CN103387570A - 一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法，以对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化，将硝基还原成氨基，再将氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇反应生成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环；与苯甲酸成盐得苯甲酸利扎曲普坦粗产品，经重结晶后得高纯苯甲酸利扎曲普坦。本发明的制备方法条件温和，操作简易，成本低，有机溶剂毒性较小，适合于工业化生产。

Description

一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法。
背景技术
苯甲酸利扎曲普坦是美国默克公司研发的新型治疗是美国默克公司研制开发的新型治疗偏头痛药物，属于选择性5-HT1B/1D受体激动剂，应用于急性偏头痛发作。国内外文献资料显示：利扎曲普坦治疗偏头痛疗效明显，安全性及耐受性良好，在治疗急性偏头痛方面优于同类药物佐米曲坦，有较高的临床应用用价值，是一个具有较大市场前景的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法，本发明的制备方法条件温和，操作简易，成本低，有机溶剂毒性较小，适合于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法，以对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化，将硝基还原成氨基，再将氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇反应生成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环；与苯甲酸成盐得苯甲酸利扎曲普坦粗产品，经重结晶后得高纯苯甲酸利扎曲普坦。
具体步骤如下：
（1）烷基化反应：以对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化；其中对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：2～1：4，有机溶剂采用乙酸乙酯，用量为4～6L/kg对硝基苄溴；碱性物质为无水K2CO3，对硝基苄溴与碱性物质的摩尔比为1：2～1：3；相转移催化剂为聚乙二醇600，与对硝基苄溴的质量比为6～8：100，反应温度为50-70℃；
（2）还原反应：采用水为溶剂，用铁粉将硝基还原为氨基；其中铁粉与硝基化合物的摩尔比为2：1～2.5：1，反应温度为50-70℃；
（3）肼基化反应，将氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇反应生成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环；其中水4～6升/公斤底物，底物与亚硫酸钠的摩尔比为1:1.3～2；反应温度为室温～80℃；底物与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇的摩尔比1:1.5～2，反应温度为25～45℃；使用的浓酸为硫酸或盐酸，底物与浓酸的摩尔比为1:4～5.5，反应温度为60～90℃，重排反应生成吲哚环；
（4）成盐反应：利扎曲普坦与苯甲酸成盐，溶解利扎曲普坦的溶剂采用无水乙醇或异丙醇，用量为50～20升/公斤底物，溶解苯甲酸的溶剂采用乙酸乙酯或无水乙醇，用量为15～25升/公斤苯甲酸；
（5）重结晶：溶剂为无水乙醇、用量为7～10升/公斤苯甲酸利扎曲普坦粗产品，溶解温度为70～80℃，结晶温度为0～10℃。
本发明的有益效果在于：本发明的制备方法条件温和，操作简易，成本低，有机溶剂毒性较小，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：烷基化反应
在强力机械搅拌下，在三口瓶中加入乙酸乙酯1200ml，粉末状无水K2CO3 345g，聚乙二醇600 30 g，1,2,4-三氮唑250g，混合均匀，在强力机械搅拌下，加入对硝基苄溴230 g，控制温度60℃反应，反应完毕，过滤除去固体，滤液减压蒸除乙酸乙酯，残余物加1000ml水，加热，搅拌回流0.5小时，自然冷却，过滤得1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三唑，50℃真空干燥8小时，本品为淡黄色固体，熔点为101-103℃，收率为62%。
产品检测：【TLC】硅胶GF254板，展开剂为乙酸乙酯，荧光254nm下显色，为单一斑点，Rf=0.3。
实施例2：还原反应
在装有搅拌器、温度计、冷凝管得三口瓶中加入1-（4-硝基苯基）-1,2,4-三唑30 g、水300 ml、浓盐酸30 ml，水浴加热至60℃。在剧烈搅拌下分批加入铁粉16.8 g，加完铁粉后继续反应2小时。反应结束后冷至室温，用硅藻土过滤反应液，向滤液中滴加浓氨水至碱性，得白色絮状物，用乙酸乙酯萃取反应液两次，，合并萃取液得有机相，再用硅藻土过滤，然后用饱和的食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，脱除溶剂，得1-（4-氨基苯基）甲基-1,2,4-三唑，本品为淡黄色固体，熔点为126-128℃，收率为88%。
产品检测：【TLC】硅胶GF254板，展开剂为甲苯：甲醇10：1，荧光254nm下显色，为单一斑点，Rf=0.2。
实施例3：肼基化反应
在装有搅拌器、温度计、冷凝管得三口瓶中加入1-（4-氨基苯基）甲基-1,2,4-三唑43.5 g，水177 ml和浓盐酸72 ml，冰浴控制反应液温度低于5℃，滴加亚硝酸钠/水（19.4 g+215 ml），滴加完毕后，在0-5℃的温度下搅拌反应1小时。在氮气保护下，将上述反应液加到亚硫酸钠水溶液（80 g +250 ml）中，控制反应液温度5-10℃，升温至70℃反应3小时，向反应液中滴加63浓硫酸，控制温度在70-80℃，反应2小时，降温至20℃，滴加4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇50 g，滴毕，升温至90℃反应1小时，冷却至室温，硅藻土过滤，将滤液用40%氢氧化钠溶液调PH值11-12。用乙酸乙酯萃取滤液，合并有机相，作无水硫酸钠干燥有机相，脱溶，得粗品，将粗品过硅胶柱，收集含有产物的馏分，脱溶，得到利扎曲坦。
产品检测：【TLC】硅胶GF254板，展开剂为乙酸乙酯：乙醇=1：3（加1滴氨水），荧光254nm下显色，为单一斑点，Rf=0.2。
实施例4：成盐反应
将利扎曲坦200 g，溶于500 ml热无水乙醇中，回流下滴加苯甲酸溶液（93 g +170 ml无水乙醇）滴完后继续回流30分钟，冷却到0-5℃搅拌30分钟，过滤出固体物质，得苯甲酸利扎曲坦粗品，本品为白色晶体。45℃真空干燥8小时。收率为78%。
产品检测：【TLC】硅胶GF254板，展开剂为乙酸乙酯：乙醇=1：3（加1滴氨水），荧光254nm下显色，为单一斑点，Rf=0.2、0.5。
实施例5：精制
将苯甲酸利扎曲坦粗品200 g溶于1.5升无水乙醇，加入少量活性炭脱色，热滤，减压浓缩，0-5℃结晶。本品为白色晶体，熔点为180-183℃，收率为88%。（HPLC纯度为99.3%）。
H－NMR(DMSO,400MHz) δ2.43（s，6H，N(CH3)2）δ2.79(m，2H，CH2), δ2.89(m，2H，CH2NMe2)δ5.42（s，2H，CH2N）δ7.02(S,1H,H-2) δ7.20(dd，J=8.2Hz，J=1.6Hz，1H,H-6) δ7.30(d,1H,H-7) δ7.46(m,2H,Bz meta H) δ7.51(m,1H,Bz para H) δ7.58(d,1H,H-4) δ7.95(s,1H,triazol H-3)δ7.98(s,1H,triazol H-5) δ7.98(m,2H,Bz ortho H) δ8.61（s，1H，NH）δ10.95（s，1H，OH）
C13-NMR(DMSO) δ21.74(CH2) δ40.33(N(CH3)2) δ53.10(CH2N) δ58.42(CH2NMe2) 
δ111.60(C-3) δ111.62(C-7) δ118.37(C-4) δ121.35(C-6) δ123.58(C-2) 
δ125.95(C-5) δ127.02(C-9) δ128.07(Bz metaC) δ129.17(Bz orthoC)
δ131.41(Bz paraC) δ134.04(Bz ipsoC) δ135.81(C-8) δ143.69(triazolC-5)
δ151.40(triazolC-3) δ168.72(BzCOO-)
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (2)

1.一种苯甲酸利扎曲普坦的制备方法，其特征在于：以对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化，将硝基还原成氨基，再将氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇反应生成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环；与苯甲酸成盐得苯甲酸利扎曲普坦粗产品，经重结晶后得高纯苯甲酸利扎曲普坦。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
（1）烷基化反应：以对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑为原料，在相转移催化剂作用下，碱性环境中N-烷基化；其中对硝基苄溴和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：2～1：4，有机溶剂采用乙酸乙酯，用量为4～6L/kg对硝基苄溴；碱性物质为无水K2CO3，对硝基苄溴与碱性物质的摩尔比为1：2～1：3；相转移催化剂为聚乙二醇600，与对硝基苄溴的质量比为6～8：100，反应温度为50-70℃；
（2）还原反应：采用水为溶剂，用铁粉将硝基还原为氨基；其中铁粉与硝基化合物的摩尔比为2：1～2.5：1，反应温度为50-70℃；
（3）肼基化反应，将氨基重氮化后用亚硫酸钠还原成肼，与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇反应生成腙，腙在酸性环境中形成吲哚环；其中水4～6升/公斤底物，底物与亚硫酸钠的摩尔比为1:1.3～2；反应温度为室温～80℃；底物与4-（N,N-二甲胺基）丁醛缩二甲醇的摩尔比1:1.5～2，反应温度为25～45℃；使用的浓酸为硫酸或盐酸，底物与浓酸的摩尔比为1:4～5.5，反应温度为60～90℃，重排反应生成吲哚环；
（4）成盐反应：利扎曲普坦与苯甲酸成盐，溶解利扎曲普坦的溶剂采用无水乙醇或异丙醇，用量为50～20升/公斤底物，溶解苯甲酸的溶剂采用乙酸乙酯或无水乙醇，用量为15～25升/公斤苯甲酸；
（5）重结晶：溶剂为无水乙醇、用量为7～10升/公斤苯甲酸利扎曲普坦粗产品，溶解温度为70～80℃，结晶温度为0～10℃。
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