CN101735162A

CN101735162A - 苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法

Info

Publication number: CN101735162A
Application number: CN200910244895A
Authority: CN
Inventors: 宋洪海; 白振锋; 陈伟; 裴江; 邹阳
Original assignee: TIANJIN WEIJIEKAIHUA TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: TIANJIN WEIJIEKAIHUA TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-12-18
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2010-06-16

Abstract

本发明公开了一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。该制备方法是使用钯碳和水合肼将1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑还原而得到1-(4-胺基苯基)甲基1，2，4-三唑，该产物是用于制备苯甲酸利扎曲坦的重要中间体。本制备方法具有操作安全简便、易纯化、产品的纯度和收率高、杂质含量低，并且对设备的要求较低等优点。另外，由中间体合成的苯甲酸利扎曲坦的纯度可达到99.5％以上，单一杂质的含量小于0.1％。

Description

苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。

背景技术

用于制备苯甲酸利扎曲坦的关键中间体是一种化学名称为1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑，具有如下通式II的化合物：

目前共有四种1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑的制备方法见诸文献报道。

默克公司于1993年申请的欧洲专利EP0573221中公开了一种该中间体的制备方法，其合成路线如下：

该制备方法的优点是产率很高，但缺点是后处理时使用了大量的有机溶剂，因此需要反复地进行萃取洗涤，所以操作过程比较繁琐。

默克公司于1993年在美国专利US5298520以及其它的专利、文献中公开了另一种该中间体的制备方法，其合成路线如下：

该制备方法的优点是产率很高，但缺点是反应过程中需要使用氢气，并且反应是在高压条件下进行，因此操作时潜在的危险性比较大，而且对设备的要求较高，所以不适于普通工厂进行生产。

《江苏药学与临床研究杂志》2006，14(6)，375～377中报道了第三种该中间体的制备方法，其合成路线如下：

虽然该制备方法使用的铁粉比较便宜，收率也比较高，但缺点是后处理过程中将溶液调至碱性后会形成絮状物，从而使萃取变得困难。

Matrix Laboratories LTD申请的美国专利US0062550中报道了第四种该中间体的的制备方法，其合成路线如下：

该制备方法的优点是产率较高，但缺点是反应过程中需要使用氢气，并且反应是在高压条件下进行，因此操作时潜在的危险性比较大，而且对设备的要求较高，所以不适于普通工厂进行生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作安全简便、易纯化、产品的纯度和收率高，并且对设备的要求较低的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

1)在冰浴或室温条件下，将5％或者10％的钯碳和水合肼按比例混合成混合液；

2)在上述混合液中加入有助于1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑溶解在其中有机溶剂；

3)然后在上述混合液中按比例加入1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑；

4)在回流条件下使1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑和水合肼进行反应，直至TLC检测结果表明原料消失；

5)反应结束后，在室温条件下用硅藻土过滤以除去钯碳；

6)之后将滤液旋干而得到1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品；

7)最后用有机溶剂对上述粗品进行重结晶，得到纯度大于90％的1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑。

所述的步骤1)中钯碳和水合肼的用量比为1g∶10～20000mL。

所述的步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和二氧六环中的一种或多种，用量以在室温或者回流条件下使1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑能够均匀溶解在液相中为宜。

所述的步骤3)中1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑与水合肼的用量比为1g∶1～2000mL。

所述的步骤7)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，或者上述某种溶剂或它们的混合物与石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、异己烷的混合物。

本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法是使用钯碳和水合肼将1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑还原而得到1-(4-胺基苯基)甲基1，2，4-三唑，该产物是用于制备苯甲酸利扎曲坦的重要中间体。本制备方法具有操作安全简便、易纯化、产品的纯度和收率高、杂质含量低，并且对设备的要求较低等优点。另外，由中间体合成的苯甲酸利扎曲坦的纯度可达到99.5％以上，单一杂质的含量小于0.1％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明提供的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法进行详细说明。

实施例1：

在装有回流冷凝管、温度计及配有电动搅拌器的5升烧瓶中放入35g 5％钯碳和1.5升75％水合肼，然后依次加入1.6升异丙醇和350g(1.714mol)1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑，在搅拌条件下，加热至反应液开始回流(约85℃)，并在回流条件下反应6小时，待TLC检测结果表明反应完全(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)后，停止加热，降至室温，用硅藻土过滤反应液以除去钯碳，之后将反应液减压浓缩而得到260g固体状1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品，之后用850ml异丙醇在回流状态下将上述粗品全部溶解，冷至室温，析出固体，过滤，将固体干燥而得到1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑224g，产率为75％，HPLC纯度为97％。上述反应的反应式如下：

实施例2：

在装有回流冷凝管、温度计及配有电动搅拌器的100ml四口烧瓶中加入0.5g 5％钯碳和7ml 75％水合肼，然后依次加入30ml异丙醇和2g(0.01mol)1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑，在搅拌条件下，加热至反应液开始回流(约85℃)，并在回流条件下反应0.5小时，待TLC检测结果表明反应完全(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)后，停止加热，降至室温，用硅藻土过滤反应液以除去钯碳，之后将反应液减压浓缩得到1.7g固体状1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品，之后用6ml异丙醇在回流状态下将上述粗品全部溶解，冷至室温，析出固体，过滤，将固体干燥而得到1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑1.3g，产率为75％，HPLC纯度为96％。

实施例3：

在装有回流冷凝管、温度计及配有电动搅拌器的100ml四口烧瓶中加入0.2g 5％钯碳和7ml 75％水合肼，然后依次加入30ml异丙醇和2g(0.01mol)1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑，在室温条件下搅拌反应30分钟后，TLC监测反应不完全(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。继续搅拌反应3小时后，TLC监测反应仍不完全。补加4ml水合肼，反应1小时后，TLC监测反应仍不完全。补加0.1g 5％钯碳反应1小时后，TLC监测显示有部分原料剩余。反应用硅藻土过滤反应液以除去钯碳，之后将反应液减压浓缩而得到1.6g固体状1-(4-胺基苯基)甲基-1，2，4-三唑粗品，HPLC纯度为71％。反应不完全没有进一步处理。

实施例4：

在装有温度计，配有电动搅拌器的2升烧瓶中加入209g中间体II、850ml水和345ml浓盐酸，冰盐浴控制反应液的温度低于5℃，向上述溶液中滴加由93g亚硝酸钠和120ml水组成的溶液。滴加过程中控制温度低于5℃，滴加完毕后在0～5℃的温度下搅拌反应1小时，保存此溶液。在氮气保护的5升四口瓶中加入380g亚硫酸钠和1200ml水，控制温度在5～10℃，将上述制得的重氮盐溶液滴加到此溶液中，滴加过程中控制温度在5～10℃之间，滴加完毕后，升温至70℃反应3小时，向反应液中滴加入300ml浓硫酸，控制温度在70～80℃之间，反应2小时，降温至20℃，滴加入4-(N，N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇，滴毕，升温至90℃反应1小时，冷至室温，硅藻土过滤，将滤液用60％的氢氧化钠溶液调pH＝11～12。用700ml×3乙酸乙酯萃取滤液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，脱溶，得到粗品，将粗品用200g硅胶过柱，收集含有产物的馏分，脱溶，得到利扎曲坦，将得到的利扎曲坦溶于无水乙醚中，与苯甲酸成盐，重结晶得到80g苯甲酸利扎曲坦纯品，HPLC纯度为99.79％，最大单杂0.06％。上述反应反应式如下：

对比例1：

在装有回流冷凝管、温度计和配有电动搅拌器的1升烧瓶中放入30g(0.147mol)1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑、300ml水和30ml浓盐酸，加热至60℃。然后分批加入16.8g(0.3mol)铁粉，加完铁粉后继续反应2小时。反应结束后冷至室温，用硅藻土过滤反应液，然后向滤液中滴加氨水，将滤液调至碱性，得到白色的絮状物，用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并萃取得到的有机相，再用硅藻土过滤，然后用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，脱除溶剂，得到产品17.9g，产率为70％，HPLC纯度为54％。上述反应反应式如下：

Claims

1.一种苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于：所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

5)反应结束后，在室温条件下用硅藻土过滤以除去钯碳；

2.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中钯碳和水合肼的用量比为1g∶10～20000mL。

3.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和二氧六环中的一种或多种，用量以在室温或者回流条件下使1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑能够均匀溶解在液相中为宜。

4.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中1-(4-硝基苯基)甲基-1，2，4-三唑与水合肼的用量比为1g∶1～2000mL。

5.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲坦中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤7)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯甲醚、三丁甲基乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种，或者上述某种溶剂或它们的混合物与石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、异己烷的混合物。