。多種給藥技術，包括但不限於：靜脈注射，口服，氣化噴霧劑，經胃腸，眼，肺和局部給藥。
「前驅藥物(prodrug)」一詞於此指在體內，能轉變原母藥(parent drug)。前驅藥物往往是有益的，因為在一些情況下，它們比原母藥(parent drug)更容易送入體內。在特定情況下，前驅藥物可以使用口服方式，而原母藥不能。在一些情況下，前驅藥物的溶解度比原母藥增加，例如但不限於以下：一前驅藥物做為酯類形式，酯類脂溶性較佳，能促進傳送通過細胞膜的能力，前驅藥物一旦進入體內代謝，會水解為羧酸，即該活性成分，羧酸為水溶性，在細胞內較有益。另一個例子，前驅藥物可能是一種短胜肽(polyaminoacid)，結合到酸或氨基酸基，該胜肽代謝後，會釋出活性成分。在特定實施例，活體給藥後，前驅藥物會轉變為生物上，藥學上或治療上更具活性的化合物。在特定實施例，前驅藥物會經一個或更多步驟程序的酵素代謝轉為生物上，藥學上或治療上更具活性的化合物。為了製作前驅藥物，具藥學活性的化合物被修改，活性成分會在活體給藥時恢復。在一些實施例，前驅藥物的目的為改變代謝穩定性或藥物運輸特性，以掩蓋副作用或毒性，或改善藥物的味道或改變其他特性或性質。
「受試者(subject)」或「病人(patient)」包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的例子包括，但不僅限於，任何哺乳動物類成員：人類，非人類的靈長類動物，如黑猩猩，大猩猩和其他與猴子物種；農場動物，如牛，馬，綿羊，山羊，豬；家畜如兔子，狗和貓；實驗動物，包括囓齒動物，如大鼠，小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的例子包括，但不僅限於，鳥類，魚類等。在一個實施例，於此提供的方法和成分，哺乳類動物為人類。
「治療(treat，treating或treatment)」一詞於此指減輕，緩和或減輕疾病的症狀或條件，預防更多的症狀，減輕或防止潛在的代謝原因症狀，抑制疾病或條件，例如，阻止疾病或狀況發展，減輕疾病或症狀，造成疾病或狀況退化，減輕疾病所造成的症狀，或停止疾病的症 狀，不論預防性或治療性。
藥物成分/製劑
在特定實施例，藥物成分得使用任何方法製成，包括使用一種以上生理可接受之在載體，如賦形劑和/或能加速製造活性化合物之輔助劑。在一些實施例，合適的製劑依給藥途進來選擇。在不同的實施例，任何技術，載體，和賦形劑的使用為適當的。
此處提供的藥物成分，其中包括此處所述的化合物及藥學上可接受的稀釋劑，賦形劑和/或載體。此外，在一些實施例，此處所述的化合物當作藥物成分投與，其中於此所述化合物混有其他活性成分，如在綜合治療。
依此述之藥物成分指於此所述化合物混有其他化學成分，如載體，安定劑，稀釋劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，和/或賦形劑形成之混合物。在特定實施例，一藥物成分幫助給藥到生物體。在一些實施例，實踐此述之治療方法或用途，包括投與藥品成分的治療有效量。在特定實施例，於此提供的治療方法包括投與待治療疾病或症狀之哺乳動物。在一個實施例，哺乳類動物指人類。在一些實施例，有效的治療量有很大的差異，取決於該疾病的嚴重程度，年齡和受試者健康情形，該化合物藥效和其他因素。在各個實施例，此述之化合物單獨或與一個以上結合。
在特定實施例，於此藥物成分製為靜脈注射製劑。在特定的方面，靜脈注射製劑做為水溶液，並在一些實施例，使用生理上可接受之緩衝液如漢克氏溶液(Hank's solution)，林格氏液(Ringer's solution)，或生理食鹽水。在特定實施例，此處提供藥物成分做為其他製劑，如經黏膜投藥，在一些的方面，經黏膜投藥製劑需穿透一些屏障。在特定實施例，此處提供藥物成分做為其他注射劑，包括水溶 或非水溶性液，及在一個實施例，加入生理相容之緩衝劑或賦形劑。
在特定實施例，於此藥物成分製為口服。在特定方面，於此提供的口服製劑，包括於此提及的化合物及其藥學上可接受的載體或賦形劑。該載體能使於此提及的化合物製作為錠劑，粉末，丸劑，糖衣錠，膠囊，液體，膠體，糖漿，酏劑，泥漿，懸浮劑等，供病人口服後攝取。
在一些實施例，口服的藥物製備藉由混和一種以上賦形劑，加上一種以上此述化合物，再加入輔助劑(如果需要的話)後，隨意地研磨，造粒，得到錠劑或糖衣錠的內部。合適的賦形劑，尤其是填充劑，如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇等糖類；纖維素如玉米澱粉，小麥澱粉，稻，馬鈴薯澱粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)，羧甲基纖維素(sodium carboxymethylcellulose)；或其他如：聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，簡稱PVP或povidone)或磷酸鈣。如果需要，可隨意地加入崩散劑如交聯羧甲基纖維素鈉(cross-linked croscarmellose sodium)，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，洋菜膠或藻酸(alginic acid)或藻酸鈉之鹽類形式。
在特定實施例，於此提供了製成糖衣錠的藥物成分，包括內部與包衣(coating)。在特定實施例，濃縮的糖溶液用來製作合適的包衣，且選擇性地含有阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，卡波姆凝膠(carbopol gel)，聚乙二醇，和/或二氧化鈦，漆溶液(lacquer solution)，合適的有機溶劑或溶劑混合物。在一些實施例，染料和/或色素添加到藥錠，糖衣錠和/或其包衣，例如，鑑定或分辨不同組合活性化合物劑量。
在特定實施例，口服藥物製備包括使用明膠製成的硬膠囊，以 及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇，製成軟及密封的膠囊。在一些實施例，適合推動膠囊(push-fit capsules)含有活性分及混合物填料如乳糖，黏合劑如澱粉，和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，及選擇性地加入穩定劑。在特定實施例中的軟膠囊，具活性的化合物溶解或懸浮在合適的液體，如脂肪油，液體石蠟，或液體聚乙二醇。此外，穩定劑選擇性地添加。在特定實施例，口服製劑投與合適的劑量。
在特定實施例，於此藥物成分製為經頰給藥(buccal)或舌下給藥。在特定實施例，常規的錠劑，藥片(lozenge)，或膠體製劑，經頰給藥或舌下給藥。在特定實施例，非腸道注射劑包括單次注射(bolus injection)或連續輸注(continuous infusion)。在一些實施例，注射製劑為單一劑量方式型式，如安瓶(ampoule)或在需添加防腐劑之多劑量包裝容器。在一些實施例，於此藥學成分為非腸道注射劑，為滅菌之懸浮液，溶液或乳劑(油溶或水溶)，以及選擇性地加入製劑成分如助懸劑，安定劑，和/或分散劑。非腸道給藥之製劑包括水溶性溶液，為活性化合物溶於水溶液中。在一些實施例，活性化合物的懸浮液製備為合適的油溶性懸浮注射劑。合適的親水性溶劑或媒介物，例如脂肪油類，如芝麻油，或合成的脂肪酸酯類，如油酸乙酯(ethyl oleate)或三酸甘油脂(triglycerides)，或微脂粒。在特定實施例，水溶性懸浮注射劑包括能增加黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)，山梨醇(sorbitol)，或葡聚糖(dextran)。或者，懸浮劑也包含合適的懸浮穩定劑或能增加溶解度的化合物，使製備出高濃度的溶液。在其他實施例，有效成份加入合適的媒介物，如無菌無熱原水，以粉末形式存在。
在一些實施例，於此藥物成分以局部外用(topically)給藥。在特定實施例，此述之化合物製為多種能局部給藥的型式，如溶液，懸浮 劑，洗劑，膠體，糊劑，含藥的筆(medicated sticks)，香膠(balm)，乳霜(cream)或軟膏(ointment)。這些藥物化合物選擇性地含有助溶劑，安定劑，提高滲透性物質，緩衝液，和/或防腐劑。
在特定實施例，於此藥物成分以穿皮(transdermal)給藥。在一些實施例，包括穿皮藥物遞送裝置與穿皮藥物遞送貼片。在特定實施例，成分為親水性乳化劑或具緩衝力，水溶液，溶解和/或分散在聚合物或黏附劑。此貼片包括連續地，搏動的(pulsatile)，或要求藥物分子的藥物遞送。在一些實施例，此述之化合物，穿皮藥物遞送藉由使用電離子滲入法完成。在特定實施例，穿皮貼片提供於此提及化合物控制性的藥物遞送，例如結構式(I)，(IA)或(II)化合物。在特定實施例，吸收速率藉由具速度控制的薄膜(rate-controlling membranes)或使用聚合物基質或膠來減緩。相反地，選擇性地使用吸收增進劑(absorption enhancers)來增加吸收。吸收增進劑與載體包括可吸收，藥學上可接受能幫助穿過皮膚的溶劑。例如穿皮裝置以繃帶型式，包括背膠層，一儲存槽含有化合物，及選擇性的載體，速度控制屏障，為較安全之裝置。
在特定實施例，於此藥物成分以吸入(inhalation)給藥。在特定實施例，藥物成分製成吸入劑型式，此述的化合物為氣化噴霧劑，霧氣或粉末。在一些實施例，於此藥物成分製成氣化噴霧劑，加壓噴霧劑或使用推進器(如二氯二氟甲烷(dichlorodifluoromethane)，三氯氟甲烷(trichlorofluoromethane)，四氟二氯乙烷(dichlorotetrafluoroethane)，二氧化碳或其他合適氣體)的霧化器(nebulizer)。在特定方面，加壓的氣化噴霧劑，單位劑量由提供計量的活門(valve)所決定。在特定實施例，膠囊和藥桶(cartridge)，例如指在吸入劑內使用明膠或或吹藥器(insufflators)包含 混和於此描述化合物與的乳糖或澱粉之粉末。
在一些實施例，於此藥物成分製成直腸給藥製劑，如灌腸劑，直腸凝膠，直腸泡沫劑，直腸氣化噴霧劑，栓劑，果凍栓劑(jelly suppositories)，或留置式灌腸(retention enema)。在特定實施例，直腸給藥製劑成分選擇包括常規栓劑基地，如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯，乙二醇等。栓劑在特定形式的成分，一低熔點的蠟，例如但不侷限於與脂肪酸甘油酯混和，選擇性地結合可可脂，可可脂會先融化。
在各個實施例，藥品成分依常規方式製劑，使用一個或更多的生理上可接受之載體，如賦形劑含輔助劑，能幫助活性化合物製成藥劑。在特定實施例，合適的製劑依給藥途進來選擇。在不同的實施例，任何技術，載體，和賦形劑的使用為適當的。在一些實施例，藥物成分包括此述化合物以常規方式製造，如常規的混合，溶解，造粒，包覆糖衣，研磨，乳化，封裝，包埋或壓縮過程。
在特定實施例，藥物成分包括至少一個藥學上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑及此述的化合物，當作活性成分，以游離酸或鹼型式或藥學上可接受的鹽類形式。此外，該方法和於此所述藥物成分，包含使用氮氧化物，結晶形式(也稱為晶型)，以及這些化合物的活性代謝產物，這些化合物具有相同類型的活性。在一些情況下，此處所述化合物存在互變異構物(tautomers)。所有互變異構物(tautomers)包含在於此所述化合物的範圍。此外，包括於此所述化合物的溶劑和非溶劑形式，本文所述。溶劑化合物，包括那些有溶劑與藥學上可接受的溶劑，例如水，乙醇等。該溶劑的化合物的形式也於此揭露。在一些實施例，於此所述藥物成分包括其他藥物或藥劑，載體，佐劑，如維護，穩定劑，潤濕劑或乳化劑，溶液促進劑，鹽類形式以調節滲透 壓，和/或緩衝。在另外的實施例，此處所述藥物成分還包含其他具治療價值的物質。
用來製備藥物成分方法含有本文所述的化合物，與一個以上的安定，藥學上可接受的賦形劑或載體，形成固體狀、半固體或液體。固體成分包括，但不僅限於粉末，錠劑，分散性顆粒，膠囊，圓板狀膠囊(cachet)，與栓劑。液體成分包括該化合物溶於其中的溶液，乳化液，或微脂體，微粒(micelle)，或奈米粒子組成於此揭露。半固態成分包括，但不僅限於凝膠劑，懸浮液和乳霜劑。在各個實施例，成分存在液體或懸浮液或固體形式，適合先製成溶液或懸浮劑或乳劑再使用。這些成分可選擇含有少量無毒，輔助物質，如潤濕劑或乳化劑，pH值緩衝劑等等。
在一些實施例，成分包含於此所述的化合物，以液體形式存在，當成分以溶液或懸浮液投與，第一個部分出現在溶液，第二個部分出現在特別的型式，在懸浮液在液體基質，其溶在溶液或懸浮液或兩者中。在一些實施例，溶液成分包括膠體，在其他實施例，液體組成為水溶性。
有用的水相懸浮液可選擇性地含一個或多個聚合物，作為沈澱防止劑(suspending agent)。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)和不溶於水之聚合物，如交聯羧基聚合物。有用成分可選擇性地含一個黏附聚合物，從羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)，卡波姆(carbomer)即丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methylmethacrylate))，聚丙烯醯胺(polyacrylamide)，聚卡波非(polycarbophil)，丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物(acrylic acid/butyl acrylate)，海藻酸鈉和葡聚醣。
有用的成分選擇性地含有助溶劑，以幫助溶解此處所述化合物。「助溶劑(solubilizing agent)」一詞於此指會形成膠束溶液或真溶液。助溶劑包括特定接受的非離子表面活性劑，如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)，和與眼部相容之乙二醇，聚合醇，如聚乙二醇400(polyethylene glycol 400)，乙二醇醚(glycol ether)。
有用成分可選擇性地含一個或多個能調節pH值或緩衝劑，包括酸，如醋酸，硼酸，檸檬酸，乳酸，磷酸和鹽酸；鹼，如氫氧化鈉，磷酸鈉，硼酸鈉，檸檬酸鈉，鈉醋酸，乳酸鈉和三羥基甲基胺基甲烷(tris-hydroxymethylaminomethane)；和緩衝劑，如檸檬酸/葡萄糖，碳酸氫鈉和氯化銨。這種酸，鹼和緩衝液需要一定量，以保持pH值在可接受的範圍。
有用成分可選擇性地含一個或多個鹽類形式，需要一定量來維持滲透壓在一可接受的範圍內。這種鹽類形式包括那些有鈉，鉀或銨陽離子，氯離子，檸檬酸，抗壞血酸，硼酸鹽，磷酸鹽，碳酸氫鹽，硫酸鹽，硫代硫酸鈉或重亞硫酸陰離子；合適的鹽類形式包括氯化鈉，氯化鉀，硫代硫酸鈉，重亞硫酸鈉和硫酸銨。
特定有用成分可選擇性地含一個或多個防腐劑去抑制微生物。合適的防腐劑，包括含水銀的物質，如merfen和硫柳汞；穩定的二氧化氯；和四級銨鹽化合物，如氯化銨(benzalkonium chloride)，溴化十六烷基三甲銨(cetyltrimethylammonium bromide)和西吡氯銨(cetylpyridinium chloride)。
一些有用的成分選擇性地含一個或多個的表面活性劑，以提高生理穩定性或其他目的。包括適當的非離子表面活性劑，包括聚不飽和脂肪酸甘油酯(polyoxyethylene fatty acid glyceride)和植物油，如聚氧乙烯(60)(polyoxyethylene(60))，氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil)和聚氧乙烯醚(polyoxyethylene alkylether)，烴基酚醚(alkylphenyl ethers)，如octoxynol 10與octoxynol 40。
特定有用成分選擇性含一個或多個抗氧化劑，以提高在需要時的化學穩定性。包括適當的抗氧化劑，例如抗壞血酸和亞硫酸鈉。
在一些實施例，水相懸浮液成分均採用單劑量非可重新閉合之容器。在其他實施例，使用多劑量可重新閉合容器，在這種情況下，為典型的，須加入防腐劑。
在一些實施例，包括任何投與疏水性化合物使用的藥物遞送系統。微脂粒和乳劑為遞送疏水性藥物的媒介或載體的例子。在特定實施例，特定有機溶劑如N-甲基砒喀烷酮(N-methylpyrrolidone)。在一些實施例，化合物使用緩釋系統(sustained-release system)，如一固態疏水性聚合物形成半透性基質，並含有治療劑。在實施例中使用的各種緩釋材料。在特定實施例，緩釋膠囊釋放化合物長達幾週到超過一百天。在一些實施例，取決於治療劑的化學性質和生物穩定性，須有特定策略來穩定蛋白質。
在特定實施例，此述的製劑或成分，能選擇性地從和/或抗氧化劑，金屬螯合劑，硫基化合物和其他一般穩定劑。穩定劑例如但不僅限為：(a)約0.5%到2% w/v甘油，(b)約0.1%到1% w/v甲硫胺酸，(c)約0.1%到2% w/v硫代甘油(monothioglycerol)，(d)約1mM到10mM EDTA，(e)約0.01%到2% w/v抗壞血酸(ascorbic acid)，(f)0.003%到約0.02% w/v聚三梨醇酯80(polysorbate 80)，(g)0.001%到約0.05% w/v聚三梨醇酯20(polysorbate 20)，(h)精氨酸(arginine)，(i)肝素(heparin)，(j)葡聚糖硫酸酯(dextran sulfate)，(k)環糊精(cyclodextrins)，(l)聚戊醣多硫化物(pentosan polysulfate)和其他heparinoids，(m)二價陽離子如鎂，鋅；或(n)結合以上。
制定劑量與治療期間的方法
在特定實施例，此處所述的化合物是用於製備或製造與治療PARP引起相關疾病或症狀。在一些實施例，一種用於治療任何於此所述之疾病或條件的方法，一個問題是需要這種治療，包括投與藥物成分需含至少一個於此提及之化合物，或其藥學上可接受的鹽類形式，氮氧化物，藥物活性代謝物，藥學上可接受的前驅藥物，或藥學上可接受的溶劑化物，需投與治療有效的量。
在特定實施例，投與成分含有於此所述化合物，以預防和/或治療。在特定治療應用，投與此成分給已患有疾病或狀況的病人，給足以治癒或至少阻止部分症狀或條件。在一些實施例，有效劑量取決於疾病嚴重程度，前置治療，病人的健康狀況，體重，對藥物的反應，以及判斷此治療的醫生。在特定情況下，它被認為是適當的照顧，藉由常規試驗(包括但不限於劑量遞增臨床試驗)，以確定這種治療為有效的。
特定預防應用，投與對該疾病症狀有相同風險之病人，含有於此所述之化合物的成分。在一些實施例，投與的量定義為「有效預防劑量(prophylactically effective amount or dose)」。在特定實施例，投與精確的量由病人的健康情形，體重等決定。在一些實施例，它被認為是適當的照顧，藉由常規試驗(包括但不限於劑量遞增臨床試驗)，以確定這種預防有效。在特定實施例，有效劑量取決於疾病嚴重程度，前置治療，病人的健康狀況，體重，對藥物的反應，以及判斷此治療的醫生。
在特定情況下，病人的病情在投與此述之化合物或成分後，沒有改善或改善不顯著，根據醫生的判斷，選擇性地長期投與該化合物，也就是延長期間，包括在整個治療期間的病人的生命，以減輕或 以其他方式控制或限制病人的疾病或狀況。
在特定情況下，其中病人的情形沒有改善或提高幅度不大，經醫生判斷，選擇性地不斷投與化合；另外，投與的藥物劑量可選擇性地暫時減少或暫停一對特定的時間即停藥(「drug holiday」)。在特定實施例，提藥時間從兩天到一年都有，包括如2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，35天，50天，70天，100天，120天，150天，180天，200天，250天，280天，300天，320天，350天，或365天。停藥期間減少的劑量幅度從大約10%到100%都有，如10%,15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，或100%。
在特定實施例，一旦病人的症狀有所改善，如果需要的話，投與維持劑量(maintenance dose)。在一些實施例，當症狀有所改善。則劑量減少例如減少維持劑量或頻次，或兩者都減少。在特定實施例，然而，選擇性的投與病人予間歇治療，以免復發。
在特定實施例，投與的劑量要相當於有效的劑量依不同因素而定，如特定化合物，疾病或情況及其嚴重程度，人的情形(例如體重)的主題或有需要治療宿主。在一些實施例，有效的劑量，但是，根據特定情況來決定，其中包括，例如，投與特定藥劑，投與途徑，正在接受治療的條件。在特定實施例，然而，成人治療劑量範圍約為每天0.02至約5000毫克，在特定的實施例，約每天1至1500毫克。在各個實施例，理想的劑量為單劑量或同時(或在很短的時間內)投與分開的劑量(divided dose)或在適當的間隔，例如兩，三，四或一天裡有多個頻次。
在一些實施例，於此所述之藥學成分，以單一劑量單次投與精確的量。在一些情況下，在單位劑量型式，製劑可切割為多個單位劑 量，含有一個或多個適當量之化合物量。在特定的實施利，單位劑量包裝含有該製劑不連續的量，非限制的例子為包裝錠劑或膠囊，小瓶或安瓶內的粉末。在一些實施例，水相懸浮成分均包裝在單劑量，重複閉合之容器。在其他實施例，使用多劑量可重複閉合之容器，在這種情況下，如常規需加入防腐劑，例如靜脈注射液的配方。在一些實施例，在單位劑型，其中包括但不限於安瓶，或在添加防腐劑之多劑量容器。
在特定實施例，此述化合物此之每日合適劑量為0.01至2.5毫克/千克體重。在一些實施例，在較大的受試者，包括但不限於人類，列明每日劑量，從大約0.5毫克到100毫克，以方便給藥頻次來分割劑量，包括但不限於：一天四次或使用長效型製劑。在特定實施例，適合口服的單位劑量為1至約50毫克活性成分。上述範圍只是建議，隨著一些個體治療的變因改變，偏離此建議值的情形並不少見。在特定實施例，劑量的變化，取決於許多變數，不僅限於使用的化合物活性，治療的疾病或條件，給藥型式，個別問題，正在接受治療疾病的嚴重程度，及醫生的判斷。
在特定實施例，此藥物療程之毒性及治療效果，由細胞培養或實驗動物透過標準的藥學程序決定，包括但不限於半致死劑量(LD50)與達一半治療效果所需量(ED50)。毒性及與療效劑量之間的比值稱為治療指數(therapeutic index)，以LD50和ED50之間的比例表示。在特定實施例，化合物具高治療指數是首選。在一些實施例，從細胞培養和動物實驗得到的數據，制定出人類使用的劑量範圍。在具體實施例，該化合物劑量在一範圍內調整，使其擁有最大效果及最低毒性。特定實施例，劑量依不同的劑型與給藥途徑而改變。
合併療法
在特定情況下，投與至少一個此述化合物，再結合了其他的治療劑是適當的。例如一病人服用一藥物後，其中一個副作用為炎症，那麼，在一些實施例，投與抗發炎藥再結合初始治療劑為適當的。在一些實施例，此述化合物之治療效果可藉由輔助劑來提昇(在一些實施例，輔助劑本身治療效果很的，但結合了其他的治療劑，總體治療效果提高)。在特定實施例，投與病人一個此述化合物再加上其他治療劑(其中也包括一種治療療程)，對病人是有益的。在一些實施例，不論疾病，障礙或正在接受治療的條件，使用合併療法，藉由增加或協同作用，對病人是有益的。
在特定實施例，有療效的劑量會依該藥物使用在合併療法而改變。在一些實施例，該藥物和其他在合併療法中使用的藥物之有療效的劑量，以任何適當的方法決定，例如，通過使用節拍式給藥(metronomic dosing)，即提供更多頻次、低劑量的給藥方式，以盡量減少毒副作用。在一些實施例，此述的合併療法包含在第二個治療劑開始之前、期間或治療後，連續投與此述之PARP抑制劑，直到開始使用或終止任何的第二個治療劑。合併治療也包含了同時或在不同時間投與此述之PARP抑制劑與第二個治療劑，和/或減少或增加給藥期間的時間間隔。合併療法也包括定期治療，在不同的時間開始和結束，以協助病人的臨床管理。例如，在一些實施例，在合併療法中，投與此述的PARP抑制劑，治療一開始每週給藥，而後減少為雙週給藥，並酌情進一步降低給藥頻次。
在特定實施例，於此提供此述的合併療法之成分和方法。按照一方面，於此揭露之藥物成分，用於一個治療與PARP相關之疾病或症狀或藉抑制PARP改善的方法。按照特定方面，於此揭露之藥物成分用於治療血管性疾病；敗血性休克；缺血性損傷；再灌注損傷；神 經毒性；出血性休克；發炎疾病；多發性硬化症；糖尿病繼發效應；和在心血管手術後引起的細胞毒性急性治療。在一特定方面，於此揭露之藥物成分用於合併治療，不論同時或連續地投與離子化放射或一個以上化療藥物。
在特定實施例，此述之合併療法為一特定治療方案的一部分，旨在提供一個有利此述之PARP抑制劑之共同作用。據瞭解，用於治療、預防或改善症狀的給藥方案，會選擇性地根據各種因素改變。
在特定此述之合併療法，共同投與的化合物之劑量，依共同投與的藥物類型、特定藥物、正在治療的疾病或條件等等而改變。在一些實施例，共同投與一個以上具生物活性治療劑，此述化合物與該生物活性治療劑無論同時或連續投與。在特定的方面，連續投與該治療劑，主治醫生將決定投與適當的蛋白質序列的並結合具生物活性治療劑。
在不同的實施例，以任何順序甚至同時投與多種治療藥物(其中之一為此述化合物)。在特定情況下，為同時投與多個治療劑，選擇性地以單劑量型式，單位劑量形式，或以多劑量形式(例如只，無論是以單一的藥丸或兩個單獨的藥丸)。在一些實施例，其中一種治療藥物以多劑量型式投與，或兩者皆以多劑量型式投與。在一些情況下，沒有同時給藥且多劑量的時間間隔很多樣，對非限制的例子，從超過零星期不到四個星期皆有。此外，合併療法、成分和製劑並不限於只使用兩種治療劑；使用多種治療組合也可以。
在更多的實施例，此述化合物結合治療程序，以提供病人額外的益處或協同作用。例如只，病人希望藉由此述方法，找到治療和/或預防性的益處，其中於此揭露之藥物成分和/或與其他治療結合，需結合基因測試，以確定這個體帶有與疾病相關的突變基因。
在特定實施例，此述化合物與結合的治療方式，在疾病或症狀發生之前、期間或之後投與。在特定實施例，投與藥物成分的時間依化合物而不同。因此，例如，在一些實施例，這些化合物被用於預防，連續地投與受試者以預防疾病或症狀。在一些實施例，該化合物成分，在症狀出現後，要盡快投與受試者。在特定實施例，症狀開始的前48小時，6小時或3小時內，投與化合物。初始以任何可實施的途徑給藥，例如，靜脈注射，一個彈丸注射，輸注超過5分鐘到5小時左右，藥丸，膠囊，貼劑，以頰給藥等，或組合以上方式。在一些實施例，盡快在疾病或症狀被發現或懷疑後給藥，以及需要足夠的時間來治療的疾病，如，從大約1個月至3個月左右。在特定實施例，治療時間的長短依不同受試者，及任何標準來決定。在模範的實施例，投與此化合物或其製劑至少2週，大約1個月至5年左右，或大約1個月至約3年。
其他合併療法
在特定實施例，此述治療PARP引起的症狀或疾病，如增生性疾病包括癌症的方法，包括投與病人此化合物，藥物成分或製劑，並與至少一個以下藥物結合：單株抗體類：阿來組單株抗體(alemtuzumab)，癌思停(bevacizumab)，爾必得舒(cetuximab)；三氧化二砷(arsenic trioxide)，天門冬醯胺酶(asparaginase)(加入聚乙二醇(pegylated)或無)；鉑類化合物(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)，道諾魯比辛(daunorubicin)/杜魯薩比辛(doxorubicin)/艾達魯比辛(idarubicin)，愛萊諾迪肯(irinotecan)，氟達拉濱(fludarabine)，5-氟嘧啶二酮(5-fluorouracil)，吉妥單株抗體(gemtuzumab)，胺甲葉酸(methotrexate)，紫杉醇(PaclitaxelTM)，紫杉醇(taxol)，帝摩多(temozolomide)，硫帶鳥嘌呤(thioguanine)或荷爾蒙類藥物(抗雌激 素，抗雄性激素，或性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone)類似物)；干擾素類如阿法干擾素(alpha interferon)，氮芥子氣類(nitrogen mustards)如三甲磺酸丁酯(busulfan)或氮芥苯丙胺酸(melphalan)或甲氮芥(mechlorethamine)；視脂質類(retinoids)如視網酸(tretinoin)；拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)例如愛萊諾迪肯(irinotecan)或拓撲替康(topotecan)；酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors)例如艾瑞莎(gefinitinib)或基利克(imatinib)，或其他用來治療化療藥物引起症狀之藥劑，例如異嘌呤醇(allopurinol)，非格司亭(filgrastim)；格拉息吐(granisetron)/安坦息吐(ondansetron)/帕洛諾司瓊(palonosetron)與屈大麻酚(dronabinol)。
製造的產品(Kits/Articles of Manufacture)
為了應用於此述之治療用途，產品也於此描述。在不同的實施例，製造原件包括載體，包裝，或容器分割以得到一個或多個容器，如微量瓶，軟管等，每個容器包含其中一個此述方法的單獨成分。合適的容器包括，例如，瓶，微量瓶，注射器和試管。在一些實施例，容器的材料很多樣，如玻璃或塑料。
在一些實施例，此述產品包含包裝材料。藥品的包裝材料包括，但不僅限於，罩板包裝(blister packs)，瓶子，軟管，吸入器，幫浦，袋，微量瓶，容器，注射器，瓶，和任何合適製劑與給藥、治療形式的包裝材料。
在一些實施例，此述容器包括一個所述以上化合物，可以選擇性地為一成分或與另一於此揭露之藥劑。容器選擇性有滅菌處理的口(例如，在一些實施例的容器，為一輸液袋或一藉皮下注射針穿過塞子的微量瓶)。產品選擇性地包含一具驗證說明的化合物或標籤或與此述方法的用途相關的指示。
在一些實施例，一個產品將包括一個以上容器，每個容器由一種以上的材料製成(如試劑，可選的濃縮後的形式，和/或裝置)宜從商業和用戶的角度選擇。這些材料的非限制實施例包括，但不僅限於，緩衝液，稀釋劑，過濾器，針頭，注射器；載體，包裝，容器，微量瓶和/或軟管標籤內容和/或指示使用，及包裝插入使用指示。一組使用指示選擇性地列入。
在特定實施例，標籤會於容器上或其相關部份。在一些實施例，標籤會在容器上，當字母，數字或其他字元形成的標籤，貼上、成型或刻在容器本身時；與容器相關的標籤出現在容器，載體上，如鑲入包裝。在特定實施例，標籤顯示用於特定治療應用。在一些實施例，標籤說明使用指引，如本文所述的方法。
在特定實施例，藥物成分出現在一包裝或調劑裝置，包含一個或多個單位劑型含有一種此述化合物。在一些實施例，該包裝包含金屬或塑料箔，如罩板包裝(blister pack)。包裝或調劑裝置可選擇性地伴隨給藥指示。在一些實施例，包裝或調劑附有與容器相關的登記，依政府機構規定來製造、使用或銷售藥品，這表式准許於人類或獸醫使用。在特定實施例，例如，插入獲得美國食品和藥物管理局(FDA)核可的處方藥，或產品的標籤。在一些實施例，此述成分化合物，製成一兼容的載體和放入一含治療條件的說明標籤的適當的容器內。
實施例
下述實施例目的是作為例子，以說明許多附加專利範圍中的實施例的定義。在一些實施例，該化合物藉由許多合成方途徑製備。所有出版物，專利和專利申請引用本文現以提及方式納入所有目的。
實施例1
實施例1a：腸胃外成分(Parental Composition)
製備腸胃外合適以注射給藥的藥物成分，將100毫克此述化合物水溶性鹽類溶於二甲基亞碸(DMSO)，然後與10毫升0.9%滅菌之生理食鹽水混和。此混合物納入一合適注射之單位劑量。
實施例1b：口服成分(Oral Composition)
製備口服給藥的藥物成分，將100毫克此述化合物與750毫克澱粉混和，此混合物納入一合適口服之單位劑量，如硬明膠膠囊(hard gelatin capsule)。
實施例1c：舌下成分(Sublingual(Hard Lozenge)Composition)
製備經頰給藥的藥物成分，如硬的藥片(hard lozenge)。將100毫克此述化合物與420毫克糖粉混和，再與1.6毫升的薄玉米糖漿，2.4毫升蒸餾水及0.42毫升薄荷萃取物混和。此混合物和緩地混合並倒入一模具形成適合經頰給藥的藥片。
實施例1d：吸入成分(Inhalation Composition)
製備經吸入給藥的藥物成分，20毫克此述化合物與50毫克的脫水檸檬酸及100毫升0.9%氯化鈉溶液混和。此混合物此混合物納入一合適吸入給藥的裝置，如霧化器(nebulizer)。
實施例1e：直腸凝膠成分(Rectal Gel Composition)
製備直腸給藥成分，100毫克此述化合物與2.5克甲基纖維素(1500mPa)，100毫克苯甲酸甲酯(methylparapen)，5克甘油及100毫升純水混和。此混和好的膠體納入一合適直腸給藥的裝置，如注射器。
實施例1f：局部外用凝膠成分(Topical Gel Composition)
製備局部給藥凝膠成分，將100毫克此述化合物與1.75克的羥丙基纖維素，10毫升丙二醇，10毫升十四酸異丙酯及100毫升美國藥典級之純酒精(purified alcohol USP)混和，此混和好的膠體納入一合適給藥的裝置，如軟管。
實施例1g：眼用溶液成分(Ophthalmic Solution Composition)
製備眼用溶液成分，100毫克此述化合物與溶於100毫升純水之0.9克氯化鈉且使用0.2微米孔徑過濾過之溶液混和，此混和好之等張溶液納入一合適眼部給藥的裝置，如點眼液包裝。
實施例2
8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例2A
4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮
(4-Nitroisobenzofuran-1(3H)-one)
硼氰化鈉懸浮液(0.757克，20毫莫耳)溶於脫水四氫呋喃(tetrahydrofuran)(120毫升)被冷卻至0℃。4-硝基苯并呋喃-1,3-二酮(4-nitrobenzofuran-1,3-dione)溶液(6.18克，32毫莫耳)溶於脫水四氫呋喃(30毫升)，然後一滴一滴加入該懸浮液。加入後，此混合物此溫度攪拌3小時。此反應以3N鹽酸(to pH=1)淬冷。40毫升的水加入此混合物並攪拌1小時。四氫呋喃在減壓下移除，殘餘物分布在水(150毫升)與乙酸乙酯(150毫升×3)之間，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)得到4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)(4.2克，產率73%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：180(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.77(s，3H)，7.32-7.34(d，J=8.4Hz，1H)，7.81-7.85(t，J=8.0Hz，1H)，8.29(d，J=8.0Hz，1H)，8.55(d，J=8.0Hz，1H)。
實施例2B
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮
(4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-one)
4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)懸浮液(1.0克，5.58毫莫耳)與10%鈀/碳(Pd/C)(0.1克)溶於乙酸乙酯(30毫升)，使用一大氣壓的氫氣沖洗(purge)，並於25℃下攪拌3小時。將此述混合物物過濾，將此濾液濃縮，得到白色的4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)(0.8克，產率96%)固體。 經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：150(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.82(s，br 1H)，5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)。
實施例2C
4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 4-oxo-2,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 4-oxo-2,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(0.4克，2.68毫莫耳)與苯甲醛(benzaldehyde)(0.72克，6.7毫莫耳)溶於丙酸乙酯(20毫升)之混合物被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇之溶液[鈉(248毫克，10.72毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)]，再將此化合物加熱迴流16小時。此混合物以水淬冷(10毫升)並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，使用1N鹽酸(hydrochloric acid)調整到pH=6，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得 到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 4-oxo-2,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(256毫克，產率27%)及4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 4-oxo-2,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-arboxylate)(140毫克，產率14%)，為一個淺黃色固體。甲基4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：358(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.86(s，3H)，3.95-3.98(d，J=16.4Hz，1H)，4.81-4.84(d，J=12.8Hz，1H)，4.89(s，br 1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.90-6.93(m，2H)，7.11-7.21(m，8H)，7.34-7.36(t，J=7.8Hz，1H)。
實施例2D
8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
甲基4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(100毫克，毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(25毫升)之混合物，以迴流加熱20小時，此混合物使用30毫升水稀釋，在以乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至8：1)得到8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(15.6毫克，產率16%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：340(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ.4.22-4.25(d，J=9.6Hz，1H)，4.66-4.69(d，J=9.6Hz，1H)，7.02-7.06(m，3H)，7.16-7.26(m，8H)，7.57-7.61(t，J= 7.8Hz，1H)，7.74-7.76(d，J=7.6Hz，1H)，9.82(s，1H)。
實施例3
雙(4-(甲基胺基)甲基)苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(Bis(4-((methylamino)methyl)phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例3A
2,3-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(methyl 2,3-bis(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及2,3-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 2,3-bis(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(298毫克，2毫莫耳)與4-(二乙基甲基)苯甲醛(4-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(1.04克，5毫莫耳)溶於丙酸乙酯(15毫升)之混合物，被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇之溶液[鈉(184毫克，8毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)]。加入後，此混合物於25℃下攪拌16小時。此混合物以水淬冷(10毫升)及用真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至10：1)得到甲基2,3-二(4(-(二乙基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸及乙基2,3-二 (4(-(二乙基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(總共240毫克，產率21%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：562(M+1)+(甲基2,3-二(4(-(二乙基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸)；576(M+1)+(乙基2,3-二(4(-(二乙基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸)。
實施例3B
8,9-雙(4-(二乙基甲基)苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-(diethoxymethyl)phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
2,3-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)與2,3-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(240毫克，0.43毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)及甲醇(5毫升)之混合物，於40℃下攪拌2小時。此混合物被冷卻至室溫且過濾得到8,9-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(120毫克，產率52%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：544(M+1)+。質譜(電灑法)m/e：381[M+H]+。
實施例3C
4,4'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,9-二基)二 苯甲醛
(4,4'-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazine-8,9-diyl)dibenzaldehyde)
8,9-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(120毫克，0.22毫莫耳)溶於3N鹽酸(hydrochloric acid)(5毫升)，在室溫下攪拌3小時。然後將此混合物以碳酸鉀(potassium carbonate)鹼化為pH=8。將完成的懸浮液過濾後得到4,4'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,9-二基)二苯甲醛(80毫克，產率97%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：396(M+1)+。
實施例3D
8,9-雙(4-(甲基胺基)甲基)苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-(methylamino)methyl)phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
4,4'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,9-二基)二苯甲醛(80毫克，0.21毫莫耳)與27%甲基胺(methylamine)酒精溶液(94毫克，0.82毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)之混合物，於室溫下攪拌40min，然後將此混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(24毫克，0.64毫莫耳)，加入後，此混合物在室溫下攪拌4小時後，再以減壓方式去除甲醇，殘餘物以乙酸乙酯洗滌並過濾。將此濾液濃縮後得到8,9-二(4-(甲基胺基)甲基)苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(29.5毫克，產率33%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ 2.20(d，J=8.8Hz,6H)，3.52-3.53(d，J=2.4Hz，4H)，4.31-4.33(d，J=6.4Hz，1H)，4.76-4.77(d，J=6.4Hz，1H)，7.06-7.08(d，J=6.4Hz，2H)，7.12-7.17(m，5H)，7.35-7.38(t，J=6.4Hz，2H)，7.49-7.57(t，J=10.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：426(M+1)+。
實施例4
8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Di(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例4A
4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(methyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(149毫克，1毫莫耳)與菸甲醛(nicotinaldehyde)(268毫克，2.5毫莫耳)溶於丙酸乙酯(10毫升)之混合物被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(93毫克，4毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)]。加入後，此混合物於25℃下攪拌16小時。此混合物以水淬冷(5毫升)再以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物。然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(60毫克，產率17%)及乙基4-側氧基-2,3-二(吡 啶-4-yl)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(4毫克，產率1%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：360(M+1)+(甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸),374(M+1)+(乙基4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸)。
實施例4B
8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Di(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸及乙基4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(60毫克，0.17毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(7毫升)之混合物，以迴流加熱4小時，然後將此混合物冷卻至室溫，再以真空方式去除溶劑，得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(15毫克，產率68%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO))δ.4.46-4.48(d，J=8.4Hz，1H)，4.90-4.92(d，J=8.4Hz，1H)，7.16-7.20(m，3H)，7.32-7.34(d，J=5.2Hz，2H)，7.40-7.42(d，J=8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.59-7.63(t，J=8.0Hz，1H)，8.40-8.40(d，J=5.2Hz，2H)，8.44-8.45(d，J=5.2Hz，2H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：342(M+1)+。
實施例5
8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Di(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin- 3(7H)-one)
實施例5A
4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(methyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(298毫克，2毫莫耳)與菸甲醛(nicotinaldehyde)(535毫克，5毫莫耳)溶於丙酸乙酯(15毫升)之混合物，被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(184毫克，8毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)]。加入後，此混合物在25℃下攪拌16小時。此混合物以水淬冷(10毫升)再以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至10：1)得到甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸與乙基4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(總共480毫克，產率67%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：360(M+1)+(甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸)；374(M+1)+(乙基4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸)。
實施例5B
8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Di(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin- 3(7H)-one)
甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸及乙基4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(480毫克，1.34毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(20毫升)及甲醇(5毫升)之混合物，以迴流加熱2小時。然後將此混合物冷卻至室溫，並過濾得到8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(320毫克，產率68%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ 4.51-4.53(d，J=8.4Hz，1H)，4.89-4.91(d，J=8.4Hz，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.60(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，8.32-8.34(m，2H)，8.41-8.43(m，1H)，8.45-8.46(d，J=1.6Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：342(M+1)+。
實施例6
8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Di(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例6A
4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(methyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(149毫克，1毫莫耳)及菸甲醛(吡啶- 3-甲醛，nicotinaldehyde)(268毫克，2.5毫莫耳)溶於丙酸乙酯(10毫升)混合物，被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(93毫克，4毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)]。加入後，此混合物在25℃下攪拌16小時，此混合物以水淬冷(5毫升)再以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(72毫克，產率20%)及乙基4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(14毫克，產率3%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：360(M+1)+(甲基4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸)；374(M+1)+(乙基4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸)。
實施例6B
8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Di(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 4-oxo-2,3-di(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(68毫克，0.19毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(7毫升)之混合物，以迴流加熱4小時，然後冷卻至室溫並以真空方式去除溶劑，得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(24毫 克，產率37%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO))δ 5.42-5.43(d，J=5.2Hz，1H)，5.56-5.57(d，J=5.2Hz，1H)，7.30-7.32(d，J=8.0Hz,1H)，7.37-7.39(d，J=8.0Hz，1H)，7.63-7.66(t，J=6.6Hz，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.78-7.80(d，J=7.2Hz,1H)，7.87-7.89(d，J=8.0Hz，1H)，8.11-8.16(m，2H)，8.66-8.67(d，J=4.8Hz，1H)，8.74-8.76(d，J=5.6Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：342(M+1)+。
實施例7
9-異丙基-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Isopropyl-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例7A
(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(Benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(600毫克，4毫莫耳)，與苯甲醛(benzaldehyde)(427毫克，4毫莫耳)加入甲醇(20毫升)，迴流攪拌，放置過夜，然後此混合物以減壓方式氣化，殘餘物真空中乾燥。600毫克粗產物(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮用於下一個合成步驟，不需要進一步純化。
實施例7B
3-異丙基-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-isopropyl-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
加入4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(4- (benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(237毫克，1毫莫耳)，異丁醛(isobutyraldehyde)(216毫克，3毫莫耳)，甲醇鈉(162毫克，3毫莫耳)及丙酸乙酯(20毫升)，此混合物在室溫下攪拌，放置過夜。然後得到之混合物以減壓方式氣化，再用乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮，粗產物以管柱層析方式純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1至5：1)，得到35毫克甲基-3-異丙基-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸固體(產率：11%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：308(M+1)+。
實施例7C
9-異丙基-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Isopropyl-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
加入3-異丙基-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 3-isopropyl-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(35毫克，1毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(20毫升)，此混合物於40℃下攪拌3小時。得到的混合物以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮，製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化，得到7毫克9-異丙基-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-isopropyl-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(產率：15%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)：δ 0.82-0.83(d，J=5.2Hz，3H)，1.15-1.17(d，J=5.2Hz，3H)，1.89-1.93(m，1H)，2.71-2.73(d，J=6.0Hz，1H)，4.83(s，1H)，7.11-7.26(m，7H)，7.51-7.54(m，2H)，12.11(s，1H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：306(M+1)+。
實施例8
9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例8A
1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N-甲基甲胺
(1-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-N-methylmethanamine)
4-(二乙基甲基)苯甲醛(4-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(1.04克，5毫莫耳)與甲基胺(methylamine)(27~32%溶液於甲醇中，2.3克，20毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)之混合物，在室溫下攪拌40分鐘，此混合物被冷卻至0℃，一部分一部分地加入硼酸鈉(0.284克，7.5毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌4小時，以減壓方式去除甲醇，其殘餘物分布在水(50毫升)及乙酸乙酯(50毫升)層間。有機層被分離，水層以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N-甲基甲胺(1-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-N-methylmethanamine)(1.1g)，為淺黃色的油，用於下一步驟，不需更進一步純化。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：224(M+1)+。
實施例8B
苯甲基4-(二乙氧基甲基)苯甲基(甲基)胺甲酸鹽
(Benzyl 4-(diethoxymethyl)benzyl(methyl)carbamate)
攪拌1-(4-(二乙基甲基)苯基)-N-甲基甲胺(1-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-N-methylmethanamine)(1.1克，4.9毫莫耳)及三乙胺(triethylamine)(0.75克，7.35毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(10毫升)之溶液，在0℃加入氯甲酸苯甲酯(benzyl carbonochloridate)(1.0克，5.88毫莫耳)。加入後，此混合物允許在室溫攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升)稀釋，並用水(50毫升×3)，鹵水(50毫升)洗滌，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物，以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至20：1)，得到苯甲基4-(二乙氧基甲基)苯甲基(甲基)胺甲酸鹽(Benzyl 4-(diethoxymethyl)benzyl(methyl)carbamate)(1.0克，兩步驟產率為57%)，為淺黃色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.82(s，br 1H)，5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：358(M+1)+。
實施例8C
苯甲基4-甲醯苯甲基(甲基)胺甲酸鹽
(Benzyl 4-formylbenzyl(methyl)carbamate)
苯甲基4-甲醯苯甲基(甲基)胺甲酸鹽(Benzyl 4-formylbenzyl(methyl)carbamate)(1.0克，2.8毫莫耳)溶3N鹽酸(hydrochloric acid)(50毫升)，此混合物於室溫攪拌1小時，然後以碳酸鉀中和此混合物。得到的混合物以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，有機層以水及飽和碳酸氫鈉洗滌，再使用脫水硫酸鈉乾燥，濃縮得到苯甲基4-甲醯苯甲基(甲基)胺甲酸鹽(Benzyl 4-formylbenzyl(methyl)carbamate)(730毫克，92%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.94(d，3H)，4.572(d，2H)，5.18 (d，2H)，7.32-7.39(m，7H)，7.84(m，2H)，10.00(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：284(M+1)+。
實施例8D
3-(4-(((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(4-(((benzyloxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
苯甲基4-甲醯苯甲基(甲基)胺甲酸鹽(benzyl 4-formylbenzyl(methyl)carbamate)(566毫克，2毫莫耳)與4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1-酮(4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1-one)(474毫克，2毫莫耳)溶於丙酸乙酯(15毫升)之混合物，被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(184毫克，8毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)]。加入後，此混合物在25℃下攪拌18小時。此混合物以水淬冷(10毫升)並以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至10：1)得到3-(4-(((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(4-(((benzyloxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)與3-(4-(((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-(((benzyloxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(220毫克，產率20%)之混合物，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：535(M+1)+及549(M+1)+。
實施例8E
苯甲基甲基(4-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲基)胺甲酸鹽
(Benzyl methyl(4-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzyl)carbamate)
3-(4-(((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(4-(((benzyloxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(220毫克，0.94毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(50毫升)及甲醇(5毫升)之混合物，在40℃下攪拌24小時。此混合物被冷卻至室溫並過濾得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3：1)得到苯甲基甲基(4-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲基)胺甲酸鹽(benzyl methyl(4-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzyl)carbamate)(80毫克，產率16%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：517(M+1)+。
實施例8F
9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)及9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H- pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
苯甲基甲基(4-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲基)胺甲酸鹽(benzyl methyl(4-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzyl)carbamate)(80毫克，0.26毫莫耳)及甲醇(50毫升)的10%鈀/碳(Pd/C)(20毫克)混合物，於室溫攪拌4小時。過濾此混合物溶液並於減壓下氣化，殘餘物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到3毫克9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)及6毫克9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，產率為9%。9-(4-((甲基胺基)甲基)-苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.50(s，3H)，3.87(s，2H)，4.38(d，1H)，4.75(d，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.19-7.25(m，5H)，7.27-7.28(m，3H)，7.57(d，1H)，7.65(t，1H)。LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)+。9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.31(s，6H)，3.57(s，2H)，4.33(d，1H)，4.73(d，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.19-7.21(m，6H)，7.26-7.27(m，2H)，7.58(d，1H)，7.64(t，1H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：397(M+1)+。
實施例9
9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例9A
3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(474毫克，2毫莫耳)及3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(3-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(418毫克，2毫莫耳)溶於丙酸乙酯(20毫升)之混合物，被冷卻至0℃。然後逐滴加入溶液甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(148毫克，8毫莫耳)在甲醇(2毫升)]。此混合物在室溫下攪拌，放置過夜。完成後的混合物在減壓下汽化，殘餘物以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取並以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以管柱層析方式純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50：1至5：1)，得到3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(230毫克，產率25%)，為黃色固體。
實施例9B
9-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(Diethoxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 3-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(300毫克，0.65毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(20毫升)之混合物，在45℃下攪拌4小時。過濾此混合物得到9-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(95毫克，產率33%)，為白色固體。其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ 4 1.04-1.08(t，J=7.0Hz，6H)，3.27-3.31(q，4H)，4.34-4.36(d，J=8.8Hz，1H)，4.74-4.76(d，J=8.8Hz，1H)，5.34(s，1H)，7.08(s，1H)，7.14-7.24(m，7H)，7.27-7.29(m，2H)，7.37-7.39(d，J=7.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.56-7.60(t，J=8.0Hz，1H)，12.15(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：442(M+1)+。
實施例9C
3-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛
(3-(3-Oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)
9-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(90毫克，0.20毫莫耳)溶於3N鹽酸(hydrochloric acid)(12毫升)之混合物，在室溫下攪拌20小時，然 後此混合物以碳酸鉀調整到pH=8。產生的懸浮液以乙酸乙酯萃取，得到3-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(3-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)(66毫克，產率88%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：368(M+1)+。
實施例9D
9-(3-(甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phtha1azin-3(7H)-one)
3-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(3-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)(66毫克，0.18毫莫耳)與27%甲基胺(methylamine)酒精溶液(83毫克，0.72毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)之混合物，在室溫下攪拌1小時，然後將此混合物冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(11毫克，0.27毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌4小時，以減壓方式去除甲醇，殘餘物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(34毫克，產率49%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，MeOD-d4)；δ 2.55(s，3H)，4.04-4.13(q，2H)，4.36-4.38(d，J=9.6Hz，1H)，4.74-4.76(d，J=8.8Hz，1H)，7.18-7.24(m，6H)，7.25-7.35(m，4H)，7.56-7.58(d，J=7.6Hz，1H)，7.62-7.66(t，J=8 Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：383(M+1)+。
實施例10
8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例10A
(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(600毫克，4毫莫耳)，4-(乙氧基(甲氧基)甲基)苯甲醛(4-(ethoxy(methoxy)methyl)benzaldehyde)(1.6克，8毫莫耳)及1g硫酸鎂加入40毫升二氯甲烷(dichloromethane)，並於迴流攪拌，放置過夜。然後此混合物以減壓方式氣化且殘餘物在真空乾燥，得到600毫克粗產物(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)，不需進一步純化，要用於下一步驟。
實施例10B
2-(4-二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
加入(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(600毫克，1毫莫耳)，苯甲醛(616毫克，3毫莫耳)，甲醇鈉(414毫克，7.6毫莫耳)及丙酸乙酯(20毫升)，此混合物在室溫下攪拌，放置過夜。得到的混合物以減壓方式氣化，並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。粗產物以管柱層析方式純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1至5：1)，得到120毫克2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯固體(methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(產率：22%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：432(M+1)+。
實施例10C
8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Dimethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(120毫克，0.28毫莫耳)加入水合聯氨(hydrazine monohydrate)(20毫升)，且此混合物於40℃下攪拌3小時，完成後的混合物以減壓方式氣化到10毫升，然後過濾得到89毫克8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(產率：78%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：414 (M+1)+。
實施例10D
4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
(4-(3-Oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
8-(4-(二甲氧基甲)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(二甲氧基甲基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮)(8-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(89毫克，0.22毫莫耳)加入20毫升鹽酸(3mol/L)，且此混合物在室溫下攪拌2小時，完成後的混合物以減壓方式氣化到10毫升，然後過濾，得到59毫克4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)固體；產率為73%。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：368(M+1)+。
實施例10E
8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(59毫克，0.16毫莫耳)加入甲胺(methanamine)(20毫升)，此混合物在室溫下攪拌2小時，然後加入30 毫克硼氫化鈉並另外攪拌2小時。完成後的混合物在減壓下氣化，並以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化。得到11.5毫克的8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(產率：19%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.66(s，3H)，4.33-4.35(d，J=8Hz，1H)，4.83-4.85(d，J=7.6Hz，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.15-7.22(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：383(M+1)+。
實施例11
8,9-雙(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例11A
2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸 甲酯
(methyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及 2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)- one)(298毫克，2毫莫耳)及3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(3-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(0.83克，4毫莫耳)溶於丙酸乙酯(15毫升)混合物，冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[(184毫克，8毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)]。加入後，此混合物在25℃下攪拌18小時，此混合物以水淬冷(10毫升)並以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至10：1)得到2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(370毫克；產率33%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：562(M+1)+，及576(M+1)+。
實施例11B
8,9-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5- carboxylate)(370毫克，0.59毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)及甲醇(5毫升)，在40℃下攪拌2小時，此混合物被冷卻至室溫，過濾得到8,9-雙(3-(二乙基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(250毫克，產率77%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：544(M+1)+。
實施例11C
3,3'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,9-二基)苯甲醛
(3,3'-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8,9-diyl)dibenzaldehyde)
8,9-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(120毫克，0.46毫莫耳)溶於3N鹽酸(5毫升)，在室溫下攪拌3小時，此混合物以碳酸鉀調整到pH=8。將完成的懸浮液過濾後，得到3,3'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,9-二基)苯甲醛(3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8,9-diyl)dibenzaldehyde)(160毫克，產率88%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：396(M+1)+。
實施例11D
8,9-雙(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H- pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3,3'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,9-二基)苯甲醛(3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8,9-diyl)dibenzaldehyde)(100毫克，0.25毫莫耳)與27%甲基胺(methylamine)酒精溶液(122毫克，1.07毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)之混合物，在室溫下攪拌40分鐘。然後將此混合物冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(31毫克，1.00毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌4小時，以減壓方式去除甲醇，殘餘物以乙酸乙酯洗滌並過濾。將此濾液濃縮後得到8,9-雙(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(e 8,9-bis(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(20毫克，產率19%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：.2.62-2.63(d，J=4.0Hz，6H)，4.12-4.13(d，J=10.8Hz，4H)，4.42-4.44(d，J=8.4Hz，1H)，4.84-4.86(d，J=8.4Hz，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.29-7.33(m，6H)，7.52(s，1H)，7.57-7.60(dd，J 1 =8.0Hz，J 2 =1.2Hz，1H)，7.65-7.69(t，J=7.6Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：426(M+1)+。
實施例12
9-(4-(羥甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-(Hydroxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例12A
3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5- 羧酸甲酯
(methyl 3-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 3-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(474毫克，2毫莫耳)及4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(4-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(0.40克，2.4毫莫耳)溶於丙酸乙酯(15毫升)之混合物，被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(184毫克，8毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)]。加入後，此混合物在25℃下攪拌18小時，此混合物以水淬冷(10毫升)且以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至10：1)得到3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(430毫克，產率：47%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：460(M+1)+與474(M+1)+。
實施例12B
9-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(430毫克，0.94毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(10毫升)及甲醇(5毫升)，在40℃下攪拌24小時，此混合物被冷卻至室溫，且過濾後得到9-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(270毫克，產率：65%)，為一個淺黃色固體，使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：442(M+1)+。
實施例12C
4-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛
(4-(3-Oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)
9-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(270毫克，0.61毫莫耳)溶於3N 鹽酸(10毫升)之混合物，在室溫下攪拌3小時，此混合物以碳酸鉀調整到pH=8。將完成的懸浮液過濾後，得到4-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(4-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)，(140毫克，產率：69%)，為一個淺黃色固體。
實施例12D
9-(4-((羥甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮]
(9-(4-(Hydroxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
4-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(4-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)(140毫克，0.42毫莫耳)與27%甲基胺(methylamine)酒精溶液(194毫克，1.69毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)，在室溫下攪拌40分鐘，然後此混合物被冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(48毫克，1.26毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌4小時。TLC(薄層層析)(石油醚/乙酸乙酯=2：1)顯示反應是完全的。以減壓方式去除甲醇，殘餘物以乙酸乙酯洗滌並過濾。將此濾液濃縮後得到9-(4-(羥甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-one(9-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(20毫克，產率：13%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；4.33-4.35(d，J=8.0Hz,1H)，4.53(s，2H)，4.74-4.76(d，J=8.0Hz，1H)，7.08-7.10(d，J=8.0Hz，2H)，7.18-7.24(m，6H)，7.27-7.29(d，J=6.8Hz，2H)，7.54-7.56(d，J=7.6Hz,1H)，7.62-7.66 (t，J=8.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：370(M+1)+。
實施例13
9-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)及 8,9-雙(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-bis(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例13A
4-異丁醯哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 4-isobutyrylpiperazine-1-carboxylate)
異丁酸(isobutyric acid)(6.608克，75毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(130毫升)溶液，加入三乙胺(triethylamine)(8.33克，82.5毫莫耳)，1-羥基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole)(10.125克，75毫莫耳)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)(14.25克，75毫莫耳)。加入後，此混合物於室溫下攪拌40分鐘，然後將此混合物冷卻至0℃，一部分一部分地化合物1(13.97克，75毫莫耳)。加入後，此混合物室溫下攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(200毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉(150毫升×2)，10%檸檬酸(150毫升)，鹵水(100毫升)洗滌，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到第三丁基4-異丁醯哌嗪-1-羧酸(15克，產率：78%)，為白色固 體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：257(M+1)+。
實施例13B
2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
(2-Methyl-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one)
攪拌第三丁基4-異丁醯哌嗪-1-羧酸(6.8克，26.5毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)，於0℃加入鹽酸鹽/甲醇(30毫升，3M))。此混合物准許於室溫攪拌，放置過夜。此混合物濃縮後，得到2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(5.5克，產率：100%)，為一白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(brs，1H)，5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：157(M+1)+。
實施例13C
3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛
(3-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)
3-甲醯苯甲酸(3-formylbenzoic acid)(750毫克，5毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(15毫升)溶液，加入三乙胺(triethylamine)(1.263克，12.5毫莫耳)，1-羥基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole)(0.743克，5.5毫莫耳)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)(1.05克，5.5毫莫耳)。加入後，此混合物於室溫下攪拌40分鐘，然後冷卻至0℃，然後一部分一部分地加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(2-methyl-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one)(1.06克，5.5毫莫耳)。加入後，此混合物於室溫下攪拌，放置過夜，此混合物以二氯甲烷(dichloromethane) (50毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉(50毫升×2)，10%檸檬酸(50毫升)，鹵水(30毫升)洗滌，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(1.44克，產率：95%)，為膠狀。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：289(M+1)+。
實施例13D
3-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及 2,3-雙(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(methyl 2,3-bis(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(288毫克，1毫莫耳)與4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(237毫克，1毫莫耳)溶於丙酸乙酯(7.5毫升)之混合物，被冷卻至0℃。然後然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(92毫克，4毫莫耳)溶於甲醇(7.5毫升)]。加入後，此混合物在25℃下攪拌18小時，此混合物以水淬冷(10毫升)，並以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)，得到3-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(3-(4- isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate(110mg，yield 20%))(110毫克，產率20%)與2,3-雙(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(90毫克，產率12%)，為淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：540(M+1)+與722(M+1)+。
實施例13E
9-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(110毫克，0.20毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)及甲醇(2毫升)之混合物，在25℃下攪拌4小時，此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(12毫克，產率：11%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：.0.96-0.98(d，J=6.8Hz,6H)，2.68-2.95(m，2H)，3.28-3.55(m，7H)，4.19- 4.22(d，J=10.0Hz，1H)，4.54-4.57(d，J=10.4Hz，1H)，7.03-7.20(m，10H)，7.40-7.50(m，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：522(M+1)+。
實施例13F
8,9-雙(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
2,3-雙(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(90毫克，0.12毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)與甲醇(2毫升)之混合物，於25℃下攪拌4小時，此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到8,9-雙(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(3.2毫克，產率：4%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD))δ 0.95-0.97(q，12H)，2.80-2.88(m，2H)，2.98-3.08(m，3H)，3.33-3.53(m，13H)，4.23-4.26(d，J=10.4Hz，1H)，4.62-4.64(d，J=10.0Hz，1H),7.02-7.46(m，11H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：704(M+1)+。
實施例14
9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪- 3(7H)-酮
(9-(Piperidin-3-yl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-di(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(120毫克，0.35毫莫耳)及鉑(IV)氧化物(60毫克)溶於甲醇(20毫升)，使用二十大氣壓的氫氣沖洗(purge)，於50℃攪拌24小時。將此化合物過濾及將此濾液濃縮後得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(Piperidin-3-yl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(4毫克，產率：4%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD))δ 1.19-1.32(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)，1.94-1.97(d，J=10.0Hz,1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.82-2.85(d，J=12.4Hz,1H)，3.02-3.05(d，J=12Hz,1H)，3.29-3.32(dd，J 1 =2.8Hz，J 2 =8.4Hz,1H)，4.25-4.26(d，J=2.8Hz，1H)，7.02-7.05(dd，J 1 =0.8Hz，J 2 =8.8Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.40-7.53(m，3H)，8.25-8.29(m，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：348(M+1)+。
實施例15
9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(Piperidin-4-yl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮 (8,9-di(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(120毫克，0.35毫莫耳)，鉑(IV)氧化物(60毫克)及濃鹽酸(0.3毫升)溶於甲醇(20毫升)。在50℃，二十大氣壓的氫下攪拌。將此化合物過濾，並將此濾液濃縮後得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(piperidin-4-yl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(17.6毫克，產率：16%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD))δ 1.25-1.39(m，1H)，1.40-1.52(m，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.89-1.98(m，1H),2.50-2.57(m，1H)，2.60-2.66(m，1H)，3.09-3.21(m，2H)，3.34-3.37(dd，J 1 =8Hz，J 2 =2.4Hz，1H)，4.24(d，J=2Hz，1H)，7.02-7.04(dd，J 1 =8Hz，J 2 =0.8Hz，1H)，7.09-7.11(dd，J 1 =4.8Hz，J 2 =1.2Hz，2H)，7.41-7.43(dd，J 1 =7.6Hz，J 2 =0.8Hz，1H)，7.50-7.54(t，J=8Hz，1H)，8.30-8.32(dd，J 1 =4.4Hz，J 2 =1.6Hz，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：348(M+1)+。
實施例16
8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例16A
1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N,N,-二甲基甲胺
(1-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-N,N,-dimethylmethanamine)
1-(4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(1-(4-(diethoxymethyl)benzaldehyde) (2.08克，10毫莫耳)與二甲基胺(methylamine)(33% aqueous溶液，2.74克，20毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)混合物，在室溫下攪拌40分鐘，此混合物被冷卻至0℃，一部分一部分地加入硼氫化鈉(0.57克，15毫莫耳)。加入後，，此混合物在室溫下攪拌4小時，以減壓方式去除甲醇，殘餘物分布於水(50毫升)及乙酸乙酯(50毫升)。有機層被分離。水層以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N,N,-二甲基甲胺(1-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-N,N,-dimethylmethanamine)1.8克，為淺黃色的油，此產物用於下一步驟，不需進一步純化。使用質譜(MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：MS(ESI)m/z：237(M+1)+。
實施例16B
4-((二甲基胺基)甲基)苯甲醛
(4-((Dimethylamino)methyl)benzaldehyde)
1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N,N,二甲基甲胺(1.0克，4毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)溶液，於0℃逐滴加入鹽酸-甲醇溶液(10毫升)。反應溶液在室溫下攪拌，放置過夜，然後以真空除去甲醇，得到4-((二甲基胺基)甲基)苯甲醛(4-((dimethylamino)methyl)benzaldehyde)(0.68克，產率99%)，為淺黃色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.26(s，6H)，3.50(s，2H)，7.49(d，J=6.4Hz，2H)，7.84(d，J=6.4Hz 2H)，10(s，1H).使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：164(M+1)+。
實施例16C
2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 2,3-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及 2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 2,3-Bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-((二甲基胺基)甲基)苯甲醛(4-((dimethylamino)methyl)benzaldehyde)(539毫克，3.3毫莫耳)與4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(223毫克，1.5毫莫耳)溶於丙酸乙酯(14毫升)溶液，被冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(138毫克，6毫莫耳)溶於甲醇(4毫升)]。加入後，此混合物在室溫下攪拌20小時。此混合物以水淬冷(10毫升)，且以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1至10：1)得到2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(165毫克)，為一個淺黃色固體。
實施例16D
8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及2,3-二(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(165毫克，0.34毫莫耳)溶於水合聯氨(hydrazine monohydrate)(12毫升)及甲醇(5毫升)，在40℃下攪拌6小時。過濾後得到粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(33.7毫克，產率：22%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.04(s，6H)，2.05(s,6H)，3.19-3.20(m，2H)，3.24-3.26(m，2H)，4.09-4.11(d，J=8.8Hz，1H)，4.52-4.54(d，J=8.8Hz，1H)，6.88-6.90(m，2H)，6.99-7.07(m，7H)，7.42-7.46(m，2H).。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：454(M+1)+。
實施例17
9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例17A
4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carboxylate)
第三丁基哌嗪-1羧酸(3.725克，20毫莫耳)及碳酸鉀(potassium carbonate)(5.53克，40毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(30毫升)，冷卻至0℃。逐滴加入環丙烷羰基鹽酸鹽(2.30克，22毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(100毫升)稀釋，以10%檸檬酸(50毫升)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉(50毫升)，鹵水(100毫升)洗滌，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到第三丁基4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸(3.7克，產率73%)為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.76-0.81(m，2H)，0.98-1.03(m，2H)，1.49(s，9H)，1.69-1.75(m，1H)，3.46-3.48(m，4H)，3.63-3.65(m，4H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：255(M+1)+。
實施例17B
環丙烷(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽
(Cyclopropyl(piperazin-1-yl)methanone hydrochloride)
攪拌第三丁基4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸(3.7克，14.5毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)之混合物，於0℃加入鹽酸鹽/甲醇(15毫升，3M))。加入後，此混合物准許於室溫攪拌，放置過夜。此混合物濃縮後得到環丙烷(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(Cyclopropyl(piperazin-1-yl)methanone hydrochloride)(2.74克，產率100%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.71-0.76(m，4H)，1.96-2.03(m，1H)，3.04-3.16(m，4H)，3.69-4.08(m，4H)，9.58(s，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：155(M+1)+。
實施例17C
4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛
(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)
攪拌4-甲醯苯甲酸(4-formylbenzoic acid)(900毫克，6毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(30毫升)混合物，加入三乙胺(triethylamine)(1.52毫克，15毫莫耳)，1-羥基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole)(891毫克，6.6毫莫耳)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl)carbodiimide hydrochloride)(1.254克，6.6毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌40分鐘，然後冷卻至0℃，並分批添加環丙烷(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(cyclopropyl(piperazin-1-yl)methanone hydrochloride)(1.259克，6.6毫莫耳)。加入後，此混合物准許於室溫攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升)稀釋，以飽和檸檬酸(100毫升×2)洗滌，再以飽和碳酸氫鈉(100毫升×2)，鹵水(50毫升)洗滌，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(810毫克，產率80%)，為淺黃色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，3.41-3.81(m，8H)，7.58-7.60(d，J=8.0Hz，1H)，7.95-7.97(d，J=8.0Hz，1H)，10.07(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：287(M+1)+。
實施例17D
4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(4-(4-(Diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
攪拌4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(4-(diethoxymethyl)benzaldehyde) (3.75克，18毫莫耳)與脫水硫酸鈉(21.3克，150毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(300毫升)的混合物，於0℃加入4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(2.24克，15毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌6天。過濾此化合物過濾，且以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升×3)洗滌結塊。將此濾液濃縮後得到粗產物，粗產物以石油醚洗滌到4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-(4-(Diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(4.3克，產率84%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：340(M+1)+。
實施例17E
3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(859毫克，3毫莫耳)與4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.018克，3毫莫耳)溶於丙酸乙酯(40毫升)混合物，冷卻至0℃，然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(276毫克，12毫莫耳)溶於甲醇(8毫升)]。加入後，此混合物在室溫下攪拌20小時。此混合物以水淬冷(10毫升)且以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙 酯=10：1至1：10)得到3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 3-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(500毫克，產率26%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：640(M+1)+。
實施例17F
9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(526毫克，0.82毫莫耳)溶於85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)與甲醇(3毫升)。在25℃下攪拌2小時，此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(330毫克，產率65%)，為黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.72-0.76(m， 4H)，1.09-1.12(m，6H)，1.99(s，1H)，3.39-3.73(m，12H)，4.70(s，1H)，5.40(s，1H)，5.99(s，1H)，6.68-7.31(m，9H)，7.41-7.61(m，3H)，12.19(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：622(M+1)+。
實施例17G
4-(9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
(4-(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(280毫克，0.45毫莫耳)溶於3N鹽酸(10毫升)，在室溫下攪拌3小時，然後此混合物以碳酸鉀中和。過濾完成的懸浮液後得到4-(9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(220毫克，產率89%)，為一個淺黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：548(M+1)+。
實施例17H
9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
4-(9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克，0.15毫莫耳)與27%甲基胺(methylamine)酒精溶液(50毫克，0.44毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)之混合物，於室溫下攪拌40min，然後冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(8.3毫克，0.23毫莫耳)後，此混合物在此溫度下攪拌2小時。以減壓方式去除甲醇，以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(6.4毫克，產率7%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.03(m，1H)，2.66-2.68(d，J=6.0Hz，3H)，3.35-3.79(m，8H)，4.11(s，2H)，4.42-4.44(d，J=7.6Hz，1H)，4.88-4.90(d，J=7.2Hz,1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.29-7.36(m，4H)，7.41-7.43(d，J=8.4Hz，2H)，7.55-7.57(d，J=7.2Hz，1H)，7.63-7.67(t，J=8.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：563(M+1)+。
實施例18
9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
4-(9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克，0.15毫莫耳)與27%二甲基胺(dimethylamine)溶液(62毫克，0.44毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)之混合物，於室溫下攪拌40min，然後冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(8.3毫克，0.22毫莫耳)。加入後，此混合物於此溫度下攪拌2小時，以減壓方式去除甲醇，以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(4.2毫克，產率5%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.73-0.79(m，4H)，1.84(m，1H)，2.69(s，6H)，3.47-3.72(m，8H)，4.14(s，2H)，4.31-4.33(d，J=8.0Hz，1H)，7.12-7.35(m，9H)，7.47-7.58(m，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：577(M+1)+。
實施例19
8-(4-(羥甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Hydroxymethyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例20
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例19A
4-異丁醯哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 4-isobutyrylpiperazine-1-carboxylate)
異丁酸(isobutyric acid)(6.608克，75毫莫耳)溶液溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(130毫升)，加入三乙胺(triethylamine)(8.33克，82.5毫莫耳)，1-羥基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole)(10.125克，75毫莫耳)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)(14.25克，75毫莫耳)。加入後，此混合物於室溫下攪拌40分鐘，然後冷卻至0℃，然後分批添加第三丁基哌嗪-1-羧酸(13.97克，75毫莫耳)。加入後，此混合物於室溫攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(200毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉(150毫升×2)，10%檸檬酸(150毫升)，鹵水(100毫升)洗滌，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到4-異丁醯哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl 4-isobutyrylpiperazine-1-carboxylate)(15克，產率78%)，為白色固體。 核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.14(d，J=6.8Hz，6H)，1.47(s，9H)，2.75-2.82(m，1H)，3.43-3.58(m，4H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：257(M+1)+。
實施例19B
2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
(2-Methyl-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one)
攪拌4-異丁醯哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl 4-isobutyrylpiperazine-1-carboxylate)(6.8克，26.5毫莫耳)溶於甲醇(15毫升之)混合物，於0℃加入鹽酸鹽/甲醇(30毫升，3M))。加入後，此混合物准許於室溫攪拌，放置過夜。此混合物濃縮後得到2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(2-methyl-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one)(5.5克，產率100%)，為一白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.99-1.00(d，J=6.4Hz，6H)，2.84-2.89(m，1H)，3.03-3.07(d，4H)，3.68-3.74(d，4H)，9.58(s，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：157(M+1)+。
實施例19C
4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛
(4-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)
攪拌4-甲醯苯甲酸(1.5克，10毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(30毫升)之混合物，加入三乙胺(triethylamine)(2.52克，25毫莫耳)，1-羥基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole)(1.5克，11毫莫耳)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl)carbodiimide hydrochloride)(2.1克， 11毫莫耳)。加入後，此混合物於室溫下攪拌40分鐘，然後此混合物冷卻至0℃。分批添加.2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(2-methyl-1-(piperazin-1-yl)propan-1-one)(2.12克，11毫莫耳)。加入後，此混合物准許於室溫攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升)稀釋，以飽和檸檬酸(100毫升×2)洗滌，再加入飽和碳酸氫鈉(100毫升×2)，鹵水(50毫升)洗滌，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛((4-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde))(2克，產率70%)，為淺黃色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(d，6H)，2.80(brs，1H)，3.39-3.80(m，8H)，7.58(d，J=8.0Hz，1H)，7.95(d，J=8.0Hz，1H)，10.07(s，1H)；層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：289(M+1)+。
實施例19D
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(950毫克，3.3毫莫耳)與(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.018克，3毫莫耳)溶於丙酸乙酯(40毫升)之混合物，冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(345毫克，12毫莫耳)在甲醇(8毫升)]。加入後，此室溫攪拌24小時，此混合物以水淬冷(10毫升)並以真空方式去除溶劑，以水 溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)得到2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(491毫克，產率25%)。
實施例19E
8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(491毫克，0.77毫莫耳)溶於85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)與甲醇(3毫升)混合物，於在25℃攪拌，放置過夜。此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(365毫克，產率77%)，為黃色固體。
實施例19F
4-(9-(4-(4-(異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
(4-(9-(4-(4-(Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(365毫克，0.59毫莫耳)溶於3N鹽酸(hydrochloric acid)(10毫升)之混合物，在室溫下攪拌3小時，然後碳酸鉀中和。過濾完成的懸浮液得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到4-(9-(4-(4-(異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-(4-(Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克，產率28%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.11-1.13(d，J=6.8Hz，6H)，2.95-3.14(brs，1H)，3.38-3.80(m，8H)，4.37-4.40(d，J=7.2Hz，1H)，4.75-4.77(d，J=7.6Hz，1H)，7.20-7.33(m，9H)，7.57-7.59(d，J=7.6Hz，1H)，7.60-7.76(t，J=8.0Hz，1H)，9.92(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：550(M+1)+，
實施例19G & 20
8-(4-(羥甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Hydroxymethyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one) & 8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
化合物7(50毫克，0.09毫莫耳)與33%二甲基胺(methylamine)水溶液(25毫克，0.18毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)之混合物，於室溫下攪拌40min，然後冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(5毫克，0.13毫莫耳)。加入後，此混合物在此溫度下攪拌2小時。薄層層析(TLC)(石油醚/乙酸乙酯=2：1)顯示反應完全。以減壓方式去除甲醇，以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(4毫克，產率9%)及8-(4-(羥甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(16毫克，產率36%)，為淺黃色固體。8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J=6.8Hz，6H)，2.80(s，6H)，2.96-3.00(brs， 1H)，3.33-3.70(m，8H)，4.12(s，2H)，4.43-4.44(d，J=7.6Hz，1H)，4.89-4.91(d，J=7.6Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.31-7.37(m，4H)，7.42-7.44(d，J=8.0Hz，2H)，7.56-7.58(d，J=7.2Hz，1H)，7.64-7.68(t，J=8.0Hz 1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：579(M+1)+。8-(4-(羥甲基)苯基)-9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J=6.4Hz，6H)，2.95(brs，1H)，3.33-3.81(m，8H)，4.39-4.41(d，J=8.2Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.77-4.79(d，J=7.6Hz 1H)，7.20-7.30(m，9H)，7.55-7.57(dd，J 1 =8.0Hz，J 2 =1.0Hz，1H)，7.63-7.67(t，J=8.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：552(M+1)+。
實施例21
9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例21A
(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
攪拌苯甲醛(benzaldehyde)(1.91克，18毫莫耳)及脫水硫酸鈉(21.3克，150毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(100毫升)之混合物，於0℃加入4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(2.24克，15毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌6天，過濾此化合物且以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升×3)洗滌結 塊。將此濾液濃縮後得到粗產物，粗產物以石油醚洗滌得到(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(3.38克，產率95%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.41(s，2H)，7.36-7.37(d，J=7.6Hz，1H)，7.49-7.59(m，4H)，7.77-7.78(d，J=7.6Hz，1H)，7.92-7.94(d，J=8.0Hz，2H)，8.55(s，1H)，使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：238(M+1)+。
實施例21B
3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(429毫克，1.5毫莫耳)及(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)((355.5毫克，1.5毫莫耳)溶於丙酸乙酯(12毫升)之混合物，冷卻至0℃，然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(138毫克，6毫莫耳)在甲醇(12毫升)]。加入後，此混合物於25℃攪拌18小時。此混合物以水淬冷(10毫升)且以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物，粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)得到3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1- carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(90毫克，產率11%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：538(M+1)+。
實施例21C
9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮-3(7H)-酮
(9-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one-3(7H)-one)
3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(90毫克，0.16毫莫耳)溶於85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)與甲醇(2毫升)之混合物，於25℃下攪拌4小時。此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。此粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(18毫克，產率22%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.86-0.94(m，4H)，2.00(s，1H)，3.33-3.82(m，8H)，4.41-4.43(d，J=8.4Hz，1H)，4.78-4.80(d，J=8.4Hz，1H)，7.21-7.27(m，6H)，7.30-7.35(m，4H)，7.58- 7.60(m，1H)，7.65-7.69(t，J=8.0Hz，4H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：520(M+1)+。
實施例22
9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例22A
3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(286毫克，1毫莫耳)與(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(237毫克，1毫莫耳)溶於丙酸乙酯(7.5毫升)之混合物，冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(92毫克，4毫莫耳)溶於甲醇(7.5毫升)]。加入後，此混合物於25℃下攪拌18小時，此混合物以水淬冷(10毫升)，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)得到3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1- carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(64毫克，產率12%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：538(M+1)+。
實施例22B
9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(64毫克，0.12毫莫耳)溶於85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)與甲醇(2毫升)之混合物，於25℃下攪拌4小時。此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(8毫克，產率13%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.73-0.81(m，4H)，1.18-1.19(m，1H)，3.20-3.71(m，8H)，4.23-4.25(d，J=10.0Hz，1H)，4.59-4.61(d，J=8.4Hz，1H)，7.08-7.26(m，10H)，7.45-7.54(m，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：520(M+1)+。
實施例23
9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(3-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)(45毫克，0.12毫莫耳)與33%二甲基胺(methylamine)溶液(50.2毫克，0.366毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)之混合物，於室溫下攪拌1小時，然後冷卻至0℃，一部分一部分地加入硼氫化鈉(6.95毫克，0.184毫莫耳)。加入後，此混合物在此溫度下攪拌2小時，以減壓方式去除甲醇，殘餘物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(21毫克，產率44%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.59(s，3H)，2.75(s，3H)，4.11-4.27(q，2H)，4.31-4.34(d，J=10.4Hz，1H)，4.68-4.71(d，J=10.4Hz，1H)，7.17-7.30(m，9H)，7.33-7.37(t，J=7.6Hz，1H)，7.56-7.58(d，J=7.6Hz，1H)，7.60-7.64(t，J=8.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：396(M+1)+。
實施例24
8-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(3-((Methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例24A
(E)-4-(3-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(3-(Diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
攪拌3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(3-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(3.75克，18毫莫耳)與脫水硫酸鈉(21.3克，150毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(300毫升)之混合物，於0℃加入4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(2.24克，15毫莫耳)。加入後，此混合物於室溫下攪拌6天，將此化合物過濾，並以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升×3)洗滌結塊。將此濾液濃縮後得到粗產物，粗產物以石油醚洗滌，得到(E)-4-(3-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(3-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(3.1克，產率61%)為白色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：340(M+1)+。
實施例24B
2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 2-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及 2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙基-3(7H)-酮
(ethyl 2-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate3(7H)-one)
(E)-4-(3-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(3-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(678毫克，2毫莫耳)與苯甲醛(benzaldehyde)(212毫克，2.2毫莫耳)溶於丙酸乙酯(20毫升)之混合物，冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(183毫克，8毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)]。加入後，此混合物於室溫下攪拌24小時。此混合物以水淬冷(10毫升)且以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)得到2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)與2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯之混合物(ethyl 2-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(160毫克，產率17%)。
實施例24C
8-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(3-(Diethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)與2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5- carboxylate)(160毫克，0.36毫莫耳)溶於85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)與甲醇(3毫升)之混合物，於25℃攪拌，放置過夜。此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到8-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(90毫克，產率58%)，為黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：442(M+1)+。
實施例24D
3-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
(3-(3-Oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
8-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(3-(diethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(90毫克，0.21毫莫耳)溶於3N鹽酸(hydrochloric acid)(10毫升)之混合物，在室溫下攪拌3小時，然後以碳酸鉀中和。將完成的懸浮液過濾後得到3-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(3-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(40毫克，產率50%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.24(d，J=7.6Hz，1H)，4.77(d，J=7.6Hz，1H)，4.85(brs，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.08-7.10(m，1H)，7.21-7.24(m，3H)，7.37-7.39(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，9.59(brs，1 H)，9.92(s， 1H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：368(M+1)+。
實施例24E
8-(3-(甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(3-((Methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(3-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(40毫克，0.11毫莫耳)與27%甲基胺(methylamine)酒精溶液(28毫克，0.23毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)之混合物，於室溫下攪拌40min，然後冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(7毫克，0.18毫莫耳)。加入後，此混合物於此溫度下攪拌2小時，以減壓方式去除甲醇，以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到8-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(4毫克，產率10%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.44(s，6H)，3.99(m，2H)，4.21(m，1H)，4.69(m，1H)，6.98-7.00(d，J=7.2Hz，1H)，7.05-7.10(m，4H)，7.21-7.23(m，3H)，7.31(s，1H)，7.46-7.48(d，J=8.0Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：383(M+1)+。
實施例25
8-(4-((二甲氧基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例25A
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
(E)-4-(4-(二甲氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(600毫克，1毫莫耳)溶液與苯甲醛(benzaldehyde)(616毫克，3毫莫耳)溶於丙酸乙酯(20毫升)，加入甲醇鈉(414毫克，7.6毫莫耳)，此混合物於室溫下攪拌，放置過夜。產生的混合物以減壓方式氣化，並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。粗產物以管柱層析方式純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：1至5：1)，得到甲基2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(120毫克，產率22%)，為白色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：432(M+1)+。
實施例25B
8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Dimethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
加入2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(120毫克，0.28毫莫耳)及85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(20毫升)混合物，此混合物於40℃攪拌3小時。完成後的混合物，以減壓方式氣化到10毫升，然後過濾得到8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(Dimethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(89毫克，產率78%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：414(M+1)+。
實施例25C
4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
(4-(3-Oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
加入8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(Dimethoxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(89毫克，0.22毫莫耳)與20毫升3N鹽酸，此混合物於室溫下攪拌2小時。得到的混合物以碳酸鉀中和，然後過濾得到4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-Oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(59，產率73%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：368。
實施例25D
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H- pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
加入4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-Oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(59毫克，0.16毫莫耳)與二甲胺(dimethlyamine)(5毫升)。此混合物於室溫下攪拌2小時，然後加入20毫克硼氫化鈉，攪拌另外2小時，完成後的混合物在減壓下氣化，並以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化，得到8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(20毫克，產率32%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.18(s，6H)，4.28-4.30(d，J=8Hz，1H)，4.72-4.74(d，J=8Hz，1H)，7.06-7.08(m，2H)，7.13-7.20(m，6H)，7.23-7.25(m，2H)，7.54-7.65(m，2H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：397(M+1)+。
實施例26 & 27
8-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Morpholinomethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)及 8-(4-(羥甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Hydroxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
加入4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪- 8-基)苯甲醛(4-(3-Oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(59毫克，0.16毫莫耳)與嗎啉(morpholine)(42毫克)，此混合物於室溫下攪拌2小時，然後加入20毫克硼氫化鈉，再另外攪拌2小時，完成後的混合物在減壓下氣化，並以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化得到8-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(8毫克，產率11%)與8-(4-(羥甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(7毫克，產率12%)。8-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.31(s，4H)，3.36(s，4H)，3.61-3.63(m，4H)，4.15-4.17(d，J=10Hz，1H)，4.58-4.61(d，J=10Hz，1H)，4.79(s，1H)，6.94-7.19(m，10H)，7.51-7.55(m,1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.63(s，1H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：439(M+1)+。8-(4-(羥甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.21-4.25(m，1H)，4.63-4.70(m，1H)，4.86(s，1H)，6.97-7.06(m，3H)，7.11-7.26(m，7H)，7.58-7.62(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為： 370(M+1)+。
實施例28 & 29
9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)及9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羥甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例28A
3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛
攪拌3-甲醯苯甲酸(3-formylbenzoic acid)(450毫克，3毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(20毫升)之混合物，加入三乙胺(triethylamine)(758毫克，7.5毫莫耳)，1-羥基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole)(466毫克，3.45毫莫耳)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(629毫克，3.45毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌40分鐘，然後此冷卻至0℃，再分批添加環丙烷(哌嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽(cyclopropyl(piperazin-1-yl)methanone hydrochloride)(629毫克，3.3毫莫耳)。加入後，此混合物准許於室溫攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升)稀釋，以飽和檸檬酸(100毫升×2)洗滌，再加以飽和碳酸氫鈉(100毫升×2)，鹵水(50毫升)洗滌，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到3-(4-(環丙 烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(810毫克，產率94%)，為淺黃色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.73-1.76(m，1H)，3.47-3.77(m，8H)，7.62-7.66(t，J=7.6Hz，1H)，7.70-7.72(d，J=7.6Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)，10.1(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：287(M+1)+。
實施例28B
3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(940毫克，3.3毫莫耳)與(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.018克，3毫莫耳)溶於丙酸乙酯之混合物(40毫升)，冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(345毫克，15毫莫耳)溶於甲醇(8毫升)]。加入後，此混合物在室溫下攪拌24小時。此混合物以水淬冷(10毫升)且以真空方式去除溶劑，以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)，得到3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯 (methyl 3-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(425毫克，產率22%)。
實施例28C
9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
甲基3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-(methyl 3-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-)(425毫克，0.67毫莫耳)溶於85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)及甲醇(3毫升)，於25℃下攪拌，放置過夜。此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(290毫克，產率70%)，為黃色固體。
實施例28D
4-(9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(3-(4- (Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9- tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(290毫克，0.48毫莫耳)溶於3N鹽酸(hydrochloric acid)(10毫升)，此混合物於室溫下攪拌，放置過夜。然後將此混合物以碳酸鉀中和。將完成的懸浮液過濾後得到粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到4-(9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(20毫克，產率8%)，為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.03(m，1H)，3.18-3.23(m，1H)，3.46-3.82(m，7H)，4.42(d，J=7.6Hz，1H)，4.87(d，J=7.4Hz，1H)，7.22-7.41(m，7H)，7.52-7.54(d，J=8.0Hz，2H)，7.60(d，1H)，9.94(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：548(M+1)+。
實施例28E & 29E
9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)及9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羥甲基)苯基)-8,9- 二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
4-(9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(20毫克，0.04毫莫耳)與33%二甲基胺(dimethylamine)水溶液(10毫克，0.07毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)之混合物，於室溫下攪拌40min，然後冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(2毫克，0.06毫莫耳)。加入後，此混合物在此溫度下攪拌2小時，以減壓方式去除甲醇，以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，此粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到化合物9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(4毫克，產率19%)及9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羥甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(2毫克，產率9%)，為淺黃色固體。9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4- (cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.03(m，1H)，2.81(s，6H)，3.18-3.23(m，1H)，3.35-3.79(m，7H)，4.26(s，2H)，4.40(d，J=7.6Hz，1H)，4.82(d，J=7.2Hz,1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.31-7.33(m，1H)，7.37-7.45(m，4H)，7.58-7.60(d，J=8.0Hz，1H)，7.64-7.68(t，J=8.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：577(M+1)+。9-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羥甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-(hydroxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)其核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.01(m，1H)，3.11-3.14(m，1H)，3.35-3.79(m，7H)，4.37-4.40(d，J=10.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.38(d，J=7.6Hz，1H)，4.73-4.76(d，J=9.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.20-7.30(m，7H)，7.34-7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7.56-7.58(d，J=7.6Hz，1H)，7.62-7.66(t，J=8.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：550(M+1)+。
實施例30
9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4- ((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2- de]phthalazin-3(7H)-one)
4-(9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(40毫克，0.07毫莫耳)及33%二甲基胺(dimethylamine)水溶液(17毫克，0.14毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)之混合物，在室溫下攪拌40min，然後冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(4毫克，0.11毫莫耳)。加入後，此混合物在此溫度攪拌2小時，以減壓方式去除甲醇，以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得粗產物，粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到化合物9-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(18毫克，產率49%)為一個淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J=6.8Hz，6H)，2.67(s，3H)，2.81(brs 1H)，3.33-3.70(m，8H)，4.12(s，2H)，4.43-4.75(d，J=7.6Hz，1H)，4.88(d，J=7.4Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.31-7.37(m，4H)，7.42-7.44(d，J=8.0Hz，2H)，7.56-7.58(d，J=7.2Hz，1H)，7.64-7.68(t，J=8.0Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：579(M+1)+。
實施例31
9-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例31A
3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛
(3-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)
3-甲醯苯甲酸(3-formylbenzoic acid)溶液(750毫克，5毫莫耳)溶於脫水二氯甲烷(dichloromethane)(15毫升)，加入三乙胺(triethylamine)(1.263克，12.5毫莫耳)，1-羥基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole)(0.743克，5.5毫莫耳)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl)carbodiimide hydrochloride)(1.05克，5.5毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌40分鐘，然後此混合物冷卻至0℃。並一部分一部分地加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮鹽酸鹽(1.06克，5.5毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌，放置過夜。此混合物以二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升)稀釋，以飽和碳酸氫鈉(50毫升×2)洗滌，10%檸檬酸(50毫升)，鹵水(30毫升)洗滌，再以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮得到3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(1.44克，產率95%)，為膠狀。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.14(d，J=6.8Hz 6H)，2.80(s，1H)，3.46-3.80(m，8H),7.62-7.66(t，J=7.6Hz，1H)，7.69-7.71(d，J=7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.96-7.99(dd，J 1 =7.6Hz，J 2 =1.2Hz，1H)，10.06(s，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：289(M+1)+，
實施例31B
(E)-4-(吡啶-4-基亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(Pyridin-4-ylmethyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(894毫克，6毫莫耳)，異菸甲醛(isonicotinaldehyde)(2.568克，24毫莫耳)與脫水硫酸鈉(3.6g)溶於脫水乙醇(70毫升)之混合物，迴流加熱兩天。此混合物冷卻至室溫並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，此粗產物以石油醚洗滌得到(E)-4-(吡啶-4-基亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(pyridin-4-ylmethyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.1克，產率77%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.44(s，1H)，7.40-7.42(d，J=7.6Hz，1H)，7.59-7.63(t，J=7.6Hz，1H)，7.77-7.79(d，J=5.6Hz，2H)，7.84-7.86(d，J=7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.81-8.82(d，J=4.8Hz，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：239(M+1)+。
實施例31C
3-(3-(4-異丁烯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(3-(4-isobutyryl piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯甲醛(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(288毫克，1毫莫耳)與(E)-4-(吡啶-4-基亞甲基胺基)-異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(pyridin-4-ylmethyleneamino)-isobenzofuran-1(3H)-one)(238毫克，1毫莫耳)溶於丙酸乙酯(7.5毫升)之混合物，冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉溶於甲醇溶液[鈉(92毫克，4毫莫耳)溶於甲醇(7.5毫升)]。加入後，此混合物於25℃下攪拌18小時。此混合物以水淬冷(10毫升)且以真空方式去除溶劑，以水溶 解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)得到3-(3-(4-異丁烯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(3-(4-isobutyryl piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(140毫克，產率26%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：541(M+1)+。
實施例31D
9-(3-(4-異丁烯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-Isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
3-(3-(4-異丁烯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(3-(4-isobutyryl piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-2-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(140毫克，0.26毫莫耳)溶於85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(10毫升)及甲醇(3毫升)之混合物，於25℃下攪拌4小時，此混合物以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以脫水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(3-(4-異丁烯哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-(4-isobutyrylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(11毫克，產率8%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.11- 1.13(m，6H)，2.95-2.98(m，1H)，3.26-3.68(m，8H)，4.40-4.42(d，J=8.4Hz，1H)，4.82-4.84(d，J=8.4Hz，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.36-7.39(m，3H)，7.59-7.68(m，2H)，8.41-8.42(d，J=6.0Hz，2H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：523(M+1)+。
以下為合成圖示I與合成圖示II之合成策略，及實施例2到實施例31中合適的實驗流程，及使用不同的醛2與合適的4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮1，製成以下化合物。
實施例32
9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例33
9-(3-(甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例34
9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例35
9-(3-(羥甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de] 酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(Hydroxymethyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例36
9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例37
9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例38
9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例39
9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例40
9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例41
9-(3-(羥甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(Hydroxymethyl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例42
9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例43
9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例44
9-(3-(羥甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-(Hydroxymethyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例45
9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例46
9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例47
9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-pp]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例48
9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(pyridin-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例49
9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例50
5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪- 3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例51
9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例52
5-氟-9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例53
9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例54
5-氟-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-Fluoro-8,9-diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例55
9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮
(9-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)
實施例56
5-氟-9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮
(5-Fluoro-9-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)
實施例57
9-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮
(9-(3-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)
實施例58
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)
實施例59
5-氟-9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮
(5-Fluoro-9-(3-((methylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)
實施例60
5-氟-8-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮
(5-Fluoro-8-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-one)
實施例61
7-甲基-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(7-Methyl-8,9-diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮溶液(1.04毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)與甲醛於室溫反應(37wt%於水中，270μL，3.61毫莫耳)，放置過夜。加入氰硼氫化鈉(228毫克，3.61毫莫耳)，並於室溫攪拌此溶液3小時。減壓濃縮後，殘餘物溶於三氟乙酸(trifluoroacetic acid)及水，得到7-甲基-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(7-methyl-8,9-diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，有非常好的產率。
實施例62
7-乙基-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(7-Ethyl-8,9-diphenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
以下為列於實施例61中之實驗條件，以乙醛替換甲醛，製得標題之化合物7-乙基-8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
實施例63
5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例63A
甲基5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯
(Methyl 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate)
濃硫酸(700毫升)溶液於-5~0℃分批添加5-氟-2-苯甲酸(5-fluoro-2-methylbenzoic acid)(80克，520毫莫耳)，然後一濃硝酸(60.4克，624毫莫耳)溶於濃硫酸(60毫升)之混合物於-5~0℃逐滴加入，約需1.5小時。加入後，此混合物在此溫度下攪拌2小時，薄層層析(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示此反應完全。此混合物倒進碎冰中劇烈攪拌，並以過濾方式收集沈澱物。沈澱物溶於乙酸乙酯，以鹵水洗滌，脫水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid)(54克)。此粗產物溶液溶於無水甲醇(dry methanol)(500毫升)，冷卻至0℃。逐滴加入亞硫酸氯(SOCl2)(64.52克，542.3毫莫耳)。加入後，將此化合物迴流加熱16小時。薄層層析(TLC)(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示此反應完全。在減壓下移除溶劑，得到粗產物。粗產物以矽膠層析純化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯=50：1)，得到甲基5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯(methyl 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate)(28克，產率25%兩步驟)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.60-7.63(dd，1H)，7.74-7.77(dd，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：214(M+1)+，216(M+3)+。
實施例63B
6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮
(6-Fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)
甲基5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯(methyl 5-fluoro-2-methyl-3- nitrobenzoate)(28克，130.5毫莫耳)，NBS(27.8克，156.6毫莫耳)與BPO(3.13克，13.1毫莫耳)溶於四氯化碳(CCl4)(400毫升)之混合物，以迴流方式加熱，放置過夜。薄層層析(TLC)(石油醚/乙酸乙酯=15：1)顯示反應物消耗完全。加入水(200毫升)及在減壓下移除四氯化碳，殘餘物以二氯甲烷(DCM)(200毫升×3)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，，以硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物甲基2-(硼甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯(methyl 2-(bromomethyl)-5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate)(36克，產率94%)，為棕色的油。甲基2-(硼甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯(methyl 2-(bromomethyl)-5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate)(36克，123毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(250毫升)及水(62.5毫升)，迴流加熱4天。薄層層析(TLC)(石油醚/乙酸乙酯=15：1)顯示反應物消耗完全。在減壓下移除二氧陸圜，殘餘物以乙酸乙酯(300毫升×4)萃取，以滷水洗滌合併後的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物，粗產物以矽膠層析儀(石油醚至石油醚/乙酸乙酯=5：1)得到6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)(19.2克，產率79%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.74(s，2H)，7.97-7.98(dd，1H)，8.24-8.27(dd，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：198(M+1)+。
實施例63C
4-胺基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
(4-Amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)
6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)(9.6克，48.7毫莫耳)懸浮液與鈀/碳(Pd/C)(10%，1g)溶於乙酸乙酯(300毫升)，在25℃，一大氣壓的氫氣(hydrogen)下攪拌12小 時。薄層層析(TLC)(石油醚/乙酸乙酯=2：1)顯示此反應完全。將此化合物過濾，以乙酸乙酯洗滌(100毫升×3)結塊，將此濾液濃縮後得到4-胺基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-Amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(7.5克，產率92%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.85(br s，2H)，5.14-5.15(d，2H)，6.62-6.65(dd，1H)，6.98-7.00(dd，1H)；使用液相層析儀(LC-MS)分析(使用電灑法)，荷質比(m/z)為：168(M+1)+。
實施例63D
(E)-4-(苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(Benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)
在0℃下，將4-胺基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(5克，29.9毫莫耳)加入溶解在無水乙腈(acetonitrile)(200毫升)並攪拌過的苯甲醛(4.125克，29.9毫莫耳)及無水硫酸鎂(36克，299毫莫耳)的混合物。加入後，此混合物在室溫下攪拌6天。將此混合物過濾，並以乙酸乙酯(50毫升×3)洗滌此結塊。將此濾液濃縮後得到粗產物。此粗產物以石油醚洗滌後得到(E)-4-(苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(5克，產率：66%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(p pm)：5.40(s，2)；7.11-7.14(dd，1H)，7.44-7.46(dd，2H)，7.53-7.59(m，3H)，7.93-7.95(m，2H)，8.54(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：256(M+1)+。
實施例63E
7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 7-fluoro-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
溶解在丙酸乙酯(50毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(2克，7.8毫莫耳)及1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(0.949克，8.63毫莫耳)的混合物被冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(722毫克，31.37毫莫耳)在乙醇中(30毫升)]。加入後，此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解此殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。此粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：10)後，得到7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 7-fluoro-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(141毫克)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.18-1.22(t，3H)，3.31(s，3H)，4.17-4.21(q，2H)，4.621-4.65(d，2H)，5.17-5.20(d，1H)，6.48-6.51(dd，1H)，6.70-6.73(m，2H)，6.86(s，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.42-7.44(t，2H)，7.76(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：394(M+1)+。
實施例63F
5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將溶解85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(10毫升)及甲醇(10毫升)中的7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 7-fluoro-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(141毫克)混合物在45℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。過濾此混合物並以水洗滌後得到5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(11毫克，產率：9%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ (ppm)：3.34(s，3H)，4.65(d，J=8.0Hz，1H)，4.94(d，J=8.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.88-7.02(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.28-7.29(m，3H)，7.34-7.36(m，2H)；19F-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ：-105.70(s)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：362(M+1)+。
實施例64
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例64A
(E)-6-氟-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-6-Fluoro-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
將4-胺基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(1.5克，8.98毫莫耳)，4-氟苯甲醛(4- fluorobenzaldehyde)(1.67克，13.47毫莫耳)及12.75克的硫酸鎂(MgSO4)加入40毫升二氯甲烷(DCM)中並迴流攪拌過夜，然後此混合物在減壓下氣化，且將殘餘物在真空下乾燥。即得到850毫克的(E)-6-氟-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-6-fluoro-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：5.37(s，2)；7.09-7.12(dd，1H)，7.19-7.23(t，2H)，7.43-7.45(dd，1H)，7.92-7.95(m，2H)，8.49(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：274(M+1)+。
實施例64B
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolie-5-carboxylate)
加入(E)-6-氟-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-6-Fluoro-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(850毫克，3.13毫莫耳)，1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(342毫克，3.13毫莫耳)，甲醇鈉(851毫克，12.52毫莫耳)，及丙酸乙酯(50毫升)，並將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將得到的混合物在減壓下氣化再以乙酸乙酯(EtOAc)(4×100毫升)萃取並濃縮。此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯(EtOAc)20：1至5：1)純化。得到20毫克7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolie-5-carboxylate)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)， 荷質比(m/z)為：412(M+1)+。
實施例64C
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將甲醇(MeOH)(20毫升)加入7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolie-5-carboxylate)(20毫克，0.048毫莫耳)，及肼(hydrazine)(3毫升)中，並將此混合物在室溫下攪拌3小時。將得到的混合物在減壓下氣化至5毫升然後過濾；得到5.6毫克的5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.35(s，3H)，4.65(d，1H)，4.95(d，1H)，6.84(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.02(t，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.37-7.40(m,1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：380(M+1)+。
實施例65
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例65A
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(678毫克，2毫莫耳)，1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(242毫克，2.2毫莫耳)，乙醇鈉(544毫克，8.0毫莫耳)，及丙酸乙酯(50毫升)的混合物在室溫下攪拌3小時。接著將得到的混合物在減壓下氣化再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1到1.5：1)，純化後得到2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)為固體(50毫克，產率5%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：478(M+1)+。
實施例65B
8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(490毫克，1.03毫莫耳)，甲醇(20毫升)，及水合聯氨 (hydrazine monohydrate)(2毫升)的混合物在25℃下攪拌3小時。將得到的混合物，於減壓下氣化至10毫升然後過濾，即得到250毫克的8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)的固體，產率55%。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：446(M+1)+。
實施例65C
4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
(4-(9-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
將8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(50毫克，0.11毫莫耳)，及2毫升鹽酸(3N)的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應完的混合物以碳酸鉀中和至pH=7然後過濾，即得到29毫克4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)，產率70%。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：372(M+1)+。
實施例65D
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將溶解在乙腈(acetonitrile)(7毫升)中的4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克，0.22毫莫耳)，醋酸(60uL)，及27%二甲基胺酒精溶液(2.5mL，15毫莫耳)的混合物在室溫下攪拌4小時。接著將此混合物冷卻至0℃。加入氰硼氫化鈉(NaBH3CN)(36毫克，0.67毫莫耳)。加入後，此混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下移除甲醇。以乙酸乙酯洗滌殘餘物並過濾。此濾液濃縮後得到8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(30毫克，產率34%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR：(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：2.11(s，6H)，3.36(s，2H)，3.37(s，3H)，4.65(d，J=10.4Hz，1H)，4.92(d，J=10.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.89(s，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，3H)，7.35(d，J=8.0Hz，2H)，7.43(d，J=6.8Hz，1H)，7.62(t，J=7.8Hz，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：401(M+1)+。
實施例66
9-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-isopropyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例66A
3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(1-isopropyl-1H-imidazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(30毫升)中的1H-咪唑-5-甲醛(1H-imidazole-5-carbaldehyde)(800毫克，8.3毫莫耳)，2-碘丙烷(2-iodopropane)(1.7克，10毫莫耳)，及碳酸鉀(1.4克)的混合物加熱至50℃過夜。將此混合物在減壓下氣化，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到1-異丙基-1H-咪唑-5-甲醛(1-isopropyl-1H-imidazole-5-carbaldehyde)(1.1克)，經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：139(M+1)+。將這個化合物(1.1克，8.0毫莫耳)及(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.7克，7.2毫莫耳)加入丙酸乙酯(50毫升)中，接著在0℃加入乙醇鈉。將此混合物在室溫下攪拌過夜。將此混合物濃縮並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取殘餘物。此有機層以無水硫酸鈉乾燥，以層析方式(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1到1：1)純化後得到3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-isopropyl-1H-imidazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(770毫克，產率30%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：404(M+1)+。
實施例66B
9-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-isopropyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-isopropyl-1H-imidazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(770毫克，1.9毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(6毫升，85%)的懸浮液加入甲醇(10毫升)中，並在50℃下攪拌過夜。過濾此混合物，再以甲醇洗滌白色固體並乾燥後得到9-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-isopropyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(90毫克，產率13%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.82-0.84(d，J=6.8Hz，3H)，1.27-1.29(d，J=6.4Hz，3H)，3.30-3.33(t，J=6.6Hz,1H)，4.67-4.70(d，J=11.2Hz，1H)，4.92-4.95(d，J=11.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.01(s，1H)，7.16-7.18(s，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.31(s，1H)，7.36-7.39(m，3H)，7.55-7.59(m，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：372(M+1)+。
實施例67
9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例67A
1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
(1-Benzyl-4-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)
將正丁基鋰(n-BuLi)(2.9毫升，625毫莫耳)加入在6毫升四氫呋喃(THF)中冷卻至-50℃的4-甲基-1H-咪唑(4-methyl-1H-imidazole)(1克，5.8毫莫耳)溶液。此混合物在-50℃~40℃下攪拌2小時。接著冷卻至-78℃，並逐滴加入甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(0.87毫升)。加入後移除冰浴，並將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。將得到的混合物在減壓下氣化至10毫升然後過濾；將此粗產物以管柱層析方式純化後得到1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-benzyl-4-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(450毫克，產率38%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：201(M+1)+。
實施例67B
3-(1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(1-benzyl-4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-benzyl-4-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(450毫克，2.25毫莫耳)，(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(640毫克，2.7毫莫耳)，甲醇鈉(207毫克，9毫莫耳)及丙酸乙酯(25毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜。接著將得到的混合物，於減壓下氣化，再以乙酸乙酯(4×100毫升)萃取並濃縮後，得到3-(1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(1-benzyl-4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(250毫克，產率25%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：438(M+1)+。
實施例67C
9-(1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Benzyl-4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將3-(1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(1-benzyl-4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(250毫克，0.57毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(3毫升)的混合物在室溫下攪拌5小時。將得到的混合物在減壓下氣化至15毫升然後過濾；此濾液濃縮後得到9-(1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-benzyl-4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，為白色固體(40毫克，產率16%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：434(M+1)+。
實施例67D
9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在無水甲醇(15毫升)中的9-(1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-benzyl-4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(40毫克，0.09毫莫耳)，及碳觸煤碳氫氧化鈀(palladium hydroxideon carbon catalyst)(40毫克，20% wt)混合物在室溫下以氫氣(hydrogen)(1bar)沖洗(purge)12小時。過濾此混合物，並 將此濾液濃縮後得到粗產物，再以製備型高效液相層析儀(pre-HPLC)濃縮後，得到9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(27毫克，產率87%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.22(dd，3H)，4.77-4.86(m，2H)，7.06(s，1H)，7.20(d，1H)，7.36(t，5H)，7.55(d，1H)，7.62(t，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：344(M+1)+。
實施例68
8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-Phenyl-9-(thiazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例68A
4-側氧基-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 4-oxo-2-phenyl-3-(thiazol-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將噻唑-5-甲醛(thiazole-5-carbaldehyde)(500毫克，4毫莫耳)，(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(960毫克，4毫莫耳)，甲醇鈉(375毫克，16.1毫莫耳)及丙酸乙酯(30毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜。接著將得到的混合物，於減壓下氣化，再以乙酸乙酯(4×100毫升)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式純化(矽膠，石油醚：乙酸乙酯10：1到1：1)得到甲基4-側氧基-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(methyl 4-oxo-2-phenyl-3-(thiazol-5-yl)-1,2,3,4- tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(110毫克，產率7%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：379(M+1)+。
實施例68B
8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-Phenyl-9-(thiazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將甲基4-側氧基-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(Methyl 4-oxo-2-phenyl-3-(thiazol-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(110毫克，0.29毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升)加入甲醇(10毫升)，並將此混合物在室溫攪拌4小時。將得到的混合物在減壓下氣化至10毫升然後過濾；將此濾液濃縮後得到8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-phenyl-9-(thiazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(13毫克，產率13%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：4.67(d，1H)，4.78(d，1H)，7.10-7.19(m，4H)，7.24(t，2H)，7.45-7.56(m，2H)，8.76(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：347(M+1)+。
實施例69
9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(Furan-3-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例69A
乙基3-(呋喃-3-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸
(Ethyl 3-(furan-3-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(30毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(948毫克，4毫莫耳)及呋喃-3-甲醛(furan-3-carbaldehyde)(422毫克，4.4毫莫耳)混合物冷卻至0℃。然後逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(368毫克，16毫莫耳)在乙醇(20毫升)中]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1到1：1)純化後得到3-(呋喃-3-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(furan-3-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(80毫克，產率：5%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：362(M+1)+。
實施例69B
9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(Furan-3-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(10毫升)及甲醇(10毫升)中的3-(呋喃-3-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(furan-3-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(80毫克)混合物在45℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。將此粗產物以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到9-(呋喃-3-基)- 8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(furan-3-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(5毫克，產率7%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：4.19(d，J=8.0Hz，1H)，4.67(d，J=8.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，7.07-7.21(m，7H)，7.30(s，1H)，7.27(m，1H)，7.41(d，1H)，7.51(m，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：330(M+1)+。
實施例70
8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在二氯甲烷(30毫升)中攪拌過的4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(200毫克，0.54毫莫耳)溶液中加入醋酸(1毫升)，接著加入1-乙基哌嗪(1-ethylpiperazine)(121毫克，1.63毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物冷卻至0℃。加入三乙醯基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(173毫克，0.81毫莫耳)。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌12小時。在減壓下移除二氯甲烷。以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物。此粗產物以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(135毫克，產率47%)，為白色固 體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.22(t，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.74-3.11(m，8H)，4.01-4.10(m，3H)，4.33(dd，1H)，4.78(dd，1H)，7.13-7.31(m，10H)，7.37(d，1H)，7.47(s，1H)，7.58(t，3H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：452(M+1)+。
實施例71
9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在室溫下將醋酸(196毫克，3.24毫莫耳)及哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl piperazine-1-carboxylate)(304毫克，1.63毫莫耳)加入溶在二氯甲烷(30毫升)中的4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(200毫克，0.54毫莫耳)溶液，並且攪拌過夜。然後在此混合物中加入三乙醯基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(173毫克，0.81毫莫耳)，0℃下攪拌一天。反應完的混合物以小蘇打水淬冷，以二氯甲烷萃取。合併的有基層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物並以快速層析(flash chromatography)純化後得到溶液。在室溫下將濃鹽酸(conc.HCl)(10毫升)加入剛剛所得到的溶液(濃縮至約50毫升)並攪拌過夜。以乙酸乙酯萃取此混合物三次，將水相濃縮後得到9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(127毫克，產率46%)。核磁共振氫譜為：1H NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.47(br s，7H)，3.60(m，1H)，4.32(s，2H)，4.38(d，1H)，4.83(d，1H)，5.41(br s，2H)，7.19(m，6H)，7.24(m，3H)，7.55(m，4H)，9.87(br s，2H)，12.20(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：438(M+1)+。
實施例72
8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例72A
(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-((1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)benzofuran-1(3H)-one)
在0℃下將4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(2.8克，19毫莫耳)加入在無水二氯甲烷(500毫升)中攪拌過的1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(2.5克，23毫莫耳)及無水硫酸鈉(26.9克，190毫莫耳)混合物。加入後，將此混合物在室溫下攪拌6天。過濾此混合物並以二氯甲烷(50毫升×3)洗滌此結塊。將此濾液濃縮後得到粗產物。將此粗產物以石油醚洗滌後得到(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)benzofuran-1(3H)-one)(5克，產率98%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：242(M+1)+。
實施例72B
4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸2-(1-甲基-1H-咪唑-2)酯及乙基2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and ethyl 2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(10毫升)中的(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)benzofuran-1(3H)-one)(241毫克，1毫莫耳)及苯甲醛(116毫克，1.1毫莫耳)的混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入甲醇鈉(sodium methoxide)的甲醇溶液[鈉(92毫克，4毫莫耳)在甲醇(5毫升)中]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。以鹵水洗滌合併後的有機層，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1到1：10)純化後得到2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，及2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(87毫克，產率：24%)之混合物。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：362(M+1)+，376(M+1)+。
實施例72C
8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞 嗪-3(7H)-酮
(8-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)及甲醇(10毫升)中的2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(87毫克)的混合物在室溫下攪拌過夜。以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取此混合物。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以製備型高效液相層析儀(pre-HPLC)純化後得到8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(34毫克，產率42%)為黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.41(s，3H)，4.49(d，1H)，5.35(d，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.33-7.35(m，3H)，7.40(d，1H)，7.61(d，1H)，7.71-7.75(m，2H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：344(M+1)+。
實施例73
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例73A
乙基3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸
(Ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(20毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(500毫克，2.1毫莫耳)及1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(255毫克，2.3毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(194毫克，8.4毫莫耳)在乙醇中(10毫升)]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2.5小時。此混合物以水(20毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物並過濾；以水洗滌此結塊，接著以乙酸乙酯洗滌後得到3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，為黃色固體。此固體在50℃真空下乾燥(140毫克，產率18%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.18-1.21(t，J=7.2Hz，3H)，3.31(s，3H)，4.16-4.19(m，2H)，4.56-4.59(d，J=13.2Hz，1H)，5.14-5.17(d，J=13.2Hz，1H)，6.54-6.56(d，J=7.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.86(s，1H)，6.98-6.99(d，J=4.8Hz，1H)，7.24-7.29(m，3H)，7.34-7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7.42-7.44(d，J=7.2Hz，2H)，7.49(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：376(M+1)+。
實施例73B
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞 嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(3毫升)及甲醇(5毫升)中的3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(140毫克)混合物在室溫下攪拌2天。將得到的混合物過濾並將殘餘物以水(20毫升)及甲醇(5毫升)洗滌後得到白色固體。將此固體在50℃真空下乾燥後得到9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(95毫克，產率74%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.40(s，3H)，4.64-4.67(d，J=10.8Hz，1H)，4.92-4.94(d，J=10.4Hz，1H)，6.72(s,1H)，6.87(s,1H)，7.15-7.17(d，J=8.4Hz，2H)，7.26-7.30(m，3H)，7.38(s，3H)，7.55-7.59(t，J=7.6Hz，1H)，12.15(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：344(M+1)+。
實施例74
8,9-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例74A
2,3-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2,3-bis(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(20毫升)中的4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(298毫克，2毫莫耳)及1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(440毫克，4毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(184毫克，8毫莫耳)在乙醇中(10毫升)]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌3小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5：1到1，乙酸乙酯：甲醇=50：1到25：1，氨水(ammonia hydrate)1毫升)純化後得到2,3-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(120毫克，產率16%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：380(M+1)+。
實施例74B
8,9-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-bis(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升)及甲醇(3毫升)中的2,3-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(120毫克)混合物在室溫下攪拌3.5 小時。氣化溶劑並加入甲醇(1毫升)，過濾並以甲醇(2毫升)洗滌此結塊後，得到白色固體。此固體在50℃真空下乾燥後得到8,9-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(45毫克，產率41%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.46(s，3H)，3.49(s，3H)，4.78-4.81(d，J=12.0Hz，1H)，5.08-5.11(d，J=12.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.76-6.79(m，3H)，6.99-7.02(d，J=7.6Hz，1H)，7.42-7.49(m，2H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：348(M+1)+。
實施例75
9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例75A
9-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在水合聯氨(hydrazine monohydrate)(25毫升)及甲醇(100毫升)中的3-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 3-(1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(3.7克，8.46毫莫耳)在室溫下攪拌5小時。將得到的混合物過濾後得到9-(1-苯甲基-1H-咪唑-2- 基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，為白色固體(950毫克，產率27%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.61-4.64(d，J=11.2Hz,1H)，4.99-5.12(m，1H)，6.83-6.89(m，4H),7.14-7.28(m，11H)，7.36-7.38(d，J=7.6Hz，1H)，7.54-7.58(t，J=8.0Hz，7H)，12.20(s，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：420(M+1)+。
實施例75B
9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
9-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(200毫克，0.48毫莫耳)，20% Pd(OH)2/C(100mg)催化溶於甲醇(15毫升)，一大氣壓的氫氣下沖洗，於40℃攪拌過夜。過濾此混合物溶液並於減壓下氣化此溶液。殘餘物以洗滌甲醇後得到9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，為黃色固體(114毫克，產率72%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ：4.41-4.43(d，J=8.0Hz,1H)，4.98-5.00(d，J=8.8Hz，1H)，6.68-6.73(m，1H),6.86-6.97(m，1H)，7.12-7.14(d，J=8.0Hz，1H)，7.20-7.37(m，7H)，7.54-7.58(t，J= 8.0Hz，1H)，11.77(s，1H)，12.19(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：330(M+1)+。
實施例76
9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Ethyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例76A
1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛
(1-Ethyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)
將碘乙烷(iodoethane)(829毫克，6毫莫耳)加入在N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)(7毫升)中的1H-咪唑-2-甲醛(1H-imidazole-2-carbaldehyde)(480毫克，5毫莫耳)及碳酸鉀(potassium carbonate)(936毫克，6毫莫耳)懸浮液，並將此混合物加熱到50℃，維持5小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物分配在水(30毫升)及乙酸乙酯(30毫升)間。水層以乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(1-ethyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)，為淺黃色的油(520毫克，產率84%)。核磁共振氫譜為：1HNMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.46(t，J=7.2Hz，3H)，4.42-4.47(q，2H)，7.19(s，1H)，7.29(s，1H)，9.82(s，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：125(M+1)+。
實施例76B
3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 3-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(1-ethyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(520毫克，4.19毫莫耳)中加入(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(994毫克，4.19毫莫耳)，甲醇鈉(385毫克，16.8毫莫耳)及丙酸乙酯(15毫升)，並將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將得到的混合物在減壓下氣化，再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1到5：1)純化。得到190毫克的3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 3-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：390(M+1)+。
實施例76C
9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Ethyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 3-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(190毫克，0.49毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升)加入甲醇(15毫升)中，並將此混合物在室溫下攪拌3小時。將甲醇氣化然後過濾。將此濾液濃縮後得到9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H- pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，為白色固體(50毫克，產率28%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.96(t，3H)，3.74-3.79(m，2H)，4.61(d，1H)，4.95(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.23-7.31(m,4H)，7.37(s，3H)，7.57(t，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：358(M+1)+。
實施例77
8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-Phenyl-9-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例77A
1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(1-propyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)
將1H-咪唑-2-甲醛(1H-imidazole-2-carbaldehyde)(800毫克，8.3毫莫耳)，1-碘丙烷(1.7克，10毫莫耳)及碳酸鉀(potassium carbonate)(1.4克)加入甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(30毫升)並將此混合物加熱到50℃過夜。然後將此混合物在減壓下氣化，並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(1-propyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(1.1克)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：139(M+1)+。
實施例77B
4-側氧基-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 4-oxo-2-phenyl-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在此混合物1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(1-propyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(1.1克，8.0毫莫耳)及(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.7克，7.2毫莫耳)中加入丙酸乙酯(50毫升)，接著在0℃下加入甲醇鈉。將此混合物在室溫下攪拌過夜。將此混合物濃縮並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取殘餘物。有機層以無水硫酸鈉乾燥，以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1到1：1)純化後，得到4-側氧基-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 4-oxo-2-phenyl-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(770毫克，產率30%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：404(M+1)+。
實施例77C
8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-Phenyl-9-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將4-側氧基-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(thyl 4-oxo-2-phenyl-3-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(770毫克，1.9毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(6毫升，85%)的懸浮液，加入甲醇(10毫升)中並在50℃下攪拌過夜。過濾此混合物，再以甲醇洗滌此白色固體，並在真空下乾燥後，得到8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-phenyl-9-(1-propyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(260毫克，產率37%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸 (DMSO)-d6)δ(ppm)：0.59-0.62(t，J=7.4Hz，1H)，1.23-1.40(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，4.58-4.61(d，J=11.2Hz，1H)，4.97-4.99(d，J=11.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.89(s，1H)，7.16-7.59(m，8H),12.15(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：372(M+1)+。
實施例78
9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例78A
3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(20毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(474毫克，2毫莫耳)及1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-5-carbaldehyde)(220毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(184毫克，8毫莫耳)在乙醇(10毫升)中]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌3小時。此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5：1到3：7)，純化後得到3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4- 四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(170毫克，產率23%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：376(M+1)+。
實施例78B
9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(3毫升)及甲醇(3毫升)中的3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(170毫克)混合物在室溫下攪拌5小時。將此結塊過濾並以甲醇(2毫升)洗滌後得到白色固體。將此固體在50℃真空下乾燥後得到9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(70毫克，產率46%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.50(s，3H)，4.52-4.54(d，J=9.2Hz，1H)，4.83-4.85(d，J=9.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.17-7.19(d，J=7.6Hz，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.36-7.44(m，5H)，7.56-7.60(t，J=8.0Hz，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：348(M+1)+。
實施例79
9-(3-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)- 8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3- ((Diethylamino)methyl)phenyl)-8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(10毫升)中的4,4'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,9-二基)二苯甲醛(4,4'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8,9-diyl)dibenzaldehyde)(200毫克，0.5毫莫耳)及二乙基胺(146毫克，2.0毫莫耳)混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後將此混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(56毫克，1.5毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除甲醇。以乙酸乙酯洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物。將此粗產物以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-(3-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((diethylamino)methyl)phenyl)-8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，為白色固體(76毫克，產率29%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：1.28-1.33(m，12H)，3.13-3.19(m，8H)，4.27(s，4H)，4.40-4.42(d，J=7.6Hz，1H)，4.84-4.86(d，J=7.6Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.38-7.41(m，6H)，7.56-7.65(m，2H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：510(M+1)+。
實施例80
9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將醋酸加入在乾的二氯甲烷(10毫升)中攪拌過的3-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(3-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)(150毫克，0.4毫莫耳)溶液，接著加入1-甲基哌嗪(1-methylpiperazine)(121毫克，1.2毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌1小時。接著將此混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(130毫克，0.2毫莫耳)。加入後，此混合物在此溫度下攪拌3小時。在減壓下移除二氯甲烷。以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。此濾液濃縮後得到粗產物。將此粗產物以製備型高效液相層析儀(pre-HPLC)純化後得到9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，為白色固體(22毫克，產率12%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.36-2.48(m，8H)，3.37-3.48(dd，2H)，4.30(dd，1H)，4.71(dd，1H)，7.01(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.17-7.23(m，5H)，7.25-7.28(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.61-7.65(t，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：452(M+1)+。
實施例81
8-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例81A
2-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4- 四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 2-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(372.5毫克，2.5毫莫耳)，4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzaldehyde)(645毫克，2.5毫莫耳)，及1克的硫酸鎂(MgSO4)加入40毫升的二氯甲烷中，並迴流攪拌過夜，接著將此混合物在減壓下氣化，並將殘餘物在真空下乾燥。385毫克的(E)-4-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)。將(E)-4-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(385毫克，0.92毫莫耳)，苯甲醛(97.9毫克，0.97毫莫耳)，甲醇鈉(199毫克，3.68毫莫耳)及丙酸乙酯(10毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜。接著將得到的混合物在減壓下氣化並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：1到5：1)純化後得到300毫克的2-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：538(M+1)+。
實施例81B
8-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(4-(Cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將2-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(300毫克，0.55毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(3毫升)的混合物在室溫下攪拌3小時。將得到的混合物在減壓下氣化至10毫升然後過濾；此濾液濃縮後得到粗產物。將此粗產物以製備型高效液相層析儀(pre-HPLC)純化後，得到8-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，為白色固體(4毫克，產率19%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：.0.71-0.74(m，4H)，1.97(t，1H)，3.46-3.76(m，8H)，4.36(dd，1H)，4.83(dd，1H)，7.13-7.23(m，6H)，7.30(d，2H)，7.38(t，3H)，7.47(s，1H)，7.59(t，1H)，12.17(s,1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：520(M+1)+。
實施例82
9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-Phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例82A
4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 4-oxo-3-phenyl-2-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(50毫升)中的(E)-4-(吡啶-4-基亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(pyridin-4-ylmethyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.71克，7.18毫莫耳)及苯甲醛(837毫克，7.9毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(660毫克，28.7毫莫耳)在乙醇中(35毫升)]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(150毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5：1到1：1)純化後得到4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 4-oxo-3-phenyl-2-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(340毫克，產率13%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：373(M+1)+。
實施例82B
9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(6毫升)及甲醇(3毫升)中的4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 4-oxo-3-phenyl-2-(pyridin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(340毫克)混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑氣化後加水。過濾並以水(5毫升)及乙酸乙酯洗滌此結塊後，得到白色固體。此固體在50℃真空下乾燥後得到9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡 啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(150毫克，產率：48%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6.)δ(ppm)：4.38-4.40(d，J=7.6Hz，1H)，4.84-7.86(d，J=8.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，6H)，7.30-7.31(m，2H)，7.39-7.41(d，J=7.6Hz，1H)，7.51-7.52(s，1H)，7.59-7.62(t，J=8.0Hz，1H)，8.43-8.44(d，J=6.0Hz，2H)12.19(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：341(M+1)+。
實施例83
9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(piperidin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(30毫升)中的此混合物：9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(150毫克，0.4毫莫耳)，濃鹽酸(0.6毫升)，及氧化鉑(IV)水合物(Platinum(IV)oxide monohydrate)(40毫克)，在50℃下以50大氣壓的氫氣沖洗18小時。然後過濾此混合物。以真空方式去除溶劑後得到一粗製的油，再以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(piperidin-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(95毫克，產率62%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.24-1.41(m，1H)，1.49-1.59(m，1H)，1.69-1.78(m，2H)，1.98-2.01(d，J=13.2Hz，1H)，2.67-2.86(m，2H)，3.22-3.31 (m，3H)，4.18(s，1H)，7.05-7.08(m，3H)，7.14-7.21(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.31-7.33(d，J=7.2Hz，1H)，7.52-7.56(t，J=8.0Hz，1H)，8.19-8.24(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)，12.30(s，1H)；LC-MS(m/z)347(M+1)+。
實施例84
9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例84A
4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(Methyl 4-oxo-3-phenyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(600毫克，4毫莫耳)，吡啶-2-甲醛(picolinaldehyde)(856毫克，8毫莫耳)及1克的硫酸鎂(MgSO4)加入40毫升的二氯甲烷中，並將此混合物迴流攪拌過夜，然後將此混合物於減壓下氣化，並將殘餘物在真空下乾燥。得到476毫克(E)-4-(吡啶-2-基亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(pyridin-2-ylmethyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)。將(E)-4-(吡啶-2-基亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(476mg，2毫莫耳)，苯甲醛(212毫克，2毫莫耳)，甲醇鈉(432毫克，8毫莫耳)，及丙酸乙酯(40毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將得到的混合物在減壓下氣化，再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯20：1到5：1)純化後，得到30毫克的4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯 (methyl 4-oxo-3-phenyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，產率5%。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：459(M+1)+。
實施例84B
9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 4-oxo-3-phenyl-2-(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(30毫克，0.08毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)的混合物在室溫下攪拌3小時。將得到的混合物在減壓下氣化至10毫升，然後過濾，得到10毫克的9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-phenyl-8-(pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，產率37%。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：4.60(d，1H)，4.86-4.88(m,1H)，5.21(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.08-7.17(m，4H)，7.22-7.28(m，3H)，7.46-7.49(m，1H)，7.60(t，1H)，7.73(dd，1H)，8.59(d，1H)，9.77(s,1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：341(M+1)+。
實施例85
8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(50毫升)中的4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(150毫克，0.4毫莫耳)，N-甲基-哌嗪(123毫克，1.2毫莫耳)，及酯酸(120毫克，1.2毫莫耳)混合物在室溫下攪拌60分鐘。然後將此混合物冷卻至0℃。加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(130毫克，0.6毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。將此粗產物以製備型高效液相層析儀(pre-HPLC)純化後，得到8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(36毫克，產率19%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.12-2.73(br s，8H)，3.47(s，2H)，4.30(d，J=8.0Hz，1H)，4.74(d，J=8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.18-7.21(m，6H)，7.23-7.25(m，2H)，7.55-7.57(d，J=8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：452(M+1)+。
實施例86
8,9-雙(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例86A
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(Methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)， 2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(ethyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，及2,3-雙-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯
(methyl 2,3-bis-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.36克，4毫莫耳)，4-氟苯甲醛(546毫克，4.4毫莫耳)，甲醇鈉(864毫克，16毫莫耳)，及丙酸乙酯(25毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將得到的混合物，於減壓下氣化再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1到1：1)純化後得到440毫克的2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，及2,3-二-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)的混合物。
實施例86B
8,9-雙(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2- de]phthalazin-3(7H)-one)
將2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-(dimethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)及2,3-二-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(440毫克)，及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(20毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下氣化至10毫升然後過濾，得到400毫克的粗產物。在0℃下，在此粗產物(400毫克)的二氯甲烷溶液中加入三氟醋酸(1ml)。將此混合物在室溫下攪拌1小時。然後將此混合物以碳酸鉀中和。以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取此混合物。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯10：1到1：1)純化後，得到4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克)及8,9-雙(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(36mg)。4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)：經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：368(M+1)+。8,9-雙(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)：核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：4.29(d，J=8.0Hz，1H)，4.70(d，J=8.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，4H)，7.08-7.10(m，2H)，7.20-7.20(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.59(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)。19F-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：-116.77，-118.23；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：376(M+1)+。固體。
實施例87
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(50毫升)中的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克，0.21毫莫耳)，二甲基胺(dimethlyamine)(47毫克，1.04毫莫耳)及醋酸(62毫克，1.04毫莫耳)混合物在室溫下攪拌60分鐘。然後將此混合物冷卻至0℃。加入氰基硼氫化鈉(Sodium cyanoborohydride)(20毫克，0.3毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。將此粗產物以製備型高效液相層析儀(pre-HPLC)純化後，得到8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(21毫克，產率24%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘 化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.82(s，6H)，4.26(s，2H)，4.32(d，J=8.0Hz，1H)，4.77(d，J=8.0Hz，1H)，6.93-6.95(m，2H)，7.10-7.11(m，2 H)，7.23(m，1H)，7.40-7.41(m，4H)，7.59(d，J=8.0Hz，1H)，7.65(t，J=8.0Hz，1H).19F-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：-77.09，-118.00；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：415(M+1)+。
實施例88
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例88A
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在0℃下將4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-fluorobenzaldehyde)(3.04克，24.5毫莫耳)，加入在無水二氯甲烷(200毫升)中攪拌過的4-氟苯甲醛(3克，20.4毫莫耳)及無水硫酸鈉(29克，20.4毫莫耳)混合物。加入後，此混合物在室溫下攪拌6天。過濾此混合物並以二氯甲烷(50毫升×3)洗滌此結塊。將此濾液濃縮後得到粗產物。此粗產物以石油醚洗滌後得到(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(4.25克，產率81%)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：256(M+1)+。將在丙酸乙酯(50毫升)中的(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋 喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(2.53克，10毫莫耳)及1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛((1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)1.21克，11毫莫耳)混合物冷卻至0℃。然後逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(1克，44毫莫耳)在乙醇中(30毫升)]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1到1：10)純化後，得到2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(210毫克，產率5%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：394(M+1)+。
實施例88B
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(10毫升)及甲醇(10毫升)中的2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(210毫克)混合物在45℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。過濾此混合物並以水洗滌後得到8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)- 8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(36毫克，產率19%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.42(s，3H)，4.66(d，J=8.0Hz，1H)，4.95(d，J=8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.89(s，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.30(s，1H)，7.40(d，1H)，7.43-7.44(m，2H)，7.58(d，1H)，12.17(s，1H)；19F-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：-114.58；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：362(M+1)+。
實施例89
8,9-雙(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮實施例
((8,9-Bis(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one Example))
實施例89A
3-(二乙氧基甲基)苯甲醛
(3-(Diethoxymethyl)benzaldehyde)
將在無水乙醇(23.2克，480毫莫耳)中的間苯二甲醛(phthalaldehyde)(21.44克，160毫莫耳)，氯化銨(ammonium chloride)(0.34克，6.38毫莫耳)混合物冷卻至0℃，然後逐滴加入原甲酸三乙酯(triethylorthoformate)。加入後，將此混合物升溫至40℃並攪拌兩天。過濾此混合物並將此濾液濃縮後得到粗產物。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=200：1到100：1)純化後得到3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(3-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(25.4克，產率76%)，為無色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.27(m，6H)，3.53-3.67(m，4H)，5.58(s， 1H)，7.52-7.56(t，J=7.6Hz，1H)，7.74-7.77(dd，J 1=7.6Hz，J 2=3.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，10.04(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：209(M+1)+。
實施例89B
2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯((Methyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，及2,3-二(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(3- (diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate))
將在丙酸乙酯(15毫升)中的4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(298毫克，2毫莫耳)及3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(3-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(0.83克，4毫莫耳)混合物冷卻至0℃。然後逐滴加入甲醇鈉的甲醇溶液[鈉(184毫克，8毫莫耳)，在甲醇(15毫升)中]。加入後，將此混合物在25℃下攪拌18小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100：1到10：1)純化後得到2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)，及2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(共370毫克，產率33%)的混合物，為淺黃色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z) 為：562(M+1)+，576(M+1)+。
實施例89C
8,9-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)及甲醇(5毫升)中的2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯(methyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)和2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(370毫克，0.59毫莫耳)混合物在50℃下攪拌2小時。將此混合物冷卻至室溫並過濾後得到8,9-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(250毫克，產率77%)，為淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.99-1.08(m，12H)，3.27-3.33(m，8H)，4.28-4.31(d，J=8.8Hz，1H)，4.74-4.76(d，J=8.4Hz，1H)，5.31-5.32(d，J=6.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.12-7.26(m，7H)，7.31-7.43(m，3H)，7.56-7.60(t，J=8.0Hz，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：544(M+1)+。
實施例89D
3,3'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,8-二基)二苯甲醛
(3,3'-(3-Oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8,8-diyl)dibenzaldehyde)
將在3N鹽酸(hydrochloric acid)(5毫升)中的8,9-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-(diethoxymethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(120毫克，0.46毫莫耳)混合物在室溫下攪拌2小時。然後將此混合物以碳酸鉀調整到pH=8。將所得到的懸浮液過濾後得到3,3'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,8-diyl)二苯甲醛(3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8,8-diyl)dibenzaldehyde)(160毫克，產率88%)，為淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.57-4.59(d，J=9.6Hz，1H)，4.98-5.00(d，J=9.2Hz，1H)，7.20-7.22(d，J=7.6Hz，1H)，7.42-7.52(m，5H)，7.60-7.77(m，5H)，7.89(s，1H)，9.90(s，1H)，9.93(s，1H)，12.08(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：396(M+1)+。
實施例89E
8,9-雙(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(10毫升)中的3,3'-(3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8,8-diyl)二苯甲醛(3,3'-(3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8,8-diyl)dibenzaldehyde)(60毫克，0.16毫莫耳)及32%二甲基胺溶液(135毫克，0.96毫莫耳)混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後將此混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(18.2毫克，0.48 毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除甲醇。以乙酸乙酯洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，將此粗產物以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後，得到8,9-雙(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8,9-bis(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(18.6毫克，產率26%)，為淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.61-2.67(m，12H)，4.10-4.15(m，4H)，4.25-4.27(d，J=9.6Hz，1H)，4.67-4.69(d，J=10.0Hz，1H)，7.05-7.29(m，7H)，7.29-7.39(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：454(M+1)+。
實施例90
9-(3-((環丙基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(3-((Cyclopropylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在無水甲醇(10毫升)中的3-(3-側氧基-8-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(3-(3-oxo-8-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)benzaldehyde)(70毫克，0.19毫莫耳)及環丙胺(cyclopropanamine)(32.55毫克，0.57毫莫耳)混合物在室溫下攪拌1.5小時。然後將此混合物冷卻至0℃，逐滴加入硼氫化鈉(10.82毫克，0.286毫莫耳)。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌2小時。在減壓下移除甲醇。以乙酸乙酯(50毫升)溶解殘餘物，以1N鹽酸(hydrochloric acid)(20毫升)萃取，分離水層。有機層以1N鹽酸(hydrochloric acid)(20毫升)洗滌。合併後的水層以碳酸鉀調整到 pH=9，以乙酸乙酯(25毫升×4)萃取。合併後的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到9-(3-((環丙基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(3-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(15毫克，產率19%)，為淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：0.19-0.29(m，4H)，1.74-1.80(m，1H)，3.55(s，2H)，4.16-4.19(d，J=8.8Hz，1H)，4.60-4.62(d，J=8.8Hz，1H)，6.88-6.90(d，J=7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.01-7.10(m，6H)，7.13-7.15(m，2H)，7.42-7.44(d，J=7.6Hz，1H)，7.48-7.75(t，J=8.0Hz，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：408(M+1)+。
實施例91
8-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(3-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(10毫升)中的3-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(3-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(50毫克，0.14毫莫耳)，及1M二甲基胺的甲醇溶液(0.5ml，0.41毫莫耳)混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後將此混合物冷卻至0℃。加入氰基硼氫化鈉(Sodium cyanoborohydride)(13毫克，0.20毫莫耳)及醋酸(40.8mg，0.68毫莫耳)。加入後，將此混合物在0℃下攪拌2小時。在減壓下移除甲醇。以1N鹽酸(hydrochloric acid)溶解殘餘物並以乙酸乙酯洗滌。將原液調整至pH=8並以乙酸乙酯萃取。移除溶劑後得到8-(3-((二甲基胺基) 甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(34毫克，產率64%)，為淺黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.17(s，6H)，3.17-3.41(q，2H)，4.31(d，J=8.0Hz，1H)，4.74(d，J=8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.13-7.25(m，8H)，7.55-7.57(d，J=8.0Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：397(M+1)+。
實施例92
8-(3-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(3-(Morpholinomethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(50毫升)中的3-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(3-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(40毫克，0.11毫莫耳)，嗎啉(morpholine)(28mg，0.33毫莫耳)，及醋酸(33毫克，0.55毫莫耳)混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後將此混合物冷卻至0℃。加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(35毫克，0.16毫莫耳)。加入後，將此混合物在0℃下攪拌2小時。在減壓下移除甲醇。以1N鹽酸(hydrochloric acid)分解殘餘物並以乙酸乙酯洗滌。將原液調整到pH=8並以乙酸乙酯萃取。移除溶劑後得到8-(3-(嗎啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(3-(morpholinomethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(31毫克，產率66%)，黃色固體。核磁共振氫 譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.23-2.24(m，4H)，3.32-3.43(q，2H)，4.30(d，J=8.0Hz，1H)，4.74(d，J=8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.13-7.19(m，6H)，7.21-7.25(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.55-7.57(d，J=8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：439(M+1)+。
實施例93
8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例93A
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在0℃下將乙醇鈉(8.66克，127.4毫莫耳，在乙醇(60毫升)中)加入在丙酸乙酯(150毫升)中的(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(10.8克，31.9毫莫耳)及4-氟苯甲醛(4-fluorobenzaldehyde)(3.95克，31.9毫莫耳)溶液。然後將此混合物在室溫下攪拌5小時。將得到的混合物在減壓下氣化再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取及濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1到1：1)純化後得到粗產物(4.2克，產率26%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：492(M+1)+。
實施例93B
8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將甲醇(60毫升)加入此粗製成的2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(4.2克，8.54毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)化合物中，並將此混合物在室溫下攪拌16小時。將得到的混合物減壓濃縮至體積剩40毫升然後過濾後得到此粗製成的標題化合物(3.0克，產率76%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：460(M+1)+。
實施例93C
4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
(4-(9-(4-Fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)
在0℃下將鹽酸(1N，50毫升)加入8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(3.0克，6.53毫莫耳)的水(10毫升)溶液中。將此混合物在室溫下攪拌4小時。然後將此混合物以碳酸鉀(potassium carbonate)中和。以乙酸乙酯(200毫升×3)萃取此混合物。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到此 粗製成的標題化合物(2.5克，產率98%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：386(M+1)+。
實施例93D
8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(Azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在攪拌過的粗製成的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(930毫克，2.42毫莫耳)之二氯甲烷(DCM)(120毫升)溶液中加入醋酸(0.3毫升)接著加入氮雜環丁烷(670毫克，11.8毫莫耳)，加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物冷卻至0℃並加入三乙醯基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)(764毫克，3.62毫莫耳)。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌6小時。在減壓下移除二氯甲烷(DCM)。在殘餘物中加水接著在25℃下加入鹽酸(5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌0.5小時。此混合物以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。水層以碳酸鉀(potassium carbonate)中和，並過濾後得到標題的化合物，為白色固體(500毫克，產率49%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：427(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.24-2.49(m，2H)，3.85-4.02(m，4H)，4.25(d，2H)，4.38(d，1H)，4.80(d，1H)7.03(t，2H)，7.14-7.20(m，3H)，7.36-7.39(m，5H)，7.47(s，1H)，7.59(t，1H)10.64(s，1H)，12.18(s，1H)。
實施例94
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例94A
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在37℃下將乙醇鈉(EtONa)((鈉940毫克，40.9毫莫耳)，在70毫升乙醇(ethanol)中)加入在丙酸乙酯(220毫升)中的(E)-6-氟-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-6-fluoro-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(4克，14.6毫莫耳)及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carbaldehyde)(4.1克，36.9毫莫耳)溶液，然後將此混合物在40℃下攪拌6小時。將得到的混合物在減壓下氣化並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。將萃取物濃縮至乾後得到粗產物，再以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷：甲醇=200：1到100：1)，純化後得到綠色固體(1.02克，產率14%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：413(M+1)+。
實施例94B
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)加入在甲醇(2毫升)中的7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(840毫克，2.04毫莫耳)溶液，並將此混合物在25℃下攪拌10小時。然後過濾此混合物後，得到白色固體(650毫克，產率84%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：381(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：3.66(s，3H)，4.97-5.04(m，2H)，6.91-6.94(dd，J 1=11.2Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.06-7.09(dd，J 1=8.8Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.14-7.18(m，3H)，7.47-7.51(m，2H)，7.72(s，1H)，7.80(s，1H)，12.35(s，1H)。
實施例95
9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例95A
3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
40℃下將乙醇鈉(EtONa)(鈉(490毫克，21毫莫耳)，在35毫升乙醇(ethanol)中)加入在丙酸乙酯(110毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)- one)(1.78克，7.5毫莫耳)及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carbaldehyde)(1.01克，9.16毫莫耳)溶液。然後將此混合物在41℃下攪拌3小時。將得到的混合物在減壓下氣化並以乙酸乙酯萃取(150毫升×4)並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷：甲醇=200：1到50：1)純化後，得到綠色固體(400毫克，產率14%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：377(M+1)+。
實施例95B
9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.5毫升)加入在甲醇(8毫升)中的3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)400毫克，1.06毫莫耳)溶液，然後將此混合物在25℃下攪拌10小時。過濾此混合物後，得到白色固體(110毫克，產率30%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：345(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：3.77(s，3H)，4.48-4.49(d，J=6.4Hz，1H)，5.16-5.19(d，J=6.4Hz，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.54-7.58(t，1H)，7.74(s，1H)，12.23(s，1H)。
實施例96
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4- ((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例96A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在丙酸乙酯(110毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(2.21克，7.5毫莫耳)及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carbaldehyde)(1.01克，9.16毫莫耳)溶液裡，40℃下迅速加入乙醇鈉(EtONa)(鈉(490毫克，21毫莫耳)在35毫升乙醇(ethanol)中)，然後將此混合物在45℃下攪拌3小時。將得到的混合物在減壓下氣化，以乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，接著濃縮萃取物。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷：甲醇=100：1到10：1)純化後，得到綠色固體(510毫克，產率16%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：434(M+1)+。
實施例96B
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)加入在(3毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基- 1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(506毫克，1.17毫莫耳)溶液，並將此混合物在25℃下攪拌10小時。過濾此混合物後，得到白色固體(225毫克，產率48%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：402(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：2.10(s，6H)，3.33(s，2H)，3.58(s，3H)，4.88-4.92(m，2H)，7.20-7.22(m，3H)，7.34-7.40(m，4H)，7.54-7.62(t，J=8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，12.20(s，1H)。
實施例97
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例97A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
40℃下，將乙醇鈉(EtONa)(鈉(500毫克，21毫莫耳)在35毫升乙醇(ethanol)中)加入在丙酸乙酯(110毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(2.34克，7.5毫莫耳)及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1- methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carbaldehyde)(1.01克，9.16毫莫耳)溶，然後將此混合物在48℃下攪拌3小時。將得到的混合物在減壓下氣化，以乙酸乙酯(250毫升×3)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷：甲醇=50：1到10：1)純化後得到綠色固體(160毫克，產率4.7%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：452(M+1)+。
實施例97B
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.5毫升)加入在甲醇(2毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(160毫克，0.35毫莫耳)溶液，並將此混合物在25℃下攪拌10小時。過濾此混合物後得到標題的化合物，為白色固體(45毫克，產率30%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：420(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：2.10(s，6H)，3.36(s，2H)，3.59(s，3H)，4.91-4.99(m，2H)，6.91-6.95(dd，J 1=11.2Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.05-7.08(dd，J 1=9.2Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.20-7.23(d，J=8.0Hz，2H)，7.35-7.37(d，J=8.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，12.33(s，1H)。
實施例98
8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-methyl-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例98A
2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將溶在N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)(10毫升)中的2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(100毫克，0.25毫莫耳)及碳酸鉀(potassium carbonate)(70毫克，0.51毫莫耳)溶液在室溫下攪拌1小時。然後將此溶液冷卻至0℃並在0℃下逐滴加入碘甲烷(iodomethane)(0.1毫升)之N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)(1毫升)溶液1小時以上在室溫下攪拌過夜。此混合物以水(30毫升)淬冷，以乙酸乙酯萃取，以鹵水洗滌，然後將萃取物氣化後得到粗產物，不經更進一步的純化直接用在下個步驟(80毫克，產率77%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：409(M+1)+。
實施例98B
8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-methyl-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)及甲醇(1毫升)中的2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(80毫克，0.19毫莫耳)混合物迴流攪拌過夜。將所得到的溶液冷卻並過濾以甲醇(2毫升)洗滌此結塊後得到白色固體，在55℃真空下乾燥後得到標題的化合物(40毫克，產率54%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：377(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.83(s，3H)，2.86(s，3H)，4.61(s，1H)，6.88-6.92(m,2H)，7.11-7.169(t，J=8.8Hz，2H)，7.19-7.22(d，J=8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.60-7.64(t，J=8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，12.40(s，1H)。
實施例99
8-(4-氟苯基)-9-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例99A
1,4,5-三甲基-1H-咪唑(1,4,5-Trimethyl-1H-imidazole)
將丁烷二酮(butandione)(15.8毫升，180毫莫耳)加入甲醛(formaldehyde)(21毫升，0.3莫耳)，甲基胺鹽酸鹽(methylamine hydrochloride)(36.5克，540毫莫耳)及氫氧化銨(ammonium hydroxide)(150毫升)的冷懸浮液中，然後將此混合物在100℃下攪拌 30分鐘。冷卻至室溫後，將反應完的混合物以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並以旋轉式真空減壓濃縮機(rotary evaporation)移除溶劑。將此粗產物以層析法(二氯甲烷/甲醇=100：1)純化後得到1,4,5-三甲基-1H-咪唑。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，3.49(s，3H)，7.28(s，1H)。
實施例99B
1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1,4,5-Trimethyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)
-40℃下，將正丁基鋰(n-BuLi)(3毫升，2.5M在己烷中)逐滴加入在乾的四氫呋喃(15毫升)中的1,4,5-三甲基-1H-咪唑(1,4,5-trimethyl-1H-imidazole)(550毫克，5毫莫耳)溶液。在此溫度下攪拌2小時後，在-70℃下加入乾的甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(840毫克，11.5毫莫耳)。所得到的黃色懸浮液在-70℃下攪拌1小時接著在0℃攪拌0.5小時並以冰水沖洗(quenched)。將此混合物以乙酸乙酯萃取，並在揮發前將有機萃取物以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥後得到油狀的殘餘物。將殘餘物以矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化後得到340毫克的白色固體，產率：50%。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：2.21(s，1H)，2.25(s，1H)，3.90(s，1H)，9.66(s，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：138(M+1)+。
實施例99C
2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-3-(1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2- yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(20毫升)中的(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(510毫克，2.0毫莫耳)及1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1,4,5-trimethyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(304毫克，2.2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(184毫克，8.0毫莫耳)在乙醇中(10毫升))。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2.5小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷，並在減壓下移除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，接著以水、鹵水洗滌此萃取物並氣化。將此粗產物以層析法純化後，得到黃色固體(150毫克，產率：18%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：421(M+1)+。
實施例99D
8-(4-氟苯基)-9-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(85%，3毫升)及甲醇(5毫升)中的2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-3-(1,4,5-trimethyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(150毫克)混合物在室溫下攪拌2天。得到的懸浮液過濾並以水(20毫升)及甲醇(5毫升)洗滌後得到白色固體。此固體在50℃真空下乾燥後得到標題的化合物(90毫克，產率65%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.91-1.96(d，J =18Hz，6H)，3.25(s，3H)，4.59-4.62(d，J=10.8Hz，1H)，4.92-4.95(d，J=10.8Hz，1H)，7.09-7.15(m,3H)，7.22(s,1H)，7.36-7.38(d，J=7.6Hz，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.54-7.58(t，J=8Hz，1H)，12.13(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：390(M+1)+。
實施例100
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例100A
(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
((1H-1,2,3-Triazol-4-yl)methanol)
在氮氣中將疊氮三甲基矽烷(TMSN3)(24.8克，214毫莫耳)加入溶解在甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(160毫升)及甲醇(20毫升)中的碘化銅(CuI)(1.4克，0.4莫耳)及丙-2-炔-1-醇(prop-2-yn-1-ol)(8.0克，142.4毫莫耳)溶液。將反應後的混合物在100℃下攪拌12小時。接著將此混合物冷卻至室溫再以短的矽酸鎂管柱(florisil)過濾並濃縮。粗產物以管柱層析方式(矽膠，以三乙基胺，石油醚：乙酸乙酯1：3到1：5預洗)純化後得到((1H-1,2,3-Triazol-4-yl)methanol)化合物(12.7克，90%)，為黃色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.09(m，2H)，4.48-4.10(m，1H)，5.21-5.24(m，1H)，7.62(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：100(M+1)+。
實施例100B
(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇((1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanol)
在0℃下將碘甲烷(3.8毫升)逐滴加入溶解在乙腈(MeCN)(190毫升)中的(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇((1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanol)(5.0克，51.5毫莫耳)及碳酸鉀(8.5克，62毫莫耳)溶液。然後此反應在室溫下攪拌過夜，將反應完的溶液過濾，並以醋酸調整pH值到6，然後將溶劑氣化後得到標題的化合物(5.6克，產率98%)，為黃色的油，且不用再進一步純化即可用在下一步驟。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：114(M+1)+。
實施例100C
1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛
(1-Methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde)
將(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇((1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanol)(5.6克，50毫莫耳)及活化的二氧化錳(55克，65毫莫耳)溶解在丙酮(acetone)(130毫升)中，並將此溶液在室溫下攪拌3小時。然後將反應完的混合物過濾，在真空下將溶劑氣化。將殘餘物以快速層析(flash chromatography)(矽膠，石油醚：乙酸乙酯5：1到2：1)純化後，得到1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(1-Methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde)(1.1克，產率20%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.13(m，3H)，8.81(s，1H)，10.02(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：112(M+1)+。
實施例100D
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將丙酸乙酯(35毫升)中的(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(698毫克，2.7毫莫耳)及1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(1-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbaldehyde)334毫克，3毫莫耳)混合物冷卻至0℃。然後逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(248毫克，10.8毫莫耳)在乙醇(15毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌4小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，然後以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3：1到1：1)純化後得到標題的化合物(426毫克，產率39%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：395(M+1)+。
實施例100E
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)中的2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(113毫克，0.28毫莫耳)混合物在室溫下攪拌3小時。過濾此混合物並以水、石油醚及乙酸乙酯洗滌後得到此粗產物，再以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物(41毫克，產率39%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400 MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.93(s，3H)，4.50-4.52(d，J=7.6Hz，1H)，4.96-4.98(d，J=7.6Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.35-7.42(m，4H)，7.55-7.57(t，J=7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：363(M+1)+。
實施例101
N,N-二甲基-4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醯胺(N,N-Dimethyl-4-(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzamide)
實施例101A
4-甲醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(4-Formyl-N,N-dimethylbenzamide)
在自然乾球溫度(ambient temperature)及氮氣(nitrogen)下將亞硫醯氯(thionyl chloride)(2.92克，40.0毫莫耳)及甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(0.6毫升)逐滴加入在乾的二氯甲烷(DCM)(8毫升)中的對甲醯基苯甲酸(4-formylbenzoic acid)(4.00克，26.7毫莫耳)懸浮液。將反應完的混合物迴流2小時。冷卻後，將此混合物在冰水浴中逐滴加入33%二甲基胺(10.5毫升，72毫莫耳)水溶液，15分鐘以上。並將反應完的混合物在相同溫度下攪拌1小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物以矽膠管層析純化後得到標題的化合物(2.5克，產率53%)，為黃色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.86(s，3H)，3.30(s，3H)，7.60(d，J=7.6Hz，2H)，7.95(d，J=7.6Hz，2H)，10.04(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：178(M+1)+。
實施例101B
(E)-N,N-二甲基-4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4基亞胺基)甲 基)苯甲醯胺
((E)-N,N-dimethyl-4-((1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4ylimino)methyl)benzamide)
將4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-Aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(2.10克，14.1毫莫耳)，4-甲醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(4-formyl-N,N-dimethylbenzamide)(2.50克，14.1毫莫耳)及乾的硫酸鎂(MgSO4)(9.84克，82毫莫耳)加入乙腈(acetonitrile)(170毫升)中並迴流攪拌過夜。過濾此混合物，在減壓下將溶劑氣化並將殘餘物再結晶後得到3.5克的標題的化合物，為灰白色的固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：3.01(s，3H)，3.15(s，3H)，5.43(s，2H)，7.38-7.40(d，J=7.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，3H)，7.80-7.82(d，J=7.6Hz，1H)，7.96-7.98(d，J=8Hz，2H),8.58(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：308(M+1)+。
實施例101C
2-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
加入(E)-N,N-二甲基-4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4基亞胺基)甲基)苯甲醯胺((E)-N,N-Dimethyl-4-((1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4ylimino)methyl)benzamide)(924毫克，3.0毫莫耳)，1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(363毫克，3.3毫莫耳)，鈉(276毫克，12毫莫耳)在乙醇(30毫升)及丙酸乙酯(ethyl propionate)(45毫升)中，並將此混合物在 室溫下攪拌過夜。然後將得到的混合物在減壓下氣化，再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1到1：2)純化後得到標題的化合物，為黃色固體(500毫克，產率37%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：447(M+1)+。
實施例101D
N,N-二甲基-4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醯胺
(N,N-dimethyl-4-(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzamide)
加入2-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(Ethyl 2-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(500毫克，1.12毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(8毫升)，並將此混合物在40℃下攪拌3小時。然後將此混合物冷卻至室溫並過濾後得到標題的化合物(90毫克，產率19%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.86(s，3H)，2.96(s，3H)，3.42(s，3H)，4.66-4.69(d，J=10.4Hz，1H)，4.96-4.99(d，J=10.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.89(s，1H)，7.16-7.19(m，J=7.6Hz，1H)，7.29-7.45(m，6H)，7.56-7.60(t，J=7.6Hz 1H)，12.18(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：415(M+1)+。
實施例102
9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例102A
硫代異氰酸甲酯(isothiocyanatomethane)
將二硫化碳(carbon disulfide)(68.5克，0.9莫耳)加入在100毫升水中的甲基胺鹽酸鹽(methylamine hydrochloride)(61克，0.9莫耳)溶液。將此混合物冷卻至10℃，在30分鐘以上的期間，逐滴加入冷的氫氧化鈉(sodium hydroxide)(72克，1.8莫耳)水(160毫升)溶液。加入後，內溫逐漸升至85℃。將此溶液保持在此溫度1.5小時。將此亮紅色溶液冷卻至35℃~40℃，並在一小時以上的期間邊攪拌邊加入氯甲酸乙酯(ethylchlorocarbonate)(98克，0.9莫耳)。加入後繼續攪拌30分鐘。此混合物可靜置過夜。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，並在大氣壓下蒸餾。收集在115~120℃間沸騰的部分，為無色結晶(40克，產率61%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：3.29(s,3H)。
實施例102B
2-乙醯基-N-甲基肼基碳硫醯胺(2-Acetyl-N-methylhydrazinecarbothioamide)
0℃下，將硫代異氰酸甲酯(isothiocyanatomethane)(3.65克，50毫莫耳)化合物溶液加入在甲醇(30毫升)中攪拌過的乙醯肼(acetohydrazide)(3.7克，50毫莫耳)甲醇(50毫升)溶液。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。將此混合物濃縮後得到粗產物(7克)，為白色固體。不經進一步純化即用於下一步驟。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：148(M+1)+。
實施例102C
3,4-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮
(3,4-Dimethyl-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thione)
將三乙基胺(triethylamine)(14.4克，143毫莫耳)加入在乙醇(100毫升)中攪拌過的粗製成的2-乙醯-N-甲基肼基碳硫醯胺(2-acetyl-N-methylhydrazinecarbothioamide)(7克，47.6毫莫耳)溶液。加入後，將此混合物迴流加熱過夜接著濃縮後得到3,4-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(3,4-Dimethyl-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thione)(4.2克，兩步驟的產率為65%)，為白色固體，不經進一步的純化即用於下一步驟。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.28(s，3H)，3.38(s，3H)，13.40(s，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：130(M+1)+。
實施例102D
3,4-二甲基-4H-1,2,4-三唑
(3,4-Dimethyl-4H-1,2,4-triazole)
將在二氯甲烷(dichloromethane)(72毫升)中的3,4-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(3,4-dimethyl-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thione)(4.2克，32.5毫莫耳)懸浮液冷卻至0℃。逐滴加入30%過氧化氫(hydrogen peroxide)(16.9毫升，149.5毫莫耳)的醋酸(44毫升)溶液。加入後，此混合物可在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑。以水(20毫升)溶解殘餘物，加氫氧化鈉水溶液(aqueous sodium hydroxide)至pH=12，以二氯甲烷(80毫升×8)萃取。合併後的有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥，濃縮後得到標題的化合物(2.3克，產率73%)，為棕色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：2.47(s，3H)，3.63(s，3H)，8.09(s，1H)。經質譜分析(使用 電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：98(M+1)+。
實施例102E
(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
((4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methanol)
將3,4-二甲基-4H-1,2,4-三唑(3,4-dimethyl-4H-1,2,4-triazole(2.3g，23.7mmol))(2.3克，23.7毫莫耳)及福馬林(formalin)(5毫升)的混合物加熱至90℃過夜。將此混合物濃縮後得到粗產物。此粗產物以矽膠管柱層析(二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇=200：1到15：1)純化後得到標題的化合物(2.48克，產率82%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.31(s，3H)，3.52(s，3H)，4.52-4.54(d，J=5.2Hz，2H)，5.49-5.51(t，J=5.2Hz，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：128(M+1)+。
實施例102F
4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛
(4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde)
將在乾的四氫呋喃(tetrahydrofuran)(72毫升)中的(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇((4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)methanol)(2.48克，19.5毫莫耳)及氧化鎂(manganese(IV)oxide)(17.8克，204.8毫莫耳)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾此混合物，並以二氯甲烷(100毫升×3)洗滌此結塊。將合併後的濾液濃縮後得到標題的化合物(1.6克，產率66%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.54(s，3H)，3.89(s，3H)，10.06(s，2H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：126(M+1)+。
實施例102G
3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(10毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(237毫克，1毫莫耳)及4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde)(150毫克，1.2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(92毫克，4毫莫耳)在乙醇(5毫升)中]。加入後，將此混合物在10℃下攪拌5小時，接著在30℃下2.5小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(ethyl acetate)(30毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯(ethyl acetate)=5：1然後乙酸乙酯/甲醇=15：1)純化後得到標題的化合物(60毫克，產率：15%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：391(M+1)+。
實施例102H
9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(3毫升)中的3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫 喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(60毫克)混合物在10℃下攪拌2.5小時。將此混合物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為黃色固體(6毫克，產率：11%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.33(s，3H)，3.36(s，3H)，4.79-4.81(d，J=11.6Hz，1H)，4.99-5.02(d，J=11.6Hz，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.59-7.67(m，2H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：359(M+1)+。
實施例103
9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例103A
3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(20毫升)中的(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(510毫克，2毫莫耳)及4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde)(275毫克，2.2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入醇鈉的乙醇溶液(鈉(184毫克，8毫莫耳)在乙醇(10毫升)中)。加入後，將此混合物在10℃下攪 拌2小時，接著在30℃下4小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(ethyl acetate)(30毫升×4)萃取。將合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3：1然後乙酸乙酯/甲醇=30：1)純化後得到標題的化合物(170毫克，產率：21%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：409(M+1)+。
實施例103B
9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4,5-Dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(3毫升)中的3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(170毫克)混合物在25℃下攪拌3小時。將此混合物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為黃色固體(40毫克，產率：26%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.23(s，3H),3.38(s，3H)，4.78-4.80(d，J=11.0Hz，1H)，4.99-5.02(d，J=11.0Hz，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.35-7.40(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.57-7.61(t，J=7.6Hz，1H)，12.19(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：377(M+1)+。
實施例104
2-氟-N,N-二甲基-5-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醯胺
(2-Fluoro-N,N-dimethyl-5-(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzamide)
實施例104A
5-(二乙氧基甲基)-2-氟苯腈
(5-(Diethoxymethyl)-2-fluorobenzonitrile)
將氯化銨(ammonium chloride)(85.6毫克，1.6毫莫耳)加入在乙醇(5.6克，120毫莫耳)中攪拌過的2-氟-5-甲醯基苯腈(2-fluoro-5-formylbenzonitrile)(5.96克，40毫莫耳)。加入後，將此混合物冷卻至0℃，並逐滴加入原甲酸三乙酯(triethyl orthoformate)(6.52克，44毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。將此混合物濃縮，然後過濾，並以乙酸乙酯(ethyl acetate)(20毫升×2)洗滌此結塊。將此濾液濃縮後得到標題的化合物(8.8克，產率98%)，為無色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.29(m，6H)，3.50-3.70(m，4H)，5.50(s，1H)，7.19-7.24(t，J=8.8Hz，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.76-7.78(dd，J 1 =6.4Hz，J 2 =2.4Hz，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：224(M+1)+。
實施例104B
2-氟-5-甲醯基苯甲酸
(2-Fluoro-5-formylbenzoic acid)
將在3N氫氧化鈉水溶液(aqueous sodium hydroxide)(100毫升)中的5-(二乙氧基甲基)-2-氟苯腈(5-(diethoxymethyl)-2-fluorobenzonitrile)(8.8克，39.5毫莫耳)混合物加熱至90℃並攪拌8小 時。然後將此混合物冷卻至室溫並以3N鹽酸酸化至pH=2，然後以乙酸乙酯(200毫升×4)萃取。合併後的有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並濃縮後，得到2-氟-5-甲醯基苯甲酸(2-fluoro-5-formylbenzoic acid)(6.6克，產率99%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：7.34-7.39(dd，J 1 =10Hz，J 2 =8.4Hz，1H)，8.14-8.18(m，1H)，8.57-8.59(dd，J 1 =7.2Hz，J 2 =2.4Hz，1H)，10.04(s，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：169(M+1)+。
實施例104C
2-氟-5-甲醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(2-Fluoro-5-formyl-N,N-dimethylbenzamide)
0℃下，將亞硫醯氯(thionyl chloride)(2.0毫升，26.7毫莫耳)緩緩加入在二氯甲烷(methylene chloride)(10毫升)中的2-氟-5-甲醯基苯甲酸(2-fluoro-5-formylbenzoic acid)(3克，17.8毫莫耳)溶液。然後將此反應完的冷混合物迴流加熱3小時。將此溶液冷卻至0℃，緩緩加入二甲基胺(水溶液重量百分比40%，5毫升)，然後在室溫下攪拌1小時。將此溶液以水及鹵水洗滌，將有機層以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並移除溶劑後得到想要的產物(2.4克，產率76%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：196(M+1)+。
實施例104D
(E)-2-氟-N,N-二甲基-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基亞胺基)甲基)苯甲醯胺
((E)-2-fluoro-N,N-dimethyl-5-((1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-ylimino)methyl)benzamide)
將在乙腈(acetonitrile)(100毫升)中的2-氟-5-甲醯基-N,N-二甲基苯 甲醯胺(2-fluoro-5-formyl-N,N-dimethylbenzamide)(2.38克，12.2毫莫耳)，4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(1.82克，12.2毫莫耳)，無水硫酸鎂(14.67克，122毫莫耳)溶液迴流加熱2天。將此溶液過濾並在真空下移除。此粗產物在異丙醇(isopropanol)中再結晶後得到標題的化合物(1.5克，產率：37%)核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.91-2.92(d，J=0.4Hz，3H)，3.07(s，3H)，5.55(s，2H)，7.52-7.56(t，J=8.8Hz，1H)，7.67-7.70(m,2H)，7.76-7.78(m,1H)，8.02-8.04(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.83(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：327(M+1)+。
實施例104E
2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(3-(dimethylcarbamoyl)-4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(10毫升)中的1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(110毫克，1.0毫莫耳)及(E)-2-氟-N,N-二甲基-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基亞胺基)甲基)苯甲醯胺((E)-2-fluoro-N,N-dimethyl-5-((1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-ylimino)methyl)benzamide)(300毫克，0.92毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入醇鈉的乙醇溶液(鈉(85毫克，3.68毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2.5小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯(ethyl acetate)萃取三次，以水、鹵水洗滌。接著將此萃取物氣化。此粗產物以層析法純化後得到黃色固體。此固體 在50℃真空下乾燥後得到標題的化合物(130毫克，產率：30%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：465(M+1)+。
實施例104F
2-氟-N,N-二甲基-5-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醯胺
(2-Fluoro-N,N-dimethyl-5-(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzamide)
將在水合聯氨(hydrazine monohydrate)(85%，2毫升)及甲醇(5毫升)中的2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(3-(dimethylcarbamoyl)-4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(130毫克)混合化合物在室溫下攪拌4小時。將得到的混合物過濾並以水(20毫升)及甲醇(5毫升)洗滌後得到白色固體。此固體在50℃真空下乾燥後得到標題的化合物(30.0毫克，產率30%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.72(s，3H)，2.97(s，3H)，3.43(s，3H)，4.67-4.70(d，J=10.8Hz，1H)，4.95-4.97(d，J=10.8Hz,1H)，6.72-6.73(d，J=1.2Hz,1H)，6.89-6.89(d，J=0.8Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.34-7.41(m，3H)，7.48-7.49(m，1H),7.56-7.60(t，J=8Hz，1H)，12.17(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：433(M+1)+。
實施例105
8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Chlorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro- 2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例105A
(E)-4-(4-氯苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-Chlorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
在室溫下，將4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(2克，13.4毫莫耳)加入在無水乙腈(acetonitrile)(200毫升)中攪拌過的4-氯苯甲醛(4-chlorobenzaldehyde)(2.3克，16.1毫莫耳)及無水硫酸鎂(16克，134毫莫耳)混合物。加入後，將此混合物迴流攪拌過夜。過濾此混合物並以乙酸乙酯(ethyl acetate)(50毫升×3)洗滌此結塊。此濾液濃縮後得到粗產物。此粗產物以石油醚洗滌並從乙酸乙酯中再結晶後得到標題的化合物(2克，產率：55%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：272(M+1)+。
實施例105B
2-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(20毫升)中的(E)-4-(4-氯苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-chlorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(500毫克，1.85毫莫耳)及N-甲基-2-咪唑甲醛(N-methyl-2-imidazolecarbaldehyde)(222毫克，2.1毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(174毫克，7.4毫莫耳)在乙醇(10毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(ethyl acetate)(100毫升×4) 萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。此粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)得到標題的化合物(150毫克，產率20%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：410(M+1)+。
實施例105C
8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Chlorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)及甲醇(6毫升)中的2-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-chlorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(150毫克，0.37毫莫耳)混合物在室溫下攪拌2小時。過濾此混合物並以水洗滌後得到標題的化合物(89毫克，產率：65%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.44(s，3H)，4.69(d，J=10.8Hz，1H)，4.96(d，J=10.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.93(d，1H)，7.16(d，J=8Hz，1H)，7.33-7.44(m，6H)，7.56-7.60(m，1H)，12.19(d，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：378(M+1)+。
實施例106
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例106A
(E)-4-(4-(三氟甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(4-(Trifluoromethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
在室溫下，將4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(2克，13.4毫莫耳)加入在無水乙腈(acetonitrile)(200毫升)中攪拌過的4-(三氟甲基)苯甲醛(4-(trifluoromethyl)benzaldehyde)(2.8克，16.1毫莫耳)及無水硫酸鎂(16克，134毫莫耳)混合物。加入後，將此混合物迴流攪拌過夜。過濾此混合物並以乙酸乙酯(ethyl acetate)(50毫升×3)洗滌此結塊。將此濾液濃縮後得到粗產物。此粗產物以石油醚洗滌並從乙酸乙酯(ethyl acetate)中再結晶後得到標題的化合物(2.8克，產率：68%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：306(M+1)+。
實施例106B
3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(40毫升)中的(E)-4-(4-(三氟甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(trifluoromethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1克，3.28毫莫耳)及N-甲基-2-咪唑甲醛(N-methyl-2-imidazolecarbaldehyde)(400毫克，3.61毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(31毫克，13.1毫莫耳)在乙醇(10毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。此混合物以水(10 毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(ethyl acetate)(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。此粗產物以層析法純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)得到標題的化合物(150毫克，產率8%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：444(M+1)+。
實施例106C
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)及甲醇(6毫升)中的3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(150毫克，0.34毫莫耳)混合物在室溫下攪拌2小時。過濾此混合物並以水洗滌後得到標題的化合物(25毫克，產率：18%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.46(s，3H)，4.81(d，J=10.8Hz，1H)，5.07(d，J=10.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.97(d，1H)，7.16(d，J=8Hz，1H)，7.41(d，J=7.6Hz2H)，7.58-7.69(m，5H)，12.22(d，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：412(M+1)+。
實施例107
8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(thiazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2- de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例107A
2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3-(噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-3-(thiazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(50毫升)中的(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.88克，7.37毫莫耳)及噻唑-2-甲醛(thiazole-2-carbaldehyde)(1克，8.8毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(678克，29毫莫耳)在乙醇(30毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10：1到1：10)純化後得到粗產物(180毫克)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：397(M+1)+。
實施例107B
8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(thiazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(10毫升)及甲醇(10毫升)中的2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3-(噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-3-(thiazol-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(180毫克)混合物在45℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。過濾此混合物並以水洗滌後得到標題的化合物(3毫克，產率：2%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：4.88(d，J=8.0Hz，1H)，5.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.01(t，2H)，7.21(d，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.47(d，1H)，7.59(d，1H)，7.65(t，1H)，7.74(d，1H)；19F-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：-116.36(s)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：365(M+1)+。
實施例108
9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Ethyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例108A
3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(45毫升)中的(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(765毫克，3毫莫耳)及N-乙基-2-咪唑甲醛(N-ethyl-2-imidazolecarbaldehyde)(372毫克，3毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(276毫克，12毫莫耳)在乙醇(45毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌4小時。此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，接著以乙 酸乙酯(ethyl acetate)(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物。此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=25：1到5：1)純化得到標題的化合物(90毫克，產率：7%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：408(M+1)+。
實施例108B
合成9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Ethyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(4毫升)及甲醇(10毫升)中的3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(90毫克，0.22毫莫耳)混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下移除甲醇。過濾此混合物並以水洗滌後得到粗產物。此粗產物以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物(38.5毫克，產率：47%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：1.06-1.09(t，J=7.2Hz，3H)，3.74-3.78(m，2H)，4.60-4.62(d，J=11.6Hz，1H)，4.98-5.01(d，J=11.6Hz，1H)，6.91-7.02(m，4H)，7.19-7.21(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：376(M+1)+。
實施例109
8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((4-Ethyl-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
溶解在乾的二氯甲烷(DCM)(15毫升)中的溶液：4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(86毫克，0.23毫莫耳)，攪拌過後加入醋酸(HOAc)接著加入1-乙基-2-甲基哌嗪(1-ethyl-2-methylpiperazine)(90毫克，0.7毫莫耳)，加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(85毫克，1.4毫莫耳)。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌12小時。在減壓下移除二氯甲烷(DCM)。以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為白色固體(90毫克，產率71%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.30(t，3H)，1.42(m，3H)，3.23(s，1H)，3.47-3.56(m，6H)，3.80(t，2H)，4.46(m，3H)4.91(m，10H)，7.20-7.29(m，3H)，7.30-7.32(m，3H)，7.46-7.48(m，3H)，7.59(m，1H)，7.69(t,1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：552(M+1)+。
實施例110
8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在二氯甲烷(dichloromethane)(30毫升)中的4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl- 3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(200毫克，0.52毫莫耳)，N-乙基哌嗪(N-ethylpiperazine)(209毫克，1.56毫莫耳)及醋酸(156毫克，2.6毫莫耳)混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物冷卻至0℃並加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(165毫克，0.78毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下移除二氯甲烷。此粗產物以製備型高效液相層析儀(pre-HPLC)純化後得到標題的化合物(96毫克，產率33%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：1.37-1.41(t，J=6.8Hz，3H)，3.30-3.34(m，2H)，3.47-3.86(m，8H)，4.36-4.38(d，J=7.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.80-4.82(d，J=8.4Hz,1H)，6.92-6.96(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.21-7.23(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.63-7.67(m，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：484(M+H)+。
實施例111
4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(9-(4-Fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
實施例111A
2-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
加入化合物(E)-N,N-二甲基-4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4- 基亞胺基)甲基)苯甲醯胺((E)-N,N-dimethyl-4-((1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-ylimino)methyl)benzamide)(1.36克，4.4毫莫耳)，4-氟苯甲醛(4-fluorobenzaldehyde)(600毫克，4.84毫莫耳)，鈉(405毫克，17.6毫莫耳)，乙醇(ethanol)(40毫升)，及丙酸乙酯(ethyl propionate)(66毫升)，並將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將得到的混合物在減壓下氣化再以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1到5：1)純化後得到標題的化合物，為固體(490毫克，產率22%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：461(M+1)+。
實施例111B
4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(9-(4-Fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
將2-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(490毫克，1毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(15毫升)的混合物在40℃下攪拌3小時。然後將此混合物冷卻至室溫並過濾後得到標題的化合物(110毫克，產率24%)，為白色固體。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.82(s，1H)，2.93(s，1H)，4.36-4.38(d，J=9.2Hz，1H)，4.78-4.80(d，J=9.2Hz，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.25-7.28(m，2H)，7.32-7.40(m，3H)，7.45(s，1H)，7.56-7.60(t，J=8Hz，1H)，12.17(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：429 (M+1)+。
實施例112
4-(8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
實施例112A
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將4-甲醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(4-formyl-N,N-dimethylbenzamide)(960毫克，5.42毫莫耳)，(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(diethoxymethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1.84克，5.42毫莫耳)及甲醇鈉(sodium methoxide)(499毫克，21.7毫莫耳)的混合物加入丙酸乙酯(ethyl propionate)(30毫升)中，並將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將得到的混合物在減壓下氣化再以乙酸乙酯(EtOAc)(100毫升×4)萃取並濃縮。這樣可得粗產物(250毫克)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：545(M+1)+。
實施例112B
4-(8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(8-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H- pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
將2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(Ethyl 2-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(250毫克，0.46毫莫耳)，及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(85%，5毫升)加入甲醇(MeOH)(15毫升)中，並將此混合物在室溫下攪拌5小時。將得到的混合物減壓濃縮至體積剩15毫升然後過濾；將此濾液氣化後得到標題的化合物，為白色固體(180毫克，產率76%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：513(M+1)+。
實施例112C
4-(8-(4-甲醯基苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(8-(4-Formylphenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
在4-(8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(4-(8-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)(180毫克，0.35毫莫耳)的乙腈(acetonitrile)(10毫升)溶液中加入三氟醋酸(trifluoroacetic acid)(5毫升)，攪拌30分鐘，然後將此混合物在減壓下氣化後得到標題的化合物(140毫克，產率91%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：439(M+1)+。
實施例112D
4-(8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
將溶解在乾的二氯甲烷(DCM)(20毫升)中的溶液：4-(8-(4-甲醯基苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(4-(8-(4-formylphenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)(140毫克，0.32毫莫耳)，攪拌過後加入醋酸，接著再加入二甲基胺(dimethylamine)(57毫克，1.3毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)(102毫克，0.48毫莫耳)。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌12小時。在減壓下移除二氯甲烷(DCM)。殘餘物以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，再以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為白色固體(15毫克，產率10%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.19(dd，6H)，2.93(s，3H)，3.06(s，3H)，3.40(dd，2H)，4.34(d，1H)，4.16-7.19(m，5H)，7.23-7.26(m，4H)，7.54(d，1H)，7.61(t，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：468(M+1)+。
實施例113
9-(4-氟苯基)-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在二氯甲烷(dichloromethane)(20毫升)中的4-(9-(4-氟苯基)-3- 側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(150毫克，0.39毫莫耳)，N-甲基哌嗪(N-methylpiperazine)(117毫克，1.17毫莫耳)及醋酸(acetic acid)(117毫克，1.95毫莫耳)混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物冷卻至0℃並加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(124毫克，0.58毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下移除二氯甲烷。此粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物(48毫克，產率22%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.02(s，3H)，3.60-3.81(m，8H)，4.36-4.38(d，J=7.6Hz,1H)，4.47(s，2H)，4.80-4.82(d，J=7.6Hz,1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.12-7.15(m，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.52-7.57(m，3H)，7.64-7.68(m，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：470(M+1)+。
實施例114
9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例114A
4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 4-(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzyl)piperazine-1-carboxylate)
將在二氯甲烷(dichloromethane)(20毫升)中的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(150毫克，0.39毫莫耳)，哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl piperazine-1-carboxylate)(218毫克，1.17毫莫耳)，及醋酸(117毫克，1.95毫莫耳)混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物冷卻至0℃，並加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(124毫克，0.58毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下移除二氯甲烷(Dichloromethane)。此粗產物以快速層析(flash chromatography)純化後得到標題的化合物(70毫克，產率32%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：556(M+1)+。
實施例114B
9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在氯化氫(氣態)乙腈(acetonitrile)(飽和。10毫升)溶液中溶解的4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl 4-(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzyl)piperazine-1-carboxylate)(70毫克，0.12毫莫耳)混合物在室溫下攪拌3小時。然後過濾此混合物後得到粗產物。此粗產物以快速層析(flash chromatography)純化後得到標題的化合物，為鹽酸鹽(35毫克，產率60%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿 CD3OD)δ(ppm)：2.63-2.64(m，4H)，3.19-3.21(m，4H)，3.54(s，2H)，4.29-4.31(d，J=8.0Hz,1H)，4.69-4.71(d，J=8.4Hz,1H)，6.89-6.93(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.19-7.26(m，5H)，7.54-7.56(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：456(M+1)+。
實施例115
9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-((3-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例115A
1-第三-丁基2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸4-苯甲酯
(4-Benzyl 1-tert-butyl 2-methylpiperazine-1,4-dicarboxylate)
在0℃下，將氯甲酸苄酯(benzylchloroformate)(3.0毫升)逐滴加入在二氯甲烷(methylene chloride)(15毫升)中的2-甲基-哌嗪(2-methyl-piperazine)(2.0克，20毫莫耳)溶液。將此混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌2小時。然後將此混合物冷卻至0℃，並加入二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine)(4.5毫升)，接著加入第三丁氧羰基酸酐((Boc)2O)(4.8克，22毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜，然後以旋轉式真空減壓濃縮機(rotary evaporation)移除溶劑。以乙酸乙酯(EtOAc)溶解殘餘物，以水及鹵水洗滌，以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並以矽膠管柱層析方式(乙酸乙酯(EtOAc)：己烷=1：9)純化後得到油狀的中間產物(4.8克，72%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：357(M+23)+。
實施例115B
2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate)
將480毫克的10%鈀/碳(Pd/C)加入在甲醇(25毫升)中的酯2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲基-1-第三-丁基-二酯(4-benzyl 1-tert-butyl 2-methylpiperazine-1,4-dicarboxylate)(4.8克，14.4毫莫耳)溶液，並在室溫的氫氣中攪拌過夜。過濾並濃縮後得到標題的產物(2.8克，產率97%)，為無色的油。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.21(d，J=6.8Hz，3H)，1.46(s，9H)，2.64-2.70(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.88-3.01(m，3H)，3.78(d，J=12.4Hz，1H)，4.16(m，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：201(M+1)+。
實施例115C
4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 4-(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate)
將在二氯甲烷(10毫升)中的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(200毫克，0.52毫莫耳)及2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl 2-methylpiperazine-1-carboxylate(311毫克，1.56毫莫耳)混合物在室溫下攪拌過夜，然後加入氰硼氫化鈉(NaBH3CN)(129毫克，2.1毫莫耳)，並再將此混合物攪拌5小時。濃縮殘餘物並以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3：1到1：1)純化後得到標題的化合物(70毫 克，產率24%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：570(M+1)+。
實施例115D
9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-((3-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在2毫升鹽酸-乙腈(HCl-acetonitrile)中的4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl 4-(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate)(70毫克，0.123mole)混合物攪拌2小時。濃縮並將殘餘物以高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題產物，為白色固體(30毫克，產率52%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.87(d，J=6.4Hz，3H)，1.49(t，J=10Hz，1H)，1.83(t，J=10Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.64(m，2H)，2.75(m，1H)，3.32(s，3H)，4.34(d，J=9.2Hz，1H)，4.72(d，J=9.2Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.13-7.24(m，7H)，7.37-7.41(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，12.15(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：470(M+1)+。
實施例116
4-(8-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(8-(4-Fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
實施例116A
3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將鈉(115毫克，5毫莫耳)加入乙醇(EtOH)(10毫升)得到乙醇鈉。以丙酸乙酯(10毫升)溶解(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(500毫克，1.96毫莫耳)，及4-甲醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(4-formyl-N,N-dimethylbenzamide)(382毫克，2.16毫莫耳)，並在0℃下逐滴加入乙醇鈉溶液到此混合物，接著將此混合物加熱到30℃維持1h。在反應完的混合物中加入水及乙酸乙酯(EtOAc)，分離有機相，以水及鹵水洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮後得到此粗產物。將此粗產物以快速層析(flash chromatography)(甲醇(MeOH)：二氯甲烷(DCM)1：25)純化後得到標題的化合物(400毫克，產率44%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：461(M+1)+。
實施例116B
4-(8-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-9-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(4-(8-(4-Fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phtha1azin-9-yl)-N,N-dimethylbenzamide)
以甲醇(MeOH)(20毫升)溶解3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)-2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(400毫克，0.87毫莫耳)及水合聯氨 (hydrazine monohydrate)(85%，10毫升)的混合物，並在35℃下攪拌2小時。將此混合物在減壓下濃縮。將得到的混合物過濾，以水及甲醇洗滌此固體後得到白色固體，並將此固體在40℃真空下乾燥後得到標題的化合物(100毫克，產率54%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.85(s，3H)，2.94(s，3H)，4.37-4.40(d，1H)，4.80-4.82(d，1H)，7.17-7.25(m，5H)，7.33-7.36(m，2H)，7.39-7.41(d，1H)，7.45(s，1H)，7.57-7.61(t，1H)，12.19(s，1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：429(M+1)+。
實施例117
9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例117A
9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在25℃下，將醋酸(AcOH)(94毫克，1.56毫莫耳)加入在無水二氯甲烷(DCM)(4毫升)中攪拌過的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(0.1克，0.26毫莫耳)混合物，0.5小時然後加入吡咯啶(pyrrolidine)(37毫克，0.52毫莫耳)，攪拌過夜。在冰浴下加入三乙 醯基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)，並攪拌5小時。將此混合物濃縮後得到粗產物。以乙酸乙酯溶解此粗產物，並將2N鹽酸(HCl)(10毫升)加入此溶液。分離水相並加入20%氫氧化鈉(NaOH)(20毫升)。將此混合物以乙酸乙酯萃取並分離有機相後得到標題的化合物(30毫克，產率26%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：441(M+1)+。
實施例117B
9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在鹽酸/甲醇溶液(20毫升)中的9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(9-(4-fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(30毫克)混合物在25℃下攪拌0.5小時。在減壓下移除甲醇。過濾此混合物並以水洗滌，在50℃下乾燥過夜後得到標題的化合物(24毫克，產率74%)。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.00(s，2H)，2.16(s，2H)，3.14(s,2H)，3.41(s，2H)，4.32(s,2H)，4.35-4.38(d，1H)，4.78-4.80(d，1H)，6.91-6.95(t，2H)，7.10-7.13(t,2H)，7.22-7.24(d，1H)，7.42(m，4H)，7.56-7.58(d，2H)，7.64-7.70(1H)；經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：441(M+1)+。
實施例118
9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例118A
2-側氧基-N-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙醯胺
(2-Oxo-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)-2-phenylacetamide)
將三乙醇胺(TEA)(8毫升)加入在二氯甲烷(240毫升)中的4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(4.0克，26.8毫莫耳)，2-側氧基-2-苯基醋酸(2-oxo-2-phenylacetic acid)(4.1克，26.8毫莫耳)及苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基異脲六氟化磷(HBTU)(15.2克，40.2毫莫耳)溶液。將反應完的混合物在室溫下攪拌過夜。在得到的混合物中加水，並以1%鹽酸水溶液調整至pH=6-7，然後過濾。以乙酸乙酯萃取此濾液。將乙酸乙酯層氣化並將此粗產物以梯度層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯6：1到3：1)純化後得到標題的化合物(5.0克，產率66%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：282(M+1)+。
實施例118B
N-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-N-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙醯胺
(N-(4-Methoxybenzyl)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)-2-phenylacetamide)
在2-側氧基-N-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙醯胺(2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)-2-phenylacetamide)(5克，11.7毫莫耳)的甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(48毫升)溶液中加入氫化鈉(NaH)(0.78克，19.5毫莫耳)。將此溶液在室溫下攪拌1.5小時，接著加入1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(1-(chloromethyl)-4-methoxy-benzene)(2.8毫升)。在30℃下攪拌過夜後，將得到的混合物加水並以0.5N鹽酸水溶液(aq.HCl)調整至 pH=3~4。然後加入乙酸乙酯，濃縮並過濾，以乙酸乙酯洗此濾液，合併後的乙酸乙酯層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，再以矽膠管柱快速層析(flash chromatography)純化後得到想要的化合物(4.7g，產率66%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：402(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.73(s，3H)，4.83-5.17(m，4H)，6.89-6.91(d，J=8.8Hz，2H)，7.18-7.20(m，2H)，7.24-7.26(m，1H)，7.38-7.42(t，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.69-7.71(m，1H)，7.75-7.81(m，3H)。
實施例118C
4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 4-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-3-phenyl-1,2-dihydroquinoline-5-carboxylate)
將在無水丙酸乙酯(ethyl propionate)(120毫升)中的N-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-N-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙醯胺(N-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)-2-phenylacetamide)(4.7克，11.7毫莫耳)及無水硫酸鈉(Na2SO4)(16.6克，117毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(673毫克，29.2毫莫耳)在無水乙醇(70毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌18小時。將此混合物以水(100毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(250毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到產物(4.02克，產率80%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：430(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.23-1.26(t，J=6.8Hz，3H)，3.69(s，3H)， 4.21-4.23(m，2H)，5.46(s，1H)，6.86-6.88(d，J=7.6Hz，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.36-7.55(m，7H)，10.59(s，1H)。
實施例118D
4-羥基-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 4-hydroxy-2-oxo-3-phenyl-1,2-dihydroquinoline-5-carboxylate)
將在三氟醋酸(trifluoroacetic acid)中的4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 4-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-3-phenyl-1,2-dihydroquinoline-5-carboxylate)(298毫克，2毫莫耳)混合物迴流加熱48小時。移除溶劑後，以乙酸乙酯洗滌殘餘物後得到標題的化合物，為白色固體(250毫克，產率32%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：310(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.25(t，J=7.2Hz，3H)，4.23(q，J=7.2Hz，2H)，7.08(d，J=7.2Hz，1H)，7.31-7.43(m，6H)，7.52(t，J=8Hz，1H)，10.39(s，1H)，11.64(s，1H)。
實施例118E
9-苯基-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3,8(7H,9H)-二酮
(9-Phenyl-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazine-3,8(7H,9H)-dione)
將4-羥基-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-5-羧酸乙酯(Ethyl 4-hydroxy-2-oxo-3-phenyl-1,2-dihydroquinoline-5-carboxylate)(330毫克，1.1毫莫耳)加入水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(2毫升)中，將此混合物用微波在110℃下攪拌2.5小時。然後此混合物冷卻至室溫，在真空下移除溶劑。以甲醇洗滌殘餘物，然後以管柱層析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇=300：1到50：1)純化後得到灰白色固體(148 毫克，產率53%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：278(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：5.09(s，1H)，7.17-7.40(m，6H)，7.77-7.81(m，2H)，11.10(s，1H)，12.57(s，1H)。
實施例118F
9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在95℃的氮氣中，將9-苯基-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3,8(7H,9H)-二酮(9-phenyl-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazine-3,8(7H,9H)-dione)(80毫克，2.2毫莫耳)，硼烷(BH3)(0.7毫升，1莫耳/升在四氫呋喃四氫呋喃(THF)中)，二氧陸圜(dioxane)(4毫升)的混合物在密封的試管中攪拌2小時。然後在此混合物中加入甲醇(MeOH)~鹽酸(氣態)(0.2毫升)，在95℃下攪拌20分鐘。然後將此混合物冷卻並以三乙胺(Et3N)調整到pH=8。在真空下移除溶劑，並將粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20：1到1：1)純化後得到標題的化合物，為黃色固體(18.3毫克，產率24%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：264(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.60-3.64(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，4.21(t，J=5.2Hz，1H)，7.09-7.11(d，J=8Hz，1H)，7.16-7.29(m，5H)，7.53-7.61(m，2H)。
實施例119
8-(4-氟苯基)-9-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例119A
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(20毫升)中的(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(690毫克，2.7毫莫耳)及4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde)(300毫克，2.7毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(250毫克，10.8毫莫耳)在乙醇(10毫升)中]。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後以水(20毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯萃取三次，以水及鹵水洗滌，然後氣化後得到此粗產物，再以層析法純化後，得到黃色固體(120毫克，產率11%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：395(M+1)+。
實施例119B
8-(4-氟苯基)-9-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升)及甲醇(5毫升)中的2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(120毫克) 混合物在室溫下攪拌4小時。然後將此溶液氣化，將此粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為白色固體(20毫克，產率18%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：363(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.50(s，3H)，4.83-4.86(d，J=11.6Hz，1H)，5.00-5.03(d，J=11.6Hz,1H)，7.12-7.19(m，3H)，7.39-7.42(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.60-7.64(t，J=8Hz，1H)，8.31(s，1H)，12.24(s，1H)。
實施例120
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例120A
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在室溫下的氮氣中，將乙醇鈉(1.26克，54.9毫莫耳)加入在丙酸乙酯(ethyl propionate)(310毫升)中的4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(5.0克，19.6毫莫耳)及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carbaldehyde)(2.8克，25.5毫莫耳)溶液。將此混合物在55℃下攪拌2小時。然後將得到的混合物在減壓下氣化，並以乙酸乙酯(150毫升×4)萃取並濃縮萃取物。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠， 石油醚：乙酸乙酯=20：1到1.5：1)純化。得到一固體產物(2.4克，產率31%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：395(M+1)+。
實施例120B
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在一裝有溫度計和磁鐵攪拌子的100毫升圓底錐形瓶中裝滿2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(1.72克，4.4毫莫耳)，甲醇(15毫升)，及聯胺(NH2NH2)(4毫升，85%)。將此混合物在25℃下攪拌5小時。以高效液相層析儀(HPLC)監測反應是否完成。此混合物在減壓下氣化並加入甲醇使呈泥狀。將懸浮液過濾。所得的固體以20毫升甲醇洗滌，並乾燥後得到標題的化合物(1.4克，產率90%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：363(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：3.65(s，3H)，4.93-4.97(m，2H)，7.12-7.19(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.58-7.60(m，1H)，7.79(s，1H)，12.22(s，3H)。
實施例121
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)- 8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phtha1azin-3(7H)-one)
實施例121A
N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺
(N-Methyl-3-nitropyridin-4-amine)
小心地將甲基胺(methyl amine)(25%水溶液，10毫升，63毫莫耳)加入在二氯甲烷(dichloromethane)(15毫升)中的4-氯-3-硝基吡啶(4-chloro-3-nitropyridine)(2克，12.6毫莫耳)懸浮液。將反應完的混合物加熱至40℃。攪拌1小時候，將此混合物倒入水(20毫升)中，並過濾收集沈澱物，在真空下乾燥後得到標題的化合物(1.9克，產率98%)，為黃色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：154(M+1)+。
實施例121B
N-4-甲基吡啶-3,4-二胺
(N-4-methylpyridine-3,4-diamine)
將在甲醇(50毫升)中的N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺(N-methyl-3-nitropyridin-4-amine)(2.5克，16.3毫莫耳)及鈀/碳(Pd/C)(10%，500毫克)懸浮液在室溫下氫化過夜。然後過濾此混合物並將此濾液氣化後得到此產物(1.2克，產率60%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：124(M+1)+。
實施例121C
1,2-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
(1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine)
將在醋酸酐(acetic anhydride)(25毫升)中的N4-甲基吡啶-3,4-二胺(N4-methylpyridine-3,4-diamine)(2.5克，20.3毫莫耳)溶液迴流過夜。然後在減壓下氣化醋酸酐(acetic anhydride)並加入1N鹽酸 (hydrochloride acid)。然後以二氯甲烷(50毫升×3)萃取此混合物。水層以碳酸氫鈉中和，並以二氯甲烷(50毫升×3)萃取。將有機層濃縮後得到標題的化合物(1.9克，產率64%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：148(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：2.64(s，3H)，3.74(s，3H)，7.23-7.24(d，J=5.2Hz，1H)，8.39-8.41(d，J=5.2Hz，1H)，8.98(s，1H)。
實施例121D
1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醛(1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carbaldehyde)
將二氧化硒(selenium dioxide)(665毫克，5.10毫莫耳)加入在乾的1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)(7.5毫升)中的1,2-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1,2-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine)(500毫克，3.40毫莫耳)溶液。將此混合物以微波加熱至130℃維持5分鐘。然後過濾此混合物並濃縮後得到此粗產物，再以管柱層析方式(矽膠，石油醚：二氯甲烷(DCM)10：1到1：1)純化後得到標題的化合物(400毫克，產率28%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：162(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.61(s，3H)，5.91(s，1H)，7.67-7.70(d，J=5.6Hz,1H)，8.39-8.41(d，J=5.6Hz，1H)，8.93(s，1H)。
實施例121E
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在0℃下，將乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(171毫克，7.45毫莫耳)在乙醇(10毫升)中]加入在丙酸乙酯(20毫升)中的1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carbaldehyde)(400毫克，2.48毫莫耳)，(E)-4-(4-氟苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-fluorobenzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(634毫克，2.48毫莫耳)溶液。然後將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後將此混合物以水(10毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取殘餘物。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=25：1到5：1)純化後得到標題的化合物(150毫克，產率14%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：445(M+1)+。
實施例121F
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one
將在甲醇(5毫升)中的2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(150毫克，0.34毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升)混合物在室溫下攪拌4小時。然後在減壓下氣化甲醇並以乙酸乙酯(20毫升×4)萃取殘餘物。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以層析法(矽膠，二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)=25：1到1：1)純化得到標題的化合物(6.7毫克，產率5%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質 比(m/z)為：413(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.58(s，3H)，4.93-4.95(d，J=11.6Hz,1H)，5.04-5.07(d，J=11.6Hz,1H)，6.85-6.90(t，J=8.8Hz，2H)，7.12-7.14(d，J=8.0Hz，1H)，7.38-7.44(m，3H)，7.49-7.57(m，2H)，8.19-8.21(d，J=5.6Hz，1H)，8.72(s，1H)。
實施例122
5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Chloro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例122A
5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
(5-Chloro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid)
在-5~0℃下，將5-氯-2-甲基苯甲酸(5-chloro-2-methylbenzoic acid)(13.2克，77.6毫莫耳)逐部份加入濃硫酸(conc.H2SO4)(90毫升)中。然後在-5~0℃下逐滴加入濃硝酸(conc.HNO3)(10.5克，1744毫莫耳)加濃硫酸(conc.H2SO4)(15毫升)的混合物，在超過1.5小時的期間。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌2小時。將此混合物劇烈攪拌後倒入碎冰中並以過濾方式收集沈澱物。以乙酸乙酯(EtOAc)溶解沈澱物，以鹵水洗滌，以無水無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並濃縮後得到粗製的標題化合物(13.2克)，不經進一步純化即用於下一步驟。
實施例122B
5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
(Methyl 5-chloro-2-methyl-3-nitrobenzoate)
將在乾的甲醇(100毫升)中粗製成的5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(5- chloro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid)(13.2克)溶液冷卻至0℃(3毫升)，並逐滴加入濃硫酸(conc.H2SO4)。加入後，將此混合物加熱迴流16小時。在減壓下移除溶劑後，將此粗產物以矽膠管柱層析(石油醚比石油醚/乙酸乙酯(EtOAc)=50：1)純化後得到標題的化合物(6.3克，兩步驟產率35%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：230(M+1)+，231(M+2)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：2.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.84-7.85(d，1H)，7.98-7.99(d，1H)。
實施例122C
2-(溴甲基)-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯
(Methyl 2-(bromomethyl)-5-chloro-3-nitrobenzoate)
將在四氯甲烷(CCl4)(50毫升)中的5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(5-chloro-2-methyl-3-nitrobenzoate)(6克，26.2毫莫耳)，溴丁二醯亞胺(NBS)(5.1克，28.8毫莫耳)及過氧化苯甲醯(BPO)(0.63克，2.6毫莫耳)混合物迴流加熱過夜。加入水(200毫升)並在減壓下移除四氯甲烷(CCl4)。以二氯甲烷(DCM)(200毫升×3)萃取殘餘物。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並濃縮後得到粗製的標題化合物(7克，產率87%)，為棕色的油，不用再進一步純化即用於下一步驟。
實施例122D
6-氯-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮
(6-Chloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)
將在1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)(50毫升)及水(50毫升)中的2-(溴甲基)-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(2-(bromomethyl)-5-chloro-3-nitrobenzoate)(7克，22.8毫莫耳)混合物迴流加熱4天。在減壓下移除 二氧陸圜(Dioxane)。以乙酸乙酯(EtOAc)(300毫升×4)萃取殘餘物。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並濃縮後得到粗產物，再以矽膠管柱層析(石油醚比石油醚/乙酸乙酯(EtOAc)=5：1)純化後得到標題的化合物(4克，產率82%)為白色固體。
實施例122E
4-胺基-6-氯異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-Amino-6-chloroisobenzofuran-1(3H)-one)
將溶解在乙酸乙酯(EtOAc)(250毫升)中的6-氯-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(6-chloro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-one)(5克，23.5毫莫耳)及鈀/碳(Pd/C)(10%，500毫克)懸浮液，在25℃，一大氣壓的氫氣(hydrogen)下攪拌12小時。過濾此混合物，且以乙酸乙酯(EtOAc)(100毫升×3)洗滌此結塊。將此濾液濃縮後得到標題的化合物(3.87克，產率90%)為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：184(M+1)+。
實施例122F
(E)-4-(苯亞基胺基)-6-氯異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(Benzylideneamino)-6-chloroisobenzofuran-1(3H)-one)
將在二氯甲烷(80毫升)中的4-胺基-6-氯異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-amino-6-chloroisobenzofuran-1(3H)-one)(1克，5.46毫莫耳)，苯甲醛(0.72克，6.79毫莫耳)及硫酸鎂(6克)混合物迴流攪拌過夜。此混合物在減壓下氣化，並將殘餘物在真空下乾燥。即得到粗產物(740毫克)且不用再進一步純化即可用在下一步驟。
實施例122G
7-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 7-chloro-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將乙醇鈉(650毫克，9.6毫莫耳)加入溶解在丙酸乙酯(40毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)-6-氯異苯并呋喃-1(3H)-酮(720毫克，2.66毫莫耳)及1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(330毫克，3毫莫耳)溶液。將此混合物在室溫下攪拌3小時。然後將得到的混合物在減壓下氣化，並以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，石油醚：乙酸乙酯=20：1到1.5：1)純化後得到標題的化合物，為固體(170毫克，產率15%)。
實施例122H
5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Chloro-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升)加入溶解在甲醇(15毫升)中的7-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 7-chloro-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(429毫克，1.05毫莫耳)溶液。將此混合物在25℃下攪拌5小時。將得到的混合物減壓濃縮至體積剩10毫升然後過濾，得到58毫克的固體(產率14%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：378(M+1)+；379(M+2)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：3.42(s，3H)，4.69(d，J=10.0Hz，1H)，4.98(d，J=10.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，6.73(s，1H)，6.89(s，1H)，7.14(s，1H)，7.27(dd，4H)，7.38(d，J=6.4Hz，2H)，7.62(s，1H)，12.36(s，1H)。
實施例123
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例123A
(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)
在0℃下將4-胺基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(4克，22.3毫莫耳)加入溶解在無水乙腈(acetonitrile)(100毫升)中攪拌過的4-((二甲基胺基)甲基)苯甲醛(4-((dimethylamino)methyl)benzaldehyde)(4克，24.5毫莫耳)及無水硫酸鎂(15.8克，111.5毫莫耳)的混合物。加入後，將此混合物迴流攪拌3天。過濾此混合物並以乙酸乙酯(50毫升×3)洗滌此結塊。此濾液濃縮後得到粗產物，在異丙醇中再結晶，得到標題的化合物(3.7克，產率55%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：314(M+1)+。
實施例123B
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(10毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺 基)甲基)苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(500毫克，1.6毫莫耳)及4-氟苯甲醛(218毫克，1.76毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(110毫克，4.8毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌3小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解餘物然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化後得到標題的化合物(100毫克，產率13%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：465(M+1)+。
實施例123C
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.5毫升)及甲醇(2毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(100毫克)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。此粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物(35毫克，產率37%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：433(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.12(s，3H)，3.35(s，2H)，4.21(d，J=8.0Hz，1H)，4.64(d，J=8.0Hz，1H)， 6.81-6.85(m，3H)，6.99-7.01(m，2H)，7.13-7.19(m，5H)；19F-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：-105.66(s)，-118.17(s)。
實施例124
8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例124A
2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2,3-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(50毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(1克，31.9毫莫耳)及4-((二甲基胺基)甲基)苯甲醛(4-((dimethylamino)methyl)benzaldehyde)(0.52克，31.9毫莫耳)的混和物冷卻至0℃。接著逐滴加入醇鈉的乙醇溶液(鈉(220毫克，95.8毫莫耳)在乙醇(20毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以層析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇=10：1到20：3)純化後得到標題化合物(520毫克，產率33%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：503。
實施例124B
8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8,9-Bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(10毫升)及甲醇(50毫升)中的2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2,3-bis(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(520毫克)混合物在23℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。過濾此混合物並以水洗滌後得到標題的化合物(11毫克，產率20%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：472(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.09(s，12H)，3.31(s，4H)，4.22(d，J=8.0Hz，1H)，4.67(d，J=8.0Hz，1H)，6.80(dd，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.06-7.11(m，5H)，7.14-7.16(m，2H)；19F-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：-105.58(s)。
實施例125
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例125A
4-(二乙氧基甲基)苯甲醛
(4-(Diethoxymethyl)benzaldehyde)
在0℃下，將三乙氧基甲烷(triethoxymethane)(12.15克，82毫莫 耳)逐滴加入在乙醇(10.3克，223.6毫莫耳)中的對苯二甲醛(terephthalaldehyde)(10克，74.55毫莫耳)，氯化銨(ammonium chloride)(160毫克，3.0毫莫耳)混合物。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮此混合物，將殘餘物以矽膠管柱層析純化後得到標題的化合物(7.0克，產率50%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：209(M+1)+。
實施例125B
1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
(1-(4-(Diethoxymethyl)phenyl)-N,N-dimethylmethanamine)
將在甲醇(200毫升)中的溶液：4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(4-(diethoxymethyl)benzaldehyde)(6.8克，32.69毫莫耳)及二甲基甲胺(dimethylaminein)33%(重量百分比)水溶液(9.25克，98毫莫耳)，在室溫下攪拌過夜。在冰鎮下，一部分一部分的加入硼氫化鈉(1.85克，49毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌4小時。將此混合物以水(100毫升)淬冷，並以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將萃取物以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗製成的標題產物(7.0克，產率90%)，且不再經進一步純化即用於下一步驟。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：238(M+1)+。
實施例125C
4-((二甲基胺基)甲基)苯甲醛
(4-((Dimethylamino)methyl)benzaldehyde)
將在鹽酸(hydrogen chloride)(3M在30毫升水中)中的1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(1-(4-(diethoxymethyl)phenyl)-N,N-dimethylmethanamine)(7.0克，29.5毫莫耳)混合物在室溫下攪拌5小時。然後以乙酸乙酯(ethyl acetate)(50毫升×3)萃取此混合物。水層以 小蘇打鹼化至pH=10，以乙酸乙酯(ethyl acetate)(50毫升×3)萃取，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物(3.95克，產率82%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：164(M+1)+。
實施例125D
(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(4-((Dimethylamino)methyl)benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)
將在乙腈(acetonitrile)(50毫升)中的4-((二甲基胺基)甲基)苯甲醛(4-((dimethylamino)methyl)benzaldehyde)(1.0克，6.13毫莫耳)，4-胺基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(1.024克，6.13毫莫耳)及無水硫酸鎂(7.356克，61.3毫莫耳)溶液迴流加熱2天。將此溶液在真空中過濾並濃縮。此粗產物在異丙醇(isopropanol)中再結晶後得到標題的化合物(1.15克，產率60%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：313(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：2.28(s，6H)，3.52(s，2H)，5.38-5.38(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.42-7.44(m,1H)，7.46-7.48(d，J=8Hz，2H)，7.87-7.89(d，J=8Hz，2H)，8.51(s，1H)。
實施例125E
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(5毫升)中的混合化合物苯甲醛(75毫克，0.705毫莫 耳)及(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(220毫克，0.705毫莫耳)冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(65毫克，2.82毫莫耳)在乙醇(3毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌2.5小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯萃取三次。萃取物以水及鹵水洗滌，然後蒸發溶劑。此粗產物以層析法純化後得到標題的化合物為黃色固體(80毫克，產率25%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：447(M+1)+。
實施例125F
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(5毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(80毫克，0.18毫莫耳)混合物在室溫攪拌4小時。以真空方式去除溶劑；此粗產物以層析法純化後得到標題的化合物，為黃色固體(22毫克，產率30%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：415(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.14(s，6H)，3.36(s，2H)，4.18-4.21(d，J=8.8Hz，1H)，4.67-4.69(d，J=9.2Hz,1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.99-7.01(m，2H)，7.08-7.19(m，8H)。
實施例126
8-(4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((3,4-Dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例126A
3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate)
在0℃下，將第三丁氧羰基酸酐((Boc)2O)(4.14克，0.019莫耳)逐滴加入在二氯甲烷(15毫升)中的2-甲基-哌嗪(2-methyl-piperazine)(2.0克，0.02莫耳)及三乙基胺(triethylamine)(6毫升)溶液。將此混合物在室溫下攪拌以旋轉式真空減壓濃縮機(rotary evaporation)移除溶劑。以二氯甲烷溶解殘餘物以飽和碳酸氫鈉及鹵水洗滌，以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥，並以矽膠管柱層析(二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)：Et3N=75：1：0.2)純化後得到白色固體(1.65克，42%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：201(M+1)+。
實施例126B
3,4-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 3,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)
在分子篩(molecular sieves)上，將3-甲基哌嗪羧酸第三丁酯(tert-Butyl-3-methylpiperazine carboxylate)(1.49克，7.45毫莫耳)及聚甲醛(paraformaldehyde)(1.12克，37.2毫莫耳)溶解在甲醇(MeOH)及醋酸(5：1)。在25℃下，將氰基硼氫化鈉(NaBCNH3)(1.88克，29.8毫莫耳)加入此懸浮液中。接著將此漿狀物加熱至80℃維持10小時。然後將此混合物冷卻，過濾並濃縮。以二氯甲烷溶解殘餘物並以飽和碳酸氫鈉 洗滌。將有機溶液以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並濃縮後得到白色的油狀物(1.2克，90%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：215(M+1)+。
實施例126C
1,2-二甲基哌嗪
(1,2-Dimethylpiperazine)
在室溫下，將三氟醋酸(Trifluoroacetic acid)(7毫升)加入在二氯甲烷(15毫升)中的3,4-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl-3,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate)(1.7克，7.94毫莫耳)溶液，接著攪拌1小時。殘餘物以旋轉式真空減壓濃縮機，在減壓下移除溶劑後得到標題的化合物。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：201(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.21(d，J=6.8Hz，3H)，1.46(s，9H)，2.64-2.70(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.88-3.01(m，3H)，3.78(d，J=12.4Hz，1H)，4.16(m，1H)。
實施例126D
8-(4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
8-(4-((3,4-Dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在二氯甲烷(methylene chloride)(10毫升)中的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(200毫克，0.52毫莫耳)，1,2-二甲基哌嗪(1,2-dimethylpiperazine)(311毫克，1.56毫莫耳)混合物在室溫下攪拌過 夜，然後加入氰基硼氫化鈉(NaBCNH3)(129毫克，2.08毫莫耳)，將此混合物再攪拌5小時。移除溶劑後，將殘餘物以管柱層析方式純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3：1到1：1)得到標題的化合物(70毫克，26%)。 經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：484(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.43(d，J=5.2Hz，3H)，2.84(s，3H)，3.29(m，1H)，3.33-3.44(m，6H)，4.03(s，2H)，4.22(m，1H)，4.65(m，1 H)，6.91(m，1H)，6.97(m，1H)，7.00(d，J=8Hz，2H)，7.23-7.37(m，4H)，7.65(m，1H)，7.77(d，J=7.2Hz，1H)，9.92(s，1H)。
8-(4-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例127A
1-第三-丁基2,6-二甲基哌嗪-1,4-二羧酸-4-苯甲酯
(4-Benzyl 1-tert-butyl 2,6-dimethylpiperazine-1,4-dicarboxylate)
在0℃下，將氯甲酸苄酯(benzylchloroformate)(3.0毫升)逐滴加入在二氯甲烷(15毫升)中的2,6-二甲基哌嗪(2,6-dimethylpiperazine)(2.28克，20毫莫耳)溶液。將此混合物在0℃下攪拌一小時接著在接著在室溫下2小時。將此混合物冷卻至0℃，加入二異丙基乙基胺(4.5毫升)接著再加入第三丁氧羰基酸酐((Boc)2O)(4.8克，22毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜，然後以旋轉式真空減壓濃縮機(rotary evaporation)移除溶劑。以乙酸乙酯(EtOAc)溶解殘餘物，以水及鹵水洗滌，以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯 (EtOAc)：己烷=1：9)純化後得到油狀的中間產物(4.8克，72%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：361(M+23)+。
實施例127B
2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三-丁酯
(tert-Butyl 2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate)
將480毫克10%鈀/碳(Pd/C)加入在甲醇(25毫升)中的1-第三丁基2,6-二甲基哌嗪-1,4-二羧酸4-苯甲酯(4-benzyl 1-tert-butyl 2,6-dimethylpiperazine-1,4-dicarboxylate)(4.8克，0.0144莫耳)溶液，並在室溫的氫氣(H2)中攪拌過夜。將得到的混合物過濾並濃縮後得到標題的產物(2.8克，97%)，為無色的油。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：215(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.25(d，J=6.8Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.64(s，1H)，2.78-2.87(m，4H)，3.99-4.05(m，2H)。
實施例127C
4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸-(2R,6R)-第三丁酯
((2R,6R)-tert-Butyl 4-(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzyl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate)
將在二氯甲烷(10毫升)中的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(200毫克，520毫莫耳)，2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl 2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate)(335毫克，1.56毫莫耳)混合物在室溫下攪拌過夜，然後加入氰基硼氫化鈉 (NaBCNH3)(129毫克，2.08毫莫耳)並將此混合物再攪拌5小時。移除溶劑後，將殘餘物以管柱層析方式純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3：1到1：1)後得到標題的化合物(72毫克，24%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：584(M+1)+。
實施例127D
8-(4-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在鹽酸-乙腈(HCl-CH3CN)(2毫升)中的(2R,6R)-第三丁基4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸((2R,6R)-tert-butyl 4-(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzyl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate)(72毫克，0.12毫莫耳)混合物攪拌2小時。移除溶劑後，以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化此殘餘物後得到標題的產物，為白色固體(33毫克，53%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：497(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO))δ(ppm)：1.02-1.03(d，J=6.4Hz，6H)，1.58(t，J=10Hz，1H)，2.66(d，J=10Hz，1H)，2.91(t，J=6.8Hz，2H)，3.41(s，2H)，4.20(d，J=10Hz，1H)，4.58(d，J=10Hz,1H)，4.98(s，1 H)，6.97(t，J=2.4Hz，2H)，7.04(d，J=8.0Hz，1H)，7.09(d，J=2.4Hz，2H)，7.16(d，J=2.4Hz，2H)，7.58(t，J=7.6Hz，1H)，7.73(d，J=7.6Hz，1H)，10.34(s，1H)。
實施例128
9-苯基-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-Phenyl-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在乾的二氯甲烷(DCM)(15毫升)中攪拌過的4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(367毫克，1毫莫耳)溶液中加入醋酸(0.2毫升)，再加入吡咯啶(pyrrolidine)(213毫克，3毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。接著在0℃下加入硼氫化鈉(sodium borohydride)(318毫克，1.5毫莫耳)。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌12小時。在減壓下移除二氯甲烷(DCM)。以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，再以致備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物(62毫克，產率14%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：423(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.82-1.85(m，2H)，1.97(s，2H)，3.01-3.05(m，2H)，3.26(d，2H)，4.27(d，2H)，4.36(d，1H)，4.84(d，1H)，7.13-7.23(m，6H)，7.36-7.40(m，5H)，7.48(s，1H)，7.57-7.61(t，1H)，12.18(s，1H)。
實施例129
8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-(azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在乾的二氯甲烷(dichloromethane)(20毫升)及甲醇(MeOH)(2毫升)中攪拌過的4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(150毫克，0.41毫莫耳)溶液中加入醋酸(120毫克)接著再加入氮雜環丁烷(azetidine)(70毫克，1.23毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後在0℃下加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(131毫克，0.62毫莫耳)。加入後，將此混合物在此溫度下攪拌5小時。在減壓下移除二氯甲烷(DCM)。以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，再以管柱層析方式純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇=100：1至15：1)後得到標題的化合物(84毫克，產率51%)，為黃色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：409(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.38-2.43(m，2H)，3.98(t，J=8Hz，4H)，4.20(s，2H)，4.27(d，J=8Hz，1H)，4.77(d，J=8Hz，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.10-7.17(m，4H)，7.27-7.35(m，4H)，7.50-7.52(m，1H)，7.57-7.62(m，1H)。
實施例130
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在乙腈(acetonitrile)(7毫升)中的4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2- de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克，0.22毫莫耳)，醋酸(60uL)及吡咯啶(pyrrolidine)(1.05克，15毫莫耳)混合物在室溫下攪拌4小時。在0℃下將氰基硼氫化鈉(NNaCNBH3)(36毫克，0.67毫莫耳)加入此混合物中。加入後，將此混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下移除溶劑後立即以乙酸乙酯洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到標題的化合物，為白色固體(21毫克，產率22%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：427(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR：(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6&D2O)δ(ppm)：1.66(d，J=2.8Hz，4H)，2.37(s，4H)，3.38(s，3H)，3.50(s，2H)，4.62(d，J=10Hz，1H)，4.90(d，J=10.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.87(s，1H)，7.15-7.20(m，3H)，7.29-7.32(m，3H)，7.36-7.38(m，1H),7.54-7.58(m，1H)，12.15(s，1H)。
實施例131
9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例131A
(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
將在乙腈(acetonitrile)(100毫升)中的1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(680毫克，6.18毫莫耳)，4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(920.8毫克，6.18毫莫耳)及無水硫酸鎂(7.41克，61.8毫莫耳)溶液迴流加熱兩天。 過濾此混合物並在真空下移除溶劑。此粗產物從異丙醇(isopropanol)中再結晶後得到標題的化合物(1.49克，產率68%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：242(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)；4.06(s，3H)，5.52(s，2H)，7.22(s，1H)，7.52(s，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.66(s，1H)。
實施例131B
3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(10毫升)中的4-氟苯甲醛(4-fluorobenzaldehyde)(248毫克，2毫莫耳)及(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(482毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(184毫克，8毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌0.5小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯萃取三次，以水及鹵水洗滌，然後濃縮後得到此粗產物，再以管柱層析方式純化後得到黃色固體(200毫克，產率25%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：394(M+1)+。
實施例131C
9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro- 2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(5毫升)中的3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(200毫克，0.5毫莫耳)混合物在室溫下攪拌4小時。得到的混合物過濾並以水(20毫升)及甲醇(5毫升)洗滌後得到白色固體，在50℃真空下乾燥後得到標題的化合物(25毫克，產率14%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：362(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.58(s，3H)，4.52-4.54(d，J=7.2Hz，1H)，4.94-4.97(m，1H)，6.69-6.70(m，1H)，6.96-6.97(m，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，7.51-7.55(t，J=8.0Hz，1H)，12.2(s，1H)。
實施例132
9-(4-氟苯基)-8-(quinolin-6-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(quinolin-6-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例132A
喹啉-6-甲醛
(Quinoline-6-carbaldehyde)
將二氧化硒(SeO2)(10.89克，99毫莫耳)及6-甲基喹啉(6-methylquinoline)(12.87克，90毫莫耳)的混合物加熱到150℃並攪拌16小時。然後將它冷卻至室溫並加入乙酸乙酯(EtOAc)(400毫升)。過濾後，將此濾液濃縮得到粗化合物，以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯 (EtOAc)5：1到2：1)純化後得到標題的化合物(2.87克，產率20%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：158(M+1)+。
實施例132B
(E)-4-(喹啉-6-基亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(quinolin-6-ylmethyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
將在乙腈(acetonitrile)(100毫升)中的喹啉-6-甲醛(quinoline-6-carbaldehyde)(786毫克，5.0毫莫耳)，4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(745毫克，5.0毫莫耳)及無水硫酸鎂(6.0克，50.0毫莫耳)溶液迴流加熱兩天。過濾此溶液過濾並在真空下移除。此粗產物從異丙醇(isopropanol)中再結晶後得到標題的化合物(1.348克，產率93%)經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：289(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：5.57(s，2H)，7.63-7.77(m，4H)，8.14-8.16(d，J=8.8Hz,1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.53-8.56(m，2H)，8.99-9.01(m，2H)。
實施例132C
3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(10毫升)中的4-氟苯甲醛(4-fluorobenzaldehyde)(248毫克，2毫莫耳)及(E)-4-(喹啉-6-基亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(quinolin-6-ylmethyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(576毫克，2毫莫耳)混合化合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(184毫克，8 毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌0.5小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯萃取三次。以水及鹵水洗滌後，以旋轉式真空減壓濃縮機(rotary evaporation)去除溶劑。將此粗產物以層析法純化後得到黃色固體。將此固體在50℃真空下乾燥後得到標題的化合物(260毫克，產率29%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：441(M+1)+。
實施例132D
9-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(quinolin-6-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(5毫升)中的3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(260毫克，0.59毫莫耳)混合物在室溫下攪拌4小時。得到的混合物過濾並以水(20毫升)及甲醇(5毫升)洗滌後得到標題的化合物，為白色固體(61毫克，產率25%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：409(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.52-4.55(d，J=9.6Hz，1H)，4.98-5.01(d，J=9.6Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.19-7.22(m，3H)，7.41-7.43(d，J=7.6Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.54(s，1H)，7.59-7.63(t，J=7.6Hz，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，7.91-7.93(m，1H)，8.24-8.26(d，J=7.6Hz，1H)，8.85-8.86(m，1H)，12.20(s，1H)。
實施例133
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-p-tolyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例133A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-對甲苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-3-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(30毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(500毫克，1.7毫莫耳)及4-甲基苯甲醛(4-methylbenzaldehyde)(204毫克，1.7毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(156毫克，6.8毫莫耳)在乙醇(30毫升)中)。加入後，將此混合物在10℃下攪拌1小時，接著在30℃下3小時。將此混合物以水(30毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(30毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以層析法純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇=100：1至10：1)後得到標題的化合物(110毫克，產率：15%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：443(M+1)+。
實施例133B
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-p-tolyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(3毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-對甲苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-3-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(120毫克)混合物在10℃下攪拌2.5小時。將此混合物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為白色固體(14毫克，產率11%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：411(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.18(s，3H),2.31(s，6H)，3.57(s，2H)，4.25-4.27(d，J=8.4Hz，1H)，4.72-4.74(d，J=8.4Hz，1H)，6.95-7.02(m，4H)，7.19-7.29(m，5H)，7.55-7.57(m，1H)，7.62-7.64(t，J=8Hz，1H)。
實施例134
9-(4-氯苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Chlorophenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例134A
3-(4-氯苯基)-2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在無水丙酸乙酯(25毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4- ((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(588毫克，2毫莫耳)及4-氯苯甲醛(4-chlorobenzaldehyde)(281毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。逐滴加入甲醇鈉的甲醇溶液(鈉(115毫克，5毫莫耳)在無水乙醇(10毫升)中)，並將此混合物在25℃下攪拌3小時。將得到的混合物以水(5毫升)淬冷，然後在減壓下氣化。以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取殘餘物，合併後的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以管柱層析方式純化(矽膠，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇=30：1)後得到標題的化合物(260毫克，產率28%)為黃色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：463(M+1)+。
實施例134B
9-(4-氯苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Chlorophenyl)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(20毫升)中的3-(4-氯苯基)-2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(260毫克，0.56毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(3毫升)混合物在30℃下攪拌4小時。將此混合物濃縮後得到粗產物，再以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物(34毫克，產率14%)，為白色固體，甲酸鹽。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：431(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.66(s，6H)，4.20-4.21(d，J=4.8Hz，2H)，4.39-4.42(d，J=8.8Hz， 1H)，4.82-4.84(d，J=8.8Hz，1H)，7.15-7.20(m，4H)，7.25-7.27(d，2H)，7.35-7.42(m，5H)，7.46(s，1H)，7.58-7.62(t，J=8.0Hz，1H)，9.74(br s，1 H)，12.18(s，1H)。
實施例135
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例135A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將甲醇鈉(120毫克，5.2毫莫耳)加入在丙酸乙酯(ethyl propionate)(30毫升)中的4-甲氧基苯甲醛(231毫克，1.7毫莫耳)及(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(500毫克，1.7毫莫耳)溶液。並將此混合物在25℃下攪拌4小時。然後在得到的混合物中加水(10毫升)並在減壓下氣化，以乙酸乙酯(EtOAc)(4×100毫升)萃取，並濃縮至乾。得到粗產物(250毫克)，且不經進一步純化即用於下一步驟。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：459(M+1)+。
實施例135B
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(5毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(70毫克，0.15毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)混合物在室溫攪拌5小時。將得到的混合物在減壓下氣化至體積剩1毫升然後過濾。將此濾液濃縮後得到標題的化合物，為白色固體(26.5毫克)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：427(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：2.79(s，6H)，3.71(s，3H)，4.24(s，2H)，4.26(d，1H)，4.77(d，1H)，6.74(d，2H),6.99(d，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.35-7.43(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，7.65(t，3H)。
實施例136
8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Diethylamino)methyl)phenyl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在二氯甲烷(dichloromethane)(50毫升)中的4-(3-側氧基-9-苯基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(3-oxo-9-phenyl-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(80毫克，0.22毫莫耳)，二乙基胺(diethylamine)(47毫克，0.65毫莫耳)及醋酸(39毫克，0.65毫莫耳)混合物在室溫下攪拌60分鐘。將此混合物冷卻至0℃後，立即加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(69.3毫克，0.33毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下移除二氯甲烷。將此粗產物以層析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇=50：1)純化後得到標題的化合物(34毫克，產率36%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：425(M+H)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：1.10(t，6H)，2.64(q，4H)，3.70(s，2H)，4.30(d，J=8.0Hz，1H)，4.75(d，J=8.0Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.13-7.20(m，4 H)，7.22-7.29(m，4H)，7.54-7.56(dd，J=8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。
實施例137
8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Diethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在乾的二氯甲烷(DCM)(15毫升)中攪拌過的4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)benzaldehyde)(260毫克，0.68毫莫耳)溶液中，加入醋酸(0.2毫升)，接著再加入二乙基胺(diethylamine)(148毫克，2.03毫莫耳)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。然後在0℃下在此混合物加入硼氫化鈉(212毫克，1.01毫莫耳)。將此混合物在此溫度下攪拌12小時。在減壓下移除二氯甲烷(DCM)。以乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗滌殘餘物並過濾。將此濾液濃縮後得到粗產物，再以快速層析(flash chromatography)純化後得到標題的化合物，為白色固體(27.3毫克，產率9%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：442 (M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：3.12-3.17(m，4H)，4.27(s，2H)，4.34(d，1H)，4.78(d，1H)，6.91(t，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.38-7.45(m，4H)，7.56-7.58(m，1H)，7.64(t，1H)。
實施例138
9-(4-氯苯基)-8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Chlorophenyl)-8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例138A
(E)-4-(4-((二乙基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(4-((diethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
在0℃下，在無水乙腈(acetonitrile)(100毫升)中攪拌過的4-((二乙基胺基)甲基)苯甲醛(4-((diethylamino)methyl)benzaldehyde)(3.7克，19.4毫莫耳)及無水硫酸鎂(11.6克，96.8毫莫耳)混合物中加入4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(2.89克，19.4毫莫耳)。加入後將此混合物迴流攪拌3天。過濾此混合物並以乙酸乙酯(50毫升×3)洗滌此結塊。將此濾液濃縮後得到粗產物，從異丙醇中再結晶後得到標題的化合物(2.1克，產率：32%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：323(M+1)+。
實施例138B
3-(4-氯苯基)-2-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-4- oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(10毫升)中的(E)-4-(4-((二乙基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((diethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(500毫克，1.55毫莫耳)及4-氯苯甲醛(4-chlorobenzaldehyde)(218毫克，1.55毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(107毫克，4.66毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌3小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化後得到粗製成的標題的化合物(268毫克，產率35%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：491(M+1)+。
實施例138C
9-(4-氯苯基)-8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Chlorophenyl)-8-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.5毫升)及甲醇(2毫升)中的3-(4-氯苯基)-2-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(268毫克)混合物在23℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。將粗產物以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物(93毫克，產率37%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質 比(m/z)為：459(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.93(t，6H)，2.38(q，4H)，3.44(s，2H)，4.35(d，1H)，4.73(d，1H)，7.13-7.19(m，5H)，7.22-7.25(m，4 H)，7.38(d，2H)，7.41(s，1H)，7.56-7.59(m，1H)。
實施例139
5-氟-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例139A
(E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-6-Fluoro-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)ethyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
將在乙腈(acetonitrile)(100毫升)中的1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(659毫克，6.0毫莫耳)，4-胺基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-amino-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(1.0克，6.0毫莫耳)，及無水硫酸鎂(7.2克，60.0毫莫耳)溶液迴流加熱2天。過濾此溶液並在真空下移除溶劑。此粗產物從異丙醇中再結晶後得到標題的化合物(1.068克，產率68%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：260(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.04(s，3H)，5.49(s，2H)，7.24(s，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.73-7.76(m，1H)，8.70(s，1H)。
實施例139B
7-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 7-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(10毫升)中的苯甲醛(212毫克，2毫莫耳)及(E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-6-fluoro-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)518毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(184毫克，8毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌0.5小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯萃取三次。合併後的有機層以水及鹵水洗滌，然後氣化至乾。將此粗產物以層析法純化後得到黃色固體。此固體在50℃真空下乾燥後得到標題的化合物(250毫克，產率32%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：394(M+1)+。
實施例139C
5-氟-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(5毫升)中的7-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 7-fluoro-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(250毫克，0.636毫莫耳)混合物在室溫下攪拌4小時。將得到的混合物過濾並以水(20毫升) 及甲醇(5毫升)洗滌後得到白色固體，在50℃真空下乾燥後可得到標題的化合物(34.6毫克，產率15%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：362(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.56(s，3H)，4.48-4.49(d，J=6.0Hz，1H)，5.01-5.03(m，1H)，6.70-6.71(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.14-7.26(m，5H)，7.66-7.67(m，1H)，12.33(s，1H)。
實施例140
5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-(4-fluorophenyl)-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例140A
7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 7-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(10毫升)中的4-氟苯甲醛(4-fluorobenzaldehyde)(248毫克，2毫莫耳)及(E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-6-fluoro-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)sobenzofuran-1(3H)-one)(518毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入醇鈉的乙醇溶液(鈉(184毫克，8毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌0.5小時。將此混合物以水(20毫升)淬冷並在真空下去除溶劑。以水溶解殘餘物並以乙酸乙酯萃取三次。合併後的有機層以水及鹵水洗滌。 去除溶劑後，將此粗產物以快速管柱層析純化後得到黃色固體，在50℃下以真空方式乾燥得到標題的化合物(200毫克，產率：24%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：412(M+1)+。
實施例140B
5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-(4-fluorophenyl)-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(5毫升)中的7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(7-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(200毫克，0.486毫莫耳)混合物在室溫下攪拌4小時。將得到的混合物過濾並以水(20毫升)及甲醇(5毫升)洗滌後得到白色固體。在50℃真空下乾燥後得到標題的化合物(25.4毫克，產率14%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：380(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：3.56(s，3H)，4.52-4.53(d，J=6.8Hz，1H)，5.02-5.04(m，1H)，6.73(s，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.99-7.09(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，7.69(s，1H)，12.34(s，1H)。
實施例141
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-乙基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-ethylphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例141A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(4-ethylphenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(15毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(588毫克，2毫莫耳)及4-乙基苯甲醛(4-ethylbenzaldehyde)(268毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(138毫克，6毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌3小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化得到粗製成的標題化合物(290毫克，產率32%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：457(M+1)+。
實施例141B
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-乙基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-ethylphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(10毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4- ((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(4-ethylphenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(290毫克)混合物在30℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化後得到標題的化合物(112毫克，產率42%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：425(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：1.12(t，3H)，2.10(s，6H)，2.52(q，2H)，3.34(s，2H)，4.31(d，J=8.0Hz，1H)，4.76(d，J=8.0Hz，1H)，7.04(m，4H)，7.15-7.20(m，3H)，7.25-7.27(m，2H)，7.38-7.41(m，3H)，7.59-7.61(m，1H)。
實施例142
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-異丙基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-isopropylphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例142A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-異丙基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(4-isopropylphenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(15毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)ethyl)enzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(588毫克，2毫莫耳)及4-異丙基苯甲醛(4-isopropylbenzaldehyde)(296毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(138毫克，6毫莫耳)在乙醇中(5毫升))。加入後，將此混合物在室溫下攪拌3小時。將此混 合物以水淬冷(10毫升)並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，然後再以管柱層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化後得到標題的化合物(210毫克，產率22%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：471(M+1)+。
實施例142B
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-異丙基苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-isopropylphenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1毫升)及甲醇(10毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-異丙基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-3-(4-isopropylphenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(210毫克)混合物在23℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。將此粗產物以快速層析(flash chromatography)純化後得到標題的化合物(72毫克，產率37%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：439(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：1.18(d，3H)，1.19(d，3H)，2.26(s，6H)，2.79-2.83(m，1H)，3.51(d，2H)，4.27(d，J=8.0Hz，1H)，4.73(d，J=8.0Hz，1H)，6.98-7.00(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，7.18-7.22(m，3 H)，7.25-7.27(m，2H)，7.54-7.56(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)。
實施例143
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫- 2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例143A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在無水丙酸乙酯(25毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)ethyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(541毫克，1.84毫莫耳)及4-(三氟甲基)苯甲醛(4-(trifluoromethyl)benzaldehyde)(320毫克，1.84毫莫耳)混合物冷卻至0℃。然後逐滴加入乙醇鈉的甲醇溶液(鈉(127毫克，5.51毫莫耳)在無水乙醇(10毫升)中)，並將此混合物在25℃下攪拌4小時。得到的混合物以水(5毫升)淬冷，然後在減壓下移除溶劑。以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取殘餘物並將合併後的有機層以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷比二氯甲烷/甲醇=30：1)純化後得到標題的化合物(150毫克，產率16%)，為黃色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：497(M+1)+。
實施例143B
8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-9-(4- (trifluoromethyl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(10毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(150毫克，0.30毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.5毫升)混合物在30℃下攪拌過夜。將此混合物在減壓下濃縮後得到粗產物，再以快速層析(flash chromatography)純化後得到標題的化合物(60毫克，產率34.5%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：465(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：2.64(s，3H)，2.65(s，3H)，4.19-4.20(d，J=4.0Hz，2H)，4.53-4.55(d，J=9.2Hz，1H)，4.88-4.90(d，J=9.2Hz，1H)，7.20-7.22(d，J=7.6Hz，1H)，7.35-7.46(m，7H)，7.50(s，1H)，7.56-7.63(m，3H)，9.69-9.71(br s，1 H)，12.20(s，1H)。
實施例144
8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Diethylamino)methyl)phenyl)-9-p-tolyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例144A
2-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-對甲苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-4-oxo-3-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將在丙酸乙酯(ethyl propionate)(15毫升)中的(E)-4-(4-((二乙基胺基)甲基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((diethylamino)methyl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(644毫克，2毫莫耳)及4-甲基苯甲醛(240毫克，2毫莫耳)混合物冷卻至0℃。接著逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(鈉(138毫克，6毫莫耳)在乙醇(5毫升)中)。加入後，將此混合物在室溫下攪拌3小時。將此混合物以水(10毫升)淬冷並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗產物，再以管柱層析方式(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化後得到標題的化合物(320毫克，產率34%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：471(M+1)+。
實施例144B
8-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-9-對甲苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-((Diethylamino)methyl)phenyl)-9-p-tolyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phtha1azin-3(7H)-one)
將在水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升，85%)中的2-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-對甲苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((diethylamino)ethyl)henyl)-4-oxo-3-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(320毫克)混合物及甲醇(10毫升)在30℃下攪拌過夜。在減壓下移除甲醇。將此粗產物以層析法(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化後得到標題的化合物(85毫克，產率29%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：439(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：0.93(t，6H)，2.20(s，3H)，2.39(q，4H)，3.42(d，2H)，4.27(d，J =8.0Hz，1H)，4.73(d，J=8.0Hz，1H)，6.98-7.00(m，4H)，7.15-7.17(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，7.35-7.38(m，2H)，7.54-7.56(m，1H)，12.12(s，1H)。
實施例145
9-(4-氟苯基)-8-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例145A
2-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
(tert-Butyl 2-oxopyrrolidine-1-carboxylate)
在乙腈(acetonitrile)(400毫升)中的2-吡咯烷酮(2-pyrrolidinone)(10.82克，127毫莫耳)溶液裡，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，4-dimethylamino pyridine)(1.53克，12.6毫莫耳)，接著再加入二羧酸-二-第三-丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(33.6克，77.1毫莫耳)的乙腈(acetonitrile)20毫升)溶液。將反應完的混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物在真空下濃縮，並以二乙醚吸收所得到的油。將此混合物連續地以1N鹽酸(HCl)及鹵水洗滌。有機相以無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮得到標題的化合物為黃色的油(15克，64%)，其直接在下一個步驟中使用。
實施例145B
第三丁基4-(4-溴苯基)-4-側氧基丁基胺基甲酸酯
(tert-Butyl 4-(4-bromophenyl)-4-oxobutylcarbamate)
在一澈底乾燥過的三頸圓底錐形瓶中裝設迴流濃縮裝置，加東西的通道及氬(Ar)的輸入管。然後將鎂粉(7.5克，311毫莫耳，以碘 (iodine)活化)及乾的四氫呋喃四氫呋喃(THF)(300毫升)放入此裝置。將在乾的四氫呋喃四氫呋喃(THF)(200毫升)中的1,4-二溴苯(1,4-dibromobenzene)73.5克，311毫莫耳)溶液，以可以讓此混合物維持在迴流狀態的速率緩慢加入。完全加入後，將此混合物再迴流2小時。冷卻至室溫後，將此溶液加入-78℃下的2-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(tert-butyl 2-oxopyrrolidine-1-carboxylate)(48克，260毫莫耳)的四氫呋喃(THF)(320毫升)溶液中，並將此混合物在-78℃下攪拌2小時。將此溶液回溫至自然乾球溫度(ambient temperature)並在以水沖洗(quenching)之前再攪拌10小時。加入鹽酸(1N，100毫升)並將此混合物在自然乾球溫度(ambient temperature)下攪拌10分鐘。將此混合物濃縮並將殘餘物分散在乙酸乙酯及鹵水之間。有機相以無水硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮後得到粗產物，再以管柱層析方式(乙酸乙酯(EtOAc)：氯甲烷(DCM)：己烷=1：1：15)純化後得到標題的化合物，為白色固體(53克，產率60%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：342(M+1)+。
實施例145C
5-(4-溴苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯
(5-(4-Bromophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole)
將第三丁基4-(4-溴苯基)-4-側氧基丁基胺基甲酸酯(tert-Butyl 4-(4-bromophenyl)-4-oxobutylcarbamate)(3.42克，10毫莫耳)在三氟乙酸(TFA)(10毫升)中攪拌6小時。然後在此混合物中加入50%氫氧化鈉(NaOH)溶液至pH=13-14，過濾此白色沈澱物，以水洗滌並乾燥後得到標題的化合物，為白色固體(1.8克，產率80%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：224(M+1)+。
實施例145D
2-(4-溴苯基)吡咯啶
(2-(4-Bromophenyl)pyrrolidine)
在-41℃下，將硼氫化鈉(NaBH4)(1.52克，40毫莫耳)加入在水/甲醇(MeOH)(30毫升，體積比1：4)中的5-(4-溴苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯(5-(4-bromophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole)(4.48克，20毫莫耳)溶液。攪拌4小時候，此溶液可以被回溫至室溫。只要經薄層層析(TLC)認定此反應已完成，就加入2N鹽酸(HCl)將未反應的硼氫化鈉沖洗(quench)。然後將此溶液以水及乙醚稀釋，並分兩層。水層以多一分的乙醚洗滌，以4M氫氧化鈉(NaOH)(pH 12-13)鹼化並以乙酸乙酯洗滌。合併後的有機萃取物以鹵水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥。將溶劑氣化後得到標題的粗產物，為黃色的油(3.8克，產率84%)，且直接在下一個步驟中使用。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：226(M+1)+。
實施例145E
2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶
(2-(4-Bromophenyl)-1-methylpyrrolidine)
將在密封試管中的2-(4-溴苯基)吡咯啶(2-(4-bromophenyl)yrrolidine)(0.5克，2.2毫莫耳)，甲酸(formic acid)(0.11毫升，2.42毫莫耳)，甲醛(formaldehyde)(0.2毫升，2.42毫莫耳，在水中含量37%)，水(4毫升)混合物以微波加熱至150℃維持五分鐘。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯(EtOAc)3×15毫升)萃取反應完的混合物，合併後的有機層以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)(5毫升)及鹵水(5毫升)連續洗滌，以硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並在真空下濃縮後得到此粗產物(0.48克，91%)，且直接在下一個步驟中使用。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：240(M+1)+。
實施例145F
4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯甲醛
(4-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)benzaldehyde)
在-78℃下，將正丁基鋰(n-BuLi)(0.88毫升，2.2毫莫耳，2.5莫耳/升，在己烷中)逐滴加入在乾的四氫呋喃(THF)(10毫升)中的2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶(2-(4-bromophenyl)-1-methylpyrrolidine)(0.45克，2毫莫耳)溶液。完全加入後，將此混合物攪拌1小時，然後在此反應系統中加入乾的甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)0.18毫升，2.4毫莫耳)，並再持續攪拌1小時。然後將反應完的混合物分散在乙酸乙酯(EtOAc)及1N鹽酸(HCl)中，以乙酸乙酯(EtOAc)(3×15毫升)萃取此水溶液。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並在真空下濃縮後得到粗產物(0.28克，產率74%)，為黃色的油。此產物不經進一步純化即直接在下一個步驟中使用。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：189(M+1)+。
實施例145G
(E)-4-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)benzylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
將在乙腈(CH3CN)(60毫升)中的4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯甲醛(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)benzaldehyde)(1.89克，10毫莫耳)，4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(1.49克，10毫莫耳)及硫酸鎂(MgSO4)(12克，100毫莫耳)混合物在120℃下迴流4天。經熱過濾後，在減壓下移除部分乙腈(CH3CN)後出現白色沈澱物，直接過濾後可得到標題的化合物(1.3克，產率41%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：440(M+1)+。
實施例145H
3-(4-氟苯基)-2-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
(E)-4-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯亞基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)benzylideneamino)sobenzofuran-1(3H)-one)(0.32克，1毫莫耳)，4-氟苯甲醛(4-flourobenzenaldehyde)(0.248克，2毫莫耳)的混合物溶解在乾的丙酸乙酯(ethyl propionate)(5毫升)中，將乙醇鈉(EtONa)(0.136克，2毫莫耳)的乙醇(EtOH)(5毫升)溶液加入此溶液並將此混合物在室溫下攪拌至在薄層層析(TLC)監測下初始物質消失。將此反應以0.5毫升水淬冷，得到的混合物在真空下濃縮，並將殘餘物以管柱層析方式(甲醇(MeOH)：氯甲烷(DCM)=1：20)純化後得到標題的化合物(200毫克，產率42%)，為淡黃色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：472(M+1)+。
實施例145 I
9-(4-氟苯基)-8-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將聯胺(N2H4)，水(2毫升)加入在甲醇(MeOH)(20毫升)中攪拌過的3-(4-氟苯基)-2-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)phenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(200毫克， 0.42毫莫耳)溶液，攪拌此混合物4小時，然後在真空下濃縮並將殘餘物以層析法(甲醇(MeOH)：二氯甲烷(DCM)=1：20)純化後得到標題的化合物，為白色固體(45毫克，產率24%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：440(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.97(m，3H)，2.11(s，3H)，2.25(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.97-2.99(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，4.19-4.22(d，J=10.4Hz，1H)，4.57-4.59(d，J=10.4Hz，1H)，4.90(s，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.95-6.97(m，2H)，7.03-7.05(d，J=7.6Hz，1H)，7.10-7.12(d，J=8Hz，2H)，7.20-7.22(d，J=8Hz，2H)，7.57-7.61(t，J=7.6Hz，1H)，7.74-7.76(d，J=7.6Hz，1H)，9.94(s，1H)。
實施例146
9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例146A
2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯
(Benzyl 2-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)
在自然乾球溫度(ambient temperature)下，將碳酸鉀(5.52克，40莫耳)及氯甲酸苯甲酯(benzyl chloroformate)(1.88克，11毫莫耳)加入在二氧陸圜(dioxane)(18毫升)及水(12毫升)中的2-(4-溴苯基)吡咯啶(2-(4-bromophenyl)pyrrolidine)(2.26克，10毫莫耳)溶液，並攪拌過夜。然後將此混合物分散在乙酸乙酯及鹵水間。將有機相在真空下濃縮並將殘餘物以管柱層析方式(矽膠，乙酸乙酯(EtOAc)：己烷=1：10)純化 後得到標題的化合物(2.95克，82%)，為無色的油。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：360(M+1)+。
實施例146B
2-(4-甲醯基苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯
(Benzyl 2-(4-formylphenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)
在50毫升圓底錐形瓶中放入二(三苯基膦)二氯化鈀(Pd(PPh3)2Cl2)(70毫克，0.1毫莫耳)，及甲酸鈉(sodium formate)(510毫克，7.5毫莫耳)並以一氧化碳沖洗(purge)。以針筒加入甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(7毫升)及2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(benzyl 2-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(1.8克，5毫莫耳)。在100℃的一氧化碳中將此混合物劇烈攪拌8小時。然後將反應完的混合物冷卻至室溫並分布在乙醚(100毫升)及水(15毫升)中間。以水洗滌有機相(3×15毫升)，以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥並在真空下濃縮。以管柱層析方式(矽膠，乙酸乙酯(EtOAc)：己烷=1：10)純化殘餘物後得到標題的化合物(0.31克，產率20%)，為無色的油。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：309(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：1.73-1.88(m，3H)，2.31-2.41(m，1H)，3.57-3.67(m，2H)，4.84-5.06(m，3H)，6.84-6.86(m，1H)，7.12-7.34(m，4H)，7.41-7.43(d，J=8.0Hz，2H)，7.85-7.87(d，J=8.0Hz，2H)，9.98-9.99(d，J=6.0Hz，1H)。
實施例146C
(E)-2-(4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基亞胺基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯
((E)-benzyl 2-(4-((1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4- ylimino)methyl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)
將在乙腈(CH3CN)(20毫升)中的2-(4-甲醯基苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(benzyl 2-(4-formylphenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(0.62克，2毫莫耳)，4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(0.298克，2毫莫耳)，硫酸鎂(MgSO4)(2.4克，20毫莫耳)混合物在120℃下迴流4天。經熱過濾後，在真空下濃縮此濾液並以管柱層析方式(乙酸乙酯(EtOAc)：二氯甲烷(DCM)：己烷=1：1：6)純化殘餘物後得到標題的化合物(0.35克，產率30%)為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：440(M+1)+。
實施例146D
2-(4-(1-(苯甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-(1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將乙醇鈉(EtONa)(0.155克，2.28毫莫耳)的乙醇(EtOH)(6毫升)溶液加入在乾的丙酸乙酯(ethyl propionate)(5毫升)中的(E)-2-(4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基亞胺基)甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(E)-benzyl 2-(4-((1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-ylimino)methyl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(0.5克，1.14毫莫耳)及4-氟苯甲醛(4-flouro benzaldehyde)(0.284克，2.28毫莫耳)溶液，並將此混合物在室溫攪拌至在薄層層析(TLC)監測下初始物質消失。然後將反應完的混合物以0.5毫升水淬冷，將得到的混合物在真空下濃縮，並將殘餘物以管柱層析方式純化後得到標題的化合物(130毫克，產率20%)，為黃色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：592(M+1)+。
實施例146E
2-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯
(Benzyl 2-(4-(9-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)
將聯胺(N2H4)，水(2毫升)加入在甲醇(MeOH)(20毫升)中攪拌過的2-(4-(1-(苯甲基氧基羰基)吡咯啶-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-(1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(130毫克，0.22毫莫耳)溶液，此反應持續4小時，然後將此混合物在真空下濃縮並將殘餘物以層析法(乙酸乙酯(EtOAc)：己烷=1：2)純化後得到標題的化合物(100毫克，產率81%)，為白色固體。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：560(M+1)+核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：1.77-1.90(m，3H)，2.25(m，1H)，3.65-3.68(m，2H)，4.10-4.23(m，2H)，4.59-4.61(d，J=10.0Hz，1H)，4.90-5.14(m，2H)，6.82-7.09(m，10H)，7.27-7.32(m，2H)，7.37(s，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，9.61(s，1H)。
實施例146F
9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將2-(4-(9-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(Benzyl 2-(4-(9-(4-fluorophenyl)- 3-oxo-3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-8-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(60毫克，0.107毫莫耳)溶解在蒸餾過的甲醇(15毫升)中，並將反應完的混合物在室溫的氫氣，及鈀(palladium)碳催化劑(11毫克，0.01毫莫耳)中攪拌2小時。反應完後，以矽藻土(Celite)過濾去除催化劑，並在減壓下移除溶劑。將此殘餘物以製備型薄層層析法(preparative TLC)(甲醇(MeOH)：二氯甲烷(DCM)=1：10)純化後得到標題的化合物(5毫克，產率11%)，為白色泡沫。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：426(M+1)+核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CD3OD)δ(ppm)：1.78-1.88(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，3.05-3.12(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.34-4.36(d，J=8.0Hz，1H)，4.75-4.77(d，J=8.0Hz，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.29-7.34(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)。
實施例147
8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-methyl-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例147A
2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在0℃的氮氣(N2)中，將碘甲烷(iodomethane)(0.2毫升，2.28毫莫 耳)加入在甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)(10毫升)中的2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(150毫克，0.38毫莫耳)及碳酸銫(cesium carbonate)(268毫克，0.76毫莫耳)溶液。將反應完的混合物在0℃下攪拌4小時，然後在室溫下攪拌過夜。在得到的溶液中加入50毫升水，然後以乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。將萃取物濃縮後得到粗產物，為黃色固體(145毫克，產率90%)，且不經進一步純化即用於下一步驟。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：408(M+1)+。
實施例147B
8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-9-methyl-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(70毫克，0.18毫莫耳)中加入水合聯氨(hydrazine monohydrate)(5毫升)並將此混合物在67℃下攪拌10小時。將得到的混合物濃縮並以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為白色固體(9毫克，產率14%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：376(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.57(s，3H)，4.50(s，1H)，6.68-6.69(d，J=0.9Hz，1H)，6.78-6.82(m，2H)， 6.84-6.85(d，J=0.9Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.16-7.18(dd，J 1 =8.0Hz，J 2 =0.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.43-7.45(dd，J 1 =8.0Hz，J 2 =0.8Hz，1H)，7.57-7.61(t，J=7.6Hz，1H)，12.30(s，1H)。
實施例148
9-(4-氟苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例148A
1-苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-Benzyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)
在0℃下將(溴甲基)苯((bromomethyl)benzene)(493毫克，2.88毫莫耳)逐滴加入在乙腈(acetonitrile)(5毫升)中的1H-咪唑-2-甲醛(1H-imidazole-2-carbaldehyde)(240毫克，2.4毫莫耳)及碳酸鉀(potassium carbonate)(662毫克，4.8毫莫耳)溶液。將此混合物在40℃下攪拌4小時。然後將此混合物過濾，將乙腈(acetonitrile)自此濾液中氣化移除後，加入乙酸乙酯(EtOAc)萃取殘餘物，並以鹵水及水洗滌。有機層以無水硫酸鈉(Na2SO4)濃縮並以矽膠管柱層析(乙酸乙酯(EtOAc)：己烷=1：9)後得到標題的化合物(430毫克，產率95%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：187(M+1)+。
實施例148B
(E)-4-((1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-((1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
將在乙腈(acetonitrile)中的1-苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-benzyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(430毫克，1.48毫莫耳),4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(221毫克，1.48毫莫耳)，及硫酸鎂(4.3克)混合物迴流加熱48小時。然後過濾此混合物並氣化移除溶劑。粗產物從異丙醇中再結晶後得到標題的化合物(470毫克，65%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：318(M+1)+。
實施例148C
2-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將乙醇鈉(EtONa)/乙醇(EtOH)(鈉136毫克在5毫升的乙醇(ethanol)中)加入在丙酸乙酯(Ethyl propanoate)(5毫升)中的(E)-4-((1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-((1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(470毫克，1.48毫莫耳)溶液，並在室溫的氮氣(N2)中攪拌30分鐘。然後將此混合物分離在水及乙酸乙酯間。分離有機層，以水及鹵水洗滌以無水硫酸鈉(Na2SO4)乾燥，再以矽膠管柱(乙酸乙酯(EtOAc)：己烷=1：9到1：1)層析後得到標題的化合物(280毫克，產率40%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：470(M+1)+。
實施例148D
8-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro- 2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(4毫升)中的乙基2-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸(ethyl 2-(1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)-3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(280毫克，0.59毫莫耳)及水合聯氨(hydrazine monohydrate)(2毫升，85%)混合物在40℃下攪拌2小時，然後氣化至體積剩原來的一半。過濾此混合物並以乙酸乙酯洗滌此固體後得到標題的化合物(200毫克，產率96%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：437(M+1)+。
實施例148E
9-(4-氟苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-8-(1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在甲醇(4毫升)中的8-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(200毫克，0.46毫莫耳)及氫氧化鈀(palladium hydroxide)(200毫克)混合物以氫氣沖洗(purge)並在60℃下攪拌18小時。然後過濾此混合物，將溶劑氣化移除並以乙酸乙酯洗滌此固體後得到標題的化合物(150毫克，產率94%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：348(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)δ(ppm)：4.93(d，J=8.4Hz，1H)，5.21(d，J=8.4Hz，1H)，7.10(t，J=8.4Hz，2H)，7.21-7.30(m，3H)，7.37(s，1H)，7.45-7.49(m，3H)，4.58(d，J=10Hz,1H)， 7.62-7.67(m，1 H)，7.87(s，1H)。
實施例149
5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例149A
7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 7-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在40℃下將乙醇鈉(EtONa)[(鈉316毫克，13.8毫莫耳)，在25毫升乙醇(ethanol)中]加入在丙酸乙酯(ethyl propionate)(50毫升)中的(E)-4-(苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(1.25克，4.9毫莫耳)，無水亞硫酸鈉(Na2SO3)(1.24克，9.82毫莫耳)，無水硫酸鈉(Na2SO4)(2克，14.7毫莫耳)，及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carbaldehyde)(900毫克，8.1毫莫耳)溶液，然後將此混合物在40℃下攪拌3小時。將得到的混合物在減壓下氣化，以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取並濃縮至乾。將此粗產物以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷：甲醇=200：1到50：1)純化後得到標題的化合物，為綠色固體(190毫克，產率10%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：395(M+1)+。
實施例149B
5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(5-Fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8-phenyl-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.5毫升)加入在甲醇(1毫升)中的7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 7-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(186毫克，0.47毫莫耳)溶液，並將此混合物在25℃下攪拌15小時。然後過濾此混合物後得到白色固體(40毫克，產率24%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：363(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：3.63(s，3H)，4.94-5.03(m，2H)，6.91-6.94(dd，J 1=11.6Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.05-7.08(dd，J 1=9.6Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.42-7.48(m，2H)，7.74(s，1H)，7.79(s，1H)，12.34(s，1H)。
實施例150
9-(4-氟苯基)-9-羥基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-9-hydroxy-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例150A
3-(4-氟苯基)-3-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
將乙醇鈉的乙醇溶液[鈉(220毫克，9.6毫莫耳)，在乙醇(10毫升) 中]加入在丙酸乙酯(ethyl propionate)(20毫升)中的(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyleneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(590毫克，2.4毫莫耳)及4-氟苯甲醛(4-fluorobenzaldehyde)(300毫克，2.4毫莫耳)混合物。加入後，將此混合物在室溫下攪拌過夜。將此混合物以水(10毫升)淬冷，並以真空方式去除溶劑。以水溶解殘餘物，然後以乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。合併後的有機層以鹵水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並濃縮後得到粗產物，再以快速層析(flash chromatography)純化後得到標題的化合物(100毫克，產率10%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：410(M+1)+。
實施例150B
9-(4-氟苯基)-9-羥基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(9-(4-Fluorophenyl)-9-hydroxy-8-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將在85%水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.2毫升)及甲醇(2毫升)中的3-(4-氟苯基)-3-羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(60毫克)混合物在室溫下攪拌1小時。接著在減壓下移除溶劑。將此殘餘物以製備型薄層層析儀(Prep-TLC)(甲醇：二氯甲烷(dichloromethane)=1：20)純化後得到標題的化合物(50毫克，產率80%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：378(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d6)；3.44(s，3H)，5.24(s，1H)，6.84(s，1H)，6.98-7.06(m， 4H)，7.11-7.13(d，J=8.0Hz，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.46(s，1H)，7.56-7.60(t，J=8.0Hz，1H)。
實施例151
8-(4-氟苯基)-8-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-8-methyl-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例151A
(E)-4-(1-(4-氟苯基)亞乙基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
((E)-4-(1-(4-Fluorophenyl)ethylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)
在室溫的氮氣(N2)中，將無水硫酸鎂(8.8克，73.7毫莫耳)及醋酸(0.2毫升)加入在甲苯(toluene)(35毫升)中的4-胺基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4-aminoisobenzofuran-1(3H)-one)(1克，6.7毫莫耳)及1-(4-氟苯基)乙酮(1-(4-fluorophenyl)ethanone)(1.4克，10.1毫莫耳)溶液。然後將反應完的混合物在120℃下攪拌36小時。將反應完的混合物冷卻至90℃並過濾。過濾完後以乙腈(acetonitrile)洗滌結塊，將此濾液併入並氣化至乾後得到黃色固體，再以石油醚洗滌後得到標題的化合物，為白色固體(1.58克，產率88%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：270(M+1)+核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，氘化氯仿CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，3H)，5.16(s，2H)，7.00-7.02(d，J=7.6Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.51-7.56(t，J=7.6Hz，1H)，7.66-7.69(d，J=7.6Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)。
實施例151B
2-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4- 四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在0℃下，將乙醇鈉(EtONa)[鈉(340毫克，14.8毫莫耳)在8毫升乙醇中]迅速加入在丙酸乙酯(ethyl propionate)(20毫升)中的1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1-methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde)(580毫克，5.2毫莫耳)，及(E)-4-(1-(4-氟苯基)亞乙基胺基)異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(1-(4-fluorophenyl)ethylideneamino)isobenzofuran-1(3H)-one)(1克，3.7毫莫耳)溶液，然後將此混合物在30℃下攪拌3小時。得到的混合物加入乙酸乙酯(150毫升)並以水(25毫升×3)洗滌，合併有機層並氣化至乾後得到粗產物，再以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷(dichloromethane)：甲醇=200：1至50：1)純化後得到標題的化合物，為紅色固體(120毫克，產率8%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：408(M+1)+。
實施例151C
8-(4-氟苯基)-8-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
(8-(4-Fluorophenyl)-8-methyl-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在室溫下，將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.7毫升)加入在甲醇(4毫升)中的2-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(120毫克，0.30毫莫耳溶液。將此混合物在30℃下攪拌10小時。將溶劑氣化後得到粗產物，再以14毫升之乙酸乙酯及甲醇 (13：1)混合物洗滌後得到標題的化合物，為綠色固體(40毫克，產率36%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：376(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：1.39(s，3H)，3.71(s，3H)，4.74(s，1H)，6.72(s，1H)，7.03(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.16-7.19(d，J=8Hz，1H)，7.25-7.28(d，J=8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.54-7.58(m，3H)，12.05(s，1H)。
實施例152
消旋物：(8R,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；以及消旋物：(8S,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8R,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮 ((8R,9S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
實施例152A
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯
(Ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)
在40℃下將乙醇鈉(NaOEt)[鈉(870毫克，37.8毫莫耳)在70毫升乙醇(ethanol)中]迅速加入在丙酸乙酯(ethyl propionate)(150毫升)中的(E)-4-(4-((二甲基胺基)甲基)苯亞基胺基)-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮((E)-4-(4-((dimethylamino)methyl)benzylideneamino)-6-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one)(4.2克，13.5毫莫耳)及化合物1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-5-carbaldehyde)(3.0克，27毫莫耳)溶液，接著將此混合物在48℃下攪拌3小時。將得到的混合物減壓濃縮並以乙酸乙酯(250毫升×3)萃取。將此萃取物氣化後得到粗產物，以管柱層析方式(矽膠，二氯甲烷：甲醇=50：1到10：1)純化後得到標題的化合物(560毫克，產率9%)(含順式(cis)及反式(trans)異構物的混合物)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：452(M+1)+。
實施例152B
消旋物：(8R,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8S,9S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H- 1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)；以及消旋物：(8S,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8R,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮之消旋物((8R,9S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將水合聯氨(hydrazine monohydrate)(0.5毫升)加入在甲醇(2毫升)中的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯(ethyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-7-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate)(560毫克，1.24毫莫耳，含順式(cis)及反式(trans)異構物的混合物)溶液並將此混合物在25℃下攪拌10小時。將此混合物在真空下濃縮並將殘餘物以製備型薄層層析儀(Prep-TLC)純化，接著再以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到此對非鏡像異構物(diastereomers)，為白色固體。(消旋物：(8R,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9S)-8-(4- ((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)：20毫克，產率4%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：420(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：2.16(s，6H)，2.88(s，3H)，3.34(s，2H)，4.73-4.74(d，J 2=4.0Hz，1H)，5.02-5.03(d，J 2=4.0Hz，1H)，6.92-6.95(dd，J 1=10.8Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.07-7.09(dd，J 1=10.8Hz，J 2=2.4Hz，1H)，7.04-7.06(d，J=7.6Hz，2H)，7.23-7.25(d，J=7.6Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)，12.45(s，1H)。消旋物：(8S,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8R,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)：140毫克，產率27%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：420(M+1)+；核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：2.10(s，6H)，3.36(s，2H)，3.59(s，3H)，4.91-4.99(m，2H)，6.91-6.95(dd，J 1=2.4，J 2=11.2Hz，1H)，7.05-7.08(dd，J 1=2.4，J 2=9.2Hz，1H)，7.20-7.23(d，J=8.0Hz，2H)，7.35-7.37(d，J=8.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，12.33(s，1H)。
實施例153
消旋物：(8S,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫- 2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)及(8R,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
在室溫下，將消旋物：(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮，及(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one and(8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)(600毫克，1.67毫莫耳)加入30%氫氧化鈉(NaOH)(32毫升)中。將此混合物在85℃下攪拌3小時。接著將此溶液冷卻至5℃並過濾後得到555毫克的白色固體，並以製備型高效液相層析儀(prep-HPLC)純化後得到標題的化合物，為白色固體(40毫克，產率7%)。經質譜分析(使用電灑法，ESI)，荷質比(m/z)為：362(M+1)+。核磁共振氫譜為：1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸(DMSO)-d 6)δ(ppm)：2.74(s，3H)，4.47(d，J=4Hz，1H)，4.90(d，J=4Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.81(s，1H)，7.07-7.17(m，6H)，7.40-7.42(d，J=8Hz，1H)，7.55-7.59(t，J=8Hz，1H)，12.23(s，1H)。
實施例鏡像分析
實施例154
鏡像異構物(enantiomer)：(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)溶解在甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)中，並使用超臨界流體層析儀(super-fluid chromatography(SFC))做鏡像分析，該分析使用IA鏡像管柱並以甲醇(30%)及CO2(70%)為沖提液。
實施例155
鏡像異構物(enantiomer)：(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)。
將5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)溶解在甲醯二甲胺(DMF， Dimethylformamide)中，並使用超臨界流體層析儀(super-fluid chromatography(SFC))做鏡像分析，該分析使用IA鏡像管柱並以甲醇(20%)及CO2(80%)為沖提液。
實施例156
(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)溶解在甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)中，並使用超臨界流體層析儀(super-fluid chromatography(SFC))做鏡像分析，該分析使用IA鏡像管柱並以甲醇(30%)及CO2(70%)為沖提液。
實施例157
(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-Fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)溶解在甲醯二甲胺(DMF，Dimethylformamide)中，並使用超臨界流體層析儀(super-fluid chromatography(SFC))做鏡像分析，該分析使用IA鏡像管柱並以甲醇(30%)及CO2(70%)為沖提液。
實施例158
(8R,9S)-8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-(Azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及(8S,9R)-8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-(azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將8-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-(Azetidin-1-ylmethyl)phenyl)-9-(4-fluorophenyl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)溶解在甲醇中，並使用超臨界流體層析儀(super-fluid chromatography(SFC))做鏡像分析，該分析使用OJ-H鏡像管柱並以甲醇(40%)及CO2(60%)為沖提液。
實施例159
(8R,9S)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8R,9S)-8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)，及 (8S,9R)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮((8S,9R)-8-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)
將8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-5-fluoro-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one)溶解在甲醇中，並使用超臨界流體層析儀(super-fluid chromatography(SFC))做鏡像分析，該分析使用AS-H鏡像管柱並以甲醇(20%)及CO2(80%)為沖提液。
生物實驗研究(Biological Studies)
以化學螢光(使用Trevigen's Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit)(Trevigen CAT#4676-096-K)，評估試驗化合物抑制PARP酵素的效果，並遵從上述製造商之實驗操作規約。
在要進行分析前，先準備以下試劑A)使用蒸餾水將20倍的PARP分析緩衝液(PARP Assay Buffer)稀釋為一倍B)10倍的PARP混和液(10×PARP Cocktail)，包括菸鹼醯胺腺嘌呤二核甘酸(NAD)與生物素化之菸鹼醯胺腺嘌呤二核甘酸(biotinylated NAD)之混合物，並加入10倍的活化DNA與1倍的PARP分析緩衝液稀釋。PARP混和液與活化DNA稀釋後皆為1倍；C)一開始所有試驗化合物皆溶於DMSO，再使用1倍之PARP分析緩衝液連續稀釋；D)人類重組之PARP 1酵素使用1倍之PARP分析緩衝液稀釋，使濃度為0.5unit/15μl；E)10×Strep-Diluent使用1倍之(1×PBS/0.1% Triton X-100)溶液稀釋為1倍；F)於使用前，再將Strep-HRP 500倍以1倍Strep-Diluent稀釋。
PARP活性的化學螢光分析，於預先途有核酸組織蛋白(histone)之96孔盤進行。簡單地說，孔盤拆去封套，每孔加入50μl的1倍的PARP緩衝液，使核酸組織蛋白再成水化物(rehydrate)，於室溫下培養30分鐘。藉由在紙巾上輕拍孔盤，以除去孔中1倍之PARP緩衝液。連續稀釋試驗化合物，使孔盤為每孔10μl。最後使分析中的試驗化合物的濃度為0.0001~1μM。接著加入人類重組之PARP 1酵素，濃度為0.5單位，每孔15μl。酵素加上抑制劑之總體積為25μl。酵素與抑制劑混合物於室溫放置10分鐘。每孔加入1X PARP Cocktail 25μl/well來起始反應。控制組每孔加入1倍之不含PARP的分析緩衝液，且每孔不需要抑制劑來決定最大值或100% PARP活性值。在所有例子中，總反應體積皆為50μl。
反應准許在室溫反應1小時。接著孔盤用200μl/well 1X PBS/0.1% Triton X-100溶液沖洗四次，於ELx50 Automated Strip Washer(BIO-TEK)儀器。沖洗後，所有孔加入以Strep-Diluent1：500稀釋成的50μl/well Strep-HRP，反應60分鐘。盤子以200μl/well 1X PBS/0.1% Triton X-100沖洗四次，於ELx50 Automated Strip Washer(BIO-TEK)儀器。沖洗完，在紙巾上輕拍乾燥。混和相同體積的PeroxyGlowTM A與B，並且於每孔加入100μl該混和液。得到淺色的結果快速地放入孔盤偵測儀(EnVision，by Perkin Elmer)，設定後測量化學螢光。
每個化合物對酵素的活性百分比，由以下公式計算：
各化合物的IC50值(指達百分之五十抑制該酵素的濃度)由GraphPad Prism5軟體計算。
所有的試驗化合物具有或期待具有抑制PARP的活性。試驗的化合物中，超過100個化合物具有抑制PARP的活性，於濃度小於50nM，約60個化合物具有小於5nM活性。
化學敏感性分析(Chemosensitization assay)決定PARP抑制劑提昇腫瘤細胞毒殺的程度，以PF50(指於GI50時的潛力因子)表示。96孔的平底盤子每孔置入50μl的8000 LoVo細胞，於含10%(v/v)FBS之F12K培養液，37℃隔夜培養。細胞單獨加入50μl培養液，包含2μM PARP抑制劑，培養液含增加濃度的帝摩多(Temozolomide)(0-2000μM)，及包含2μM PARP抑制劑培養液與增加濃度的帝摩多(Temozolomide)(0-2000μM)。最後帝摩多(Temozolomide)的濃度範圍為0-1000μM，最終PARP抑制劑濃度為1μM。最終DMSO濃度為每孔中1%。細胞准許在以CellTiter Glo染色(Promega，Madison，WI，USA)決定細胞存活率前生長五天。細胞生長由減去時間為0時的值後決定，每個控制孔含有1% DMSO培養液，以百分比表示。GI50(藥物抑制細胞50%生長時的濃度)以GraphPad軟體(Inc.San Diego CA)產生的曲線計算。潛力因子(potentiation factor)[PF50(potentiation factor at GI50)]以單獨加入帝摩多(Temozolomide)GI50除以帝摩多(Temozolomide)的GI50+PARP抑制劑(GI50 of Temozolomide alone/GI50 of Temozolomide+PARP inhibitor)計算。(參考文獻：Thomas H.D.et al.(2007)。Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor for clinical trial.Molecular Cancer Therapy 6，945-956)
大部分試驗化合物皆有超過兩倍之PF50。
腫瘤移植研究(Xenograft Studies)
活體動物抗腫瘤效力研究(Antitumor in vivo animal efficacy study)
母的無胸線小鼠(8-10週齡)被用於所有的體內移植研究。小鼠於至少實驗操作1週前被隔離。指數增長的細胞或腫瘤片斷植於右翼裸鼠皮下。帶有腫瘤的小鼠，在每個研究中，根據腫瘤大小(平均腫瘤大小約150立方毫米)隨機分成6-8隻小鼠/組。每天觀察小鼠的存活情形和以卡尺在兩個緯度，每週測量兩次腫瘤，並以計算橢圓形體積公式(V=0.5 a×b2)計算腫瘤體積，其中a，b分別為腫瘤長及短的直徑，並假設單位密度為(1mm3=1mg)，換算出腫瘤的質量。
單一試劑活性：PARP抑制劑以Capan-1及MX-1 xenografts來評估單一試劑活性。化合物口服劑量為一天一次，持續2天，以10% DMAc/6% Solutal/84% PBS為藥物傳輸系統，在對照組中也使用相同的傳輸系統。實驗鼠於最後一天給藥後，還要連續監控超過10天。
合併治療研究：此述之抑制PARP的化合物於10% DMAc/6% Solutal/84% PBS給藥傳輸系統，於SW620腫瘤移植模型中，口服一天一次，共服五天，並與帝摩多(Temozolomide)併用(17mg/kg或34mg/kg，口服一天一次共五天，於服用PARP抑制劑每一劑量後30分鐘服用)。或於MX-1腫瘤移植模型中，口服一天一次共八天，與6mg/kg鉑(Cisplatin)併用(第三天以腹腔注射方式，於投與第一劑PARP抑制劑30分鐘投與)。觀察實驗鼠們，持續測量個別腫瘤，追蹤超過最後投與PARP抑制劑化合物後30天以上。
此述一些於實施例中出現，抑制PARP化合物之活體動物實驗，表現出單一試劑活性，在口服給藥28天後，能減少MX-1與Capan-1腫瘤生長。一些化合物與DNA損傷劑如帝摩多(Temozolomide)併用，能顯著地減緩SW620模型的腫瘤進展。於MX-1乳癌腫瘤移植模型，這些化合物能增益鉑類藥物如Cisplatin，造成已形成的腫瘤退化，使用 與cisplatin比較劑量或單獨使用PARP抑制劑，只有存在小至中等的腫瘤抑制。
BRCA2-缺損V-C8或BRCA2-完全V-C8+B2細胞
將BRCA2-缺損之V-C8或BRCA2完全之V-C8+B2細胞，植入40 CD-1裸鼠的大腿肌肉層中。當腫瘤大小為可測量尺寸時(約腿部直徑11mm)，開始治療。投與動物們分子式(I)，(IA)或(II)之化合物，(有兩種劑量：25或50mg/kg溶於生理食鹽水)或於第一到五天，腹腔注射生理食鹽水(10mg/ml)，並於治療期間每日監控(包括記錄測量之腫瘤大小，體重，與臨床跡象)；若有需要，於最後一次治療後也需記錄監控。
幹細胞衍生腫瘤
幹細胞衍生腫瘤(畸胎瘤teratomas)藉由皮下注射2×106幹細胞到6-8週大的胸線免疫不全BALB/c-(nu/nu)裸鼠而產生。40隻老鼠被注射BRCA2缺損幹細胞或同基因野生型細胞。細胞注射後兩天，以分子式(I)，(IA)或(II)化合物開始治療。連續3天，投與兩個腹腔注射劑量的分子式(I)，(IA)或(II)化合物或藥物傳輸系統，6小時後，每一個動物投與劑量15毫克/公斤。停止治療5天，然後重新開始再連續3天。腫瘤的生長進行監測，從最低量0.2cm3起。
在於此披露之體外試驗者外，也使用其他已知的體外試驗來顯示PARP抑制劑於靜態試驗狀態的活性(參考文獻：Farmer et al.，Nature 2005；434：913-7：clonogenic survival assay finding that a BRCA2-deficient cell line V-C8，compared with the BRCA2 wild type control exhibited sensitivity to AG14361，a PARP-1 inhibitor，(Ki=5nm)and NU1025，a moderately potent PARP-1 inhibitor(Ki=50nM)；& Mcabe et al.，Cancer Biology & Therapy 2005；4：9，934- 36；clonogenic survival assay using CAPAN-1 cells maintained in DMEM supplemented with FCS(20% v/v)，glutamine and antibiotics showing sensitivity to PARP inhibition using KU0058684)。除此之外，動物模型用於分析體外試驗與活體效力參數之關係。藉由這樣的例子，Farmer et al.，使用KU0058684，一個PARP-1抑制劑(參考文獻：Nature 2005；434：913-7)。已表現於阻斷BRCA2缺損之腫瘤之活體效力。指出抑制PARP-1為一個治療帶有BRCA1/2突變癌症的方式。此外，KU0059436，一個PARP-1抑制劑近期於第一期(Phase I)臨床試驗，針對固態腫瘤。鑑於此資訊，分子式(I)，(IA)或(II)表現出體外抑制效果可能也會表現出相似的活體(於老鼠及人類)效力。
第二期(Phase II)臨床試驗：分子式(I)，(IA)或(II)化合物之安全性及效力評估
第二期(Phase II)臨床試驗的目的為發現是否有副作用及找出分子式(I)，(IA)或(II)化合物之最佳劑量，並觀察對局部或轉移性乳癌或卵巢癌之治療效果。
目標：
第一：
A.決定分子式(I)，(IA)或(II)化合物於局部或轉移性乳癌或卵巢癌且具BRCA 1或2病人之反應速率。
B.評估分子式(I)，(IA)或(II)化合物於受試病人之毒性。
第二：
A.評估病程發展及以分子式(I)，(IA)或(II)化合物治療之病人總體的存活率。
B.研究分子式(I)，(IA)或(II)化合物於受氏病人之藥物動力學。
C.評估於BRCA 1及2為異型接合子病人，聚(ADP-核糖)多聚酶(Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP))於周邊血淋巴細胞的活性。
第三：
A.使用量化型西方點墨法免疫實驗(quantitative western blotting immuno-assays)評估聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)表現。
B.調查藥物基因體學(pharmacogenomics)，包括CYP2D6與CYP3A5，藥物傳輸蛋白，及本身轉譯PARP酵素基因多型性。
C.分析腫瘤切片(可行的話)以瞭解BRCA突變狀況，PARP活性及表現。
D.由原始診斷之腫瘤切片/手術過程(如果可能的話)之石蠟切片，使用免疫組織化學法分析DNA修補酵素狀況。
E.分析從腹水或肋膜腔液取出之細胞(如果可能的話)，做細胞培養以觀察DNA雙股斷裂修補途徑之功能。
病人：合適的受試者為年齡大於18歲之男性及女性
條件：
˙ 疾病特徵：
o 由組織學確定具有局部或轉移性乳癌或卵巢癌
o 至少需符合以下一個條件：
￭ 認定帶有BRCA 1或BRCA 2突變
￭ 認定非常有可能帶有BRCA 1或2突變(每一個曼徹斯特準則(Manchester criteria)分數20)
o 不超過3次化療療程之乳癌或卵巢癌
￭ 自投與carboplatin或cisplatin或任何卵巢癌化療方式超過兩個月
o 可測量的疾病，如RECIST準則及可藉由X光，電腦斷層掃描(CT scan)，或核磁共振攝影(MRI)測量
￭ 病人具骨頭疾病必須進行其他測量以評估
￭ 之前輻射病處不能用於測量疾病
o 無腦部轉移
o 荷爾蒙受體狀況無特定說明
˙ 病人特徵：
o 世界衛生組織行為能力狀況(WHO performance status)0-1
o 預期壽命(Life expectancy)12週
o 更年期無特定規定
o 紅血球9.0g/dL
o 絕對嗜中性白血球1,500/mm3
o 血小板100,000/mm3
o 血清膽紅素1.5倍高於正常(ULN)
o ALT(肝臟轉胺酶)或AST(天門冬胺酸轉胺酶)2.5倍ULN(5倍ULN如果因腫瘤引起)
o 腎小球過濾速率(GFR)50mL/min
o 無懷孕或哺乳
o 驗孕為陰性
o 具生育力之病人必須使用兩個高效果的避孕藥(例如口服，注射或植入荷爾蒙避孕，子宮裝置，障礙物法，保險套加上殺精子藥或手術方式避孕)，於試驗前四週(女性)，並於試驗結束後六個月(男性與女性)從事上述避孕
o 能夠與治療配合並追蹤
o 無非惡性統疾病，包括活性無法控制之感染
o 無其他並發惡性腫瘤，除適當治療錐形切片子宮頸原位癌，基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或乳腺癌和卵巢癌
￭ 進行可能治癒惡性腫瘤療法之癌症存活者，沒有證據證明該疾病5年內復發，被認為是低風險的復發，有資格參加試驗
o 在過去6個月，無主動或不穩定的心臟疾病或心肌梗塞史
￭ 患者聚心血管跡象或症狀，應該有一個穆加(MUGA)掃描或超音波心動圖(echocardiogram)，以及與左心室射血分數(LVEF)低於正常限常者應排除
o 在調查人員的意見下，無其他條件，使病人於這項研究為一個好的候選人
先前的合併治療：
˙ 從先前的放射線治療(除了緩和的原因外)、內分泌治療，免疫治療或化學治療(亞硝基尿素及mitomycin C治療六週)後至少四週
˙ 從先前的主胸段及/或腹部手術並復原後至少四週
˙ 可允許為控制骨痛或皮膚病灶而併用的放射線治療，但不在使用最後一劑試驗藥物的5天內
˙ 允許併用以穩定的劑量供應且在招募之兩週前即開始治療的雙磷酸鹽類(bisphosphonates)藥物
˙ 在先前的治療中沒有未解決的毒性問題(除了禿頭以外)(不良事件常用術語標準(CTCAE)等級1)
˙ 沒有併用抗癌治療或使用研究中的藥物
˙ 沒有長期併用四環黴素類的抗生素治療(可允許感染的短期[5-7天]治療)
試驗設計：這是一個劑量累增(dose-escalation)的試驗，接著進行多中心的開放性試驗(open label multicenter study)。患者將依照腫瘤型式(如胸部/卵巢)及突變的狀態(如BRCA 1基因或BRCA 2基因)加以分類。患者將接受含有結構式(I)，(IA)或(II)的化合物(數種可能的劑量之一)30分鐘以上，在治療的第1-5天中一天一次。治療每21天重複一次共12個療程至病程沒有惡化或出現無法接受的毒性。病況達穩定或對治療有反應的患者在試驗主持人或藥物發展局(DDO)的評估下可接受額外的治療療程。患者將定期進行血液樣本收集以進行藥物動力學及藥物效力學的試驗。該樣本將被分析用以測量腫瘤標記(tumor marker)(CA 125或CA 15.3)，以串聯式液相層析質譜法(liquid chromatography/mass spectrometry/mass spectrometry)測量含結構式(I)，(IA)或(II)的化合物的血中濃度，PARP活性，及PARP的蛋白表現以西方點墨法(western blotting immunoassays)分析。也收集嵌入石蠟(Paraffin)的原始診斷檢體切片，並以免疫組織化學法(immunohistochemical technique)分析其PARP蛋白的表現。可收集胸水和腹水並以免疫組織化學法(immunohistochemical technique)分析其雙股去氧核醣核酸(DNA DS)的斷裂/修復程度(break repair proficiency)。部分病人也將以聚(ADP-核糖)聚合酶免疫點墨確效分析(validated PARP Immunoblotting Assay)進行腫瘤檢體的BRCA 2基因突變及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性分析。在試驗治療完成後，患者將被追蹤28天。
主要療效的評估：
˙ 依據實體腫瘤效果評估標準(RECIST)，以臨床測量的腫瘤大小或以電腦斷層掃描(CT scan)，核磁共振攝影(MRI)，X光，或其他影像技術的放射性影像評估抗腫瘤的活性
˙ 安全性評估(Safety profile)
次要療效的評估：
˙ 病程的進展及整體存活率(overall survival)。
˙ 以串聯式液相層析質譜法(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry/Mass Spectrometry)測量血中濃度。
˙ 以確效分析測量聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP))之活性。
˙ 以定量西方點墨法(Western blotting immuno-assays)分析聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的表現量。
˙ 包括CYP2D6及CYP3A5，藥物傳送蛋白的藥物基因學，以及PARP酶本身的基因多型性。
˙ 腫瘤檢體的BRCA突變狀態，PARP活性，及PARP表現(當可能時)。
˙ 用免疫組織化學法(immunohistochemical techniques)檢測嵌入石蠟(Paraffin)的原始診斷檢體/手術過程(若有)中DNA修復酶的狀態。
˙ 胸水或腹水中的細胞(若有)，經初級細胞培養出的細胞之DNA雙股斷裂修復功能。

Claims (2)

  1. 一種式3化合物， 其中：R為烷基；Y及Z各自獨立地選自由以下組成之群：a)視情況經1、2或3個R6取代之芳基；b)視情況經1、2或3個R6取代之雜芳基；及c)獨立地選自由以下組成之群之取代基：烷氧羰基、烷氧羰烷基、烷基、炔基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、側氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷羰基、烷磺醯基，芳香磺醯基、雜芳香磺醯基、(NRARB)伸烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基伸烷基、(NRARB)磺醯基及(NRARB)磺醯伸烷基；R1、R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、環烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、羥基伸烷基、硝基、NRARB、(NRARB)伸烷基，及(NRARB)羰基；A及B為各自獨立地選自：氫、溴、氯、氟、碘、OH、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、烷氧基及烷氧烷基，其中C1-C6烷基(alkyl)、C3-C8環烷基、烷氧基及烷氧烷基視情況經至少一個選自下之取代基取代：OH、NO2、CN、溴、氯、氟、碘、C1-C6烷 基及C3-C8環烷基(cycloalkyl)，其中B不為OH；RA及RB獨立地選自由氫、烷基、環烷基及烷羰基組成之群；或RA及RB與其所連接之原子一起形成三至十員雜環，該雜環視情況具有一至三個選自由以下組成之群之雜原子或雜官能基：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(經取代芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(雜芳基)-、-N(雜芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(經取代雜芳基-C1-C6-烷基-)-及-S-或S(O)q-，其中q為1或2，且該三至十個雜環視需要經一或多個取代基取代；R5選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、烷氧烷基、鹵烷基、羥基伸烷基及(NRARB)伸烷基；及R6各自獨立地選自由以下組成之群：OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基(alkyl)、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、C2-C6烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8環烷基烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基伸烷基、側氧基、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基烷硫基、雜環烷氧基、C3-C8雜環烷硫基、雜環氧基、雜環硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6伸烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基伸烷基、(NRARB)磺醯基及(NRARB)磺醯伸烷基；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自：4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，4-側氧基-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯， 2,3-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2,3-雙(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，4-側氧基-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，4-側氧基-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，4-側氧基-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-異丙基-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，3-(4-(((苯甲氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2-(4-二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯， 3-(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2,3-雙(3-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-異丁醯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，3-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-二甲氧基甲基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，3-(3-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯， 3-(3-(4-異丁烯哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(1-苯甲基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，4-側氧基-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，乙基3-(呋喃-3-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸，甲基2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，乙基2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，乙基3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸，2,3-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯， 3-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，4-側氧基-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，雙-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2,3-雙(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸甲酯，2,3-二(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯， 2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(3-(二甲基胺甲醯基)-4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯， 3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-氟苯基)-4-側氧基-3-(噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，4-羥基-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，7-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2,3-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯， 2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-對甲苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4-氯苯基)-2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，3-(4-氯苯基)-2-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，7-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-3-(4-異丙基苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-((二乙基胺基)甲基)苯基)-4-側氧基-3-對甲苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯， 3-(4-氟苯基)-2-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(4-(1-(苯甲氧基羰基)吡咯啶-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，2-(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-2-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯，及2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-羧酸乙酯。
TW103106940A 2008-08-06 2009-08-05 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑 TW201422617A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8668708P 2008-08-06 2008-08-06
US15103609P 2009-02-09 2009-02-09
US17308809P 2009-04-27 2009-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201422617A true TW201422617A (zh) 2014-06-16

Family

ID=41129519

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098126400A TWI448464B (zh) 2008-08-06 2009-08-05 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑
TW103106940A TW201422617A (zh) 2008-08-06 2009-08-05 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098126400A TWI448464B (zh) 2008-08-06 2009-08-05 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑

Country Status (31)

Country Link
US (7) US8012976B2 (zh)
EP (3) EP2767537B1 (zh)
JP (3) JP5984389B2 (zh)
KR (1) KR101846029B1 (zh)
CN (3) CN102171214B (zh)
AR (1) AR072970A1 (zh)
AU (1) AU2009279944B2 (zh)
BR (1) BRPI0917119B1 (zh)
CA (1) CA2732797C (zh)
CY (3) CY1115022T1 (zh)
DK (2) DK2326650T3 (zh)
ES (2) ES2466565T3 (zh)
FR (1) FR19C1071I2 (zh)
GB (1) GB2462361A (zh)
HK (2) HK1157755A1 (zh)
HR (1) HRP20170982T1 (zh)
HU (2) HUE035295T2 (zh)
IL (1) IL211070A (zh)
LT (2) LT2767537T (zh)
LU (1) LUC00140I2 (zh)
MX (1) MX2011001328A (zh)
NL (1) NL301021I2 (zh)
NO (1) NO2019042I1 (zh)
NZ (1) NZ591166A (zh)
PL (2) PL2767537T3 (zh)
PT (2) PT2326650E (zh)
SG (2) SG193842A1 (zh)
SI (2) SI2326650T1 (zh)
TW (2) TWI448464B (zh)
WO (1) WO2010017055A2 (zh)
ZA (1) ZA201100897B (zh)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2466565T3 (es) 2008-08-06 2014-06-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
US8841308B2 (en) 2008-12-19 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazin-2-amines useful as inhibitors of ATR kinase
US8541403B2 (en) * 2010-02-03 2013-09-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) for use in treatment of diseases associated with a PTEN deficiency
US20110190266A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Daniel Chu 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)
RU2561732C2 (ru) * 2010-02-08 2015-09-10 Байомарин Фармасьютикал Инк. Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона
WO2011130661A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp)
EP2569313A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AR083502A1 (es) * 2010-10-21 2013-02-27 Biomarin Pharm Inc Sal tosilada de (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona cristalina
WO2012166151A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Use of dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) in the treatment of myelodysplastic syndrome (mds) and acute myeloid leukaemia (aml)
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
SG11201401095YA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Vertex Pharma Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
US9035053B2 (en) * 2011-09-30 2015-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX353578B (es) 2011-12-31 2018-01-19 Beigene Ltd Dihidrodiazpinocarbazolonas tetra o penta-ciclicas fusionadas como inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp).
JP5913631B2 (ja) * 2011-12-31 2016-05-11 ベイジーン リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ピリドフタラジノン
BR112014017833A2 (pt) 2012-01-20 2021-03-23 Dennis Brown Uso de hexitóis substituídos incluindo dianidrogalactitol e análogos para tratar doença neoplástica e células-tronco de câncer incluindo glioblastoma multiforme e meduloblastoma
LT2833973T (lt) 2012-04-05 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Junginiai, tinkami naudoti kaip atr kinazės inhibitoriai, ir jų kombinuotas gydymas
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014073447A1 (ja) 2012-11-08 2014-05-15 日本化薬株式会社 カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途
RS59411B1 (sr) * 2013-03-13 2019-11-29 Forma Therapeutics Inc Derivati 2-hidroksi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etan-1-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori sintaze masnih kiselina (fasn) za lečenje kancera
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
WO2015069851A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Biomarin Pharmaceutical Inc. Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes
CN103772395B (zh) * 2014-01-23 2016-05-11 中国药科大学 一类具有parp抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
ES2947501T3 (es) * 2014-07-31 2023-08-10 Medivation Tech Llc Sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y procedimientos para prepararlas
EP3265560B1 (en) 2015-03-02 2021-12-08 Sinai Health System Homologous recombination factors
EP3317277B1 (en) 2015-07-01 2021-01-20 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN107922425B (zh) 2015-08-25 2021-06-01 百济神州有限公司 制备parp抑制剂、结晶形式的方法及其用途
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
US9708319B1 (en) * 2016-06-13 2017-07-18 Yong Xu Synthesis of PARP inhibitor talazoparib
US11202782B2 (en) 2016-09-27 2021-12-21 Beigene, Ltd. Treatment cancers using a combination comprising PARP inhibitors
JP6541635B2 (ja) * 2016-10-28 2019-07-10 ベイジーン リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ジヒドロジアゼピノカルバゾロン
CN108210461A (zh) * 2016-12-16 2018-06-29 中国科学院上海药物研究所 一种Talazoparib药物组合物及其应用
CN107556312B (zh) * 2016-12-29 2020-04-10 广州丹康医药生物有限公司 具有parp抑制活性的新型稠环化合物、其制备方法和用途
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
CN107573341B (zh) * 2016-12-29 2020-08-14 广州丹康医药生物有限公司 作为parp抑制剂的新型稠环化合物、其制备方法和应用
WO2018157794A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Beigene, Ltd. Crystalline forms of salts of fused tera or penta-cyclic dihydrodiazepinocarazolones, and uses thereof
CN110650961B (zh) * 2017-05-08 2022-09-27 广州丹康医药生物有限公司 Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
JP2020536887A (ja) 2017-10-13 2020-12-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｐａｒｐ阻害剤およびｐｄ−１系結合アンタゴニストの組合せ
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
CN110272419A (zh) * 2018-03-14 2019-09-24 上海艾力斯医药科技有限公司 二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用
CN108341792B (zh) * 2018-04-28 2021-09-17 苏州莱克施德药业有限公司 一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法
CN108676888B (zh) * 2018-07-12 2022-01-28 吉林大学 一种肺部恶性肿瘤易感性预测试剂盒及系统
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
WO2020092395A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Forma Therapeutics, Inc. SOLID FORMS OF (4-(2-FLUORO-4-(1-METHYL-1 H-BENZO[d]IMIDAZOL-5-YL)BENZOYL) PIPERAZIN-1-YL)(1-HYDROXYCYCLOPROPYL)METHANONE
WO2020095184A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pfizer Inc. Combinations for treating cancer
US20220227757A1 (en) 2019-05-14 2022-07-21 Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors
CN113811333B (zh) 2019-05-14 2024-03-12 诺维逊生物股份有限公司 靶向抗癌核激素受体的化合物
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN111116514B (zh) * 2020-01-10 2024-03-19 广州科锐特生物科技有限公司 一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法
WO2021181233A2 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Pfizer Inc. Fusion proteins and uses thereof
WO2022101828A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Pfizer Inc. Talazoparib soft gelatin capsule dosage form
KR20230118597A (ko) 2020-12-07 2023-08-11 화이자 인코포레이티드 탈라조파립을 사용한 치료에 감수성인 종양을 확인하는방법 및 그의 치료 방법
IL306010A (en) 2021-03-23 2023-11-01 Nuvation Bio Inc Anticancer compounds against the nuclear hormone receptor
MX2023011294A (es) 2021-03-24 2023-10-05 Pfizer Combinacion de talazoparib y un antiandrogeno para el tratamiento del cancer de prostata sensible a la castracion metastasico mutado en el gen ddr.
EP4319755A1 (en) * 2021-04-08 2024-02-14 Board of Regents, The University of Texas System Compounds and methods for theranostic targeting of parp activity
US12006314B2 (en) 2021-05-03 2024-06-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP4089093A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-16 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Radiosynthesis of [18f] talazoparib
WO2023131894A1 (en) 2022-01-08 2023-07-13 Pfizer Inc. Genomic loss of heterozygosity as a predictive biomarker for treatment with talazoparib and methods of treatment thereof
WO2023201338A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and a parp inhibitor
WO2023233295A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 Ideaya Biosciences, Inc. Thiadiazolyl derivatives as dna polymerase theta inhibitors and uses thereof
WO2023239789A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Valo Health, Inc. Tricyclic phthalazinone parp inhibitors and methods of use
CN115572218B (zh) * 2022-08-29 2024-04-16 江阴勒森生物科技有限公司 一种2-溴-3-羟基苯甲醛及其相关化学发光底物中间体的制备方法
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2024127140A1 (en) 2022-12-17 2024-06-20 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US106631A (en) * 1870-08-23 Improvement in seed-planter
US4415504A (en) 1981-09-21 1983-11-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine
JPS58225065A (ja) * 1982-06-21 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd ２−キノロン誘導体
US5328905A (en) * 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
NZ291621A (en) 1994-08-12 1998-09-24 Myriad Genetics Inc Isolation and detection of human breast cancer and ovarian cancer predisposing gene, brca1
ATE209660T1 (de) 1994-08-12 2001-12-15 Myriad Genetics Inc 17q-verbundenes ovarial- und brustkrebs empfindlichkeitsgen
GB9505538D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
DE19727410A1 (de) 1997-06-27 1999-01-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 3-(5-Tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
TW430656B (en) 1997-12-03 2001-04-21 Dainippon Ink & Chemicals Quinolinone derivative, method for preparing the same, and anti-allergic agent
EP1077946A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
JP2001302669A (ja) * 2000-04-18 2001-10-31 Meiji Seika Kaisha Ltd 三環性フタラジノン誘導体
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
RU2292337C2 (ru) 2002-02-19 2007-01-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента
EP1340819A1 (en) 2002-02-28 2003-09-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Microsatellite markers
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
AU2003277674A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel parp inhibitors
BRPI0408284B8 (pt) 2003-03-12 2021-05-25 Kudos Pharm Ltd compostos derivados de ftalazinona, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
JP4824566B2 (ja) * 2003-05-28 2011-11-30 エーザイ インコーポレーテッド Ｐａｒｐを阻害するための化合物、方法、および医薬組成物
JP5084269B2 (ja) 2004-02-18 2012-11-28 アストラゼネカ アクチボラグ テトラゾール化合物及び代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
GB0612971D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
AP2516A (en) 2007-05-03 2012-11-26 Pfizer Ltd 2-Pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
CA2697246A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 4Sc Ag Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (eg5)
DK2209375T3 (da) * 2007-10-03 2014-10-06 Eisai Inc Parp-inhibitorforbindelser, præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2247600A4 (en) 2008-02-06 2011-09-14 Biomarin Pharm Inc BENZOXAZOLEBOXYLIC ACID AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP)
ES2466565T3 (es) 2008-08-06 2014-06-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Inhibidores dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
MX2011001563A (es) 2008-08-12 2011-03-04 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo.
US8541403B2 (en) 2010-02-03 2013-09-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) for use in treatment of diseases associated with a PTEN deficiency
US20110190266A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Daniel Chu 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)
RU2561732C2 (ru) 2010-02-08 2015-09-10 Байомарин Фармасьютикал Инк. Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона
WO2011130661A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp)
WO2011140009A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
AR083502A1 (es) * 2010-10-21 2013-02-27 Biomarin Pharm Inc Sal tosilada de (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona cristalina
WO2012166151A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Use of dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) in the treatment of myelodysplastic syndrome (mds) and acute myeloid leukaemia (aml)
WO2013028495A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
US20130053365A1 (en) 2011-08-30 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2015069851A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Biomarin Pharmaceutical Inc. Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes
ES2947501T3 (es) 2014-07-31 2023-08-10 Medivation Tech Llc Sales coformadoras de (2S,3S)-metil 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato y procedimientos para prepararlas

Also Published As

Publication number Publication date
PT2326650E (pt) 2014-05-06
HK1157755A1 (zh) 2012-07-06
LTPA2019522I1 (lt) 2019-12-27
CY1119218T1 (el) 2018-02-14
US11364241B2 (en) 2022-06-21
SG10201809895YA (en) 2018-12-28
RU2514937C2 (ru) 2014-05-10
TW201018688A (en) 2010-05-16
PL2326650T3 (pl) 2014-07-31
HK1200813A1 (zh) 2015-08-14
FR19C1071I2 (fr) 2020-10-16
NO2019042I1 (no) 2019-11-28
MX2011001328A (es) 2011-04-04
DK2767537T3 (da) 2017-06-19
EP2326650A2 (en) 2011-06-01
CY2019044I1 (el) 2020-05-29
LUC00140I1 (zh) 2019-12-13
EP3241832A1 (en) 2017-11-08
NL301021I1 (nl) 2019-12-18
US20150209357A1 (en) 2015-07-30
IL211070A (en) 2014-11-30
ZA201100897B (en) 2012-06-27
CA2732797A1 (en) 2010-02-11
CY1115022T1 (el) 2016-12-14
US20200261454A1 (en) 2020-08-20
AR072970A1 (es) 2010-10-06
EP2767537B1 (en) 2017-04-12
EP2326650A4 (en) 2012-03-21
US20130190306A1 (en) 2013-07-25
DK2326650T3 (en) 2014-03-10
PT2767537T (pt) 2017-07-17
BRPI0917119B1 (pt) 2021-07-13
US10543209B2 (en) 2020-01-28
CN103896942A (zh) 2014-07-02
NZ591166A (en) 2012-11-30
HRP20170982T1 (hr) 2017-09-22
NL301021I2 (nl) 2020-04-14
AU2009279944A1 (en) 2010-02-11
US10780088B2 (en) 2020-09-22
SG193842A1 (en) 2013-10-30
JP2011530513A (ja) 2011-12-22
JP2015157843A (ja) 2015-09-03
US20110237581A1 (en) 2011-09-29
US9820985B2 (en) 2017-11-21
EP2326650B1 (en) 2014-02-26
CN102171214A (zh) 2011-08-31
LT2767537T (lt) 2017-08-10
EP2767537A1 (en) 2014-08-20
HUE035295T2 (en) 2018-05-02
IL211070A0 (en) 2011-04-28
HUS1900053I1 (hu) 2020-02-28
RU2011108493A (ru) 2012-09-20
US20100035883A1 (en) 2010-02-11
AU2009279944B2 (en) 2014-09-11
US20210069191A1 (en) 2021-03-11
BRPI0917119A2 (pt) 2015-11-17
LTC2767537I2 (lt) 2020-11-10
CN102171214B (zh) 2015-06-24
LUC00140I2 (zh) 2021-02-12
ES2625817T3 (es) 2017-07-20
CN104478875A (zh) 2015-04-01
TWI448464B (zh) 2014-08-11
SI2767537T1 (sl) 2017-08-31
US8420650B2 (en) 2013-04-16
WO2010017055A3 (en) 2010-05-27
EP2326650B9 (en) 2014-09-10
GB2462361A (en) 2010-02-10
JP5984389B2 (ja) 2016-09-06
SI2326650T1 (sl) 2014-04-30
US8012976B2 (en) 2011-09-06
JP2018012698A (ja) 2018-01-25
GB0913474D0 (en) 2009-09-16
CY2019044I2 (el) 2024-02-16
FR19C1071I1 (zh) 2020-01-17
PL2767537T3 (pl) 2017-09-29
US8999987B2 (en) 2015-04-07
WO2010017055A2 (en) 2010-02-11
CA2732797C (en) 2017-01-03
CN104478875B (zh) 2017-04-12
US20180117045A1 (en) 2018-05-03
KR101846029B1 (ko) 2018-04-06
KR20110040973A (ko) 2011-04-20
ES2466565T3 (es) 2014-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI448464B (zh) 聚（ａｄｐ－核糖）聚合酶（ｐａｒｐ）之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑
WO2011130661A1 (en) Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp)
US20130053365A1 (en) Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
US20110190266A1 (en) 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)