CN116283924A - 一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法 - Google Patents
一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116283924A CN116283924A CN202310058283.4A CN202310058283A CN116283924A CN 116283924 A CN116283924 A CN 116283924A CN 202310058283 A CN202310058283 A CN 202310058283A CN 116283924 A CN116283924 A CN 116283924A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rizatriptan
- rizatriptan benzoate
- pharmaceutical grade
- benzoate
- grade purity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N Rizatriptan benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C2C(CC[NH+](C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229960004789 rizatriptan benzoate Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 claims abstract description 25
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/47—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/10—Process efficiency
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提出了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，涉及化工生产技术领域。该方法包括如下步骤：S1：取利扎曲普坦与醇溶剂混合后加热至70～100℃进行初次过滤，得到滤液；S2：将滤液与0.8‑1.2当量的苯甲酸混合后加热至70～100℃再加入5～10vt％的水保温15～25min，然后初次降温至30～60℃并搅拌1～2h至有晶体析出，得到待处理液，继续将待处理液二次降温至‑10～20℃并保温搅拌1～5h，进行二次过滤并干燥，即得到药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦；该方法解决了现目前所制得的药用级苯甲酸利扎曲普坦的纯度较低的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及化工生产技术领域，具体而言，涉及一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法。
背景技术
在偏头痛(migraine)是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。该病多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1∶2～3，人群中患病率为5％～10％，常有遗传背景。
偏头痛的治疗药物治疗，包括非特异性治疗药物如：非甾体抗炎药(NSAIDs)，如对乙酰氨基酚、阿司匹林及布洛芬等；特异性治疗药物：(1)麦角类制剂：如麦角胺和双氢麦角胺，为5-HT受体非选择性激动剂可终止偏头痛的急性发作；(2)曲普坦类药物：如苯甲酸利扎曲普坦片、琥珀酸舒马普坦片、佐米曲普坦片等，这些药物可能通过收缩脑血管、抑制周围神经和“神经颈复合体”元的神经痛觉传递，进而发挥镇痛作用。
其中，苯甲酸利扎曲普坦，由Merck公司开发，1998年在美国上市。其受体选择性强，可选择性收缩脑脉管系统，对外周血管作用很弱，因而副作用较少，是治疗偏头痛的特效药物，为偏头痛的药物治疗带来了革命性的进步。
根据ICH指导原则Q3A的要求，对日剂量低于2克的药物来说，原料药的杂质鉴定限度小于0.1％，也就是说，低于0.1％后，可以作为未知杂质报告。并且作为原料药来说，重结晶的溶剂最好使用低毒的三类溶剂，比如乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯等。
苯甲酸利扎曲普坦即属于日剂量低于2克的药物，对于制备并获得高纯度苯甲酸利扎曲普坦的方法，有专利CN102030740A报道，但该方法获得的苯甲酸利扎曲普坦其纯度还不满足于原料药的纯度要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，该方法解决了现目前所制得的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的纯度较低的技术问题。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本申请提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，包括如下步骤：S1：取利扎曲普坦与醇溶剂混合后加热至70～100℃，进行初次过滤，得到滤液；S2：将滤液与0.8-1.2当量的苯甲酸混合后加热至70～100℃再加入5～10vt％的水保温15～25min，然后初次降温至30～60℃，并搅拌1～2h至有晶体析出得到待处理液，继续将待处理液二次降温至-10～20℃后保温搅拌1～5h，并进行二次过滤并干燥，即得到药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦。本发明通过将利扎曲普坦溶解过滤，成盐并加入适量纯化水，梯度降温过程结晶析出或者成盐后的利扎曲普坦溶解过滤，加入适量纯化水，同样梯度降温结晶析出，所得的利扎曲普坦苯甲酸盐具有纯度高，有关物质指标符合原料药级别。本发明中提供的该方法还可以直接采用待纯化的苯甲酸利扎曲普坦粗品来进行：具体方法包括如下步骤：(1)将苯甲酸利扎曲普坦粗品与6～12倍体积的醇溶剂A混合，升温加热至70～100℃溶解；(2)将苯甲酸利扎曲普坦的醇溶液以微孔膜过滤；(3)在所得滤液升温70～100℃溶解澄清；(4)继续加入5～10vt％的纯化水，保温澄清20min，降温至30～60℃，搅拌析晶；(5)撤去热源，降温析晶，保温搅拌，过滤，干燥得到苯甲酸利扎曲普坦(反应条件参见S2步骤)。
进一步地，上述醇溶剂为乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。乙醇、丙醇和异丙醇均具有亲水性，能够有效与利扎曲普坦充分混合溶解，且最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦能够比较容易的从中析出，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的质量。
进一步地，上述醇溶剂与利扎曲普坦的体积比为(6～12):1。该体积比能够保证醇溶剂与利扎曲普坦充分混合溶解的同时，尽量控制醇溶剂的使用量，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度的同时，稳定的得到所制得的苯甲酸利扎曲普坦的产量。
进一步地，上述醇溶剂与利扎曲普坦的体积比为(8～10):1。该比例为上述溶剂与利扎曲普坦之间比例的进一步优选的比例，以进一步提高最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度，并进一步稳定最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的产量。
进一步地，上述初次过滤所用的膜为微孔滤膜，微孔滤膜的孔径为0.22～0.45μm。通过微孔膜过滤能够过滤掉其中的难溶解杂质，从而进一步提高最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的纯度；而该孔径区间能够保证苯甲酸利扎曲普坦粗品通过的同时，还能有效过滤掉其中的难溶解杂质，当孔径过大可能导致最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度降低，当孔径过小可能导致过滤操作难以实施，产物在中途析出，并最终使所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的产量降低。
进一步地，上述干燥为常压干燥或减压干燥。常压干燥能够比较方便的制得苯甲酸利扎曲普坦结晶，从而起到节约能源，方便操作的目的；而减压干燥能够提高苯甲酸利扎曲普坦结晶的干燥效率，节约工时，从而提高制备效率。
进一步地，上述初次降温的温度为40～50℃。通过初次降温以确定苯甲酸利扎曲普坦结晶的析出温度区间，从而避免降温过快而导致部分杂质随着苯甲酸利扎曲普坦一起析出，进而导致最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的纯度降低，而该温度区间为初次降温的优选温度区间，可进一步控制最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的纯度。
进一步地，上述二次降温的温度0～10℃，保温搅拌的时间为2～3h。该温度和搅拌时间的区间为进一步地优选区间，该区间进一步确保了苯甲酸利扎曲普坦结晶能够大量析出的同时减少杂质的析出，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度和制备收率。
进一步地，上述干燥的温度为30～70℃该温度区间能够保证在避免苯甲酸利扎曲普坦降解的同时，还能使水分充分干燥，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的质量符合标准。
进一步地，上述干燥的温度为50～60℃。该干燥温度为上述干燥温度的进一步优选温度，以进一步稳定最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的质量，在避免苯甲酸利扎曲普坦降解的同时，还能使水分充分干燥，并准确控制操作过程和工作时长。
相对于现有技术，本发明至少具有如下优点或有益效果：
本发明通过将利扎曲普坦溶解过滤，成盐并加入适量纯化水，梯度降温过程结晶析出或者成盐后的苯甲酸利扎曲普坦溶解过滤，加入适量纯化水，同样梯度降温结晶析出，所得的利扎曲普坦苯甲酸盐具有纯度高，有关物质指标符合原料药级别。膜过滤去除了部分有机溶剂难溶解的杂质，比如制备游离利扎曲普坦工艺中涉及的元素杂质等，而加水重结晶析出可以降低乃至去除一些制备工艺中的极性很大的工艺杂质并进一步减少无机杂质。最终产品，苯甲酸利扎曲普坦的有关物质指标达到理想的质量标准，同时，纯化过程使用的纯溶剂，包括乙醇、丙醇、异丙醇均属于三类溶剂，符合ICH对于原料药工艺最后的重结晶步骤对溶剂毒性的要求。整个结晶工艺操作方便，加热温度和降温步骤条件均容易实现，具有很好的工业应用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例中制备的某批次苯甲酸利扎曲普坦的核磁图谱，溶剂为氘代DMSO,400M核磁；
图2为本发明实施例例中实验室规模下，某次实验经膜过滤后膜上的垢的照片示意图；
图3为本发明试验例1中结晶后，某批次苯甲酸利扎曲普坦液相图的示意图，其中16min左右为苯甲酸，积分予以扣除，27.6min为利扎曲普坦主峰。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本发明。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法：1L三口瓶内，将利扎曲普坦100g加入，然后乙醇700ml加入，升温加热至78℃，约30分钟，溶解；(2)趁热，将利扎曲普坦的醇溶液以0.22μm有机膜过滤；(3)所得滤液中加入45.4g苯甲酸，升温77℃溶解澄清；(4)继续加入70ml纯化水，保温澄清20min，降温至50℃，搅拌1小时，有白色晶体析出；(5)撤去热源，降温至0℃，保温搅拌1小时，过滤，干燥得到苯甲酸利扎曲普坦116.9g，收率80.6％。
实施例2
本实施例提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法：1L三口瓶内，将利扎曲普坦100g加入，然后异丙醇900ml加入，升温加热至80℃，约30分钟，溶解；(2)趁热，将利扎曲普坦的醇溶液以0.22μm有机膜过滤；(3)所得滤液中加入45.4g苯甲酸，升温至82℃溶解澄清；(4)继续加入60ml纯化水，保温澄清20min，降温至60℃，搅拌2小时，有白色晶体析出；(5)撤去热源，降温至10℃，保温搅拌2小时，过滤，干燥得到苯甲酸利扎曲普坦118.6g，收率81.8％。
实施例3
本实施例提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法：2L三口瓶内，将利扎曲普坦100g加入，然后丙醇1100ml加入，升温加热至100℃，约15分钟，溶解；(2)趁热，将利扎曲普坦的醇溶液以0.45μm有机膜过滤；(3)所得滤液中加入45.3g苯甲酸，升温至95℃溶解澄清；(4)继续加入70ml纯化水，保温澄清20min，降温至57℃，搅拌1.5小时，有白色晶体析出；(5)撤去热源，降温至5℃，保温搅拌2小时，过滤，过滤后所得的杂质如图2所示，最后干燥得到苯甲酸利扎曲普坦121.1g，收率83.3％。
实施例4
本实施例提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法：2L三口瓶内，将苯甲酸利扎曲普坦100g加入，然后异丙醇1200ml加入，升温加热至80℃，约30分钟，溶解；(2)趁热，将苯甲酸利扎曲普坦的醇溶液以0.45μm有机膜过滤；(3)所得滤液升温至81℃保温溶解澄清；(4)继续加入100ml纯化水，保温澄清20min，降温至52℃，搅拌1.3小时，有白色晶体析出；(5)撤去热源，降温至2℃，保温搅拌1.2小时，过滤，减压59℃下，干燥5小时，得到苯甲酸利扎曲普坦78.5g，收率78.5％。
实施例5
本实施例提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法：2L三口瓶内，将苯甲酸利扎曲普坦100g加入，然后丙醇1000ml加入，升温加热至97℃，约20分钟，溶解；(2)趁热，将苯甲酸利扎曲普坦的醇溶液以0.22μm有机膜过滤；(3)所得滤液升温至89℃保温溶解澄清；(4)继续加入60ml纯化水，保温澄清20min，降温至59℃，搅拌1.8小时，有白色晶体析出；(5)撤去热源，降温至9℃，保温搅拌1.7小时，过滤，减压58℃下，干燥7小时，得到苯甲酸利扎曲普坦73.7g，收率73.7％。
实施例6
本实施例提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法：1L三口瓶内，将苯甲酸利扎曲普坦100g加入，然后乙醇650ml加入，升温加热至78℃，约20分钟，溶解；(2)趁热，将苯甲酸利扎曲普坦的醇溶液以0.45μm有机膜过滤；(3)所得滤液升温至71℃保温溶解澄清；(4)继续加入35ml纯化水，保温澄清20min，降温至56℃，搅拌1.6小时，有白色晶体析出；(5)撤去热源，降温至8℃，保温搅拌1.1小时，过滤，减压57℃下，干燥5小时，得到苯甲酸利扎曲普坦82.2g，收率82.2％。
试验例1
液相分析方法：色谱柱4.6mm×25cm；5μmL；将1mL三氟醋酸加入到1L乙腈和水(5:20)的混溶液中，然后混匀为流动相A，以乙腈：三氟醋酸＝1000:1为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长为280nm；柱温为40℃，流速为每分钟1.5ml。30min内，溶液A(％)从0-60-0％，溶液B(％)从100-40-100％进行梯度洗脱。取利扎曲普坦系统适用性混合标准品溶解在溶液A中配制成1mg/mL，作为系统适用性溶液，量取20μl系统适用性溶液注入液相色谱仪，用溶液A将样品溶液稀释成0.5μg/mL做为灵敏度溶液。
取结晶干燥后样品适量，精密称定，加流动相A溶解定容为1mg/1ml的溶液作为样品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
综上所述，本发明实施例提供了一种药用级苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，本发明通过将利扎曲普坦溶解过滤，成盐并加入适量纯化水，梯度降温过程结晶析出或者成盐后的利扎曲普坦溶解过滤，加入适量纯化水，同样梯度降温结晶析出，所得的利扎曲普坦苯甲酸盐具有纯度高，有关物质指标符合原料药级别。膜过滤去除了部分有机溶剂不溶解的杂质，比如制备游离利扎曲普坦工艺中涉及的元素杂质等，而加水重结晶析出可以降低乃至去除一些制备工艺中的极性很大的工艺杂质并进一步减少无机杂质。最终产品，苯甲酸利扎曲普坦的有关物质指标达到理想的质量标准，同时，纯化过程使用的纯溶剂，包括乙醇、丙醇、异丙醇均属于三类溶剂，符合ICH对于原料药工艺最后的重结晶步骤对溶剂毒性的要求。整个结晶工艺操作方便，加热温度和降温步骤条件均容易实现，具有很好的工业应用价值。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：。
S1：取利扎曲普坦与醇溶剂混合后加热至70～100℃，进行初次过滤，得到滤液；
S2：将所述滤液与0.8-1.2当量的苯甲酸混合后加热至70～100℃再加入5～10vt％的水保温15～25min，然后初次降温至30～60℃，搅拌1～2h至有晶体析出，得到待处理液，继续将所述待处理液二次降温至-10～20℃后保温搅拌1～5h，进行二次过滤并干燥，即得到所述药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦。
2.根据权利要求1所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述醇溶剂为乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述醇溶剂与所述利扎曲普坦的体积比为(6～12):1。
4.根据权利要求3所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述醇溶剂与所述利扎曲普坦的体积比为(8～10):1。
5.根据权利要求1所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述初次过滤所用的膜为微孔滤膜，所述微孔滤膜的孔径为0.22～0.45μm。
6.根据权利要求1所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述干燥为常压干燥或降压干燥。
7.根据权利要求1所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述初次降温的温度为40～50℃。
8.根据权利要求1所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述二次降温的温度为0～10℃，所述保温搅拌的时间为2～3h。
9.根据权利要求1所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述干燥的温度为30～70℃。
10.根据权利要求9所述的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，其特征在于，所述干燥的温度为50～60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310058283.4A CN116283924A (zh) | 2023-01-16 | 2023-01-16 | 一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310058283.4A CN116283924A (zh) | 2023-01-16 | 2023-01-16 | 一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116283924A true CN116283924A (zh) | 2023-06-23 |
Family
ID=86787792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310058283.4A Pending CN116283924A (zh) | 2023-01-16 | 2023-01-16 | 一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116283924A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050148778A1 (en) * | 2002-08-07 | 2005-07-07 | Montserrat Armengol Asparo | Process for preparing a rizatriptan |
| CN101085771A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-12 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法 |
| US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
| CN102030740A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 昆明全新生物制药有限公司 | 一种高纯苯甲酸利扎曲普坦的制备方法 |
| CN102171214A (zh) * | 2008-08-06 | 2011-08-31 | 生物马林药物股份有限公司 | 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂 |
| CN103387570A (zh) * | 2013-08-20 | 2013-11-13 | 余鲜红 | 一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法 |
-
2023
- 2023-01-16 CN CN202310058283.4A patent/CN116283924A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050148778A1 (en) * | 2002-08-07 | 2005-07-07 | Montserrat Armengol Asparo | Process for preparing a rizatriptan |
| US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
| CN101085771A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-12 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种苯甲酸利扎曲坦的制备方法 |
| CN102171214A (zh) * | 2008-08-06 | 2011-08-31 | 生物马林药物股份有限公司 | 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂 |
| CN102030740A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 昆明全新生物制药有限公司 | 一种高纯苯甲酸利扎曲普坦的制备方法 |
| CN103387570A (zh) * | 2013-08-20 | 2013-11-13 | 余鲜红 | 一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2275354C2 (ru) | Способы получения кристаллов в-типа натеглинида | |
| CN101987094B (zh) | 门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法 | |
| JPH0399090A (ja) | 植物またはその抽出物からアントシアノシド類を高純度で含有する抽出物の調製方法 | |
| CN112661815B (zh) | 一种Tirzepatide的纯化方法 | |
| CN107641128B (zh) | 一种高效提取河豚毒素的方法 | |
| CN103864819A (zh) | 一种头孢他啶化合物及其药物组合物 | |
| CN116283924A (zh) | 一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法 | |
| CN102643255A (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN102557918B (zh) | 一种布洛芬钠化合物及其制法 | |
| CN109516991B (zh) | 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法 | |
| CN103360462A (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法 | |
| WO2023284804A1 (zh) | 一种石杉碱乙晶体及其制备和应用 | |
| JP3421338B2 (ja) | バンコマイシンの製造方法 | |
| CN114349769B (zh) | 一种头孢卡品酯e型异构体的制备方法 | |
| CN112250591B (zh) | 一种赖氨洛芬的制备方法 | |
| CN113563326A (zh) | 一种从生物碱浸膏中分离纯化的阿托品及其制备方法 | |
| CN112661744B (zh) | 一种艾司奥美拉唑钠的纯化方法 | |
| CN110907583B (zh) | 一种洛索洛芬或其钠盐中有关物质的分离方法 | |
| KR100780056B1 (ko) | 인삼 사포닌 Rg2의 추출방법 및 그 추출물을 포함하는 의약조성물과 그 용도 | |
| US20190256557A1 (en) | Polymyxin b sulfate crystal and preparation method thereof | |
| CN113429448B (zh) | 一种从发酵液中提取肌苷的方法 | |
| CN115417819B (zh) | 一种甲磺酸酚妥拉明的制备方法 | |
| CN111004232B (zh) | 3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷的纯化及盐酸戊乙奎醚制备方法 | |
| CN112321493A (zh) | 一种依托考昔的纯化方法 | |
| CN114702487B (zh) | 一种麦角酸的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |