JP5984389B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)のジヒドロピリドフタラジノン阻害剤 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
本出願は、2009年4月27日に出願した米国仮出願第61/173,088号;2009年2月9日に出願した61/151,036、及び2008年8月6日に出願した第61/086,687号の利益を主張し、該出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
酵素ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)に関連した疾患、若しくは状態を治療し、又は予防するための、化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物、及び医薬、並びにこのような化合物を使用する方法が本明細書に記述されている。
ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)のファミリーは、およそ18のタンパク質を含み、これらは全てこれらの触媒ドメインにおいて一定レベルの相同性を示すが、これらの細胞機能は異なる(Ameらの文献、BioEssays., 26(8)882-893(2004))。PARP-1、及びPARP-2は、これらの触媒活性がDNA鎖切断の発生によって刺激されるという点で、ファミリーの独特のメンバーである。
Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのRBで任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、NRARB、NRARBアルキレン、及び(NRARB)カルボニルからなる群から選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されている;
R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンから選択される;
並びにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ。
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基、又はヘテロアリール基であり;
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり;
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され;
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6アルキル)-、-NCO(C1-C6アルキル)-、-NCO(C3-C8シクロアルキル)-、-N(アリール)-、-N(アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換され;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び、
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである。
PARPは、DNA修復を促進し、RNA転写を制御し、細胞死を媒介し、及び免疫応答を調節する際に必須の役割を有する。PARP阻害剤は、疾患の多くのモデルにおいて、特に虚血再灌流傷害、炎症性疾患、変性疾患、細胞障害性化合物の上記の有害作用からの保護、及び細胞障害性癌療法の増強のモデルにおいて有効性を示す。これらは、心筋梗塞、脳卒中(stoke)、その他の神経性外傷、臓器移植、並びに目、腎臓、腸、及び骨格筋の再灌流のモデルにおける虚血再灌流傷害の予防に効果的である。阻害剤は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、MS、及びアレルギー性脳炎などのCNS炎症、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症、及びブドウ膜炎などの炎症性疾患に効果的である。PARP阻害剤は、また糖尿病、及びパーキンソン疾患を含む変性疾患のいくつかのモデルにおいて利点を示す。PARP阻害剤は、アセトアミノフェン過剰に続く肝臓毒性、ドキソルビシン、及び白金に基づいた抗悪性腫瘍薬からの心臓、及び腎臓毒性、並びにサルファマスタードに続発性の皮膚損傷を寛解させる。種々の癌モデルにおいて、PARP阻害剤は、癌細胞のアポトーシスを増加すること、腫瘍成長を制限すること、転移を減少させること、及び腫瘍を有する動物の生存を延長することにより、放射線、及び化学療法を増強することが示されている。
RA、及びRBは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択され;又はRA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性基を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており;R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
Y、及びZは、それぞれ独立して以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;式中、R6は、先に定義したとおりであり;
c)独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたアリール基;式中、それぞれのR6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたヘテロアリール基;
c)独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたピリジル基;及び、
c)独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;及び、
c)独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
d)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
e)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
f)独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニル、及び(NRARB)カルボニルアルキレンからなる群から選択される置換基。
RA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換されており;R4、及びR5は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、及び(NRARB)アルキレンからなる群から選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
Yは、以下からなる群から選択される:
a)1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたアリール基;R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレン;
b)1、2、又は3つの置換基R6で任意に置換されたヘテロアリール基;R6は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレン、ニトロ、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される;
c)独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(NRARB)アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンからなる群から選択される置換基;及び、
nは、0〜4の整数であり;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール、又はヘテロアリール基であり;
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり;
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C2-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB) C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され;
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、式中Bは、OHではなく;
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;RA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
a)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基、
b)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;
c)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
d)独立して水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。
e)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
f)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;
g)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
h)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。
i)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたフェニル基;
j)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたイミダゾール基;
k)1、2、又は3つのR6で任意に置換されたトリアゾール基;及び、
l)独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、オキソ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(NRARB)アルキレン (NRARB)カルボニルからなる群から選択される置換基。
式中:
Yは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール、又はヘテロアリール基であり;
Zは、少なくとも1つのR6で任意に置換されたアリール基であり;
A、及びBは、それぞれ独立して水素、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択され、式中C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルは、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、及びC3-C8シクロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されており、式中Bは、OHではなく;
R6は、OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル;C2-C6アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、C2-C6アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3-C8シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキレン、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロシクロアルコキシ、C3-C8ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、NRARB、(NRARB)C1-C6アルキレン、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキレン、(NRARB)スルホニル、及び(NRARB)スルホニルアルキレンから選択され;
R2は、水素、Br、Cl、I、又はFから選択され;
RA、及びRBは、独立して水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、及びアルキルカルボニルからなる群から選択されるか;RA、及びRBは、これらが付着される原子と共になって、任意に1〜3個のヘテロ原子、又は-O-、-NH、-N(C1-C6-アルキル)-、-NCO(C1-C6-アルキル)-、-N(アリール)-、- N(アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-アリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(ヘテロアリール)-、-N(ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、-N(置換された-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-)-、及び-S-、若しくはS(O)q-からなる群から選択されるヘテロ官能性を有する3〜10員の複素環を形成し、式中qは、1、又は2であり、かつ3〜10員の複素環は、任意に1つ以上の置換基で置換される。
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)−8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、
(8S,9R)−8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、および
(8R,9S)−8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン;
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3 (7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン;
(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び;
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
(a)化合物の有効量が対象に全身性に投与される;
(b)化合物の有効量が対象に経口投与される;
(c)化合物の有効量が対象に静脈内に投与される;
(d)化合物の有効量が吸入剤によって投与した;
(e)化合物の有効量が経鼻投与によって投与される;
(f)化合物の有効量が対象に注射によって投与される;
(g)化合物の有効量が対象に局所的に(経皮)投与される;
(h)化合物の有効量が眼の投与によって投与される;及び/又は
(i)化合物の有効量が対象に直腸に投与される、
更なる実施態様である。
(i)化合物が一回用量で投与されること;
(ii)複数の投与間の時間が6時間ごとであること;
(iii)化合物が8時間毎に対象に投与されること;を含む。
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語、及び科学用語は、係属する特許請求された主題に属する標準的意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、この節のものが勝る。URL、又はこのような識別子、若しくはアドレスに参照がされる場合、このような識別子が変化し、インターネットの上特定の情報は、行き来することができるが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見つけることができることが理解される。これに対する参照により、このような情報の入手可能性、及び公共的普及を明らかになる。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、標準的な合成技法、及び本明細書に記述した合成法を含む任意の合成技法を使用して合成される。具体的実施態様において、以下の合成法が利用される。
共有結合、及びこれらを産する前駆体官能基の選択された例は、「共有結合、及びその前駆体の例」の表題を付けられた表に示してある。前駆体官能基は、求電子性基、及び求核基として示してある。特定の実施態様において、有機物質上の官能基は、直接結合され、又は下記に定義したような任意の有用なスペーサー、又はリンカーを介して結合される。
用語「保護基」は、いくつか、又は全ての反応性部分を遮断し、及び保護基が除去されるまで、このような基を化学反応に関与することから保護する化学物質部分をいう。具体的実施態様において、一つ以上の保護基が利用される。更に具体的実施態様において、それぞれの保護基は、異なるプロセスによって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、差動的除去の要求を果たす。種々の実施態様において、保護基は、酸、塩基、又は水素化分解によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、いくつかの実施態様において、水素化分解によって除去可能であるCbz基、及び塩基不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下においてカルボキシ、及びヒドロキシ反応性の部分を保護するために使用される。一部の実施態様において、カルボン酸、及びヒドロキシ反応性の部分は、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で、t-ブチルカルバマートなどの酸不安定基で、又は酸、及び塩基の両方で安定だが、加水分解的に除去可能であるカルバマートでブロックされるアミンの存在下において、ブロックされる。
特定の実施態様において、Ia〜Ifからなる式(I)の化合物は、合成スキーム1、及び2に概説したように、種々の方法で調製される。それぞれのスキームにおいて、変数(例えば、R1、R2、R3、R4、R5、Y、及びZ)は、上記で詳述したものと同じ定義に対応し、一方、Rは、アルキルであり、かつY'は、Yによって定義されるものと同じか、もしくは異なる基であり、かつZ'は、Zによって定義されるものと同じか、もしくは異なる基である。一部の実施態様において、化合物は、適切な代わりの出発材料を使用して下記の記述したものと類似の方法論を使用して合成される。
本明細書に使用される製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容し得る」は、治療される対象の一般的な健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
特定の実施態様において、医薬組成物は、いかなる方法でも製剤化され、医薬品製剤に活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤、及び/又は補助剤を含む1つ以上の生理的に許容し得る担体を使用することを含む。一部の実施態様において、適当な製剤は、選択される投与経路に依存的である。種々の実施態様において、任意の技術、担体、及び賦形剤が適切な様に使用される。
特定の実施態様において、本明細書に記述された化合物は、酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)によって媒介され、又は酵素ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害が疾患、若しくは状態を寛解させる疾患、又は状態の治療のための製剤、又は医薬の製造に使用される。一部の実施態様において、このような治療を必要とする対象における本明細書に記述された疾患、又は状態の任意の治療のための方法は、前記対象に対する治療上有効量の、本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得るN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、医薬として許容し得るプロドラッグ、又は医薬として許容し得る溶媒和物の投与を含む。
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記述された少なくとも1つの化合物を投与することも適切である。例えば例示のみの目的で、本明細書の化合物の1つを受けることにより、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、一部の実施態様において、最初の治療薬と組み合わせて抗炎症薬を投与することが適切である。一部の実施態様において、本明細書に記述された化合物の1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される(すなわち、一部の実施態様において、それ自体で、アジュバントは、最小の治療的利益を有するが、別の治療薬と組み合わせでは、患者に対する全体の治療的利益が増強される)。特定の実施態様において、患者が経験する利益は、また、治療的利益を有する別の治療薬(それは、また治療計画を含む)で本明細書に記述された化合物の1つを投与することによって増加する。一部の実施態様において、治療される疾患、障害、又は状態にかかわらず、併用療法の結果として患者が経験する全体の利益は、相加的、又は相乗的である。
本明細書に記述された特定の実施態様において、癌を含む増殖性障害などのPARPを媒介した状態、又は疾患の治療のための方法は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化、又は非ペグ化)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬物のクラス(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、例えばブスルファン、メルファラン、又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、例えばトレチノインなどのレチノイド、例えばイリノテカン、又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、例えばゲフィニチニブ、又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン(palonosetron)、及びドロナビノールを含むそのような治療法によって誘導される症候、若しくは症状を治療する薬剤、からなる群から選択される少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に対して本明細書に記述された化合物、医薬組成物、又は医薬を投与することを含む。
本明細書に記述された治療的適用に使用するための、キット、及び製品が、また本明細書に記述される。種々の実施態様において、このようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等などの1つ以上の容器を受けるために区分された容器を含み、容器(類)のそれぞれは、本明細書に記述された方法に使用される別々のエレメントの1つを含む。好ましい容器は、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ、及び試験管を含む。一部の実施態様において、容器は、ガラス、又はプラスチックなどの種々の材料から形成される。
実施例1a:非経口的組成物
注射による投与のために適した非経口的医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物の水溶性塩をDMSOに溶解して、次いで10mLの0.9%の無菌生理食塩水と混合する。混合物を注射による投与のために適した用量単位形態に組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を経口投与のために適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に組み込む。
硬ロゼンジなどの頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述した化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び0.42mLのミント抽出物と混合した420mgの粉糖と混合する。混合物を穏やかに混合して、型に注いで、頬側投与のために適しているロゼンジを形成する。
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、20mgの本明細書に記述された化合物を50mgのクエン酸無水物、及び100mLの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与のために適している噴霧器などの吸入デリバリユニットに組み込む。
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン、及び100mLの精製水と混合する。次いで、生じるゲル混合物を直腸投与のために適しているシリンジなどの直腸デリバリユニットに組み込む。
医薬品局所ゲル組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、生じるゲル混合物を、局所的投与のために適しているチューブなどの容器に組み込む。
医薬品眼内溶液組成物を調製するために、100mgの本明細書に記述された化合物を100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合して、0.2ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで、生じる等張液を眼内投与のために適している点眼容器などの眼のデリバリユニットに組み込む。
8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例2A
4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
テトラヒドロフラン無水物(120mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.757g、20mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン無水物(30mL)中の4-ニトロベンゾフラン-1,3-ジオン(6.18g、32mmol)の溶液を懸濁液に滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて3時間撹拌した。反応を3N塩酸(pH=1に)でクエンチした。水(40mL)を混合物に添加して、1時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を水(150mL)と酢酸エチル(150mL×3)との間に分割した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1から2:1)、白色固体として4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(4.2g、収率73%)。
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン
酢酸エチル(30mL)中の4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.0g、5.58mmol)、及び10%のPd/C(0.1g)の懸濁液を1気圧水素中でパージして、25℃にて3時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、オフホワイトの固体として4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(0.8g、収率96%)。
メチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(0.4g、2.68mmol)、及びベンズアルデヒド(0.72g、6.7mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(20mL)中のナトリウム(248mg、10.72mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を還流にて16時間加熱した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、1N塩酸でpH=6に酸性化して、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(256mg、収率27%)、及びエチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(140mg、収率14%)。メチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート:
8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(25mL)中のメチル4-オキソ-2,3-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(100mg、mmol)の混合物を加熱して20時間還流した。混合物を水(30mL)で希釈して、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル20:1から8:1)によって精製し、白色固体として8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(15.6mg、収率16%)。
8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例3A
メチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(298mg、2mmol)、及び4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(1.04g、5mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(15mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を125℃にて6時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から10:1)、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(共に240mg、収率21%)。LC-MS(ESI)m/z:562(M+1)+(メチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート);576(M+1)+(エチル2,3-ビス(4(-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート)。
8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(5mL)中のメチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(240mg、0.43mmol)中の混合物を40℃にて2時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過して、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(120mg、収率52%)。LC-MS(ESI)m/z:544(M+1)+。MS(ESI)m/e 381[M+H)+。
4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド
3N塩酸(5mL)中の8,9-ビス(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(120mg、0.22mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に中和した(塩基性化した)。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た(80mg、収率97%)。LC-MS(ESI)m/z:396(M+1)+。
8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド(80mg、0.21mmol)、及び27%のメチルアミンアルコール溶液(94mg、0.82mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.64mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-(メチルアミノ)メチル)フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(29.5mg、収率33%)。
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例4A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(149mg、1mmol)、及びニコチンアルデヒド(268mg、2.5mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(3mL)中のナトリウム(93mg、4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を125℃にて16時間撹拌した。混合物を水(5mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(60mg、収率17%)、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(4mg、収率1%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:360(M+1)+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート)374(M+1)+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート)。
8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(7mL)中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(60mg、0.17mmol)の混合物を加熱して4時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(15mg、収率68%)。
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例5A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(298mg、2mmol)、及びニコチンアルデヒド(535mg、5mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(15mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から10:1)によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(共に480mg、収率67%)。LC-MS(ESI)m/z:360(M+1)+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート);374(M+1)+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート)。
8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(20mL)、及びメタノール(5mL)中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(480mg、1.34mmol)の混合物を加熱して2時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(320mg、収率68%)。
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例6A
メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(149mg、1mmol)、及びニコチンアルデヒド(268mg、2.5mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(3mL)中のナトリウム(93mg、4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を水(5mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体としてメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(72mg、収率20%)、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(14mg、収率3%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:360(M+1)+(メチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート);374(M+1)+(エチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート)。
8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(7mL)中のメチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル4-オキソ-2,3-ジ(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(68mg、0.19mmol)の混合物を加熱して4時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却して、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ジ(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(24mg、収率37%)。
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4.3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例7A
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(600mg、4mmol)、ベンズアルデヒド(427mg、4mmol)をメタノール(20mL)に添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。600mgの粗生成物(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得て、これを更に精製することなく次の合成の工程のために使用した。
メチル3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(237mg、1mmol)、イソブチルアルデヒド(216mg,3 mmol)、ナトリウムメタノラート(162mg、3mmol)、及びプロピオン酸エチル(20mL)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1から5:1)。35mgの固体のメチル-3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(収率:11%)。LC-MS(ESI)m/z:308(M+1)+。
9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-イソプロピル-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(35mg、1mmol)、及びヒドラジン一水和物(20mL)を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮して、分取HPLCで精製した。7mgの固体の9-イソプロピル-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(収率:15%)。
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例8A
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミン
メタノール(20mL)中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(1.04g、5mmol)、及びメチルアミン(メタノール中の27〜32%溶液、2.3g、20mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.284g、7.5mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分けた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄色油として粗製に1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミン(1.1g)を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS(ESI)m/z:224(M+1)+。
ベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート
ジクロロメタン無水物(10mL)中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N-メチルメタンアミン(1.1g、4.9mmol)、及びトリエチルアミン(0.75g、7.35mmol)の撹拌溶液に、0℃にてベンジルカルボノクロリダート(1.0g、5.88mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈して、水(50mL×3)、鹹水(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から20:1)によって精製し、明るい黄色油としてベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート(1.0g、2工程について収率57%)を得た。
ベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート
3N塩酸(50ml)中のベンジル4-(ジエトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート(1.0g、2.8mmol)の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる混合物を酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、有機相を水、及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させて、濃縮し、ベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート(730mg、92%)を得た。
メチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中のベンジル4-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート(566mg、2mmol)、及び4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1-オン(474mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(15mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から10:1)によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(220mg、収率20%)。LC-MS(ESI)m/z:535(M+1)+、及び549(M+1)+。
ベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメート
ヒドラジン一水和物(50mL)、及びメタノール(5mL)中のメチル3-(4-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(220mg、0.94mmol)の混合物を40℃にて24時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製し、ベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメートを得た(80mg、収率16%)。LC-MS(ESI)m/z:517(M+1)+。
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(50ml)中のベンジルメチル(4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンジル)カルバメート(80mg、0.26mmol)、10%のPd/C(20mg)の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、減圧下で蒸発した。残渣を分取HPLCによって精製した。3mgの9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び6mgの9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン3(7H)-オンを得た(収率9%)。9-(4-((メチルアミノ)メチル)-フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンについて:
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例9A
メチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(474mg、2mmol)、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(418mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール溶液中のナトリウムメトキシド[メタノール(2mL)中のナトリウム(148mg、8mmol)]を滴状に添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル(100mL×3)で抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=50:1から5:1))によって精製し、黄色の固体としてメチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(230mg、収率25%)。
9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(20mL)中のメチル3-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(300mg、0.65mmol)を45℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過し、白色固体として9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(95mg、収率33%)。
3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸(12mL)中の9-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(90mg、0.20mmol)の混合物を室温にて20時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を酢酸エチルで抽出し、明るい黄色の固体として3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒドを得た(66mg、収率88%)。LC-MS(ESI)m/z:368(M+1)+。
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(15mL)中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド(66mg、0.18mmol)、及び27%のメチルアミンアルコール溶液(83mg、0.72mmol)の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.27mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(34mg、収率49%)。
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例10A
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(600mg、4mmol)、4-(エトキシ(メトキシ)メチル)ベンズアルデヒド(1.6g、8mmol)、及び1gの硫酸マグネシウムを40mlのジクロロメタン中に添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させ、600mgの粗生成物(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(600mg、1mmol)、ベンズアルデヒド(616mg、3mmol)、ナトリウムメタノラート(414mg、7.6mmol)、及びプロピオン酸エチル(20ml)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から5:1)によって精製し、120mgの固体のメチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(収率:22%)。LC-MS(ESI)m/z:432(M+1)+。
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(120mg、0.28mmol)に、ヒドラジン一水和物(20mL)を添加して、混合物を3時間40℃下で撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで、濾過して、89mgの固体の8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(収率:78%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:414(M+1)+。
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(89mg、0.22mmol)に、20mlの塩酸(3mol/L)を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、59mgの固体の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た;収率:73%。LC-MS(ESI)m/z:368(M+1)+。
8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(59mg、0.16mmol)にメタンアミン(20ml)を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、30mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製した。11.5mgの8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(収率:19%)。
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例11A
メチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(298mg、2mmol)、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(0.83g、4mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(15mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から10:1)によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た(370mg;収率33%)。LC-MS(ESI)m/z:562(M+1)+、及び576(M+1)+。
8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(5mL)中のメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(370mg、0.59mmol)の混合物を40℃にて2時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(250mg、収率77%)。LC-MS(ESI)m/z:544(M+1)+。
3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド
3N塩酸(5mL)中の8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8.9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(120mg、0.46mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た(160mg、収率88%)。LC-MS(ESI)m/z:396(M+1)+。
8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(15mL)中の3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド(100mg、0.25mmol)、及び27%のメチルアミンアルコール溶液(122mg、1.07mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(31mg、1.00mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(20mg、収率19%)。
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例12A
メチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(474mg、2mmol)、及び4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(0.40g、2.4mmol)の混合物を0℃冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(15mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から10:1)によって精製し、明るい(これまでは「淡い」)黄色の固体としてメチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(430mg、収率:47%)。LC-MS(ESI)m/z:460(M+1)+、及び474(M+1)+。
9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(10mL)、及びメタノール(5mL)中のメチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(430mg、0.94mmol)の混合物を40℃にて24時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過して、明るい黄色の固体として9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(270mg、収率:65%)。LC-MS(ESI)m/z:442(M+1)+。
4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド。
3N塩酸(10mL)中の9-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(270mg、0.61mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH=8に調整した。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒドを得た(140mg、収率:69%)。
9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(15mL)中の4-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド(140mg、0.42mmol)、及び27%のメチルアミンアルコール溶液(194mg、1.69mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48mg、1.26mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)は、反応が完了したことを示した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、明るい黄色の固体として9-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(20mg、収率:13%)。
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例13A
tert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物(130mL)中のイソ酪酸(6.608g、75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.33g、82.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10.125g、75mmol)を、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(14.25g、75mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、化合物1(13.97g、75mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム(150mL×2)、10%のクエン酸(150mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート(15g、収率:78%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:257(M+1)+。
2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
メタノール(15mL)中のtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート(6.8g、26.5mmol)の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド/メタノール(30mL、3M)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンを得た(5.5g、収率:100%)。
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物(15mL)中の3-ホルミル安息香酸(750mg、5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.263g、12.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.743g、5.5 mmol)を、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(1.05g、5.5mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(1.06g、5.5mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL×2)、10%のクエン酸(50mL)、鹹水(30mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、ゴムとして3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(1.44g、収率:95%)。LC-MS(ESI)m/z:289(M+1)+。
メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(7.5mL)中の3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(288mg、1mmol)、及び4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(237mg、1mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(7.5mL)中のナトリウム(92mg、4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(110mg、収率20%)、及びメチル2,3-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(90mg、収率12%)。LC-MS(ESI)m/z:540(M+1)+、及び722(M+1)+。
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(2mL)中のメチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(110mg、0.20mmol)の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(12mg、収率:11%)。
8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(2mL)中のメチル2,3-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(90mg、0.12mmol)の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として8,9-ビス(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(3.2mg、収率:4%)。
9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(20mL)中の8,9-ジ(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(120mg、0.35mmol)、及び白金(IV)オキシド(60mg)の懸濁液を20気圧水素中でパージして、50℃にて24時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(ピペリジン-3-イル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(4mg、収率:4%)。
9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(20mL)中の8,9-ジ(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(120mg、0.35mmol)、白金(IV)オキシド(60mg)、及び濃塩酸(0.3mL)の混合物を20気圧の水素下で5O℃にて撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(ピペリジン-4-イル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(17.6mg、収率:16%)。
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例16A
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N,-ジメチルメタンアミン
メタノール(20mL)中の1-(4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(2.08g、10mmol)、及びジメチルアミン(33%の水溶液、2.74g、20mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム(0.57g、15mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分けた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、明るい黄色油として1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-,N,N-ジメチルメタンアミン(1.8g)を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z:237(M+1)+。
4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド
メタノール(5mL)中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.0g、4mmol)の溶液に、塩酸-メタノール溶液(10mL)を0℃にて滴状に添加した。反応溶液を室温にて一晩撹拌した。次いで、メタノールを真空中で除去し、明るい黄色油として4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒドを得た(0.68g、収率99%)。
メチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(14mL)中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド(539mg、3.3mmol)、及び4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(223mg、1.5mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(4mL)中のナトリウム(138mg、6mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて20時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から10:1)によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物(165mg)を得た。
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(12mL)、及びメタノール(5mL)中のメチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(165mg、0.34mmol)の混合物を40℃にて6時間撹拌した。混合物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(33.7mg、収率:22%)。
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例17A
tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物(30mL)中の化合物tert-ブチルピペラジン-1カルボキシレート(3.725g、20mmol)、及び炭酸カリウム(5.53g、40mmol)の混合物を0℃に冷却し、次いでシクロプロパンカルボニルクロライド(2.30g、22mmol)を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、10%のクエン酸(50mL)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)、鹹水(100mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル 4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た(3.7g、収率73%)。
シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド
メタノール(15mL)中の化合物tert-ブチル4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.7g、14.5mmol)の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド/メタノール(15mL、3M)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮し、オフホワイトの固体としてシクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド(2.74g、収率100%)を得た。
4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物(30mL)中の4-ホルミル安息香酸(900mg、6mmol)の撹拌した混合物に、トリエチルアミン(1.52mg、15mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(891mg、6.6mmol)、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(1.254g、6.6mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド(1.259g、6,6 mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈して、飽和クエン酸(100mL×2)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム(100mL×2)、鹹水(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(810mg、収率80%)。
4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物(300mL)中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(3.75g、18mmol)、及び硫酸ナトリウム無水物(21.3g、150mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.24g、15mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、明るい黄色の固体として4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(4.3g、収率84%)。LC-MS(ESI)m/z:340(MHI)+。
メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(40mL)中の4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(859mg、3mmol)、及び4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.018g、3mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL)中のナトリウム(276mg、12mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて20時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(500mg、収率26%)。LC-MS(ESI)m/z:640(M+1)+。
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4mL)、及びメタノール(3mL)中のメチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(526mg、0.82mmol)の混合物を25℃にて2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン- 3(7H)-オンを得た(330mg、収率65%)。
4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸(10mL)中の9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(280mg、0.45mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過して、明るい黄色の固体として4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た(220mg、収率89%)。LC-MS(ESI)m/z:548(M+1)+。
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.15mmol)、及び27%のメチルアミンアルコール溶液(50mg、0.44mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(8.3mg、0.23mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(6.4mg、収率7%)。
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の4-(9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.15mmol)、及び27%のジメチルアミン溶液(62mg、0.44mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(8.3mg、0.22mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(4.2mg、収率5%)。
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例20
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例19A
tert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物(130mL)中のイソ酪酸(6.608g、75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.33g、82.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10.125g、75mmol)、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(14,25g、75mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(13.97g、75mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム(150mL×2)、10%のクエン酸(150mL)、鹹水(100mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体としてtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレートを得た(15g、収率78%)。
2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
メタノール(15mL)中のtert-ブチル4-イソブチリルピペラジン-1-カルボキシレート(6.8g、26.5mmol)の撹拌した混合物に、ハイドロクロライド/メタノール(30mL、3M)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を濃縮し、オフホワイトの固体として2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンを得た(5.5g、収率100%)。
4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物(30mL)中の4-ホルミル安息香酸(1.5g、10mmol)の撹拌した混合物に、トリエチルアミン(2.52g、25mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.5g、11mmol)、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(2.1g、11mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(2.12g、11mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和クエン酸(100mL×2)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム(100mL×2)、鹹水(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(2g、収率70%)。
メチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(40mL)中の4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(950mg、3.3mmol)、及び(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.018g、3mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL)中のナトリウム(345mg、12mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル10:1から1:10)によって精製し、メチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(491mg、収率25%)。
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4mL)、及びメタノール(3mL)中のメチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(491mg、0.77mmol)の混合物を25℃にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(365mg、収率77%)。
4-(9-(4-(4-(イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸(10mL)中の8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(365mg、0.59mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として4-(9-(4-(4-(イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た(80mg、収率28%)。
8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の化合物7(50mg、0.09mmol)、及び33%のジメチルアミン水溶液(25mg、0.18mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)は、反応が完了したことを示す。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(4mg、収率9%)、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(16mg、収率36%)。8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン:
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例21A
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物(100mL)中のベンズアルデヒド(1.91g、18mmol)、及び硫酸ナトリウム無水物(21.3g、150mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.24g、15mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(3.38g、収率95%)。
メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(12mL)中の化合物4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(429mg、1.5mmol)、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(355.5mg、1.5mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(12mL)中のナトリウム(138mg、6mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し,メチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(90mg、収率11%)。LC-MS(ESI)m/z:538(M+1)+。
9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(2mL)中のメチル3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(90mg、0.16mmol)の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として9-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(18mg、収率22%)。
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例22A
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(7.5mL)中の3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(286mg、1mmol)、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(237mg、1mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(7.5mL)中のナトリウム(92mg、4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(64mg、収率12%)。LC-MS(ESI)m/z:538(M+1)+。
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(2mL)中のメチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(64mg、0.12mmol)の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(8mg、収率13%)。
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(5mL)中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド(45mg、0.12mmol)、及び33%のジメチルアミン溶液(50.2mg、0.366mmol)の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(6.95mg、0.184mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(21mg、収率44%)。
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例24A
(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物(300ml)中の3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(3.75g、18mmol)、及び硫酸ナトリウム無水物(21.3g、150mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.24g、15mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(3.1g、収率61%)。LC-MS(ESI)m/z:340(M+1)+。
メチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2 3 4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート3(7H)-オン
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-(3-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(678mg、2mmol)、及びベンズアルデヒド(212mg、2.2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(10mL)中のナトリウム(183mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、メチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た(160mg、収率17%)。
8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4mL)、及びメタノール(3mL)中のメチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(160mg、0.36mmol)の混合物を25℃にて一晩の間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(90mg、収率58%)。LC-MS(ESI)m/z:442(M+1)+。
3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸(10mL)中の8-(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(90mg、0.21mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過し、明るい黄色の固体として3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た(40mg、収率50%)。
8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(40mg、0.11mmol)、及び27%のメチルアミンアルコール溶液(28mg、0.23mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.18mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(4mg、収率10%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例25A
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-(4-(ジメトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(600mg、1mmol)、及びベンズアルデヒド(616mg、3mmol)の溶液に、ナトリウムメタノラート(414mg、7.6mmol)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル20:1から5:1)によって精製し、メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの白色固体を得た(120mg、収率22%)。LC-MS(ESI)m/z:432(M+1)+。
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2 3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(120mg、0.28mmol)、及び85%のヒドラジン一水和物(20mL)を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を10mLに減圧下で蒸発させて、次いで濾過し、8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(89mg、収率78%)。LC-MS(EST)m/z:414(M+1)+。
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(89mg、0.22 mmol)、及び20mlの3N塩酸を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。生じる混合物を炭酸カリウムで中和して、次いで濾過し、4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た(59、収率73%)。LC-MS(ESI)m/z:368。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(59mg、0.16mmol)、及びジメチルアミン(5mL)を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、20mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製し、8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(20mg、収率32%)。
8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(59mg、0.16mmol)、及びモルホリン(42mg)を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、20mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加して、更に2時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、分取HPLCによって精製し、8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(8mg、収率11%)、及び8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(7mg、収率12%)を得た。8-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン:
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例28A
3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物(20mL)中の3-ホルミル安息香酸(450mg、3mmol)の撹拌した混合物に、トリエチルアミン(758mg、7.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(466mg、3.45mmol)、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(629mg、3.45mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノンハイドロクロライド(629mg、3.3 mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和クエン酸(100mL×2)、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL×2)、鹹水(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、明るい黄色油として3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(810mg、収率94%)。
メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(40mL)中の3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(940mg、3.3mmol)、及び(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.018g、3mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(8mL)中のナトリウム(345mg、15mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、メチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(425mg、収率22%)。
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4mL)、及びメタノール(3mL)中のメチル3-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-(425mg、0.67mmol)の混合物を25℃にて一晩の間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(290mg、収率70%)を得た。
4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
3N塩酸(10mL)中の9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(290mg、0.48mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌させた。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。生じる懸濁液を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た(20mg、収率8%)。
9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の4-(9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(20mg、0.04mmol)、及び33%のジメチルアミン水溶液(10mg、0.07mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(2mg、0.06mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として化合物9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(4mg、収率19%)、及び9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(2mg、収率9%)を得た。9-(3-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン:
9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の4-(9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(40mg、0.07mmol)、及び33%のジメチルアミン水溶液(17mg、0.14mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.11mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として、化合物9-(4-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(18mg、収率49%)。
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例31A
3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン無水物(15mL)中の3-ホルミル安息香酸(750mg、5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.263g、12.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.743g、5.5mmol)、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(1.05g、5.5mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンハイドロクロライド(1.06g、5.5mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL×2)、10%のクエン酸(50mL)、鹹水(30mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、ゴムとして3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒドを得た(1.44g、収率95%)。
(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
無水エタノール(70mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(894mg、6mmol)、イソニコチンアルデヒド(2.568g、24mmol)、及び硫酸ナトリウム無水物(3.6g)の混合物を2日間加熱して還流した。混合物を室温に冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(1.1g、収率77%)。
メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(7.5mL)中の3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(288mg、1mmol)、及び(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)-イソベンゾフラン-1(3H)-オン(238mg、1mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(7.5mL)中のナトリウム(92mg、4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、メチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(140mg、収率26%)。LC-MS(ESI)m/z:541(M+1)+。
9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(10mL)、及びメタノール(3mL)中のメチル3-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(140mg、0.26mmol)の混合物を25℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として化合物9-(3-(4-イソブチリルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(11mg、収率8%)。
実施例32
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例33
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例34
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例35
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例36
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例37
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例38
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例39
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例40
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例41
9-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例42
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例43
9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例44
9-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例45
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例46
9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例47
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例48
9-フェニル-8-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例49
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例50
5-フルオロ-9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例51
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例52
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例53
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例54
5-フルオロ-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例55
9-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例56
5-フルオロ-9-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例57
9-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例58
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例59
5-フルオロ-9-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例60
5-フルオロ-8-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-オン
実施例61
7-メチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例61において概説した実験条件に従って、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドと置換して、表題化合物7-エチル-8,9-ジフェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンが作製される。
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例63A
メチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート
濃H2SO4(700mL)の溶液に、5-フルオロ-2-メチル安息香酸(80g、520mmol)を-5〜0℃にて部分的に添加した。次いで、濃H2SO4(60mL)中の濃HNO3(60.4g、624mmol)の混合物を約1.5時間の期間で-5〜0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ氷に注いで、沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物をEtOAcに溶解して、鹹水で洗浄して、無水のNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、粗製5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸(54g)を得た。乾燥メタノール(500mL)中のこの粗製5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸(54g)の溶液を0℃に冷却して、SOCl2(64.52g、542.3mmol)を滴状に添加した。添加後、混合物を加熱して16時間還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテルから石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製し、白色固体としてメチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート(28g、2工程で収率25%)を得た。
6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
CCl4(400mL)中のメチル5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート(28g、130.5mmol)、NBS(27.8g、156.6mmol)、及びBPO(3.13g、13.1mmol)の混合物を一晩加熱して還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc=15:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。水(200mL)を添加して、CCl4を減圧下で除去した。残渣をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、褐色油として粗製メチル2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアートを得た(36g、収率94%)。1,4-ジオキサン(250mL)、及び水(62.5mL)中のメチル2-(ブロモメチル)-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート(36g、123mmol)の混合物を4日間加熱して還流した。TLC(石油エーテル/EtOAc=15:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をEtOAc(300mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をゲルクロマトグラフィ(石油エーテルから石油エーテル/EtOAc=5:1)によって精製し、白色固体として6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(19.2g、収率79%)。
4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
EtOAc(300mL)中の6-フルオロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(9.6g、48.7mmol)、及びPd/C(10%、1g)の懸濁液を25℃にて1気圧の水素下で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/EtOAc=2:1)は、反応か完了したことを示した。混合物を濾過して、ケーキをEtOAc(100mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(7.5g、収率92%)。
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物(200mL)中のベンズアルデヒド(4.125g、29.9mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(36g、299mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(5g、29.9mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(5g、収率:66%)。
エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(50mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2g、7.8mmol)、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(0.949g、8.63mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(30mL)中のナトリウム(722mg、31.37mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル10:1から1:10)によって精製し、エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(141mg)を得た。
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(10mL)、及びメタノール(10mL)中のエチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(141mg)の混合物を45℃にて一晩の間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(11mg、収率:9%)。
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例64A
(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.5g、8.98mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(1.67g、13.47mmol)、及び12.75gのMgSO4を40mlのDCMに添加して、還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。850mgの(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た。
メチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(tetrahydroquinolie)-5-カルボキシレート
(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(850mg、3.13mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(342mg、3.13mmol)、ナトリウムメタノラート(851mg、12.52mmol)、及びプロピオン酸エチル(50ml)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、EtOAc(4×100ml)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc 20:1から5:1)によって精製した。20mgのメチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS(ESI)m/z:412(M+1)+。
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(20mg、0.048mmol)、及びヒドラジン(3ml)をMeOH(20ml)に添加して、混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる混合物を5mlに減圧下で蒸発させて、次いで濾過し;5.6mgの5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例65A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(678mg、2mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(242mg、2.2mmol)、ナトリウムエタノラート(544mg、8.0mmol)、及びプロピオン酸エチル(50ml)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から1.5:1)によって精製し、固体としてエチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(50mg、収率5%)。LC-MS(ESI)m/z:478(M+1)+。
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(490mg、1.03mmol)、メタノール(20mL)、及びヒドラジン一水和物(2mL)の混合物を25℃下で3時間撹拌した。生じる混合物を10mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、固体として250mgの8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(収率55%)。LC-MS(ESI)m/z:446(M+1)+。
4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(50mg、0.11mmol)、及び2mlの塩酸(3N)の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をK2CO3によってpH=7に中和して、次いで濾過して、29mgの4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒドを得た、収率70%。LC-MS(ESI)m/z:372(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル(7mL)中の4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22mmol)、酢酸(6OμL)、及び27%のジメチルアミンアルコール溶液(2.5ml、15mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。NaBH3CN(36mg、0.67mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(30mg、収率34%)。
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例66A
エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
DMF(30mL)中の1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(800mg、8.3mmol)、2-ヨードプロパン(1.7g、10mmol)、及び炭酸カリウム(1,4 g)の混合物を一晩50℃に加熱した。混合物を減圧下で蒸発して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(1.1g)を得た(LC-MS(ESI)m/z):139(M+1)+。この化合物(1.1g、8.0 mmol)、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.7g,7.2 mmol)をプロピオン酸エチル(50mL)に添加して、次いで、ナトリウムエトキシドを℃下で添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:1)によって精製し、エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(770mg、収率30%)。LC-MS(ESI)m/z:404(M+1)+。
9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3H(7)-オン
エチル3-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(770mg、1.9mmol)、及びヒドラジン一水和物(6ml、85%)の懸濁液をメタノール(10mL)に添加して、50℃にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、白色固体をメタノールで洗浄して、乾燥させ、9-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(90mg、収率13%)。
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例67A
1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
-50℃に冷却した6mLのTHF中の4-メチル-1H-イミダゾール(1g、5.8mmol)の溶液に、n-BuLi(2.9mL、625mmol)を添加した。混合物を-50℃〜-40℃にて2時間撹拌した。次いで、-78℃に冷却して、DMF(0.87mL)中に液滴で添加した。添加後、氷浴を除いて、混合物を室温にて30分撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し;粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを得た(450mg、収率38%)。LC-MS(ESI)m/z:201(M+1)+。
メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(450mg、2.25mmol)、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(640mg、2.7mmol)ナトリウムメタノラート(207mg、9mmol)、及びプロピオン酸エチル(25mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(4×100 mL)で抽出して、濃縮し、メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(250mg、収率25%)。LC-MS(ESI)m/z:438(M+1)+。
9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(250mg、0.57mmol)、及びヒドラジン一水和物(3mL)の混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を15mlまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し;濾液を濃縮し、白色固体として9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(40mg、収率16%)。LC-MS(ESI)m/z:434(M+1)+。
9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール無水物(15mL)中の9-(1-ベンジル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(40mg、0.09mmol)、及び炭素触媒(40mg、20%wt)上のパラジウム水酸化物の混合物を水素(1bar)で室温にて12時間パージした。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをプレHPLCによって精製し、9-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(27mg、収率87%)。
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例68A
メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
チアゾール-5-カルバルデヒド(500mg、4mmol)、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(960mg、4mmol)、ナトリウムメタノラート(375mg、16.1mmol)、及びプロピオン酸エチル(30mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(4x 100 mL)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル10:1から1:1)によって精製し、メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(110mg、収率7%)。LC-MS(ESI)m/z:379(M+1)+。
8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル4-オキソ-2-フェニル-3-(チアゾール-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(110mg、0.29mmol)、及びヒドラジン一水和物(2mL)をメタノール(10mL)に添加して、混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し;濾液を濃縮し、白色固体として8-フェニル-9-(チアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(13mg、収率13%)。
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例69A
エチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(30mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(948mg、4mmol)、及びフラン-3-カルバルデヒド(422mg、4.4mmol)の混合物を0℃冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノキシド[エタノール(20mL)中のナトリウム(368mg、16mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:1)によって精製し、エチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(80mg、収率:5%)。LC-MS(ESI)m/z:362(M+1)+。
9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(10mL)、及びメタノール(10mL)中のエチル3-(フラン-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg)の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、9-(フラン-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(5mg、収率7%)。
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン(30mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(200mg、0.54mmol)の撹拌した溶液に酢酸(1mL)を添加し、続いて1-エチルピペラジン(121mg、1.63mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。NaBH(OAc)3(173mg、0.81mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(135mg、収率47%)。
9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン(30mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(200mg、0.54mmol)の溶液を室温にて酢酸(196mg、3.24mmol)、及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(304mg、1.63mmol)に添加して、一晩撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(173mg、0.81mmol)を0℃にて混合物に添加して、一日間撹拌した。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を鹹水によって洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、溶液を得た。得られた溶液(約50mLに濃縮)に、濃HCl(10mL)を室温にて添加して、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出して、水相を濃縮し、9-フェニル-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(127mg、収率46%)。
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例72A
(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン無水物(500mL)中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(2.5g、23mmol)、及び硫酸ナトリウム無水物(26.9g、190mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.8g、19mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、白色固体として(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(5g、収率98%)。LC-MS(ESI)m/z:242(M+1)+。
メチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)ベンゾフラン-1(3H)-オン(241mg、1mmol)、及びベンズアルデヒド(116mg、1.1mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(5mL)中のナトリウム(92mg、4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、メチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た(87mg、収率:24%)。LC-MS(ESI)m/z:362(M+1)+。 376(M+1)+。
8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4mL)、及びメタノール(10mL)中のメチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(87mg)の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、黄色の固体として8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(34mg、収率42%)。
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例73A
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(500mg、2.1mmol)、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(255mg、2.3mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(10mL)中のナトリウム(194mg、8.4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、濾過し;ケーキを水、次いで酢酸エチルで洗浄し、黄色の固体として、エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。固体を50℃にて、真空中で乾燥させた(140mg、収率18%)。
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(3mL)、及びメタノール(5mL)中のエチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(140mg)の混合物を室温にて2日間撹拌した。生じる混合物を濾過して、残渣を水(20mL)、及びメタノール(5mL)で洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(95mg、収率74%)。
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例74A
エチル2,3-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(298mg、2mmol)、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(440mg、4mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(10mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1から1、酢酸エチル:メタノール=50:1から25:1、アンモニア水和物1ml)によって精製し、エチル2,3-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(120mg、収率16%)。LC-MS(ESI)m/z:380(M+1)+。
8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(2mL)、及びメタノール(3mL)中のエチル2,3-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(120mg)の混合物を室温にて3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール(1mL)を添加して、濾過して、メタノール(2mL)によりケーキを洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させて、8,9-ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(45mg、収率41%)。
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例75A
9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(25mL)、及びメタノール(100mL)中のメチル3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(3.7g、8.46mmol)を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を濾過し、白色固体として9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(950mg、収率27%)。
9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(15mL)中の9-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(200mg、0.48mmol)、20%のPd(OH)2/C触媒(100mg)の混合物を、1気圧水素でパージして、一晩にわたって40℃にて撹拌した。次いで、混合物溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をメタノールで洗浄し、明るい黄色の固体として9-(1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(114mg、収率72%)。
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例76A
1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中の1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(480mg、5mmol)、及び炭酸カリウム(936mg、6mmol)の懸濁液に、ヨードエタン(829mg、6mmol)を添加し、混合物を50℃にて5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(30mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分けた。水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄色油として1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを得た(520mg、収率84%)。
メチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(520mg、4.19mmol)に、(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(994mg、4.19mmol)、ナトリウムメタノラート(385mg、16.8mmol)、及びプロピオン酸エチル(15mL)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1から5:1)によって精製した。190mgのメチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS(ESI)m/z:390(M+1)+。
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(190mg、0.49mmol)、及びヒドラジン一水和物(2mL)をメタノール(15mL)に添加して、混合物を室温にて3時間撹拌した。メタノールを蒸発させて、次いで濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(50mg、収率28%)。
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例77A
1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(800mg、8.3mmol)、1-ヨードプロパン(1.7g、10mmol)、及び炭酸カリウム(1.4g)をDMF(30mL)中に添加して、混合物を50℃に一晩加熱した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.1g)を得た。LC-MS(ESI)m/z 139(M+l)+。
エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
1-プロピル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.1g、8.0mmol)、及び(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.7g、7.2mmol)の混合物に、プロピオン酸エチル(50mL)に添加し、次いで、ナトリウムメトキシドを0℃下で添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:1)によって精製して、エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(770mg、収率30%)。LC-MS(ESI)m/z:404(M+1)+。
8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル4-オキソ-2-フェニル-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(770mg、1.9mmol)、及びヒドラジン一水和物(6mL、85%)の懸濁液をメタノール(10mL)に添加して、50℃にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、白色固体をメタノールで洗浄して、真空中で乾燥させ、8-フェニル-9-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(260mg、収率37%)。
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例78A
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(474mg、2mmol)、及び1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(220mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(10mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1から3:7)によって精製し、エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(170mg、収率23%)。LC-MS(ESI)m/z:376(M+1)+。
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(3mL)、及びメタノール(3mL)中のエチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(170mg)の混合物を室温にて5時間撹拌した。濾過して、ケーキをメタノール(2mL)によって洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、9-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(70mg、収率46%)。
9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の4,4'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,9-ジイル)ジベンズアルデヒド(200mg、0.5mmol)、及びジエチルアミン(146mg、2.0mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(56mg、1.5mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として9-(3-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(76mg、収率29%)。
9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥ジクロロメタン(10mL)中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド(150mg、0.4mmol)の撹拌した溶液に、酢酸、続いて1-メチルピペラジン(121mg、1.2mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(130mg、0.2mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて3時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体として9-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(22mg、収率12%)。
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例81A
メチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(372.5mg、2.5mmol)、4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンズアルデヒド(645mg、2.5mmol)、及び1gのMgSO4を40mlのジクロロメタンに添加して、還流下で一晩撹拌して、次いで、混合物を減圧下で蒸発し、残渣を真空中で乾燥させた。385mgの(E)-4-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン。(E)-4-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(385mg、0.92mmol)、ベンズアルデヒド(97.9mg、0.97mmol)、ナトリウムメタノラート(199mg、3.68mmol)、及びプロピオン酸エチル(10mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル、20:1から5:1)によって精製し、300mgのメチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た。LC-MS(ESl)m/z:538(M+1)+。
8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(300mg、0.55mmol)、及びヒドラジン一水和物(3mL)の混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過した;濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をプレHPLCによって精製し、白色固体として8-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(4mg、収率19%)。
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例82A
エチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(50mL)中の(E)-4-(ピリジン-4-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.71g、7.18mmol)、及びベンズアルデヒド(837mg、7.9mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(35mL)中のナトリウム(660mg、28.7mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(150mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1から1:1)によって精製し、エチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た(340mg、収率13%)。LC-MS(ESI)m/z:373(M+1)+。
9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(6mL)、及びメタノール(3mL)中のエチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(340mg)の混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、水を添加した。濾過して、ケーキを水(5mL)、次いで酢酸エチルによって洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(150mg、収率:48%)。
9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(30mL)中の9-フェニル-8-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(150mg、0.4mmol)、濃HCl(0.6mL)、及び白金(IV)オキシド一水和物(40mg)の混合物を50気圧の水素で50℃にて18時間パージした。次いで、混合物を濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗製油を得て、これを分取HPLCによって精製して9-フェニル-8-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(95mg、収率62%)。
9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例84A
メチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1 2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(600mg、4mmol)、ピコリンアルデヒド(856mg、8mmol)、及び1gのMgSO4を40mlのジクロロメタンに添加して、混合物を還流下で一晩撹拌して、次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。476mgの(E)-4-(ピリジン-2-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た。(E)-4-(ピリジン-2-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(476mg、2mmol)、ベンズアルデヒド(212mg、2mmol)、ナトリウムメタノラート(432mg、8mmol)、及びプロピオン酸エチル(40mL)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル、20:1から5:1)によって精製し、30mgのメチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートを得た;収率5%。LC-MS(ESI)m/z:459(M+1)+。
9-フェニル-8-(ピリジン2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル4-オキソ-3-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(30mg、0.08mmol)、及びヒドラジン一水和物(1mL)の混合物を室温にて3時間撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過して、10mgの9-フェニル-8-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た、収率37%。
8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(50mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(150mg、0.4mmol)、N-メチル-ピペラジン(123mg、1.2mmol)、及び酢酸(120mg、1.2mmol)の混合物を室温にて60分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(130mg、0.6mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(36mg、収率19%)。
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例86A
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.36g、4mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(546mg、4.4mmol)、ナトリウムメタノラート(864mg,16 mmol)、及びプロピオン酸エチル(25ml)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から1:1)によって精製し、440mgのメチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た。
8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、エチル2-(4-(ジメトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びメチル2,3-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(440mg)、並びにヒドラジン一水和物(20mL)の混合物を室温下で一晩撹拌した。生じる混合物を10mLまで減圧下で蒸発させて、次いで濾過し、400mgの粗生成物を得た。ジクロロメタン中のこの粗生成物(400mg)の溶液に、O℃にてトリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル、10:1から1:1)によって精製し、4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg)、及び8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン(36mg)を得た。4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド:LC-MS(ESI)m/z:368(M+1)+。8,9-ビス(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン:
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(50mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.21mmol)、ジメチルアミン(47mg、1.04mmol)、及び酢酸(62mg、1.04mmol)の混合物を室温にて60分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(20mg、0.3mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(21mg、収率24%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例88A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物(200mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(3g、20.4mmol)、及び硫酸ナトリウム無水物(29g、20.4mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(3.04g、24.5mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて6日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを得た(4.25g、収率81%);LC-MS(ESI)m/z:256(M+1)+。プロピオン酸エチル(50mL)中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.53g、10mmol)、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(1.21g、11mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノキシド[エタノール(30mL)中のナトリウム(1g、44mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシラートを得た(210mg;収率5%)。LC-MS(ESI)m/z:394(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(10mL)、及びメタノール(10mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(210mg)の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(36mg、収率19%)。
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例実施例89A
3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド
無水エタノール(23.2g、480mmol)中のイソフタルアルデヒド(21.44g、160mmol)、塩化アンモニウム(0.34g、6.38mmol)の混合物を0℃に冷却して、次いで、トリエチルオルトホルマートを滴状に添加した。添加後、混合物を40℃に暖めて、2日間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=200:1から100:1)によって精製し、無色油状物として3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドを得た(25.4g、収率76%)。
メチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(298mg、2mmol)、及び3-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(0.83g、4mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール中のナトリウムメトキシド[メタノール(15mL)中のナトリウム(184mg、8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を25℃にて18時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=100:1から10:1)によって精製し、明るい黄色の固体としてメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレートの混合物を得た(共に370mg、収率33%)。LC-MS(ESI)m/z:562(M+1)+、576(M+1)+。
8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(5mL)中のメチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート、及びエチル2,3-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(370mg、0.59mmol)の混合物を50℃にて2時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、濾過し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(250mg、収率77%)。
3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,8-ジイル)ジベンズアルデヒド
3N塩酸(5mL)中の8,9-ビス(3-(ジエトキシメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(120mg、0.46mmol)の混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムでpH8に調整した。生じる懸濁液を濾過し、明るい黄色の固体として3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,8-ジイル)ジベンズアルデヒドを得た(160mg、収率88%)。
8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の3,3'-(3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8,8-ジイル)ジベンズアルデヒド(60mg、0.16mmol)、及び32%のジメチルアミン溶液(135mg、0.96mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(18.2mg、0.48mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、明るい黄色の固体として8,9-ビス(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(18.6mg、収率26%)。
9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
無水メタノール(10mL)中の3-(3-オキソ-8-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)ベンズアルデヒド(70mg、0.19mmol)、及びシクロプロパンアミン(32.55mg、0.57mmol)の混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(10.82mg、0.286mmol)を部分的に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解して、1N塩酸(20mL)で抽出し、水層を分離した。有機層を1N塩酸(20mL)で洗浄した。合わせた水層を炭酸カリウムでpH=9に調整して、酢酸エチル(25mL×4)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、明るい黄色の固体として9-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(15mg、収率19%)。
8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(50mg、0.14mmol)、及びlMジメチルアミンメタノール溶液(0.5ml、0.41mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムシアノボロハイドライド(13mg、0.20mmol)、及び酢酸(40.8mg、0.68mmol)を添加した。添加後、O℃にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1N塩酸で分解して、酢酸エチルで洗浄した。母液をpH=8に調整して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、明るい黄色の固体として8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(34mg、収率64%)。
8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(50mL)中の3-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(40mg、0.11mmol)、モルホリン(28mg、0.33mmol)、及び酢酸(33mg、0.55mmol)の混合物を室温にて40分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(35mg、0.16mmol)を添加した。添加後、混合物を0℃にて2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1N塩酸で分解して、酢酸エチルで洗浄した。母液をpH=8に調整して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、明るい黄色の固体として8-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンを得た(31mg、収率66%)。
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例93A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(150mL)中の(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(10.8g、31.9mmol)、及び4-フルオロベンズアルデヒド(3.95g、31.9mmol)の溶液をナトリウムエトキシド(8.66g、127.4mmol、エタノール60ml中)に0℃にて添加した。次いで、混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から1:1)によって精製し、粗生成物を得た(4.2g、収率26%)。LC-MS(ESI)m/z:492(M+1)+。
8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
粗製化合物エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(4.2g、8.54mmol)、及びヒドラジン一水和物(5mL)をメタノール(60mL)に添加して、混合物を室温にて16時間撹拌した。生じる混合物を40mLの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過し、粗製表題化合物を得た(3.0g、収率76%)。LC-MS(ESI)m/z:460(M+1)+。
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド
水(10mL)中の粗製8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(3.0g、6.53mmol)の溶液に、塩酸(1N、50mL)を0℃にて添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸カリウムで中和した。混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗製表題化合物を得た(2.5g、収率98%)。LC-MS(ESI)m/z:386(M+1)+。
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
DCM(120mL)中の粗製4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(930mg、2.42mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.3mL)、続いてアゼチジン(670mg、11.8mmol)を添加し、添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、NaBH(OAc)3(764mg、3.62mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて6時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣には、水、続いて塩酸(5mL)を25℃にて添加した。混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。水層を炭酸カリウムで中和して、濾過し、白色固体として表題化合物を得た(500mg、収率49%)。
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例94A
エチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(220mL)中の(E)-6-フルオロ-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(4g、14.6mmol)、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(4.1g、36.9mmol)の溶液に、37℃にてEtONa(70mLエタノール中の(940mg、40.9mmol、ナトリウム))を添加し、次いで、混合物を40℃にて6時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。抽出物を乾燥まで濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=200:1から100:1)によって精製し、緑色固体を得た(1.02g、収率14%)。LC-MS(ESI)m/z:413(M+1)+。
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(2mL)中のエチル7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(840mg、2.04mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(1mL)を添加して、混合物を25℃下で10時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、白色固体を得た(650mg、収率84%)。
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例95A
エチル3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(110mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.78g、7.5mmol)、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(1.01g、9.16mmol)の溶液に、EtONa(35mLエタノール中のナトリウム(490mg、21mmol))を40℃にて添加して、次いで、混合物を41℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(150mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=200:1から50:1)によって精製し、緑色固体を得た(400mg、収率14%)。LC-MS(ESI)m/z:377(M+1)+。
9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(8mL)中のエチル3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(400mg、1.06mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5mL)を添加して、次いで、混合物を25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体を得た(110mg、収率30%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例96A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(110ml)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.21g、7.5mmol)、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(1.01g、9.16mmol)の溶液に、40℃にて迅速にEtONa(35mLエタノール中のナトリウム(490mg、21mmol))を添加し、次いで、混合物を45℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出して、次いで、抽出物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=100:1から10:1)によって精製し、緑色固体を得た(510mg、収率16%)。LC-MS(ESI)m/z:434(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(3mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(506mg、1.17mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(1mL)を添加して、混合物を25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体を得た(225mg、収率48%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例97A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(110mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.34g、7.5mmol)、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(1.01g、9.16mmol)の溶液に、40℃にてEtONa(35mLエタノール中のナトリウム(500mg、21mmol)を添加し、次いで、混合物を48℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発して、酢酸エチル(250mL×3)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=50:1から10:1)によって精製し、緑色固体(160mg、4.7%収率)を得た。LC-MS(ESI)m/z:452(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(2mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(160mg、0.35mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5mL)を添加して、混合物を25℃にて10時間撹拌した。混合物を濾過し、白色固体として表題化合物を得た(45mg、収率30%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例98A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(100mg、0.25mmol)、及び炭酸カリウム(70mg、0.51mmol)の溶液を室温にて1時間撹拌した。次いで、溶液を0℃に冷却して、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のヨードメタン(0.1mL)の溶液を0℃にて1時間にわたって滴状に添加して、室温にて一晩撹拌した。混合物を水(30mL)でクエンチして、酢酸エチルで抽出して、鹹水で洗浄して、次いで、抽出物を蒸発させて、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した(80mg、収率77%)。LC-MS(ESI)m/z:409(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(5mL)、及びメタノール(1mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg、0.19mmol)の混合物を還流下で一晩撹拌した。生じる溶液を冷却して、濾過して、メタノール(2mL)によってケーキを洗浄し、白色固体を得て、55℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(40mg、収率54%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例99A
1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール
ホルムアルデヒド(21mL、0.3mol)、メチルアミンハイドロクロライド(36.5g、540mmol)、及び水酸化アンモニウム(150mL)の冷却懸濁液に、ブタンジオン(15.8mL、180mmol)を添加して、次いで混合物を100℃にて30分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗製物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製し、1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾールを得た。
1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール(550mg、5mmol)の溶液に、-40℃にてn-BuLi(3mL、ヘキサンにおける2.5M)を滴状に添加した。この温度にて2時間撹拌した後に、溶液に、-70℃にて乾燥DMF(840mg、11.5mmol)を添加した。生じる黄色の懸濁液を-70℃にて1時間、次いで0℃にて0.5時間撹拌し、氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機抽出物を蒸発の前にNa2SO4で乾燥させ、油状残渣を得た。残渣をシリカカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製し、340mgの白色固体を得た。収率:50%。
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の化合物(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(510mg、2.0mmol)、及び1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(304mg、2.2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(10mL)中のナトリウム(184mg、8.0mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチル(100mL×3)で抽出して、次いで、抽出物を水、鹹水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体を得た(150mg、収率:18%)。LC-MS(ESI)m/z:421(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(85%、3mL)、及びメタノール(5mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(1,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(150mg)の混合物を室温にて2日間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、水(20mL)、及びメタノール(5ml)を洗浄し、白色固体を得た。固体を真空中で50℃にて乾燥させ、表題化合物を得た(90mg、収率65%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例100A
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
TMSN3(24.8g、214mmol)を、DMF(160mL)、及びメタノール(20mL)中のCuI(1.4g、0.4mol)、及びプロプ-2-イン-1-オール(8.0g、142.4mmol)の溶液に窒素大気下で添加した。反応混合物を100℃にて12時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、短いフロリジルを通して濾過して、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、トリエチルアミンで予洗、石油エーテル:酢酸エチル1:3から1:5)によって精製し、黄色油として表題化合物を得た(12.7g、90%)。
(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
MeCN(190mL)中の(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(5.0g、51.5mmol)、及びK2CO3(8.5g、62mmol)の溶液に、0℃にてヨウ化メチル(3.8ml)を滴状に添加した。次いで、反応を室温にて一晩攪拌して、反応溶液を濾過して、酢酸でpH=6に調整し、次いで、溶媒を蒸発させて、黄色油として表題化合物を得て(5.6g、収率98%)、更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS(ESI)m/z:114(M+1)+。
1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド
(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(5.6g、50mmol)、及び活性化した二酸化マンガン(55g、65mmol)をアセトン(130mL)に溶解して、溶液を室温にて3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル5:1から2:1)によって精製し、表題化合物を得た(1.1g、収率20%)。
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(35mL)中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(698mg、2.7mmol)、及び1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルバルデヒド(334mg、3mmol)を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエタノラート(エタノール(15mL)中のナトリウム(248mg、10,8 mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、次いでこれをクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1から1:1)によって精製し、表題化合物を得た(426mg、収率39%)。LC-MS(ESI)m/z:395(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(113mg、0.28mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を濾過して、水、石油エーテル、及び酢酸エチルで洗浄して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(41mg、収率39%)。
N,N-ジメチル-4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
実施例101A
4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド
乾燥DCM(8mL)中の4-ホルミル安息香酸(4.00g、26.7mmol)の懸濁液に、窒素下で外界温度にて塩化チオニル(2,92 g、40.0mmol)、及びDMF(0.6mL)を滴状に添加した。反応混合物を2時間還流した。冷却後、この混合物を水中の33%のジメチルアミン(10.5mL、72mmol)に氷水浴中で15分にわたって滴状に添加して、反応混合物を同じ温度にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(2.5g、収率53%)。
(E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4イルイミノ)メチル)ベンズアミド
4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.10g、14.1mmol)、4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド(2.50g、14.1mmol)、及び乾燥MgSO4(9.84g、82mmol)をアセトニトリル(170mL)に添加して、混合物を一晩還流下で撹拌した。混合物を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を再結晶させ、薄い色の固体として3.5gの表題化合物を得た。
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
エタノール(30mL)、及びプロピオン酸エチル(45mL)中の(E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4イルイミノ)メチル)ベンズアミド(924mg、3.0mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(363mg、3.3mmol)、ナトリウム(276mg、12mmol)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1から1:2)によって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た(500mg、収率37%。LC-MS(ESI)m/z:447(M+1)+。
実施例101D
N,N-ジメチル-4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(500mg、1.12mmol)、及びヒドラジン一水和物(8mL)を添加して、混合物を40℃下で3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾過し、白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率19%)。
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例102A
イソチオシアナトメタン
100mLの水中のメチルアミンハイドロクロライド(61g、0.9mol)の溶液に、二硫化炭素(68.5g、0.9mol)を添加した。混合物を10℃に冷却し、水(160mL)中の水酸化ナトリウム(72g、1.8mol)の冷却溶液を30分の期間にわたって滴状に添加した。添加後、内部温度を段階的に85℃まで上昇させた。溶液をこの温度にて1.5時間保持した。明赤色の溶液を35℃〜40℃に冷却して、撹拌しながら1時間の期間にわたってエチルクロロカルボナート(98g、0.9mol)を添加した。添加後、撹拌を30分間続けた。混合物を一晩静置させた。有機層を分離して、Na2SO4上で乾燥させて、大気圧下で蒸留した。115〜120℃にて沸騰する画分を、無色の水晶として収集した(40g、収率61%)。
2-アセチル-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド
メタノール(30mL)中のアセトヒドラジド(3.7g、50mmol)の撹拌した溶液に、0℃にてメタノール(50mL)中の化合物イソチオシアナトメタン(3.65g、50mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、白色固体として粗生成物(7g)を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS(ESI)m/z:148(M+1)+。
3,4-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン
エタノール(100mL)中の粗製2-アセチル-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド(7g、47.6mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(14.4g、143mmol)を添加した。添加後、混合物を一晩加熱して還流し、次いで濃縮して、白色固体として表題化合物を得て(4.2g、2工程で収率65%)、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
3,4-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール
ジクロロメタン(72mL)中の3,4-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-チオン(4.2g、32.5mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。酢酸(44mL)中の30%の過酸化水素(16.9mL、149.5mmol)の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(20mL)で溶解して、水酸化ナトリウム水溶液で処理してpH=12にし、ジクロロメタン(80mL×8)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4無水物上で乾燥させて、濃縮し、茶色の固体として表題化合物を得た(2.3g、収率73%)。
(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール
3,4-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール(2.3g、23.7mmol)、及びホルマリン(5mL)の混合物を90℃まで一晩加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=200:lから15:1)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(2.48g、収率82%)。
4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン(72mL)中の(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(2.48g、19.5mmol)、及び酸化マンガン(IV)(17.8g、204.8mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをジクロロメタン(100mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(1.6g、収率66%)。
エチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(237mg、1mmol)、及び4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド(150mg、1.2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(5mL)中のナトリウム(92mg、4mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を10℃にて5時間、次いで30℃にて2.5時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1、次いで酢酸エチル/メタノール=15:1)によって精製し、表題化合物を得た(60mg、収率:15%)。LC-MS(ESI)m/z:391(M+1)+。
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(3mL)中のエチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(60mg)の混合物を10℃にて2.5時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(6mg、収率:11%)。
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例103A
エチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(510mg、2mmol)、及び4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド(275mg、2.2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(10mL)中のナトリウム(184mg、8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を10℃にて2時間、次いで30℃にて4時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1、次いで酢酸エチル/メタノール=30:1)によって精製し、表題化合物を得た(170mg、収率:21%)。LC-MS(ESI)m/z:409(M+1)+。
9-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(3mL)中のエチル3-(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(170mg)の混合物を25℃にて3時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(40mg、収率:26%)。
2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
実施例104A
5-(ジエトキシメチル)-2-フルオロベンゾニトリル
エタノール(5.6g、120mmol)中の2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル(5.96g、40mmol)の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム(85.6mg、1.6mmol)を添加した。添加後、混合物を0℃に冷却して、トリエチルオルトホルマート(6.52g、44mmol)を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次いで濾過して、ケーキを酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。濾液を濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た(8.8g、収率98%)。
2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸
3N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)中の5-(ジエトキシメチル)-2-フルオロベンゾニトリル(8.8g、39.5mmol)の混合物を90℃まで加熱して、8時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、3N塩酸でpH=2に酸性化して、次いで、酢酸エチル(200mL×4)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4無水物上で乾燥させて、濃縮し、白色固体として2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸を得た(6.6g、収率99%)。
2-フルオロ-5-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド
塩化メチレン(10mL)中の2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸(3g、17.8mmol)の溶液をゆっくりと0℃にて塩化チオニル(2.0mL、26.7mmol)に添加した。次いで、冷却反応混合物を加熱して、3時間還流した。溶液を0℃に冷却して、ゆっくりとジメチルアミン(水(5mL)中の40重量%溶液)を添加し、次いで、室温にて1時間撹拌した。溶液を水、及び鹹水で洗浄して、有機層をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を除去し、所望の産物を得た(2.4g、収率76%)。LC-MS(ESI)m/z:196(M+1)+。
(E)-2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)ベンズアミド
アセトニトリル(100mL)中の2-フルオロ-5-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド(2.38g、12.2mmol)、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.82g、12.2mmol)、硫酸マグネシウム無水物(14.67g、122mmol)の溶液を加熱して2日間還流した。溶液を濾過して、真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールで再結晶化し、表題化合物を得た(1.5g、収率:37%)。
エチル2-(3-(ジメチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の化合物1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(110mg、1.0mmol)、及び(E)-2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)ベンズアミド(300mg、0.92mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(85mg、3.68mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、鹹水で洗浄して、次いで、抽出物を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(130mg、収率:30%)。LC-MS(ESI)m/z:465(M+1)+。
2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアミド
ヒドラジン一水和物(85%、2mLの)、及びメタノール(5mL)中の化合物エチル2-(3-(ジメチルカルバモイル)-4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(130mg)の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水(20ml)、及びメタノール(5ml)で洗浄し、白色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(30.0mg、収率30%)。
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例105A
(E)-4-(4-クロロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物(200ml)中の4-クロロベンズアルデヒド(2.3g、16.1mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(16g、134mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2g、13.4mmol)を室温にて添加した。添加後、混合物を一晩の間還流にて撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄して、酢酸エチルから再結晶させ、表題化合物を得た(2g、収率:55%)。LC-MS(ESI)m/z:272(M+1)+。
エチル2-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-(4-クロロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(500mg、1.85mmol)、及びN-メチル-2-イミダゾールカルバルデヒド(222mg、2.1mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(10mL)中のナトリウム(174mg、7.4mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、表題化合物を得た(150mg、収率20%)。LC-MS(ESI)m/z:410(M+1)+。
8-(4-クロロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4ml)、及びメタノール(6mL)中のエチル2-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(150mg、0.37mmol)の混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た(89mg、収率:65%)。
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例106A
(E)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物(200mL)中の4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.8g、16.1mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(16g、134mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2g、13.4mmol)を室温にて添加した。添加後、混合物を還流にて一晩撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで洗浄して、酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を得た(2.8g、収率:68%)。LC-MS(ESI)m/z:306(M+1)+。
エチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(40mL)中の(E)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1g、3.28mmol)、及びN-メチル-2-イミダゾールカルバルデヒド(400mg、3.61mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(10mL)中のナトリウム(31mg、13.1mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、表題化合物を得た(150mg、収率8%)。LC-MS(ESI)m/z:444(M+1)+。
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(4ml)、及びメタノール(6mL)中のエチル3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(150mg、0.34mmol)の混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た(25mg、収率:18%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例107A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(50mL)中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.88g、7.37mmol)、及びチアゾール-2-カルバルデヒド(1g、8.8mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(30mL)中のナトリウム(678g、29mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1から1:10)によって精製し、粗製化合物(180mg)を得た。LC-MS(ESI)m/z:397(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(チアゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(10mL)、及びメタノール(10mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(180mg)の混合物を45℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た(3mg、収率:2%)。
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例108A
エチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(45mL)中の(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(765mg、3mmol)、及びN-エチル-2-イミダゾールカルバルデヒド(372mg、3mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、ナトリウムエトキシド(エタノール(45mL)中のナトリウム(276mg、12mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1)によって精製し、表題化合物を得た(90mg、収率:7%)。LC-MS(ESI)m/z:408(M+1)+。
9-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンの合成
85%のヒドラジン一水和物(4mL)、及びメタノール(10mL)中のエチル3-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(90mg、0.22mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(38.5mg、収率:47%)。
8-(4-((4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM(15mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(86mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に、HOAc、続いて1-エチル-2-メチルピペラジン(90mg、0.7mmol)を添加し、添加後に混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(85mg、1.4mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率71%)。
8-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン(30mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7 8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(200mg、0.52mmol)、N-エチルピペラジン(209mg、1.56mmol)、及び酢酸(156mg、2.6mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(165mg、0.78mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物をプレHPLCによって精製し、表題化合物を得た(96mg、収率33%)。
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例111A
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
化合物(E)-N,N-ジメチル-4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)ベンズアミド(1.36g、4.4mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(600mg、4.84mmol)、ナトリウム(405mg、17.6mmol)、エタノール(40mL)、及びプロピオン酸エチル(66mL)を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1から5:1)によって精製し、固体として表題化合物を得た(490mg、収率22%)。LC-MS(ESI)m/z:461(M+1)+。
4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7 8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル2-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(490mg、1mmol)、及びヒドラジン一水和物(15mL)の混合物を40℃にて3時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却して、濾過し、白色固体として表題化合物を得た(110mg、収率24%)。
4-(8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例112A
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド(960mg、5.42mmol)、(E)-4-(4-(ジエトキシメチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.84g、5.42mmol)、及びナトリウムメトキシド(499mg、21.7mmol)の混合物に、プロピオン酸エチル(30mL)に添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、EtOAc(100mL×4)で抽出して、濃縮した。これにより、粗生成物(250mg)を得た。LC-MS(ESI)m/z:545(M+1)+。
4-(8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル2-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(250mg、0.46mmol)、及びヒドラジン一水和物(85%、5mL)をMeOH(15mL)に添加して、混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を15mLの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過した;濾液を蒸発させ、白色固体として表題化合物を得た(180mg、収率76%)。LC-MS(ESI)m/z:513(M+1)+。
4-(8-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
アセトニトリル(10mL)中の4-(8-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド(180mg、0.35mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、30分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た(140mg、収率91%)。LC-MS(ESI)m/z:439(M+1)+。
4-(8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
乾燥DCM(20mL)中の4-(8-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド(140mg、0.32mmol)の撹拌した溶液に、酢酸、続いてジメチルアミン(57mg、1.3mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(102mg、0.48mmol)を添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(15mg、収率10%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン(20mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(150mg、0.39mmol)、N-メチルピペラジン(117mg、1.17mmol)、及び酢酸(117mg、1.95mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(124mg、0.58mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(48mg、収率22%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例114A
tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(20mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(150mg、0.39mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(218mg、1.17mmol)、及び酢酸(117mg、1.95mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(124mg、0.58mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて5時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(70mg、収率32%)。LC-MS(ESI)m/z:556(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル(飽和10mL)中のHCl(g)の溶液中のtert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.12mmol)の混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩酸塩として表題化合物を得た(35mg、収率60%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例115A
4-ベンジル1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
塩化メチレン(15mL)中の2-メチルピペラジン(2.0g、20mmol)の溶液に、ベンジルクロロホルメート(3.0mL)を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL)を、続いて(Boc)2O(4.8g、22mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌して、次いで、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAcに溶解して、水、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフ(EtOAc:ヘキサン=1:9)で精製し、油性中間体(4.8g、72%)を得た。LC-MS(ESI)m/z:357(M+23)+。
tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
メタノール(25mL)中の4-ベンジル1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(4.8g、14.4mmol)の溶液を480mgの10%のPd/Cに添加して、一晩水素下で室温にて撹拌した。濾過して、濃縮して、無色油状物として表題生成物を得た(2.8g、収率97%)。
terr-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン(10mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(200mg、0.52mmol)、及びtert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシルレート(311mg、1.56mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、NaBH3CN(129mg、2.1mmol)を添加して、混合物を更に5時間撹拌した。濃縮して、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1から1:1)によって精製し、表題化合物を得た(70mg、収率24%)。LC-MS(ESI)m/z:570(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-((3-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
2mlのHCl-アセトニトリル中のterr-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.123mole)の混合物を2時間撹拌した。濃縮して、残渣を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題生産物を得た(30mg、収率52%)。
4-(8-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例116A
エチル3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
ナトリウム(11 5mg、5mmol)をEtOH(10mL)に添加してナトリウムエトキシドを得た。(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(500mg、1.96mmol)、及び4-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド(382mg、2.16mmol)をプロピオン酸エチル(10mL)に溶解して、ナトリウムエトキシド溶液を0℃にて混合物に滴下し、次いで、混合物を30℃に1時間加熱した。反応混合物に、水、及びEtOAcを添加して、有機相を分離して、水、及び鹹水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、次いで濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM 1:25)によって精製し、表題化合物を得た(400mg、収率44%)。LC-MS(ESI)m/z:461(M+1)+
4-(8-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-9-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
エチル3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(400mg、0.87mmol)、及びヒドラジン一水和物(85%、10mL)の混合物をMeOH(20mL)に溶解して、35℃にて2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。生じる混合物を濾過して、固体を水、及びメタノールで洗浄して、白色固体を得て、固体を40℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(100mg、収率54%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例117A
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
DCM無水物(4mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(0.1g、0.26mmol)の撹拌した混合物に、AcOH(94mg、1.56mmol)を25℃にて0.5時間添加し、次いで、ピロリジン(37mg、0.52mmol)を25℃にて添加して、一晩撹拌した。NaBH(OAc)3を氷浴にて添加して、5時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解して、この溶液に2N HCl(10mL)を添加した。水相を分離して、20%のNaOH(20ml)を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を分離し、表題化合物を得た(30mg、収率26%)。LC-MS(ESI)m/z:441(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
HCl/メタノール溶液(20mL)中の9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(30mg)の混合物を25℃にて0.5時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄して、50℃にて一晩乾燥させ、表題化合物を得た(24mg、収率74%)。
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例118A
2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド
ジクロロメタン(240mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(4.0g、26.8mmol)、2-オキソ-2-フェニル酢酸(4.1g、26.8mmol)、及びHBTU(15.2g、40.2mmol)の溶液にTEA(8mL)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を水に添加して、1%のHCl水溶液でpH=6〜7に調整し、次いで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を蒸発させて、粗生成物を勾配クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル6:1から3:1)によって精製し、表題化合物を得た(5.0g、収率66%)。LC-MS(ESI)m/z:282(M+1)+。
N-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド
DMF(48mL)中の2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド(5g、11.7mmol)の溶液にNaH(0.78g、19.5mmol)を添加した。溶液を室温にて1.5時間撹拌し、続いて1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(2.8mL)を添加した。30℃にて一晩撹拌した後、生じる混合物に水を添加して、0.5NのHCl水溶液でpH=3〜4に調整した。次いで、酢酸エチルを添加して、濃縮して、濾過して、濾液を酢酸エチルによって洗浄して、合わせた酢酸エチル層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望の化合物を得た(4.7g、収率66%)。
エチル4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物(120mL)中のN-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド(4.7g、11.7mmol)、及びNa2SO4無水物(16.6g、117mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(無水エタノール(70mL)中のナトリウム(673mg、29.2mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(250mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮し、生成物を得た(4.02g、収率80%)。
エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート
トリフルオロ酢酸中のエチル4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート(298mg、2mmol)の混合物を加熱して48時間還流した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルによって洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(250mg、収率32%)。
9-フェニル-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3,8(7H,9H)-ジオン
エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-5-カルボキシレート(330mg、1.1mmol)をヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(2mL)に添加して、混合物をマイクロ波によって110℃にて2.5時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をメタノールで洗浄して、次いで、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=300:1から50:1)によって精製し、淡い白色固体を得た(148mg、収率53%)。
9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
封管中の9-フェニル-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3,8(7H,9H)-ジオン(80mg、2.2mmol)、BH3(0.7mL、THF中の1mol/L)、ジオキサン(4mL)の混合物を窒素大気下で95℃にて2時間撹拌した。次いで、混合物をMeOH〜HCl(g)(0.2mL)で処理して、95℃にて20分間撹拌した。次いで、混合物を冷却して、Et3NでpH=8に調整した。溶媒を真空下で除去して、粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20:1から1:1)によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(18.3mg、収率24%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-l,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例119A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-4H-1.2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の化合物(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(690mg、2.7mmol)、及び4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルバルデヒド(300mg、2.7mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(10mL)中のナトリウム(250mg、10.8mmol)]の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、及び鹹水で洗浄して、次いで、蒸発させて、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た(120mg、収率11%)。LC-MS(ESI)m/z:395(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(2mL)、及びメタノール(5mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(120mg)の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、溶液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(20mg、収率18%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例120A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(310mL)中の4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(5.0g、19.6mmol)、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(2.8g、25.5mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(1.26g、54.9mmol)を窒素下で室温にて添加した。混合物を55℃にて2時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(150mL×4)で抽出して、抽出物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から1.5:1)によって精製した。固体生成物を得た(2.4g、収率31%)。LC-MS(ESI)m/z:395(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
温度計、及び磁気撹拌機を備えた100mL丸底フラスコには、エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(1.72g、4.4mmol)、メタノール(15mL)、及びNH2NH2(4mL、85%)を充填した。混合物を25℃にて5時間撹拌した。反応は、完了をHPLCによってモニターした。混合物を減圧下で蒸発させて、メタノールを添加してスラリーを作製した。懸濁液を濾過した。得られた固体を20mLのメタノールで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を得た(1.4g、収率90%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例121A
N-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン
ジクロロメタン(15mL)中の4-クロロ-3-ニトロピリジン(2g、12.6mmol)の懸濁液にメチルアミン(水中の25%の溶液、10mL、63mmol)を、慎重に添加した。反応混合物を40℃に加熱した。1時間撹拌後、混合物を水(20mL)に注いで、沈殿物を濾過によって収集して、真空中乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た(1.9g、収率98%)。LC-MS(ESI)m/z:154(M+1)+。
Ν-4-メチルピリジン-3,4-ジアミン
メタノール(50mL)中のN-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン(2.5g、16.3mmol)、及びPd/C(10%、500mg)の懸濁液を室温にて一晩水素付加した。次いで、混合物を濾過して、濾液を蒸発させ、生成物を得た(1.2g、収率60%)。LC-MS(ESF)m/z:124(M+1)+。
1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン
無水酢酸(25mL)中のN4-メチルピリジン-3,4-ジアミン(2.5g、20.3mmol)の溶液を一晩還流した。次いで、無水酢酸を減圧下で蒸発させて、1N塩酸を添加した。次いで、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和して、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を濃縮し、表題化合物を得た(1.9g、収率64%)。
1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
乾燥1,4-ジオキサン(7.5mL)中の1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(500mg、3.40mmol)の溶液に、二酸化セレン(665mg、5.10mmol)を添加した。混合物を130℃にて5分間マイクロ波によって加熱した。次いで、混合物を濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:DCM、10:1から1:1)によって精製し、表題化合物を得た(400mg、収率28%)。
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(400mg、2.48mmol)、(E)-4-(4-フルオロベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(634mg、2.48mmol)の溶液に、0℃にてエタノール中のナトリウムエタノキシド[エタノール(10mL)中のナトリウム(171mg(7.45mmol))]の溶液を添加した。次いで、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1)によって精製し、表題化合物を得た(150mg、収率14%)。LC-MS(ESI)m/z:445(M+l)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(5mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(150mg、0.34mmol)、及びヒドラジン一水和物(2mL)の混合物を室温にて4時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=25:1から1:1)によって精製し、表題化合物を得た(6.7mg、収率5%)。
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例122A
5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾ安息香酸
濃H2SO4(90mL)に、5-クロロ-2-メチル安息香酸(13.2g、77.6mmol)を-5〜0℃にて部分的に添加した。次いで、濃H2SO4(15mL)中の濃HNO3(10.5g、1744mmol)の混合物を約1.5時間の期間にわたって-5〜0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物をこの温度にて2時間撹拌した。混合物を激しく撹拌しながら粉砕された氷に注いで、沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物をEtOAcに溶解して、鹹水で洗浄して、Na2SO4無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗製表題化合物(13.2g)を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
メチル5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート
乾燥メタノール(100mL)中の粗製5-クロロ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸(13.2g)の溶液(3mL)を0℃に冷却し、濃H2SO4を滴状に添加した。添加後、混合物を加熱して16時間還流した。減圧下で溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテルから石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(6.3g、2工程で収率35%)。
メチル2-(ブロモメチル)-5-クロロ-3-ニトロベンゾアート
CCl4(50mL)中のメチル5-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゾアート(6g、26.2mmol)、NBS(5.1g、28.8mmol)、及びBPO(0.63g、2.6mmol)の混合物を一晩加熱して還流した。水(200mL)を添加して、CCl4を減圧下で除去した。残渣をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、褐色油として粗製表題化合物を得て(7g、収率87%)、これを精製することなく次の工程に使用した。
6-クロロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
1,4-ジオキサン(50mL)、及び水(50mL)中のメチル2-(ブロモメチル)-5-クロロ-3-ニトロベンゾアート(7g、22.8mmol)の混合物を4日間加熱して還流した。ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をEtOAc(300mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテルから石油エーテル/EtOAc=5:1)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(4g、収率82%)。
4-アミノ-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
EtOAc(250mL)中の6-クロロ-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(5g、23.5mmol)、及びPd/C(10%、500mg)の懸濁液を1気圧の水素下で25℃にて12時間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキをEtOAc(100mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(3.87g、収率90%)。LC-MS(ESI)m/z:184(M+1)+。
(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
ジクロロメタン(80mL)中の4-アミノ-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1g、5.46mmol)、ベンズアルデヒド(0.72g、6.79mmol)、及び硫酸マグネシウム(6g)の混合物を還流にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物を得て(740mg)、更に精製することなく次の工程に使用した。
エチル7-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(40mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-クロロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(720mg、2.66mmol)、及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(330mg、3mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(650mg、9.6mmol)を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。次いで、生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=20:1から1.5:1)によって精製し、固体として表題化合物を得た(170mg、収率15%)。
5-クロロ-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(15mL)中のエチル7-クロロ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2 3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(429mg、1.05mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(2mL)を添加した。混合物を25℃にて5時間撹拌した。生じる混合物を10mlの容積まで減圧下で濃縮して、次いで濾過して、58mgの固体を得た(収率14%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例123A
(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物(100mL)中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド(4g、24.5mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(15.8g、111.5mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(4g、22.3mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を還流にて3日間撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをイソプロパノールで再結晶し、表題化合物を得た(3.7g、収率55%)。LC-MS(ESI)m/z:314(M+1)+。
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(500mg、1.6mmol)、及び4-フルオロベンズアルデヒド(218mg、1.76mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(110mg、4.8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、表題化合物を得た(100mg、収率13%)。LC-MS(ESI)m/z:465(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(0.5mL)、及びメタノール(2mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(100mg)の混合物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗製物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(35mg、収率37%)。
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例124A
エチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(50mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1g、31.9mmol)、及び4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド(0.52g、31.9mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(20mL)中のナトリウム(220mg、95.8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=10:1から20:3)によって精製し、表題を得た(520mg、収率33%)。LC-MS(ESI)m/z:503。
8,9-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(10mL)、及びメタノール(50mL)中のエチル2,3-ビス(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(520mg)の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。混合物を濾過して、水で洗浄し、表題化合物を得た(11mg、収率20%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例125A
4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド
エタノール(10.3g、223.6mmol)中のテレフタルアルデヒド(10g、74.55mmol)、塩化アンモニウム(160mg、3.0mmol)の混合物を、トリエトキシメタン(12.15g、82mmol)に0℃にて滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(7.0g、収率50%)LC-MS(ESI)m/z:209(M+1)+。
1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン
メタノール(200mL)中の4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(6.8g、32.69mmol)、及び水中のジメチルアミン33重量%溶液(9.25g、98mmol)の溶液を室温にて一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.85g、49mmol)を氷で冷却しながら部分的に添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチして、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗製表題化合物を得て(7.0g、収率90%)、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS(ESI)m/z:238(M+1)+。
4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド
塩化水素(水中の3M 、30mL)中の1-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(7.0g、29.5mmol)の混合物を、室温にて5時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。水層をpH=10に炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチル(50ml×3)で抽出して、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た(3.95g、収率82%)。LC-MS(ESI)m/z:164(M+1)+。
(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル(50mL)中の4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド(1.0g、6.13mmol)、4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.024g、6.13mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(7.356g、61.3mmol)の溶液を2日間還流にて加熱した。溶液を濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をイソプロパノールで再結晶し、表題化合物を得た(1.15g、収率60%)。
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(5mL)中の化合物ベンズアルデヒド(75mg、0.705mmol)、及び(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(220mg、0.705mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(3mL)中のナトリウム(65mg、2.82mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を水、及び鹹水で洗浄し、次いで、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(80mg、収率25%)。LC-MS(ESI)m/z:447(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(5mL)中の化合物エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(80mg、0.18mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した;粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(22mg、収率30%)。
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例126A
tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン(15mL)中の2-メチルピペラジン(2.0g、0.02mol)、及びトリエチルアミン(6mL)の溶液に、(Boc)2O(4.14g、0.019mol)を0℃にて滴状に添加した。混合物を室温にて1時間撹拌して、次いで、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:Et3N=75:1:0.2)によって精製し、白色固体を得た(1.65g、42%)。LC-MS(ESI)m/z:201(M+1)+。
tert-ブチル3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル-3-メチルピペラジンカルボキシレート(1.49g、7.45mmol)、及びパラホルムアルデヒド(1.12g、37.2mmol)をモレキュラーシーブの上でMeOH、及び酢酸の混合物(5:1)に溶解した。NaBCNH3(1.88g、29.8mmol)を25℃にて懸濁液に添加した。その後、スラリーを80℃まで10時間加熱した。次いで、混合物を冷却して、濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、白い油を得た(1.2g、90%)。LC-MS(ESI)m/z:215(M+1)+。
実施例126C
1,2-ジメチルピペラジン
トリフルオロ酢酸(7mL)を塩化メチレン(15mL)中のtert-ブチル-3,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.7g、7.94mmol)の溶液に室温にて添加し、続いて1時間攪拌した。残渣を減圧下での回転蒸発による溶媒の除去によって得て、表題化合物を得た。
8-(4-((3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
塩化メチレン(10mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(200mg、0.52mmol)、1,2-ジメチルピペラジン(311mg、1.56mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでNaBCNH3(129mg、2.08mmole)を添加して、混合物を更に5時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1から1:1)によって精製し、表題化合物を得た(70mg、26%)。
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例127A
4-ベンジル1-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
塩化メチレン(15mL)中の2,6-ジメチルピペラジン(2.28g、20mmol)の溶液に、ベンジルクロロホルメート(3.0mL)を0℃にて滴状に添加した。混合物を0℃にて1時間、次いで室温にて2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL)を、続いて(Boc)2O(4.8g、22mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAcに溶解して、水、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:9)によって精製し、油性中間体を得た(4.8g、72%)。LC-MS(ESI)m/z:361(M+23)+。
tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
メタノール(25mL)中の4-ベンジル1-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(4.8g、0.0144mol)の溶液を480mgの10%のPd/Cに添加して、H2下で室温にて一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して、濃縮し、無色油状物として表題生成物を得た(2.8g、97%)。
(2R,6R)-tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
塩化メチレン(10mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2 de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(200mg、520mmol)、tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(335mg、1.56mmol)の混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、NaBCNH3(129mg、2.08mmol)を添加して、混合物を更に5時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1から1:1)によって精製し、表題化合物を得た(72mg、24%)。LC-MS(ESI)m/z:584(M+1)+。
8-(4-((3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
HCl-CH3CN(2mL)中の(2R,6R-)-tert-ブチル4-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンジル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(72mg、0.12mmol)の混合物を2時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題生成物を得た(33mg、53%)。
9-フェニル-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM(15mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(367mg、1mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.2mL)、続いてピロリジン(213mg、3mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(318mg、1.5mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(62mg、収率14%)。
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥ジクロロメタン(20mL)、及びMeOH(2mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2 de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(150mg、0.41mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(120mg)、続いてアゼチジン(70mg、1.23mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(131mg、0.62mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物をこの温度にて5時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=100:1から15:1)によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(84mg、収率51%)。
9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
アセトニトリル(7mL)中の4-(9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22mmol)、酢酸(60μl)、及びピロリジン(1.05g、15mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。この混合物に、NaCNBH3(36mg、0.67mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を室温にて4時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、残渣を酢酸エチルで洗浄して、濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(21mg、収率22%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例131A
(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル(100mL)中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(680mg、6.18mmol)、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(920.8mg、6.18mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(7.41g、61.8mmol)の溶液を2日間加熱して還流した。混合物を濾過して、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶し、表題化合物を得た(1.49g、収率68%)。
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1, 2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の化合物4-フルオロベンズアルデヒド(248mg、2mmol)、及び(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(482mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(184mg、8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出して、水、及び鹹水で洗浄して、次いで濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た(200mg、収率25%)。LC-MS(ESI)m/z:394(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(5mL)中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(200mg、0.5mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水(20mL)、及びメタノール(5mL)によって洗浄して、白色固体を得て、これを50℃にて真空中で乾燥させて表題化合物を得た(25mg、収率14%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例132A
キノリン-6-カルバルデヒド
SeO2(10.89g、99mmol)、及び6-メチルキノリン(12.87g、90mmol)の混合物を150℃まで加熱して、16時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却して、EtOAc(400ml)を添加した。濾過後、濾液を濃縮して、粗製化合物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 5:1から2:1)によって精製し、表題化合物を得た(2.87g、収率20%)。LC-MS(ESI)m/z:158(M+1)+。
(E)-4-(キノリン-6-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル(100mL)中のキノリン-6-カルバルデヒド(786mg、5.0mmol)、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(745mg、5.0mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(6.0g、50.0mmol)の溶液を還流にて2日間加熱した。溶液を濾過して、真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させて、表題化合物を得た(1.348g、収率93%)。
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の化合物4-フルオロベンズアルデヒド(248mg、2mmol)、及び(E)-4-(キノリン-6-イルメチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(576mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(184mg、8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。水、及び鹹水で洗浄した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(260mg、収率29%)。LC-MS(ESI)m/z:441(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(キノリン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(5mL)中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(260mg、0.59mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水(20mL)、及びメタノール(5mL)によって洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(61mg、収率25%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例133A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(30mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(500mg、1.7mmol)、及び4-メチルベンズアルデヒド(204mg、1.7mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(30mL)中のナトリウム(156mg、6.8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を10℃にて1時間、次いで30℃にて3時間撹拌した。混合物を水(30mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=100:1から10:1)によって精製し、表題化合物を得た(110mg、収率:15%)。LC-MS(ESI)m/z:443(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(3mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(120mg)の混合物を10℃にて2.5時間撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(14mg、収率11%)。
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例134A
エチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物(25mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(588mg、2mmol)、及び4-クロロベンズアルデヒド(281mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。メタノール溶液中のナトリウムメトキシド(無水エタノール(10mL)中のナトリウム(115mg、5mmol))を滴状に添加して、混合物を25℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を水(5mL)でクエンチして、次いで、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル(100mL×3)で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(260mg、収率28%)。LC-MS(ESI)m/z:463(M+1)+。
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4 3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(20mL)中のエチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(260mg、0.56mmol)、及びヒドラジン一水和物(3mL)の混合物を30℃にて4時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製し、ギ酸塩の白色固体として表題化合物を得た(34mg、収率14%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例135A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(30mL)中の4-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.7mmol)、及び(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(500mg、1.7mmol)の溶液に、ナトリウムメタノラート(120mg、5.2mmol)を添加して、混合物を25℃にて4時間撹拌した。次いで、生じる混合物を水(10mL)に添加して、減圧下で蒸発させ、EtOAc(100mL×4)で抽出して、乾燥まで濃縮した。粗生成物を得て(250mg)、更に精製することなく次の工程の反応のために使用した。LC-MS(ESI)m/z:459(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(5mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(70mg、0.15mmol)、及びヒドラジン一水和物(1mL)の混合物を室温にて5時間撹拌した。生じる混合物を1mlの容積まで減圧下で蒸発させて、次いで濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(26.5mg)。
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de)フタラジン-3(7H)-オン
ジクロロメタン(50mL)中の4-(3-オキソ-9-フェニル-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(80mg、0.22mmol)、ジエチルアミン(47mg、0.65mmol)、及び酢酸(39mg、0.65mmol)の混合物を室温にて60分間撹拌した。混合物を0℃に冷却することにより、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(69.3mg、0.33mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製し、表題化合物を得た(34mg、収率36%)。
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
乾燥DCM(15mL)中の4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)ベンズアルデヒド(260mg、0.68mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.2mL)、続いてジエチルアミン(148mg、2.03mmol)を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.01mmol)を0℃にて混合物に添加した。混合物をこの温度にて12時間撹拌した。DCMを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール(10/1)で洗浄して、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(27.3mg、収率9%)。
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例138A
(E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル無水物(100mL)中の4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド(3.7g、19.4mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(11.6g、96.8mmol)の撹拌した混合物に、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(2.89g、19.4mmol)を0℃にて添加した。添加後、混合物を3日間逆流して撹拌した。混合物を濾過して、ケーキを酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをイソプロパノールから再結晶させて、表題化合物を得た(2.1g、収率:32%)。LC-MS(ESI)m/z:323(M+1)+。
エチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の(E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(500mg、1.55mmol)、及び4-クロロベンズアルデヒド(218mg、1.55mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(107mg、4.66mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1))によって精製し、表題化合物の粗製物を得た(268mg、収率35%)。LC-MS(ESI)m/z:491(M+1)+。
9-(4-クロロフェニル)-8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(0.5mL)、及びメタノール(2mL)中のエチル3-(4-クロロフェニル)-2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(268mg)の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗製物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を得た(93mg、収率37%)。
5-フルオロ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例139A
(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル(100mL)中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(659mg、6.0mmol)4-アミノ-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.0g、6.0mmol)、及び硫酸マグネシウム無水物(7.2g、60.0mmol)の溶液を2日間加熱して還流した。溶液を濾過して、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させて、表題化合物を得た(1.068g、収率68%)。
エチル7-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中のベンズアルデヒド(212mg、2mmol)、及び(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(518mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(184mg、8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水、及び鹹水によって洗浄して、次いで、乾燥まで蒸発させて、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。固体を50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(250mg、収率32%)。LC-MS(ESI)m/z:394(M+1)+。
5-フルオロ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(5mL)中のエチル7-フルオロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(250mg、0.636mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物のろうを濾過して、水(20mL)、及びメタノール(5mL)洗浄して、白色固体を得て、これを50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(34.6mg、収率15%)。
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3 2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例140A
エチル7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(10mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(248mg、2mmol)、及び(E)-6-フルオロ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(518mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(184mg、8mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて0.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水、及び鹹水で洗浄した。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得て、これを50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(200mg、収率:24%)。LC-MS(ESI)m/z:412(M+1)+。
5-フルオロ-9-(4-フルオロフェニル)-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(5mL)中のエチル7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(200mg、0.486mmol)の混合物を室温にて4時間撹拌した。生じる混合物を濾過して、水(20mL)、及びメタノール(5mL)によって洗浄して、白色固体を得て、これを次いで50℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た(25.4mg、収率14%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例141A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-エチルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(588mg、2mmol)、及び4-エチルベンズアルデヒド(268mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(138mg、6mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、粗製な表題化合物を得た(290mg、収率32%)。LC-MS(ESI)m/z:457(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-エチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(10mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-エチルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(290mg)の混合物を30℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、表題化合物を得た(112mg、収率42%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例142A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(588mg、2mmol)、及び4-イソプロピルベンズアルデヒド(296mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(138mg、6mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、次いでこれをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、表題化合物を得た(210mg、収率22%)。LC-MS(ESI)m/z:471(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-イソプロピルフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(1mL)、及びメタノール(10mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(210mg)の混合物を23℃にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(72mg、収率37%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例143A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル無水物(25mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(541mg、1.84mmol)、及び4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(320mg、1.84mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、メタノール溶液中のナトリウムエトキシド(無水エタノール(10mL)中のナトリウム(127mg、5.51mmol))を滴状に添加して、混合物を25℃にて4時間撹拌した。生じる混合物を水(5mL)でクエンチして、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL×3)で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(150mg、収率16%)。LC-MS(ESI)m/z:497(M+1)+。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(10mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(150mg、0.30mmol)、及びヒドラジン一水和物(0.5mL)の混合物を30℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(60mg、収率34.5%)。
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例144A
エチル2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(15mL)中の(E)-4-(4-((ジエチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(644mg、2mmol)、及び4-メチルベンズアルデヒド(240mg、2mmol)の混合物を0℃に冷却した。次いで、エタノール中のナトリウムエトキシド(エタノール(5mL)中のナトリウム(138mg、6mmol))の溶液を滴状に添加した。添加後、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、表題化合物を得た(320mg、収率34%)。LC-MS(ESI)m/z:471(M+1)+。
8-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-9-p-トリル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ヒドラジン一水和物(2mL、85%)、及びメタノール(10mL)中のエチル2-(4-((ジエチルアミノ)メチル)フェニル)-4-オキソ-3-p-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(320mg)の混合物を一晩30℃にて撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1)によって精製し、表題化合物を得た(85mg、収率29%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例145A
tert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル(400mL)中の2-ピロリドン(10.82g、127mmol)の溶液に、DMAP(1.53g、12.6mmol)、続いてアセトニトリル(20mL)中のジ-tert-ブチルジカルボナート(33.6g、77.1mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。生じる混合物を真空中で濃縮して、生じる油をジエチルエーテルに吸収させた。混合物を1N HCl、及び鹹水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中でを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得て(15g、64%)、これを次の工程に直接使用した。
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブチルカルバメート
徹底的に乾燥させた3首の丸底フラスコには、還流冷却器、滴下漏斗、及びアルゴン入口を備えた。次いで、マグネシウム粉末(7.5g、311mmol、ヨウ素によって活性化した)、及び乾燥THF(300mL)をこの装置においた。乾燥THF(200mL)中の1,4-ジブロモベンゼン(73.5g、311mmol)の溶液を、混合物が還流にて維持されるような速度で、ゆっくりと添加した。添加が完了したときに、混合物を更に2時間還流した。室温に冷却後、溶液をTHF(320mL)中のtert-ブチル2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(48g、260mmol)の溶液に-78℃にて添加して、混合物を-78℃にて2時間撹拌した。溶液を外界温度に暖めて、更に10時間撹拌後、水でクエンチングした。塩酸(1N、100mL)を添加して、混合物を外界温度にて10分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc:DCM:ヘキサン=1:1:15)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(53g、収率60%)。LC-MS(ESI)m/z:342(M+1)+。
5-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール
tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブチルカルバメート(3.42g、10mmol)をTFA(10mL)に6時間撹拌した。次いで、50%のNaOH溶液を混合物に添加してpH=13-14にし、白色沈殿を濾過して、水で洗浄して、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(1.8g、収率80%)。LC-MS(ESI)m/z:224(M+1)+。
2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン
NaBH4(1.52g、40mmol)を-41℃にてH2O/MeOH(30mL、v/v1:4)中の5-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(4.48g、20mmol)の溶液に添加した。4時間撹拌した後、溶液を室温に温めた。一旦TLCによって反応が完了したと見なしたら、未反応のNaBH4を2N HClの添加によってクエンチした。次いで、溶液を水、及びエーテルで希釈して、2層を分離した。水層を更なるエーテル部分で洗浄して、4M NaOH(pH12〜13)で塩基性にして、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、次いで、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、黄色の油として表題粗生成物を得て(3.8g、収率84%)、これを次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI)m/z:226(M+1)+。
2-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピロリジン
封管中の2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(0.5g、2.2mmol)、ギ酸(0.11ml、2.42mmol)、ホルムアルデヒド(0.2mL、2.42mmol、水中の37%)、水(4mL)の混合物を5分間マイクロ波下で150℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出して、合わせた有機層を飽和NaHCO3(5mL)、及び鹹水(5mL)で連続して洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、真空中で濃縮して、粗生成物を得て(0.48g、91%)、これを次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI)m/z:240(M+1)+。
4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンズアルデヒド
乾燥THF(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピロリジン(0.45g、2mmol)の溶液に、n-BuLi(0.88mL、2.2mmol、ヘキサン中の2.5mol/L)を-78℃にて滴状に添加し、添加完了後、混合物を1時間撹拌し、次いで乾燥DMF(0.18ml、2.4mmol)を反応系に添加して、攪拌を更に1時間続けた。次いで、反応混合物をEtOAcと1N HClとの間で分けて、水溶液をEtOAc(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、真空中で濃縮し、黄色の油として粗生成物を得た(0.28g、収率74%)。生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI)m/z:189(M+1)+。
(E)-4-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
CH3CN(60mL)中の4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.89g、10mmol)、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.49g、10mmol)、及びMgSO4(12g、100mmol)の混合物を120℃にて4日間還流した。熱濾過後、CH3CNを減圧下で部分的に除去して、白色沈殿が現れ、直接ろ過によって表題化合物を白色固体として得た(1.3g、収率41%)。LC-MS(ESI)m/z:440(M+1)+。
エチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
(E)-4-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)ベンジリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(0.32g、1mmol)、4-フルオロベンゼンアルデヒド(0.248g、2mmol)の混合物を乾燥プロピオン酸エチル(5mL)に溶解して、EtOH(5mL)中のEtONa(0.136g、2mmol)をこの溶液に添加して、TLCによってモニターしたときに出発材料が消滅するまで混合物を室温にて撹拌した。反応を0.5mLの水でクエンチして、生じる混合物を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:20)によって精製し、明るい黄色固体として表題化合物を得た(200mg、収率42%)。LC-MS(ESI)m/z:472(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
MeOH(20ml)中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(1-メチルピロリジン-2-イル)フェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(200mg、0.42mmol)の撹拌した溶液に、N2H4・H2O(2mL)を添加し、混合物を4時間撹拌して、次いで、真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:20)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(45mg、収率24%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例146A
ベンジル2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン(18mL)、及び水(12mL)中の2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン(2.26g、10mmol)の溶液を、炭酸カリウム(5.52g、40mol)、及びベンジルクロロホルマート(1.88g、11mmol)に外界温度にて添加して、一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと鹹水との間で分けた。有機相を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン=1:10)によって精製し、無色油状物として表題化合物を得た(2.95g、82%)。LC-MS(ESI)m/z:360(M+1)+。
ベンジル2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコに、Pd(PPh3)2Cl2(70mg、0.1mmol)、及びギ酸ナトリウム(510mg、7.5mmol)をおいて、一酸化炭素でパージした。DMF(7mL)、及びベンジル2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.8g、5mmol)を、注射器を介して添加した。混合物を一酸化炭素大気下で100℃にて8時間勢いよく撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、エーテル(100mL)と水(15mL)との間で分けた。有機相を水(3×15 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン=1:10)によって精製し、無色油状物として表題化合物を得た(0.31g、収率20%)。
(E)-ベンジル2-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
CH3CN(20mL)中のベンジル2-(4-ホルミルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.62g、2mmol)、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(0.298g、2mmol)、Mg2SO4(2.4g、20mmol)の混合物を120℃にて4日間還流した。熱濾過の後、濾液を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:DCM:ヘキサン=1:1:6)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(0.35g、収率30%)。LC-MS(ESI)m/z:440(M+1)+。
エチル2-(4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
乾燥プロピオン酸エチル(5mL)中の(E)-ベンジル2-(4-((1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-イルイミノ)メチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.5g、1.14mmol)、及び4-フルオロベンズアルデヒド(0.284g、2.28mmol)の溶液をEtOH(6mL)中のEtONa(0.155g、2.28mmol)に添加して、TLCによってモニターしたときに出発材料が消滅するまで、混合物を室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を0.5mLの水でクエンチして、生じる混合物を真空中で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物を得た(130mg、収率20%)。LC-MS(ESI)m/z:592(M+1)+。
ベンジル2-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
MeOH(20mL)中のエチル2-(4-(1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)フェニル)-3 -(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(130mg、0.22mmol)の撹拌した溶液に、N2H4・H2O(2mL)を添加し、反応を4時間続けて、次いで、混合物を真空中で濃縮して、残渣をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:2)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(100mg、収率81%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
ベンジル2-(4-(9-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-3,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-8-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.107mmol)を蒸留メタノール(15mL)に溶解し、反応混合物を、炭素上のパラジウムの触媒の量(11mg、0.01mmol)の存在下において、水素の大気下で室温にて2時間撹拌した。反応が完了した後、触媒を、セライトのパッドを通す濾過によって除去して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取TLCによって精製し(MeOH:DCM=1:10)、白い泡として表題化合物を得た(5mg、収率11%)。
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例147A
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
DMF(10mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(150mg、0.38mmol)、及び炭酸セシウム(268mg、0.76mmol)の溶液に、N2下で0℃にてヨードメタン(0.2mL、2.28mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて4時間、次いで室温にて一晩撹拌した。生じる溶液を50mlの水に添加して、次いで、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。抽出物を濃縮して、黄色固体として粗生成物を得て(145mg、収率90%)、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS(ESI)m/z:408(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
エチル2-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-3-(1-メチル1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(70mg、0.18mmol)をヒドラジン一水和物(5mL)に添加して、混合物を67℃にて10時間撹拌した。生じる混合物を濃縮して、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(9mg、収率14%)。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例148A
1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
アセトニトリル(5mL)中の1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(240mg、2.4mmol)、及び炭酸カリウム(662mg、4.8mmol)の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン(493mg、2.88mmol)を0℃にて滴状に添加した。混合物を40℃にて4時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、蒸発して濾液からアセトニトリルを除去し、EtOAcを添加して残渣を抽出して、鹹水、及び水で抽出物を洗浄した。有機層をNa2SO4無水物で乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラムで色層分析して(EtOAc:ヘキサン=1:9)、表題化合物を得た(430mg、収率95%)。LC-MS(ESI)m/z:187(M+1)+。
(E)-4-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
アセトニトリル中の1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(430mg、1.48mmol)、4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(221mg、1.48mmol)、及び硫酸マグネシウム(4.3g)の混合物を加熱して48時間還流した。次いで、混合物を濾過して、溶媒を除去するために蒸発させた。粗製物をイソプロパノールから再結晶して表題化合物を得た(470mg、65%)。LC-MS(ESI)m/z:318(M+1)+。
エチル2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(5mL)中の(E)-4-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(470mg、1.48mmol)の溶液をEtONa/EtOH(5mLのエタノール中の136mgのナトリウム)に添加して、N2下で室温にて30分間撹拌した。次いで、混合物を水と酢酸エチルとの間で分けた。有機層を分離して、水、及び鹹水で洗浄して、Na2SO4無水物で乾燥させて、シリカゲルカラムで色層分析し(EtOAc:ヘキサン=1:9から1:1)、表題化合物を得た(280mg、収率40%)。LC-MS(ESI)m/z:470(M+1)+。
8-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(4mL)中のエチル2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(280mg、0.59mmol)、及びヒドラジン一水和物(2mL、85%)の混合物を40℃にて2時間撹拌して、次いで、原体積の半分に蒸発させた。混合物を濾過して、酢酸エチルで固体を洗浄し、表題化合物を得た(200mg、収率96%)。LC-MS(ESI)m/z:437(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-8-(1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(4mL)中の8-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン(200mg、0.46mmol)、及び水酸化パラジウム(200mg)の混合物を水素でパージして、60℃にて18時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、溶媒を除去するために蒸発させて、酢酸エチルで固体を洗浄し、表題化合物を得た(150mg、収率94%)。
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例149A
エチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(50mL)中の(E)-4-(ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.25g、4.9mmol)、Na2SO3無水物(1.24g、9.82mmol)、Na2SO4無水物(2g、14.7mmol)、及び1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(900mg、8.1mmol)の溶液に、EtONa[25mLエタノール中の(316mg、13.8mmol、ナトリウム)]を40℃にて添加して、次いで、混合物を40℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で蒸発させて、酢酸エチル(100mL×4)で抽出して、乾燥まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=200:1から50:1)によって精製し、緑色固体として表題化合物を得た(190mg、収率10%)。LC-MS(ESI)m/z:395(M+1)+。
5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8-フェニル-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(1mL)中のエチル7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(186mg、0.47mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.5mL)を添加して、混合物を25℃にて15時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、白色固体を得た(40mg、収率24%)。
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例150A
エチル3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20mL)中の(E)-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチレンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(590mg、2.4mmol)、及び4-フルオロベンズアルデヒド(300mg、2.4mmol)の混合物に、エタノール中のナトリウムエトキシド[エタノール(10mL)中のナトリウム(220mg、9.6mmol)]の溶液を添加した。添加後、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチして、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解して、次いで、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(100mg、収率10%)。LC-MS(ESI)m/z:410(M+1)+。
9-(4-フルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-8-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
85%のヒドラジン一水和物(0.2mL)、及びメタノール(2mL)中のエチル3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(60mg)の混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を調製-TLCによって精製し(メタノール:ジクロロメタン=1:20)、表題化合物を得た(50mg、収率80%)。
8-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
実施例151A
(E)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
トルエン(35mL)中の4-アミノイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1g、6.7mmol)、及び1-(4-フルオロフェニル)エタノン(1.4g、10.1mmol)の溶液に、N2下で室温にて硫酸マグネシウム無水物(8.8g、73.7mmol)、及び酢酸(0.2mL)を添加した。次いで、反応混合物を120℃にて36時間撹拌した。反応混合物を90℃に冷却して、濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した後、濾液を合わせて、乾燥まで蒸発させて、黄色固体を得て、これを石油エーテルによって洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(1.58g、収率88%)。
エチル2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(20ml)中の1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(580mg、5.2mmol)、及び(E)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチリデンアミノ)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(1g、3.7mmol)の溶液に、EtONa[8mLエタノール中のナトリウム(340mg、14.8mmol)]を0℃にて迅速に添加し、次いで混合物を30℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル(150mL)に添加して、水(25mL×3)で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥まで蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=200:1から50:1)によって精製して、赤色固体として表題化合物を得た(120mg、収率8%)。LC-MS(ESI)m/z:408(M+1)+。
8-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
メタノール(4mL)中のエチル2-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(120mg、0.30mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.7mL)を室温にて添加して、混合物を30℃下で10時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体の粗製を得て、これを14mLの酢酸エチル、及びメタノール(13:1)の混合物によって洗浄し、緑色固体として表題化合物を得た(40mg、収率36%)。
(8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3 (7H)-オンのラセミ体;並びに(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体
実施例152A
エチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート
プロピオン酸エチル(150mL)中の(E)-4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジリデンアミノ)-6-フルオロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(4.2g、13.5mmol)、及び化合物1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド(3.0g、27mmol)の溶液に、NaOEt[70mLエタノール中のナトリウム(870mg、37.8mmol)]を40℃にて迅速に添加し、次いで、混合物を48℃にて3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。抽出物を蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=50:1から10:1)によって精製し、表題化合物を得た(560mg、収率9%)(シス、及びトランス異性体の混合物)。LC-MS(ESI)m/z:452(M+1)+。
(8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体;並びに(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体
メタノール(2mL)中のエチル2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-7-フルオロ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボキシレート(560mg、1.24mmol、シス、及びトランス異性体の混合物)の溶液にヒドラジン一水和物(0.5mL)を添加して、混合物を25℃下で10時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を分取TLC、次いで分取HPLCによって精製し、白色固体として2つのジアステレオマーの対を得た((8R,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体:20mg、収率4%)。
(8S,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8R,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのラセミ体(600mg、1.67mmol)を30%のNaOH(32mL)に室温にて添加して、混合物を85℃にて3時間撹拌した。次いで、溶液を5℃に冷却して、濾過して、555mgの白色固体を得て、これを分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(40mg、7%収率)。
実施例154
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのエナンチオマー
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール(30%)、及びCO2(70%)で行った。
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンのエナンチオマー
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール(20%)、及びCO2(80%)で行った。
(8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール(30%)、及びCO2(70%)で行った。
(8R,9S)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン3(7H)-オン
8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをDMFに溶解して、キラルな分割は、超流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して、1Aキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール(30%)、及びCO2(70%)で行った。
(8R,9S)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニル)-9-(4-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをメタノールに溶解して、キラルな分割は、超流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して、OJ-Hキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール(40%)、及びCO2(60%)で行った。
(8R,9S)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、及び(8S,9R)-8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン
8-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-5-フルオロ-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オンをメタノールに溶解して、キラル分割は、超流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して、AS-Hキラルカラム、並びに溶出剤としてメタノール(20%)、及びCO2(80%)で行った。
ヒトPARP1酵素に対する試験化合物の阻害効果は、製造業者の推奨プロトコルに従って、Trevigen's Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen CAT#4676-096-K)を使用して評価した。
(抗腫瘍性のインビボ動物有効性研究)
雌の胸腺欠損nu/nuマウス(8〜10週齢)を、全てのインビボ異種移植研究のために使用した。マウスは、実験操作の前に少なくとも1週間隔離した。指数関数的に増殖する細胞、又はインビボ継代腫瘍断片を、ヌードマウスの右歯面に皮下移植した。腫瘍マウスは、腫瘍サイズに従ってそれぞれの研究において6〜8マウス/群にランダムにした(平均腫瘍サイズ〜150 mm3)。マウスを生存について毎日観察して、腫瘍を、二次元カリパスによって毎週2回測定して、長楕円のために式(V=0.5ax b2)(式中、a、及びbは、それぞれ腫瘍の長い、及び短い直径であり、単位密度を推定する(1mm3=1mg))を使用して腫瘍質量に変換した。
BRCA2欠損V-C8、又はBRCA2コンプリメントV-C8 + B2細胞は、40匹のCD-1ヌードマウスの腿の筋肉内に移植した。腫瘍が測定可能なサイズ(11mm近くの脚直径)であるときに、治療を開始する。動物には、式(I)、(IA)、若しくは(II)の化合物(生理食塩水中の25、又は50mg/kgの2つの用量)、又は生理食塩水(10mg/ml)のいずれかを受け、1〜5日目に腹腔内投与して、治療の間;及び必要なら最後の治療後に、毎日モニターする(腫瘍測定、体重、及び臨床所見を記録する)。
ES細胞由来腫瘍(奇形腫)は、6〜8週胸腺欠損BALB/c-nude(nu/nu)マウスへの2×106 ES細胞の皮下注射によって生じさせる。40匹のマウスには、BRCA2欠損したES細胞、又は同質遺伝子野生型細胞を注射する。細胞注射の2日後、式(I)、(IA)、又は(II)の化合物での処理を開始する。3日間連続して、式(I)、(IA)、若しくは(IT)の化合物、又は媒体の2回の腹腔内の用量を6時間間隔で、1動物につき15mg/kgの投薬量にて、それぞれ投与する。この処理を5日間止めて、次いで更に3日間連続して再び開始する。腫瘍の成長は、0.2cm3の最小容積からモニターする。
この第2相試験の目的は、式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の副作用、及び最高用量を研究すること、並びに局所的な進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行性卵巣癌患者を治療する際にどれほど十分に機能するかを決定することである。
(目的):
(一次):
A.BRCA1、又は2突然変異を発現することを示した局所的な進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行卵巣癌をもつ患者における式(I)、(IA)、又は(II)の化合物に対する応答速度を決定するため。
B.これらの患者における式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の毒性を評価するため。
(二次):
A.式(I)、(IA)、又は(II)の化合物で治療された患者における進行までの時間、及び全体的な生存率を評価するため。
B.これらの患者における式(I)、(IA)、又は(II)の化合物の薬物動態を研究するため
C.BRCA1、及び2異型接合性患者からの末梢血リンパ球におけるポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)活性を評価するため
(三次):
A.定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用してPARP発現を評価するため。
B.CYP2D6、及びCYP3A5、薬物輸送タンパク質、並びにPARP酵素それ自体をコードする遺伝子における多型を含む薬理ゲノミクスを調査するため。
C.BRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現についての腫瘍生検試料(可能な場合)を解析するため
D.免疫組織化学的技術を使用してDNA修復酵素状態について元の診断生検/手術手技(利用できるときに)からのパラフィン切片を解析するため。
E.DNA二重鎖破損修復経路機能について、初代細胞培養のための腹水、又は胸膜液(利用できる場合)から得られる細胞を解析するため。
(患者):的確な対象は、男性、及び女性18歳以上の基準であるだろう:
(基準):
・(疾患特徴):
○組織学的に確認された局所的に進行性、若しくは転移性の乳癌、又は進行性卵巣癌
○以下の基準のうちの1つを満たさなければならない:
■BRCA1、又はBRCA2の公知の突然変異が証明された
■非常に高い可能性のBRCA1、又は2突然変異(Manchester基準につき≧20のスコア)
○乳癌、又は卵巣癌に対する以前の化学療法処方計画が3回を超えない
■以前のカルボプラチン、又はシスプラチン含有化学療法から2月超
○RECIST基準によって定義され、及びX線、CTスキャン、又はMRIによって測定される測定可能な疾患。
■骨疾患をもつ患者は、評価のためのその他の測定可能な疾患を有さなければならない
■以前に照射を受けた病変は、測定可能な疾患のために使用することができない
○脳腫瘍が公知でない
○ホルモン受容体状態が特定されていない
・(患者特徴):
○WHO実行状態0-1
○平均余命≧12週
○閉経期状態が特定されていない
○≧9.0g/dlヘモグロビン
○絶対好中球≧1,500/mm3
○血小板≧100,000/mm3
○血清ビリルビン≦1.5倍の正常の上限(ULN)
○ALT、又はAST≦2.5倍のULN(腫瘍による場合≦5倍ULN)
○糸球体濾過速度(GFR)≧50mL/分
○妊娠、又は母乳を与えていない
○避妊試験陰性
○妊娠可能な患者は、研究完了の4週前(女性)、間、及び6月後(男性、及び女性)に、2つの高度に有効な形態の避妊を使用しなければならない(すなわち、経口、注射、又は移殖ホルモン不妊法、子宮内避妊器具、コンドーム更に殺精子剤のバリア法、又は外科的に生殖不能にする)
○治療、及び追跡に協力することができる
○活発な抑制されていない感染を含む非悪性全身病がない
○子宮頚部の適切に治療された円錐組織診(cone-biopsied)された上皮内癌、皮膚の基底細胞、又は扁平上皮癌、並びに乳房、及び卵巣悪性腫瘍を除く、その他のいかなる同時悪性腫瘍がない
■前の悪性腫瘍のために潜在的に治療法を受けたを癌生存者は、5年間その疾患の証拠を有さず、かつ低適任者である再発についてリスク状態にあると考えられる
○過去6月の以内の活発、若しくは不安定な心臓病、又は心筋梗塞の病歴がない
■心血管の徴候、又は症候をもつ患者は、MUGAスキャン、又は心エコーを有するべきであり、正常の組織制限を下回る左室駆出率(LVEF)をもつものは除外されるべきである
○研究者の意見において、他の状態がないと、患者はこの研究ための優れた候補にならないであろう
(以前の同時療法):
・前の放射線療法(一時的な理由を除く)、内分泌療法、免疫療法、又は化学療法(ニトロソ尿素、及びマイトマイシンCに対して6週)から少なくとも4週
・前の主要な胸、及び/又は腹部手術、並びに回復から少なくとも4週
・骨痛、又は皮膚病変の制御のための同時放射線療法が許可されたが、研究薬物の最後の用量の5日以内でない
・用量が安定であり、及び治療が少なくとも回復2週前に開始したことを条件として、同時ビスホスホネートが許可された
・前の治療からの未回復の毒性(CTCAE>等級1)でない(脱毛症を除く)
・同時抗癌治療、又は治験薬がない
・長期間の(感染の治療のための短期[5〜7日]は、許可される)同時テトラサイクリン系抗生物質療法がない
・CTスキャン、MRI、単純X線、又はその他の撮像技術で臨床的に、又は放射線学的に測定されたRECISTを使用した腫瘍サイズに従った抗腫瘍活性の評価
・安全プロフィール
・進行までの時間、及び全体的な生存率
・液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析による血漿レベル。
・確認されたアッセイを使用してエキソビボで測定したポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)活性
・定量的ウエスタンブロット免疫アッセイを使用するPARP発現
・CYP2D6、及びCYP3A5、薬物輸送タンパク質、並びに酵素PARPそれ自体をコードする遺伝子における多型を含む薬理ゲノミクス
・腫瘍生検試料におけるBRCA突然変異状態、PARP活性、及びPARP発現(可能な場合)
・元の診断生検/手術手技(利用できる場合)からのパラフィン切片における免疫組織化学的技術を使用するDNA修復酵素状態
・初代細胞培養のための腹水、又は胸腔内液(利用できる場合)で得られた細胞におけるDNA二本鎖破壊修復経路機能。
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- 5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン。
- (8R,9S)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩。
- (8S,9R)-5-フルオロ-8-(4-フルオロフェニル)-9-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3,2-de]フタラジン-3(7H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩。
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