CN113563326A - 一种从生物碱浸膏中分离纯化的阿托品及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种从生物碱浸膏中分离纯化的阿托品及其制备方法，涉及医药制剂技术领域。从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法对生物碱浸膏中残留的莨菪碱进行了二次利用，且提高了阿托品的纯度，一方面，可以提高经济效益，促进产业发展，减少原料药材的浪费；另一方面，相比合成法，减少对环境的破坏。本发明还涉及一种阿托品，该阿托品的品质和生理活性较好，且纯度较高，具有良好的药用效果，医药价值较高。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种从生物碱浸膏中分离纯化的阿托品及其制备方法。
背景技术
阿托品是作用于M胆碱受体的抗胆碱药，对其起阻断作用，药理作用非常广泛，例如，对平滑肌作用：阿托品对平滑肌起松弛作用。内脏平滑肌的机能状态对阿托品的用量与强度影响很大，正常活动的平滑肌受阿托品的影响小；而在平滑肌痉挛或收缩状态下，阿托品作用明显。阿托品对胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌平滑肌、胆管和支气管平滑肌作用依次减弱。阿托品对腺体作用：能抑制动物各主要腺体的分泌，用药后患者常常会产生口渴和发热的感受。阿托品对眼睛作用：对人体有散大瞳孔，升高眼压的作用，能导致受试者视功能陷入麻痹。阿托品对心血管作用：相关研究表明，大剂量阿托品使受试动物心率加快，小剂量则使受试动物心率变慢。阿托品对中枢神经作用：相关研究表明，当阿托品剂量足够时，有兴奋中枢的作用(迷走神经中枢、呼吸中枢、大脑皮层运动区和感觉区)。剂量过大时，会引起大脑和脊髓强烈的兴奋感。由此可见，阿托品具有较高的药用价值。
氢溴酸东莨菪碱具有旋光性，无法通过化学合成，目前只能从药材中进行提取。但是，从药材中提取氢溴酸东莨菪碱后，其剩余溶液中含有较多的莨菪碱(消旋后可得阿托品)，若将其直接弃置，不仅造成资源浪费，还给污水处理带来压力。因此，如何将废弃的莨菪碱回收利用转变成阿托品显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，该制备方法对生物碱浸膏中残留的莨菪碱转化为阿托品，变废为宝，提高对生物碱浸膏的利用率，减少原料药材的浪费。
本发明的另一目的在于提供一种阿托品，该阿托品的品质和生理活性较好，且纯度较高，具有良好的药用效果，医药价值较高。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：用浸提法从华山参中获得生物碱浸膏，生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收氯仿得到中间体一，中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于90-100℃的温度下热回流3-6小时得到中间体二，中间体二重结晶得到粗制品，粗制品脱色得到阿托品。
本发明还提出一种阿托品，阿托品利用上述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法制成。
本发明提出的阿托品、从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法至少具有以下有益效果：
一方面，从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法中，利用萃取与层析处理相结合的方式对生物碱浸膏进行提取获得莨菪碱溶液，莨菪碱溶液经过消旋处理将其转变成粗制的阿托品原液，然后再将阿托品原液进行重结晶处理，从而进一步地去除杂质提纯阿托品得到粗制品，再将粗制品经过脱色处理得到精制的阿托品，以扩大其应用范围。该制备方法对生物碱浸膏中残留的莨菪碱进行了二次利用，变废为宝，一方面，可以提高经济效益，促进产业发展，减少原料药材的浪费；另一方面，相比合成法，减少对环境的破坏。再者，该制备过程中没有经过高温加工处理，因而保持了阿托品的品质和活性，与天然阿托品的药性较为接近，且提高了阿托品的纯度，从而使得阿托品具有较高的医疗价值。而且，该制备方法操作简单，适用于大规模生产，所用到的萃取剂、展开液等溶剂可进行回收利用，在节约资源的同时也能降低生产成本。
另一方面，本发明还提供一种阿托品，本发明实施例中的阿托品利用上述从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法制成。该阿托品的制取过程中，没有经过高温等其余处理步骤，其品质和生理活性较好，且纯度较高，具有良好的药用效果，医药价值较高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本发明。
一方面，本发明提供一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：用浸提法从华山参中获得生物碱浸膏，生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收氯仿得到中间体一，中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于90-100℃的温度下热回流3-6小时得到中间体二，中间体二重结晶得到粗制品，粗制品脱色得到阿托品。
用提取液浸渍华山参将其内的有效成分提取至提取液中，然后再经过滤浓缩得到生物碱浸膏。莨菪碱易溶于氯仿，因此将生物碱浸膏溶解于水中并加入氯仿进行萃取，将萃取液减压回收氯仿后得到中间体一，此时中间体一主要含有大量的莨菪碱，以及少量的东莨菪碱。然后以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂对中间体一进行层析分离，然后提取出莨菪碱原液。详细地，本发明实施例中，展开剂的乙酸乙酯、甲醇和浓氨水的质量比为(15-20):2:1。其中，水是极性大的溶剂，乙酸乙酯是极性较小的溶剂，后者的加入可以降低分离物质的Rf值，甲醇起着混合整个系统以及降低展开剂黏度的作用，少量浓氨水的加入起着调节整个展开剂体系极性的作用，从而达到较好的分离效果。该比例下的混合展开剂相对于单一的展开剂来讲，能使得生物碱溶液中各组分之间分离的更为彻底，且分离速度较快。
莨菪碱原液于90-100℃的温度下热回流3-6小时得到中间体二。其中，莨菪碱在加热处理的过程中，其主成分莨菪碱逐渐转化为阿托品。经过多次试验，若加热消旋的时间不够，莨菪碱无法完全转化为阿托品，残留莨菪碱无法在后续工艺中消除，成品中会含有部分硫酸莨菪碱，使成品旋光度不合格(药典硫酸阿托品项下要求成品旋光度-0.4°以下，50mg/ml)。而消旋时间过长，既造成时间与人力的浪费，也易使阿托品产生变化，导致成品熔点不合格。因此，消旋的温度为90-100℃，且消旋的时间为3-6小时为宜。
中间体二加入重结晶溶剂后回流加热至全溶，置于室温中放冷，搅拌析晶后放入冰箱结晶，12小时后取出过滤即得粗制品。该操作为中间体二的重结晶处理，经过重结晶步骤后将中间体中未反应的原料、副产物以及杂质等加以分离纯化，进而提高阿托品的纯度。本发明实施例中，经过多次试验，丙酮重结晶所获得的阿托品含量最高，因此采用丙酮作为重结晶溶剂。中间体二重结晶的过程中，其回流加热的温度会影响阿托品的饱和溶解度，同时为了避免高温破坏阿托品的结构，因此，本发明实施例中重结晶的加热温度为55-60℃。而降温速率的快慢对晶体的大小具有较大的影响，为了使晶体具有一定的粒度，本发明实施例中结晶温度选用-5℃。结晶时间短，溶液中呈固液溶解平衡状态，晶粒小；结晶时间过长，已析出的晶体会有结块的趋势，且耗能较多，因此，本发明实施例中结晶时间为24-25小时。
进一步地，本发明实施例中，重结晶的步骤中，中间体二与重结晶溶剂的料液比为(10-15)：9。料液比主要影响结晶的速率和晶体质量。料液比小，结晶速率较小，获得的晶体粒度较小；提高料液比，有利于提高结晶速率，能够获得较大颗粒的晶体，但若料液比太大，则易造成晶粒磨损，从而产生大量细小晶体，导致晶体质量下降。经过试验，本发明实施例中，中间体二与重结晶溶剂的料液比为(10-15)：9为宜。
华山参在提取的过程中其纤维素中的色素会有残留，从而使得提取液中带有色素，若后期将提取液作为添加剂加入其它物质中时，这些色素会导致最终产品出现破乳和色泽加深等问题，限制了阿托品提取液的应用。因此，本发明实施例中，采用活性炭对粗制品进行脱色处理40-60分钟即可得到精制的阿托品。随着时间的增加，脱色率有逐渐增加的趋势，但阿托品剩余率也在下降，为了减少阿托品的损耗，脱色处理40-60分钟为宜。
上述制备方法中通过萃取与层析处理相结合的方式获得莨菪碱溶液，莨菪碱溶液经过消旋处理将其转变成粗制的阿托品原液，然后再将阿托品原液进行重结晶处理，从而进一步地去除杂质提纯阿托品得到粗制品，再将粗制品经过脱色处理得到精制的阿托品，以扩大其应用范围。该制备方法对生物碱浸膏中残留的莨菪碱进行了二次利用，变废为宝，一方面，可以提高经济效益，促进产业发展，减少原料药材的浪费；另一方面，相比合成法，减少对环境的破坏。再者，该制备过程中没有经过高温加工处理，因而保持了阿托品的品质和活性，且提高了阿托品的纯度，从而提高了阿托品的治疗效果。而且，该制备方法操作简单，适用于大规模生产，所用到的萃取剂、展开液等溶剂可进行回收利用，在节约资源的同时也能降低生产成本。
进一步地，本发明实施例中，上述生物碱浸膏的制备方法包括以下步骤：乙醇的混合溶液浸提华山参3-4次后过滤合并滤液，滤液减压浓缩得到浸膏，浸膏调节pH至1-3后静置5-6小时抽滤，然后再调节pH至9-10静置5-6小时后得到原液，用氯仿萃取原液，然后减压浓缩后回收氯仿得到生物碱浸膏。本发明实施例中，根据相似相溶的原理采用乙醇的混合溶液为提取剂，将提取剂加入华山参中浸泡一定的时间后将其过滤得到一次滤液和一次滤渣，再向一次滤渣中加入提取剂进行二次浸泡，浸泡一定时间后将其过滤得到二次滤液和二次滤渣，每次皆以上次滤渣为原料加入提取剂进行浸泡，如此浸提3-4后将所有滤液进行混合，并将滤液进行浓缩得到浸膏，此时浸膏中含有生物碱等多种可溶性活性物质。然后将浸膏调节pH至1-3后，浸膏中的生物碱与酸结合成盐而溶于酸中，静置5-6小时后浸膏中除生物碱外的其他物质沉淀，抽取滤液即得到生物碱盐。然后将滤液调节pH至9-10可使得生物碱变成游离态，静置5-6小时即可使得生物碱盐完全转化成游离态的生物碱，便于后期的分离提纯操作。
详细地，对华山参浸提的过程中采用体积分数为70-80％vol的乙醇溶液。根据相似相溶原理，随着乙醇浓度的增加，活性物质的提取量逐渐增加。但是，当浓度大于80v/v％时，乙醇溶剂中的水含量减少，溶剂极性减弱，不利于对生物碱的提取，其活性物质的提取率下降。因此，选择乙醇的体积分数为70-80％vol较合理。
进一步地，上述浸提步骤中，提取剂于35-40℃的温度下浸提华山参。该温度下，可加快分子的运动速率，同时可以引起细胞膜结构发生变化导致其渗透、扩散、溶解速度加快。而且，该温度下乙醇的蒸发速率较慢，可以保证提取液中乙醇的含量，保持乙醇的提取效率。另外，该温度下提取华山参，可以避免高温破坏生物碱的结构，保持生物碱的质量和活性。
另一方面，本发明还提供一种阿托品，本发明实施例中的阿托品利用上述从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法制成。该阿托品的制取过程中，没有经过高温等其余处理步骤，其品质和生理活性较好，且纯度较高，具有良好的药用效果，医药价值较高。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提出一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：
生物碱的浸提：用体积分数为80％vol的乙醇于40℃的温度下浸渍华山参，然后过滤得到滤液和滤渣，然后向滤渣内加入上述乙醇浸渍后再次过滤，如此循环操作对华山参进行浸提。
生物碱浸膏的制备：利用上述方法浸提华山参4次，然后合并滤液，将混合后的滤液减压浓缩得到浸膏，浸膏调节pH至3后静置6小时抽滤，然后再调节pH至10静置6小时后得到原液，用氯仿萃取原液，然后减压浓缩后回收氯仿得到生物碱浸膏。
阿托品的提纯：上述生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收阿托品氯仿得到中间体一，阿托品中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于100℃的温度下热回流3小时得到中间体二；中间体二于60℃的温度下溶解于丙酮内，放凉后于-5℃结晶温度下结晶24小时得到粗制品。
阿托品的脱色：用活性炭对上述粗制品脱色处理40分钟得到精制的阿托品。
需要说明的是，上述乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液中，乙酸乙酯、甲醇和浓氨的质量比为15:2:1，中间体二与重结晶溶剂的料液比为10:9。
实施例2
本发明实施例提出一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：
生物碱的浸提：用体积分数为70％vol的乙醇于35℃的温度下浸渍华山参，然后过滤得到滤液和滤渣，然后向滤渣内加入上述乙醇浸渍后再次过滤，如此循环操作对华山参进行浸提。
生物碱浸膏的制备：利用上述方法浸提华山参3次，然后合并滤液，将混合后的滤液减压浓缩得到浸膏，浸膏调节pH至1后静置5小时抽滤，然后再调节pH至9静置5小时后得到原液，用氯仿萃取原液，然后减压浓缩后回收氯仿得到生物碱浸膏。
阿托品的提纯：上述生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收阿托品氯仿得到中间体一，阿托品中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于90℃的温度下热回流6小时得到中间体二；中间体二于55℃的温度下溶解于丙酮内，放凉后于-5℃结晶温度下结晶25小时得到粗制品。
阿托品的脱色：用活性炭对上述粗制品脱色处理60分钟得到精制的阿托品。
需要说明的是，上述乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液中，乙酸乙酯、甲醇和浓氨的质量比为20:2:1，中间体二与重结晶溶剂的料液比为5:3。
实施例3
本发明实施例提出一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：
生物碱的浸提：用体积分数为75％vol的乙醇浸渍茄科，然后过滤得到滤液和滤渣，然后向滤渣内加入上述乙醇浸渍后再次过滤，如此循环操作对华山参进行浸提。
生物碱浸膏的制备：利用上述方法浸提华山参4次，然后合并滤液，将混合后的滤液减压浓缩得到浸膏，浸膏调节pH至2后静置5.5小时抽滤，然后再调节pH至9静置5.5小时后得到原液，用氯仿萃取原液，然后减压浓缩后回收氯仿得到生物碱浸膏。
阿托品的提纯：上述生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收阿托品氯仿得到中间体一，阿托品中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于96℃的温度下热回流4小时得到中间体二；中间体二于57℃的温度下溶解于丙酮内，放凉后于-5℃结晶温度下结晶24.5小时得到粗制品。
阿托品的脱色：用活性炭对上述粗制品脱色处理50分钟得到精制的阿托品。
需要说明的是，上述乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液中，乙酸乙酯、甲醇和浓氨的质量比为18:2:1，中间体二与重结晶溶剂的料液比为4:3。
实施例4
本发明实施例提出一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：
生物碱的浸提：用乙醇于36℃的温度下浸渍上述华山参，然后过滤得到滤液和滤渣，将滤液减压浓缩得到生物碱浸膏。
阿托品的提纯：上述生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收阿托品氯仿得到中间体一，阿托品中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于92℃的温度下热回流5.5小时得到中间体二；中间体二溶解于重结晶溶剂中重结晶得到粗制品。
阿托品的脱色：用活性炭对上述粗制品脱色处理58分钟得到精制的阿托品。
需要说明的是，中间体二与重结晶溶剂的料液比为11:9。
实施例5
本发明实施例提出一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：
阿托品的提纯：生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收阿托品氯仿得到中间体一，阿托品中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于99℃的温度下热回流5小时得到中间体二；中间体二溶解于重结晶溶剂中重结晶得到粗制品，粗制品脱色处理后得到精制的阿托品。
需要说明的是，上述乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液中，乙酸乙酯、甲醇和浓氨的质量比为17:2:1。
实施例6
本发明实施例提出一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，包括以下步骤：
生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收阿托品氯仿得到中间体一，阿托品中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，原液于96℃的温度下热回流6小时得到中间体二；中间体二重结晶得到粗制品，粗制品脱色得到阿托品。
效果例1
取实施例1-6所得的阿托品进行定性鉴别，按照下述方法分别制备供试品溶液和对照品溶液，按色谱条件在Agilent 1260高效液相色谱仪中进行液相测试。
对照品溶液的配置：称取硫酸阿托品12mg(中国药品生物制品检定所，批号100040-201613)，用二次蒸馏水溶解并定容于100mL量瓶，摇匀即可。
供试品溶液的配置：分别取实施例1-6所得的阿托品样品100mL，对应编号1-6,1-6号试样分别置蒸发皿中，水浴蒸干，蒸干后加氨试液(取浓氨溶液400mL，加水使成1000mL，既得氨试液)约15mL，用乙醚每次约15mL萃取5次，合并乙醚萃取液，置蒸发皿中，水浴蒸干，残渣用流动相溶解转移至25mL量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，即可。
色谱条件：色谱柱ZROBAX SB-C18(4.6mm×150mm，5μm)，以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g溶于1000mL水中，加三乙胺10mL，调pH至2.8)(13∶87)为流动相，紫外检测波长：210nm，流速为1.0mL/min，进样量：20μL，柱温：30℃。取20μL对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果：通过测试供试品溶液1-6分别与对照品溶液的色谱图中显示主峰保留时间一致。采用DAD检测器检测主峰的紫外吸收光谱图，供试品溶液与硫酸阿托品对照品溶液保留时间相应的色谱峰均具有相同的紫外吸收特征，说明本发明提出的制备方法所得到的物质为阿托品。
效果例2
取实施例1-6所得的阿托品进行重复性试验，选择实施例1作为本试验的样品。按照上述供试品溶液的配置方法平行制备6份实施例1供试品溶液，分别进样。
结果：测得峰面积的RSD为1.2％，表明本发明提出的制备方法的重复性良好。
效果例3
取实施例1-6所得的阿托品进行稳定性试验，选择实施例1作为本试验的样品。按照上述供试品溶液的配置方法制备实施例1供试品溶液，按照效果例1中的色谱条件分别在0,1,2,3,4,6,8,16,24h进样，记录色谱图。
结果：阿托品峰面积的RSD为0.04％，表明本发明提出的制备方法所制得的阿托品在24h内的稳定性良好。
综上所述，本发明实施例提出的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法对生物碱浸膏中残留的莨菪碱进行了二次利用，且提高了阿托品的纯度，一方面，可以提高经济效益，促进产业发展，减少原料药材的浪费；另一方面，相比合成法，减少对环境的破坏。本发明还涉及一种阿托品，该阿托品的品质和生理活性较好，且纯度较高，具有良好的药用效果，医药价值较高。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (9)
1.一种从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
用浸提法从华山参中获得生物碱浸膏，所述生物碱浸膏用氯仿萃取后减压回收所述氯仿得到中间体一，所述中间体一以乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液为展开剂层析出原液，所述原液于90-100℃的温度下热回流3-6小时得到中间体二，所述中间体二重结晶得到粗制品，所述粗制品脱色得到阿托品。
2.根据权利要求1所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，所述生物碱浸膏的制备方法包括以下步骤：
用乙醇的混合溶液浸提华山参3-4次后过滤合并滤液，所述滤液减压浓缩得到浸膏，所述浸膏调节pH至1-3后静置5-6小时抽滤，然后再调节pH至9-10静置5-6小时后得到原液，用氯仿萃取所述原液，然后减压浓缩后回收氯仿得到所述生物碱浸膏。
3.根据权利要求2所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，所述乙醇的体积分数为70-80％vol。
4.根据权利要求2所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，所述乙醇于35-40℃的温度下浸提所述华山参。
5.根据权利要求1所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯/甲醇/浓氨水的混合溶液中其所对应的成分质量比为(15-20):2:1。
6.根据权利要求1所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，所述重结晶的步骤采用丙酮为重结晶溶剂，所述中间体二于55-60℃的温度下溶解于所述丙酮内，然后于-5℃结晶温度下结晶24-25小时得到所述粗制品。
7.根据权利要求1所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，所述重结晶的步骤中，所述中间体二与重结晶溶剂的料液比为(10-15)：9。
8.根据权利要求1所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法，其特征在于，所述脱色步骤中，采用活性炭脱色处理40-60分钟。
9.一种阿托品，其特征在于，所述阿托品利用如权利要求1-8任一项所述的从生物碱浸膏中分离纯化阿托品的制备方法制成。
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