CN104402877A - 一种硫酸阿托品的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸阿托品的制备方法，解决了中间体α-甲酰基苯乙酸托品酯在硫酸中水解不完全，单一溶剂中水解效果差以及阿托品粗品成盐过程操作繁琐的问题，具体包括以下步骤：一、向含有α-甲酰基苯乙酸托品酯、醇和氯仿的混合物中加入硼氢化钾；二、向上述混合物中适量水，分出有机层；三、对上述有机层进行蒸馏回收氯仿得到淡黄色油状液体；四、向黄色油状液体中加入丙酮进行冷冻结晶得阿托品粗品；五、-5~10℃条件下，向含有混合溶剂、阿托品粗品的溶液中滴加硫酸调节溶液4<pH<7；六、将上述混合物冷冻过夜结晶，过滤、干燥得硫酸阿托品白色晶体。本发明大不但幅提高了硫酸阿托品粗品含量以及摩尔收率，而且大幅度降低成本，还具有操作简便的特点。

Description

一种硫酸阿托品的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种抗胆碱药的制备方法，特别设计一种硫酸阿托品的制备方法。
背景技术
硫酸阿托品，英文名Atropine sulfate monohydrate，化学名α-羟甲基苯乙酰基托品醇硫酸盐一水合物，是一种抗胆碱药，具有抑制腺体的分泌和扩散瞳孔作用，主要用于治疗平滑肌痉挛、胃溃疡与十二指肠溃疡病、有机磷农药中毒、感染性休克等病。
目前，大多数制药企业均采用α-甲酰基苯乙酸托品酯加硫酸水解后用氯仿溶剂提取，结晶后得到阿托品粗品，然后向阿托品粗品、乙醇的混合溶液中滴加硫酸-乙醇液，回收乙醇后加入丙酮结晶，得到硫酸阿托品的方法制备硫酸阿托品。该方法存在中间体α-甲酰基苯乙酸托品酯在硫酸中水解不完全，单一溶剂中水解效果差的问题，因而制备的硫酸阿托品收率低、成本高。此外，该方法中阿托品粗品成盐过程中成盐后经回收溶剂处理后再结晶得到产品，操作太繁琐，也不利于提高产品的收率。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种合成路线简单、操作简单、收率高、成本低的硫酸阿托品的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种硫酸阿托品的制备方法，它包括以下步骤：
步骤一、0~10℃条件下向含有α-甲酰基苯乙酸托品酯、醇和氯仿的混合物中分批次加入硼氢化钾搅拌水解3~5小时；
步骤二、向上述混合物中适量水，分出有机层；
步骤三、对上述有机层进行蒸馏回收氯仿得到淡黄色油状液体；
步骤四、向黄色油状液体中加入丙酮进行冷冻结晶得阿托品粗品；
步骤五、-5~10℃条件下，向含有混合溶剂、阿托品粗品的溶液中滴加硫酸调节溶液pH<7；
步骤六、将上述混合物冷冻过夜结晶，过滤、干燥得硫酸阿托品白色晶体。
步骤一所述的醇选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种。
步骤一所述的氯仿与醇的体积比为2:1～8:1。
所述的硼氢化钾与α-甲酰基苯乙酸托品酯的摩尔比为：1：1～5:1。
所述的蒸馏为普通蒸馏或者是减压蒸馏。
步骤六所述的混合溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的一种与丙酮的混合物。
所述的醇或醚与丙酮的体积比为：0.1～0.4。
所述的溶液pH为4<pH<7。
本发明的有益效果为：本发明解决了传统工艺中中间体α-甲酰基苯乙酸托品酯在硫酸中水解不完全，单一溶剂中水解效果差，制备的硫酸阿托品收率低、成本高的问题。另外，本发明简化了阿托品粗品成盐及后处理步骤，使工艺操作更简单，大幅提高了硫酸阿托品成品的收率，降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明，而不是限定本发明的保护范围。
本发明的合成路线如下：
实施例1
向反应瓶中加入甲醇50 ml、氯仿200 ml、α-甲酰基苯乙酸托品酯20 g（0.06 mol）搅拌均匀，冰水浴在0~10℃条件下分三次加入硼氢化钾5 g（0.09 mol），搅拌水解4小时。向上述混合物中加入200 ml水，分取氯仿机层，水层用氯仿萃取一次后合并至原氯仿层，对氯仿层蒸馏回收氯仿后，冷冻结晶2小时，过滤得到阿托品粗品16.9 g（0.058mol）。
向反应瓶中投入上述阿托品粗品16.9g（0.058mol）、乙醇30 ml、丙酮100 ml，搅拌，冰水浴0~10℃条件下滴加硫酸调溶液PH至5~6，冷冻过夜结晶，过滤，得到硫酸阿托品16.1g（ 0.049mol）。
实施例2
向反应瓶中加入甲醇30 ml、氯仿200 ml、α-甲酰基苯乙酸托品酯20 g（0.06 mol）搅拌均匀，冰水浴在0~10℃条件下分三次加入硼氢化钾6.5 g（0.12 mol），搅拌水解4小时。向上述混合物中加入200 ml水，分取氯仿机层，水层用氯仿萃取一次后合并至原氯仿层，对氯仿层蒸馏回收氯仿后，冷冻结晶2小时，过滤得到阿托品粗品17.1g（0.059mol）。
向反应瓶中投入上述阿托品粗品17.1g（0.059mol）、乙醇30 ml、丙酮150 ml，搅拌，冰水浴0~10℃条件下滴加硫酸调溶液PH至5~6，冷冻过夜结晶，过滤，得到硫酸阿托品16.8g（ 0.051mol）。
实施例3
向反应瓶中加入乙醇50 ml、氯仿200 ml、α-甲酰基苯乙酸托品酯20 g（0.06 mol）搅拌均匀，冰水浴在0~10℃条件下分三次加入硼氢化钾5（0.09 mol）g，搅拌水解4小时。向上述混合物中加入200 ml水，分取氯仿机层，水层用氯仿萃取一次后合并至原氯仿层，对氯仿层蒸馏回收氯仿后，冷冻结晶2小时，过滤得到阿托品粗品16.8g（0.058mol）。
向反应瓶中投入上述阿托品粗品16.8g（0.058mol）、乙醚30 ml、丙酮100 ml，搅拌，冰水浴0~10℃条件下滴加硫酸调溶液PH至5~6，冷冻过夜结晶，过滤，得到硫酸阿托品16.5g（ 0.050mol）。
实施例4
向反应瓶中加入乙醇30 ml、氯仿200 ml、α-甲酰基苯乙酸托品酯20 g（0.06 mol）搅拌均匀，冰水浴在0~10℃条件下分三次加入硼氢化钾3.8（0.07 mol）g，搅拌水解4小时。向上述混合物中加入200 ml水，分取氯仿机层，水层用氯仿萃取一次后合并至原氯仿层，对氯仿层蒸馏回收氯仿后，冷冻结晶2小时，过滤得到阿托品粗品16.2g（0.056mol）。
向反应瓶中投入上述阿托品粗品16.2g（0.056mol）、乙醚30 ml、丙酮150 ml，搅拌，冰水浴0~10℃条件下滴加硫酸调溶液PH至5~6，冷冻过夜结晶，过滤，得到硫酸阿托品14.8g（ 0.045mol）。

Claims (8)

1.一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
步骤一、0~10℃条件下向含有α-甲酰基苯乙酸托品酯、醇和氯仿的混合物中分批次加入硼氢化钾搅拌水解3~5小时；
步骤二、向上述混合物中适量水，分出有机层；
步骤三、对上述有机层进行蒸馏回收氯仿得到淡黄色油状液体；
步骤四、向黄色油状液体中加入丙酮进行冷冻结晶得阿托品粗品；
步骤五、-5~10℃条件下，向含有混合溶剂、阿托品粗品的溶液中滴加硫酸调节溶液pH<7；
步骤六、将上述混合物冷冻过夜结晶，过滤、干燥得硫酸阿托品白色晶体。
2.如权利要求1所述的一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：步骤一所述的醇选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种。
3.如权利要求1所述的一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：步骤一所述的氯仿与醇的体积比为2:1～8:1。
4.如权利要求1所述的一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化钾与α-甲酰基苯乙酸托品酯的摩尔比为：1：1～5:1。
5.如权利要求1所述的一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：所述的蒸馏为普通蒸馏或者是减压蒸馏。
6.如权利要求1所述的一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：步骤六所述的混合溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的一种与丙酮的混合物。
7.如权利要求6所述的一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：所述的醇或醚与丙酮的体积比为：0.1～0.4。
8.如权利要求1所述的一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于：所述的溶液pH为4<pH<7。
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