CN106380414A

CN106380414A - 一种甲芬那酸及其合成工艺

Info

Publication number: CN106380414A
Application number: CN201610770380.6A
Authority: CN
Inventors: 王锋怀
Original assignee: Xi'an Lijun Elite Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Xi'an Lijun Elite Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-08-30
Filing date: 2016-08-30
Publication date: 2017-02-08
Anticipated expiration: 2036-08-30
Also published as: CN106380414B

Abstract

本发明公开了一种甲芬那酸，该甲芬那酸是以邻氯苯甲酸和2，3‑二甲基苯胺为反应物，在铜催化剂以及弱碱性盐作缚酸剂的条件下，进行C‑N缩合反应而得到。本发明还提供了一种甲芬那酸的合成工艺，包括：向缩合反应罐内分别加入2，3‑二甲基苯胺、强酸阳离子交换树脂、邻氯苯甲酸、碳酸氢钠、铜催化剂、醋酸钠和乙基苯磺酸钠，合成第一反应液；向第一反应液中依次加入邻氯苯甲酸、碳酸氢钠以及铜催化剂，然后滴加液碱，合成第二反应液；调节所述第二反应液的pH值得到缩合液；对缩合液进行过滤脱色以及提纯处理得到甲芬那酸。本发明提供的甲芬那酸的合成工艺具有副产物少、收率高，安全，环保，节能增效，操作简便的优点。

Description

一种甲芬那酸及其合成工艺

技术领域

本发明涉及甲芬那酸技术领域，更具体地说，本发明涉及一种多孔甲芬那酸及其合成工艺。

背景技术

甲芬那酸，又名：甲灭酸，扑湿痛。化学组成为N-[(2，3-二甲苯基)氨基]-苯甲酸，分子式：C₁₅H₁₅NO₂，具有镇痛、解热和抗炎作用，用于轻度和中等疼痛，如牙科、产科或矫形科手术后疼痛等，广泛的应用于医院的各科室，但现有的甲芬那酸的合成工艺存在着诸多问题，例如对pH要求苛刻导致原料易分解，反应选择性低造成副产物多，在缩合反应结束后煮料过程中产生大量的胶状物，堵塞罐底导致收率低、精致工段采用水精制成品堆积密度低、且有大量腐蚀设备的酸气产生。

现有技术中，甲芬那酸的合成工艺包括以下几种：

(1)、通过邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺以硫酸铜为催化剂在120℃下以NaOH为溶剂进行偶合反应，得到甲芬那酸产品，产率为55～63％。但是在每次反应结束后均能发现顶部残留有约3-5厘米厚的未反应原料，呈紫红色固体。缩合反应结束，在一次精制时反应液表面会漂浮黄色油状物，不能水蒸气蒸馏除去，在酸化后产生油酯状物，造成离心困难。罐底出现大量的沥青状物，沥青状物堵塞罐底。用氢氧化钾纯化甲芬那酸粗品虽然能提高甲芬那酸的含量，除去大部分杂质，但是会使甲芬那酸的收率大幅度下降，结晶离心，非常的刺鼻、刺眼。操作非常不便等缺点。

(2)、通过邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺以铜粉为催化剂在120℃下以DMF为溶剂反应6小时，得到粗品溶解于二甲苯中，溶液用酸性石膏粉处理，可得到白色的甲芬那酸产品。但是以铜粉为催化剂对环境污染比较大，且2，3-二甲基苯胺过量，对产品的后处理精制去除杂质带来不便，同时二甲苯的毒性比较大，容易导致血液病等职业病。

(3)、将邻氯苯甲酸锌配合物和2，3-二甲基苯胺加入到还有碳酸钾的DMF溶液中，在170-250℃搅拌20小时，再用盐酸酸化得到甲芬那酸产品，收率73％。由于高温反应温度170℃，普通蒸汽加热不能加热到这个温度、需要用导热油加热，并且存在高压问题，并且反应时间长达20小时，延长了生产周期，不利于大规模生产。

(4)、将邻溴苯甲酸和2，3-二甲基苯胺混合，加入碳酸钾，在170-175℃加热一个半小时得到甲芬那酸产品，收率83.3％。虽然收率比较高，但是反应的温度高，同样存在着设备问题，且原料邻溴苯甲酸的价格比较贵。

(5)、在二甲基亚砜溶剂中，加入2-氯-5磺基苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，碳酸钾，醋酸铜混合，加热得到80％的N-(2，3—双甲基苯基)-5-磺基氨基苯甲酸，将此中间体水解得本品，收率70％。这种合成工艺的反应周期比较长，需要进行两步反应，水解产生的废酸比较多，对环境的污染大。

(6)、将邻溴苯甲酸甲酯(或邻氯苯甲酸甲酯)与N-甲酰-2，3-二甲基苯胺混合，然后加入适量的二甲基亚砜，碳酸钾和醋酸铜，在180-185℃加热7小时得到甲芬那酸产品，收率80％。反应温度比较高，甲酰基2，3-二甲基苯胺和邻氯苯甲酸酯原子利用率比较低。用二甲基亚砜存在一定的毒性作用，与蛋白质疏水集团发生作用，导致蛋白质变性，具有血管毒性和肝肾毒性，而二甲基亚砜却可能会渗入肌肤，在一定条件下会将有毒物质代入肌肤。

(7)、将2，3-二甲基苯胺和氢氧化钠混合在二氧六环中，在100-103℃继续加热20小时，然后加入邻氯苯甲酸钠，在100-103℃继续加热15小时，得到产品，收率28％。该合成工艺收率低，而且反应时间长，所使用的二氧六环属易爆液体，空气中爆炸极限为2-22％，且制备过程对皮肤、肺粘膜有刺激性，严重中毒时可损伤肝、肾。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供了一种甲芬那酸，该甲芬那酸具有抗炎、解热、镇痛作用，且纯度高。

本发明还有一个目的是提供了一种甲芬那酸的合成工艺，该合成工艺合成的甲芬那酸的收率为85～95％，且具有反应时间短，催化剂和多种原料回收利用的优点，降低了生产成本，同时改善了合成过程中的操作环境。

为了实现上述目的，本发明提供了一种甲芬那酸，该甲芬那酸是以邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺为反应物，在铜催化剂以及弱碱性盐作缚酸剂的条件下，进行C-N缩合反应而得到，其反应方程式为：

优选的是，所述的甲芬那酸中，所述铜催化剂为8-羟基喹啉铜。铜催化剂能够提高C-N缩合反应的选择性。

优选的是，所述的甲芬那酸中，所述弱碱性盐为醋酸钠。

本发明还提供了一种甲芬那酸的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一、向缩合反应罐内分别加入2，3-二甲基苯胺、强酸阳离子交换树脂、邻氯苯甲酸、碳酸氢钠、铜催化剂、醋酸钠和乙基苯磺酸钠，密封所述缩合反应罐并升温至一定的温度，然后向所述缩合反应罐内滴加液碱，并控制所述缩合反应罐内混合液的pH值以及反应温度，得到第一反应液；

步骤二、向所述第一反应液中依次加入邻氯苯甲酸、碳酸氢钠以及铜催化剂，然后滴加液碱，并且在滴加过程中控制pH值以及反应温度，滴加完毕后对缩合反应罐执行保温操作，得到第二反应液；调节所述第二反应液的pH值，并加入一定量的水进行蒸煮作业，得到缩合液；以及

步骤三、对所述缩合液进行过滤脱色以及提纯处理得到甲芬那酸。

本发明所述的合成机理为：在反应介质中，分子中的钠离子首先扩散到强酸阳离子交换树脂表面并穿过强酸阳离子交换树脂表面静止的液膜进入强酸阳离子交换树脂内部与氢离子进行离子交换，交换下来的氢离子按上述相反方向扩散到溶液中并与铜共同作用，完成Ullmann缩合反应，生成缩合产物。

本发明所述的合成工艺改变了传统的一次加入邻氯苯甲酸的加料方式，这样避免了在反应初期邻氯苯甲酸的自身偶联，水解等副反应，且在缩合反应结束，反应液未出现黄色油状物，黑色沥青状物，由于油性杂质减少的缘故，脱色后的活性炭过滤时间变短，由传统工艺的过滤两小时缩短至半小时就可将活性炭过滤干净。

该反应体系中既要求树脂和催化剂分子的充分溶剂化,又要求使原料分子在该介质中具有良好的溶解性。本发明采用乙基苯磺酸钠的表面活性作用反应效果要优于水系反应效果，且使用的醋酸钠、乙基磺酸钠能调节反应介质的极性及溶质的溶解性,提高原料的溶剂化效果和醋酸钠的转换，水和醋酸均属质子性溶剂,对分子具有相近的定向作用,即本发明中反应介质的极性分别高于单一溶剂的极性，其溶剂极性增加可使反应速度加快。

优选的是，所述的甲芬那酸的合成工艺中，所述步骤一具体为：

向缩合反应罐内分别加入2，3-二甲基苯胺、强酸阳离子交换树脂、邻氯苯甲酸、碳酸氢钠、铜催化剂、醋酸钠和乙基苯磺酸钠，密封所述缩合反应罐并升温至104℃，然后以1000g/min的滴加速度向所述缩合反应罐内均匀滴加液碱，滴加一段时间后按照500g/min的滴加速度滴加液碱，并控制所述缩合反应罐内混合液的pH值为6.5～7.5以及反应温度为104～110℃，得到第一反应液。

优选的是，所述的甲芬那酸的合成工艺中，所述步骤二具体为：

向所述第一反应液中加入邻氯苯甲酸，待10min后加入碳酸氢钠以及铜催化剂，然后以1000g/min的滴加速度向所述缩合反应罐内均匀滴加液碱，滴加一段时间后按照500g/min的滴加速度滴加液碱，并且在滴加过程中控制pH值为6.5～7.5以及反应温度104～110℃，滴加完毕后对缩合反应罐执行110℃保温操作，得到第二反应液；调节所述第二反应液的pH值至12.0～12.5，并加入一定量的水升温至100～110℃，进行蒸煮20～30min，得到缩合液。

本发明所述的合成工艺中，当反应温度低于100℃时，缩合反应较慢且收率低于60％；当反应温度在104～110℃范围内，缩合产物收率可高达90.10％。当温度升至120℃时，就会出现部分邻氯苯甲酸水解，贴罐壁的现象，TLC跟踪分析表明有少量原料水解副产物生成，且缩合产物收率下降至70％。故该缩合反应适宜反应温度为108-110℃。

优选的是，所述的甲芬那酸的合成工艺中，所述步骤三具体为：

向煮料脱色罐加入一定量的水，并加热到80～90℃，将所述缩合液用泵压滤至所述煮料脱色罐中，将得到的滤液用碱调节pH值至12～12.5，煮沸1小时，然后将pH回调至9～10，加入活性炭进行保温脱色处理，执行过滤操作并将过滤液升温至80～85℃，向所述过滤液中缓慢加入盐酸进行酸化至pH值为3.0～3.5，进行搅拌及离心，将离心后的滤饼用自来水泡洗至中性并离干，得到粗品；

将称量过的粗品放入脱色釜中，加入与所述粗品相同重量的DMF，加热溶解后加入活性炭进行脱色30min后，在脱色过程中保持温度100℃，然后过滤活性炭，并将滤液滤至结晶罐中，开启真空浓缩降温，控制降温冷却速率在7～12℃/h之间，当温度降至0℃时进行离心及离干，将得到的滤饼用95％乙醇泡洗，真空干燥后得到甲芬那酸。

在对所述缩合液进行过滤脱色以及提纯处理过程中，还可回收一些原料，例如：

将缩合液用泵压滤至煮料脱色罐中，将得到的滤饼收集后集中处理回收铜催化剂和强酸阳离子交换树脂，将滤出的强酸阳离子交换树脂和铜催化剂用筛网分离，将强酸阳离子交换树脂洗涤后转为H型，铜催化剂经稀HCl酸洗及水洗后，烘干均可重复使用；铜催化剂经0.15mol/L HCl浸泡5h后水洗干燥，可再利用，回收率在85％～90％。

在对粗品的处理过程中，将脱色及过滤后的活性炭进行收集，用于脱色使用；

乙醇回收：将乙醇洗液收集，集中浓缩回收，将乙醇母液放入回收罐中，缓慢升温，收集80℃以前的馏分，残夜和收集DMF的残夜合并一起和粗品脱色后结晶。还可进行DMF回收。

粗品酸化离心比较好离心，传统工艺离心时间在6-8小时/批，实行新工艺后，工人的操作时间缩短为4小时/批。另外，新工艺缩合反应的时间比传统工艺缩短了近3小时。

优选的是，所述的甲芬那酸的合成工艺中，所述步骤一中，2，3-二甲基苯胺、强酸阳离子交换树脂、邻氯苯甲酸、碳酸氢钠、铜催化剂、醋酸钠和乙基苯磺酸钠的重量比为13:1.5:10:5:1:1:0.1。

优选的是，所述的甲芬那酸的合成工艺中，所述步骤二中，邻氯苯甲酸、碳酸氢钠、铜催化剂的重量比为15:7:2。

优选的是，所述的甲芬那酸的合成工艺中，所述步骤一中的邻氯苯甲酸和所述步骤二中的邻氯苯甲酸的重量比为4:3。

本发明至少包括以下有益效果：

1、本发明所述的甲芬那酸的合成工艺通过在邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺的C-N缩合反应中加入酸性树脂能够降低原料分解，并且使用8-羟基喹啉铜能够提高催化剂的催化选择性，加入醇类溶剂能够改变反反应体系极性，并使用碱性较弱的盐类做缚酸剂以及采用溶剂法结晶的方法合成的甲芬那酸，具有副产物减少，收率提高，堆积密度高的效果，甲芬那酸的收率为85％～95％。

2、本发明所述的甲芬那酸的合成工艺中分批加入邻氯苯甲酸，在反应初期2，3-二甲基苯胺过量，2，3-二甲基苯胺既可以充当反应的溶剂，也能减少水解邻氯苯甲酸的水解，同时避免了因邻氯苯甲酸过量引起的自身偶联反应，从而增加了反应物的利用率，增大了产率。

3、本发明所述的甲芬那酸的合成工艺在反应结束后在罐壁粘的未反应原料明显减少，不会出现堵塞罐底的现象，且缩合反应只需要5小时就可以结束，以及后续的结晶等生产时间上的节约，大幅度降低了整个生产过程的动力成本，具有反应时间短、生产周期短、设备腐蚀小，得到的产品晶型大、堆积密度大，有利于后续的制剂生产。

4、本发明所述的甲芬那酸的合成工艺制备的甲芬那酸有规则的晶型，缩合反应后易过滤，且后处理的废液较少，由于反应温度低，从而增加了堆积密度，减少了蒸汽消耗，能够延长设备的寿命，且省去了氢氧化钾溶解结晶的步骤，避免了刺鼻的工作环境，利于员工操作。

5、本发明所述的甲芬那酸的合成工艺中稳定了反应过程的pH值，向反应体系中加入醋酸钠，醋酸钠是个弱碱，在反应体系中充当传递作用，其结构是简单的表面活性剂的结构，有一定的油溶性。同时也有稳定反应体系pH的作用。

6、本发明所述的甲芬那酸的合成工艺能够实现催化剂以及其他物质的回收，节约成本且环保，且适合大批量生产甲芬那酸。

本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。

本发明提供了一种甲芬那酸，该甲芬那酸是以邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺为反应物，在铜催化剂的催化作用以及弱碱性盐作缚酸剂的条件下，进行C-N缩合反应而得到，其反应方程式为：

其中，所述铜催化剂是使用8-羟基喹啉铜。铜催化剂能够提高C-N缩合反应的选择性。并且所述弱碱性盐为醋酸钠。

针对所述甲芬那酸，本发明还提供了一种甲芬那酸的合成工艺，具体实施方案为：

一、打开缩合反应罐冷凝器冷却阀，罐内加入2，3-二甲基苯胺130公斤，强酸阳离子交换树脂15公斤，加入邻氯苯甲酸100公斤，碳酸氢钠50公斤，铜催化剂10公斤，醋酸钠10公斤，乙基苯磺酸钠1公斤，盖好罐盖，当升温到104℃时开始计时，按10公斤/10分钟滴加液碱均匀滴加半小时，再按5公斤/10分钟滴加1小时，控制反应pH为6.5-7.5，反应温度104-110℃，反应共计1.5小时；

然后加邻氯苯甲酸75公斤，10分钟后加碳酸氢钠35公斤，铜催化剂10公斤，按10公斤/10分钟滴加液碱均匀滴加半小时，再按5公斤/10分钟滴加1.5小时，控制反应pH为6.5-7.5，反应温度104-110℃，然后保温反应1.5小时，控制温度110℃，每半小时记录一次温度，再加碱调至pH为12-12.5，加水约200L升温至100-110℃，煮20-30分钟，反应结束。

二、在煮料脱色罐内加入8000升水，加热到80-90℃，将缩合液用泵压滤至煮料罐中，滤饼收集后集中处理回收铜催化剂和强酸阳离子交换树脂，将滤出的强酸阳离子交换树脂及铜催化剂用筛网分离，将强酸阳离子交换树脂洗涤后转为H型、铜催化剂经稀HCl酸洗及水洗后，烘干均可重复使用，滤液用碱调节pH值12-12.5，煮沸1小时，回调pH至9-10，加入活性炭20千克，保温脱色1小时后过滤，将过滤液升温至80-85℃，缓慢加入盐酸进行酸化，使过滤液的pH值至3.0-3.5，搅拌20分钟后离心，离心后，滤饼用自来水泡洗至中性，离干、得到粗品称重。

将称量过的粗品放入脱色釜中，加入同重量DMF，加热溶解完全，加入活性炭10公斤，脱色30分钟后，保持温度100℃，过滤活性炭，将滤液滤至结晶罐中，脱色后的活性炭用DMF洗涤至洗涤液为无色透明液体，停止过滤，得到回收后的活性炭并收集；

开启真空浓缩降温，滤液控制液体甲芬那酸浓度为40％，缓慢打开夹层冷却水，真空度控制在0.075-0.085MPa，当温度将至80-85℃时开始有微小结晶现象出现，呈现轻微的浊色，随着温度的逐渐下降，晶体逐渐均匀长大。控制降温冷却速率在7-12℃/h之间，以保证甲芬那酸晶体粗大而均一，当温度降至0℃，开始离心，离干滤饼，将滤饼用95％的乙醇泡洗，以除去产品中残存的DMF，将产品再次离干后称重，进行中间体检测，合格后烘干，在80℃/0.09MPa条件下真空干燥得成品，约得成品220公斤，收率在85％。离心母液进行循环使用加入下一批结晶脱色液中，收率在85-90％。

DMF回收：将结晶母液放入浓缩罐，开启真空，真空度控制在0.075Mpa以上，温度控制在130℃一下，升温蒸馏得到DMF，蒸馏至残夜中的甲芬那酸含量达到40％以上，停止蒸馏。开始降温，然后残夜与下批一起脱色后，冷却结晶。

乙醇回收：将乙醇洗液收集，集中浓缩回收，将乙醇母液放入回收罐中，缓慢升温，收集80℃以前的馏分，残夜和收集DMF的残夜合并一起和粗品脱色后结晶。

由于药品属于特殊商品，原料药也是如此，因此本工艺最后的成品用乙醇进行泡洗漂洗目的是置换成品中的DMF溶剂，达到安全的标准。鉴于药典中并未规定DMF检测，但鉴于安全性，本发明增加DMF检测方法，且检测结果显示，DMF的残留量的数量级为10^-6。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims

1.一种甲芬那酸，其特征在于，该甲芬那酸是以邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺为反应物，在铜催化剂以及弱碱性盐作缚酸剂的条件下，进行C-N缩合反应而得到，其反应方程式为：

2.如权利要求1所述的甲芬那酸，其特征在于，所述铜催化剂为8-羟基喹啉铜。

3.如权利要求1所述的甲芬那酸，其特征在于，所述弱碱性盐为醋酸钠。

4.一种如权利要求1～3任一项所述的甲芬那酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的甲芬那酸的合成工艺，其特征在于，所述步骤一具体为：

6.如权利要求4所述的甲芬那酸的合成工艺，其特征在于，所述步骤二具体为：

7.如权利要求4所述的甲芬那酸的合成工艺，其特征在于，所述步骤三具体为：

8.如权利要求4所述的甲芬那酸的合成工艺，其特征在于，所述步骤一中，2，3-二甲基苯胺、强酸阳离子交换树脂、邻氯苯甲酸、碳酸氢钠、铜催化剂、醋酸钠和乙基苯磺酸钠的重量比为13:1.5:10:5:1:1:0.1。

9.如权利要求4所述的甲芬那酸的合成工艺，其特征在于，所述步骤二中，邻氯苯甲酸、碳酸氢钠、铜催化剂的重量比为15:7:2。

10.如权利要求9所述的甲芬那酸的合成工艺，其特征在于，所述步骤一中的邻氯苯甲酸和所述步骤二中的邻氯苯甲酸的重量比为4:3。