CN101704761A - 甲灭酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种甲灭酸的合成方法，合成步骤为：首先向反应容器中加入邻卤苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，缚酸剂，催化剂和水，进行反应；然后将上述的反应混合物加水稀释，再酸化至PH＝2～3，冷却至室温，过滤，用温水洗涤滤渣，得甲灭酸粗品；再将甲灭酸粗品加入到反应容器中，然后加有机溶剂进行重结晶，过滤，将过滤所得固体再次溶解在有机溶剂中二次重结晶，过滤、干燥得到目标产物。本发明的甲灭酸的合成方法具有生产成本低，反应原料利用充分，产物纯度高，环境污染小，操作安全性高，环境友好且适于工业化生产的优点。

Description

甲灭酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种甲灭酸的合成方法。
背景技术
甲灭酸(2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸)是一种非甾体抗炎药，常用来缓解短期中度疼痛，如肌肉痛、头痛、牙痛等(H.G.Brittain，“Analytical profiles of Drugsubstances and Excipients，”PP 179-211，Academic Press，New York，2002)。另外，甲灭酸还是合成吖啶类抗疟药和抗癌药的前体(S.Girault，P.Grellier，A.Bercibar andL.Maes，J.Med.Chem.，43，2646-2654)。
Girisha等(H.R.Girisha et.al.Journal of Chemical Research，2006，342-344)介绍了一种合成甲灭酸的方法。该方法中所用的碱为醋酸钠，催化剂为醋酸铜，价格都比较昂贵，因此生产成本高。而且，主要反应物2，3-二甲基苯胺的摩尔数为邻氯苯甲酸的两倍，原料浪费严重，并且该合成方法中也未提及粗产物的提纯方法，目标产物纯度低，不适合工业化生产。
也有制备甲灭酸的文献中报道，采用二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以及苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等有机溶剂，并采用季铵盐类的相转移催化剂，不仅增加了生产成本，而上述有机溶剂的使用对环境造成很大的污染，对操作人员也会造成一定伤害，操作安全性低，环境不友好。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的上述不足，提供一种生产成本低，反应原料利用充分，产物纯度高，环境污染小，操作安全性高，环境友好且适于工业化生产的甲灭酸的合成方法。
本发明所述的甲灭酸，其结构如下图所示：
Figure G2009101544223D0000011
其合成路线如下图所示：
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种甲灭酸的合成方法，其特征在于：合成步骤如下：
(1)向反应容器中加入邻卤苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，缚酸剂，催化剂和水，混合均匀，加热到90～120℃，搅拌反应15～24h；2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.8～1.5∶1，催化剂与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.03～0.12∶1，缚酸剂与邻卤苯甲酸的重量比为0.7～1.0∶1，水与邻卤苯甲酸的重量比为2～5∶1；
(2)然后上述的反应混合物加水稀释，用盐酸酸化，酸化至PH＝2～3，酸化后冷却至室温，然后过滤，并用温水洗涤，得到甲灭酸粗品；
(3)将甲灭酸粗品加入到反应容器中，然后加入有机溶剂进行重结晶，过滤，然后将过滤所得的固体再次溶解在有机溶剂中再次重结晶，过滤、干燥得到目标产物。
上述步骤(1)所述的邻卤苯甲酸优选为邻氯苯甲酸。
上述步骤(1)所述的缚酸剂优选为碳酸钠或碳酸钾。
上述步骤(1)所述的催化剂优选为无水硫酸铜或铜粉。
上述步骤(1)所述的加热温度优选为100～120℃，进一步优选为100～110℃。
上述步骤(2)所述的温水温度优选为35～50℃，进一步优选为35～40℃。
上述步骤(3)中的有机溶剂优选为二甲基甲酰胺或乙酸。
本发明的优点：1.本发明采用价格便宜的碳酸钠、碳酸钾作为缚酸剂，采用价格便宜的无水硫酸铜、铜粉作为催化剂，而非采用价格相对较高的季胺盐类相转移催化剂，因此，降低了生产成本；同时反应的主要原料2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.8～1.5∶1，能充分利用原料，物料不浪费。2.本发明甲灭酸的合成方法，制备过程采用水作为反应溶剂，而非采用二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以及苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等有机溶剂，不仅有效的降低了生产成本，而且对环境污染小，对操作人员伤害作用也小，操作安全性高，环境友好。3.本发明甲灭酸的合成方法，目标产物产率高，工艺步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，无需复杂的提纯工序，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
向反应容器中加入500kg邻氯苯甲酸，500kg的2，3-二甲基苯胺，350kg的碳酸钠，25kg的无水硫酸铜和1500kg的水，搅拌均匀，并加热到100～110℃，在不断搅拌下反应15h；然后将上述的反应混合物加水稀释，用稀盐酸酸化至PH＝2～3，酸化后冷却至室温，然后过滤，滤渣用温度为35～40℃温水洗涤，得到720kg的甲灭酸粗品。
在反应容器中加入720kg的甲灭酸粗品，然后加入800kg的二甲基甲酰胺回流3h后将溶液冷却至室温，析出固体，再过滤，将过滤得到的固体收集到干净的容器中，过滤得到的固体再次溶解在二甲基甲酰胺中加热回流3h后再冷却到室温，析出淡黄色至白色的高纯度终产物甲灭酸，过滤，然后将过滤得到的固体干燥至恒重，得最终产物甲灭酸615Kg。熔程：228～230℃，甲灭酸含量：＞99.0％，收率：80％。
1HNMR：
Figure G2009101544223D0000031
(S，3H，Me)，2.28(S，3H，Me)，6.67-7.90(M，7H，Ar-H)，9.45(S，-NH).
13C NMR(DMSO)：
Figure G2009101544223D0000032
148.69，138.29，137.81，134.11，131.64，131.16，126.35，125.95，122.11，116.18，113.02，111.18，20.11，13.56.
实施例2
在反应容器中加入500kg邻氯苯甲酸，400Kg的2，3-二甲基苯胺，350kg的碳酸钠，25kg的无水硫酸铜和1500kg的水，混合均匀，加热到90～120℃，在不断搅拌下反应20h。然后上述的反应混合物加水稀释，用稀盐酸酸化至PH＝2～3，酸化后的反应溶液冷却至室温，然后过滤，滤渣用温水洗涤，得到620kg的甲灭酸粗品。
在反应容器中加入620kg的甲灭酸粗品，然后加入700kg的乙酸，室温搅拌反应1h后过滤、收集到浅棕色的固体，浅棕色的固体再溶解在600kg的二甲基甲酰胺中，加热回流1小时后冷却到室温，析出淡黄色至白色的纯度高的终产物，干燥至恒重得最终产物甲灭酸490kg。熔程：228～230℃，纯度：＞99.2％，收率：64％。
1H NMR(DMSO)：
Figure G2009101544223D0000033
(S，3H，Me)，2.28(S，3H，Me)，6.68-7.90(M，7H，Ar-H)，9.46(S，-NH).
13C NMR(DMSO)：148.69，138.28，137.82，134.12，131.64，131.16，126.35，125.96，122.11，116.19，113.01，111.17，20.13，13.57.
实施例3
考察2，3-二甲基苯胺与邻氯苯甲酸不同投料配比对目标产物产率的影响，结果如表1所示：
表1
  标号   2，3-二甲基苯胺   邻氯苯甲酸   反应时间/h   产物   收率％
  1   40g   50g   15   甲灭酸   68
  2   50g   50g   15   甲灭酸   80
  3   60g   50g   15   甲灭酸   78
反应条件为：碳酸钠0.33mol，硫酸铜0.01mol和水150g，反应温度90～120℃，其他反应条件同实施例1。结果显示当2，3-二甲基苯胺与邻氯苯甲酸的重量比为1∶1时，即摩尔比为1.3∶1时，目标产物收率最理想。
实施例4
考察采用不同催化剂，对目标产物最终收率影响，结果如表2所示：
表2
  标号   催化剂   邻氯苯甲酸   2，3-二甲基苯胺   甲灭酸   收率
  1   铜   50g   50g   55g   71％
  标号   催化剂   邻氯苯甲酸   2，3-二甲基苯胺   甲灭酸   收率
  2   硫酸铜   50g   50g   57g   74％
反应条件：碳酸钠0.33mol，催化剂2.5g(无水硫酸铜或者铜粉)和水150g，反应温度90～120℃，反应时间15h，其他反应条件同实施例1。结果显示，硫酸铜作为催化剂时，目标产物的收率最理想。
实施例5
考察不同缚酸剂对目标产物收率影响，结果见表3：
表3
  标号   缚酸剂   邻氯苯甲酸   2，3-二甲基苯胺   产物   收率％
  1   Na2CO3   50g   50g   甲灭酸   81
  2   K2CO3   50g   50g   甲灭酸   62
反应条件：缚酸剂35g，硫酸铜0.01mol，水150g，反应温度90～120℃，反应时间15h，其他同实施例1。结果显示使用Na2CO3作为缚酸剂，目标产物收率最理想。
综上所述在邻氯苯甲酸与2，3-二甲基苯胺摩尔比为1∶1.3，催化剂为无水硫酸铜、缚酸剂为碳酸钠时，目标产物收率最为理想。

Claims (9)

1.一种甲灭酸的合成方法，其特征在于：合成步骤为：
(1)向反应容器中加入邻卤苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，缚酸剂，催化剂和水，混合均匀，加热到90～120℃，搅拌反应15～24h；2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.8～1.5∶1，催化剂与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.03～0.12∶1，缚酸剂与邻卤苯甲酸的重量比为0.7～1.0∶1，水与邻卤苯甲酸的重量比为2～5∶1；
(2)反应结束后，将上述的反应混合物加水稀释，用盐酸酸化，酸化至PH＝2～3，酸化后冷却至室温，然后过滤，并用温水洗涤滤渣，得到甲灭酸粗品；
(3)将甲灭酸粗品加入到反应容器中，然后加入有机溶剂进行重结晶，过滤，然后将过滤所得的固体再次溶解在有机溶剂中二次重结晶，过滤、干燥得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的邻卤苯甲酸为邻氯苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的催化剂为无水硫酸铜或铜粉。
5.根据权利要求1所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的加热温度为100～120℃。
6.根据权利要求5所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的加热温度为100～110℃。
7.根据权利要求1所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的温水温度为35～50℃。
8.根据权利要求7所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的温水温度为35～40℃。
9.根据权利要求1所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中的有机溶剂为二甲基甲酰胺或乙酸。
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