CN107602400B - 一种加快甲芬那酸合成时间的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种加快甲芬那酸合成时间的方法，包括：以邻氯苯甲酸、碳酸钠和2,3‑二甲基苯胺为主要原料，铜粉作催化剂，N,N‑二甲基甲酰胺和甲苯为溶剂进行反应，经加热后，反应釜内混合蒸汽进入到以西塔环为填料的精馏塔内，最后经酸化、冷却和过滤得到甲芬那酸粗品。本发明通过精馏塔的不断回流和蒸发使反应过程中的排水时间加快，从而加快了甲芬那酸整体的合成时间，具有反应收率高、产物品质好且合成时间快的优点，同时还降低了成本，解决了现有制备方法中存在的合成时间较长的问题，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别涉及一种加快甲芬那酸合成时间的方法。
背景技术
甲芬那酸又称甲灭酸、扑热痛等，英文名是Mefenamic Acid。它本身是一种抗炎药，主要是通过抑制前列腺素的合成和蛋白质分解酶，从而起到稳定细胞膜的蛋白质结构，干扰组织代谢过程的作用。临床上常用来治疗风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、神经痛、肌肉痛以及术后其他炎症性疼痛等病症。此外，甲芬那酸还可用于吖啶类抗疟药和抗癌药的前体。正因为甲芬那酸有着如此广阔的应用前景，所以，近几年各国都在研究改进甲芬那酸的合成工艺以提高经济效益。虽然本领域公开了几种甲芬那酸的合成方法，但是总有许多不足之处，如生产成本较高，合成时间较长，产品收率较低等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种加快甲芬那酸合成时间的方法，该方法通过精馏塔的不断回流和蒸发使反应过程中的排水时间加快，从而加快了甲芬那酸整体的合成时间，具有反应收率高、产物品质好且合成时间快的优点，同时还降低了成本，解决了现有制备方法中存在的合成时间较长的问题，具有良好的应用前景。
本发明提供了一种加快甲芬那酸合成时间的方法，包括：
(1)向填料精馏塔的反应釜中依次加入质量比为1:2.6～3.2:1.8～2.2的N,N-二甲基甲酰胺、邻氯苯甲酸和碳酸钠，搅拌、加热，当温度达到80-90℃时，进行保温反应；
(2)在保温反应结束后加入甲苯，加热使其回流，当内温达到100-120℃时开始回流排水；当排水量≤反应釜体积的1/6000(本发明使用的反应釜体积为3T)时，向反应釜中加入2,3-二甲基苯胺和催化剂，待反应变慢后继续加热，当内温达到110-123℃时，进行保温反应，然后继续加入甲苯；其中，第一次加入的甲苯与邻氯苯甲酸质量比为1.5～1.8:1，第二次加入的甲苯与2,3-二甲基苯胺的质量比为1.5～1.7:1；(第二次加入甲苯的作用在于：反应太稠，加入甲苯稀释反应液后利于酸化处理)
(3)对步骤(2)得到的产品进行酸化，最后经水洗，冷却过滤烘干得到甲芬那酸粗品。
所述步骤(1)中的填料精馏塔以西塔环为填料。
所述步骤(1)中的搅拌时间为50-70min。
所述步骤(2)中的2,3-二甲基苯胺和催化剂的质量比为120:1.0～1.1，2,3-二甲基苯胺与邻氯苯甲酸的质量比为1:1.2～1.3。
所述催化剂为铜粉。
所述步骤(2)中的排水每小时进行一次。
所述步骤(2)中的甲苯可以回收再利用。
所述步骤(3)中的酸化采用稀盐酸进行酸化，酸化至pH值3-5。
所述步骤(3)中的水洗具体为：65-75℃时水洗三次以上。
所述步骤(3)中的冷却温度为5-15℃。
本发明采用填料精馏塔作为分离N,N-二甲基甲酰胺、甲苯和水这一三元共沸体系的场所。精馏塔通过各组分间相对挥发度的不同来达到分离效果。本发明中甲苯作为共沸剂加到反应釜中可以和水形成具有低沸点的共沸物，经加热后，N,N-二甲基甲酰胺，甲苯和水同时汽化，当混合蒸汽进入到塔内后，轻组分(甲苯和水)从塔顶蒸出，重组分(N,N-二甲基甲酰胺)从塔底流出。通过N,N-二甲基甲酰胺的不断回流和甲苯、水之间的共沸蒸发使得反应过程中的排水时间加快，从而加快了甲芬那酸整体的合成时间，同时还节约了成本。
有益效果
本发明通过精馏塔的不断回流和蒸发使反应过程中的排水时间加快，从而加快了甲芬那酸整体的合成时间，具有反应收率高、产物品质好且合成时间快的优点，同时还降低了成本，解决了现有制备方法中存在的合成时间较长的问题，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)向安装有以西塔环为填料的精馏柱的反应釜内依次加入57g N,N-二甲基甲酰胺、150g邻氯苯甲酸和105g碳酸钠。搅拌10分钟后，开始加热升温，当内温上升至80℃时保温反应1小时。
(2)然后加入230g的甲苯(回收甲苯)，加热使其回流，填料塔的填料高度为20cm，填料内径为3cm，保温厚度为0.5cm。持续加热当内温达到112℃时，开始排水，并保持内温在100-120℃。当排水量为9ml，甲苯带水1小时后加入120g的2，3-二甲基苯胺并在内温为104℃时加入1.1g的铜粉，不加热，约20分钟后，反应激烈，液面升高，待反应变慢后再继续加热升温，控制内温在110-123℃，持续反应4-5小时后取样检测证明反应已完全。
(3)继续加入甲苯(回收甲苯)194g，产物用稀盐酸溶液酸化至pH值3-5，然后开始加水水洗，每次水洗温度要控制在65℃以上，水洗三次后，开始冷却冷冻。在内温为5℃时开始过滤，过滤结束后得到湿品245g，最后将湿品放入烘干箱中烘干，最终得到干品210g，收率达到91.3％。
实施例2
(1)向安装有以西塔环为填料的精馏塔的反应釜内依次加入190kg N,N-二甲基甲酰胺，500kg邻氯苯甲酸和350kg碳酸钠。搅拌10分钟后，开始加热升温，当内温上升至80℃时保温反应1小时。
(2)然后加入770kg的甲苯(回收甲苯)，加热使其回流，填料塔的填料高度为500cm，填料内径为80cm，保温厚度为11cm。持续加热当内温达到112℃时，开始排水，并保持内温在100-120℃。当排水量≤500mL，甲苯带水1.5小时后加入400kg的2，3-二甲基苯胺并在内温为104℃时加入3.5kg的铜粉，不加热，约20分钟后，反应激烈，液面升高，待反应变慢后再继续加热升温，控制内温在110-123℃，持续反应5-7小时后取样检测证明反应已完全。
(3)继续加入甲苯(回收甲苯)650kg，产物用稀盐酸溶液酸化至pH值3-5，然后开始加水水洗，每次水洗温度要控制在65℃以上，水洗三次后，开始冷却冷冻。在内温为5℃时开始过滤，过滤结束后得到湿品820kg，烘干后得到干品693kg，收率达到90.0％。
Claims (9)
1.一种甲芬那酸的合成方法，包括：
(1)向装有填料精馏塔的反应釜中依次加入质量比为1:2.6～3.2:1.8～2.2的N,N-二甲基甲酰胺、邻氯苯甲酸和碳酸钠，搅拌、加热，当温度达到80-90℃时，进行保温反应；
(2)在保温反应结束后加入甲苯，加热使其回流，当内温达到100-120℃时开始回流排水；当排水量≤反应釜体积的1/6000时，向反应釜中加入2,3-二甲基苯胺和催化剂，待反应变慢后继续加热，当内温达到110-123℃时，进行保温反应，反应结束后加入甲苯；其中，第一次加入的甲苯与邻氯苯甲酸质量比为1.5～1.8:1，第二次加入的甲苯与2,3-二甲基苯胺的质量比为1.5～1.7:1；所述催化剂为铜粉；
(3)对步骤(2)得到的产品进行酸化，最后经水洗，冷却过滤烘干得到甲芬那酸粗品。
2.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的填料精馏塔以西塔环为填料。
3.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的搅拌时间为50-70min。
4.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的2,3-二甲基苯胺和催化剂的质量比为120:1.0～1.1，2,3-二甲基苯胺与邻氯苯甲酸的质量比为1:1.2～1.3。
5.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的排水每小时进行一次。
6.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的甲苯回收再利用。
7.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中的酸化采用稀盐酸进行酸化，酸化至pH值3-5。
8.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中的水洗具体为：65-75℃时水洗三次以上。
9.根据权利要求1所述的一种甲芬那酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中的冷却温度为5-15℃。
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