CN101475505A - 甲灭酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于消炎药品的生产技术领域，涉及甲灭酸的制备方法，是在非质子极性溶剂及脱水剂构成的体系中，加入邻氯苯甲酸和2，3－二甲基苯胺，在缚酸剂、催化剂及相转移催化剂存在下进行缩合反应，得甲灭酸钠，甲灭酸钠酸化后即得甲灭酸粗品，甲灭酸粗品在有机溶剂或水中精制即得甲灭酸成品，本发明使甲灭酸的生产率提高，生产成本减低。

Description

甲灭酸的制备方法
技术领域
本发明涉及消炎药品的生产技术领域，更具体地说，涉及一种甲灭酸的制备方法。
背景技术
甲灭酸，又名甲芬那酸，扑湿痛等。它是一种非甾体抗炎药，能够抑制前列腺素的合成，抑制蛋白质分解酶，稳定细胞膜的蛋白质结构，干扰组织代谢过程而发挥作用。甲灭酸的抗炎作用较氯灭酸、氟灭酸强。甲灭酸用于风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛以及手术后和其他炎症性疼痛的治疗。
然而，传统的甲灭酸合成由邻氯苯甲酸钠与2，3-二甲基苯胺在水相中缩合制备，其产品生产率低，生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生产率高，生产成本低的甲灭酸的制备方法。
本发明是这样实现的：甲灭酸的制备方法，在非质子极性溶剂及脱水剂构成的体系中，加入邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺，在缚酸剂、催化剂及相转移催化剂存在下进行缩合反应，得甲灭酸钠，甲灭酸钠酸化后即得甲灭酸粗品，甲灭酸粗品在有机溶剂或水中精制即得甲灭酸成品。
上述的各成份的摩尔比的比例为：邻氯苯甲酸：2，3-二甲基苯胺：缚酸剂：非质子极性溶剂：脱水剂：催化剂：相转移催化剂＝1：1～3：1～5：0.5～5：0.5～5：0.001～0.01：0.0005～0.005。其中，各成份的比例是按照摩尔比来计算的。
上述非质子极性溶剂为下述成份之一：二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚。
上述脱水剂为下述成份之一：苯、石油醚、环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、混合二甲苯、二乙苯、三甲苯。
上述缚酸剂为下述成份之一：氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵。
上述催化剂为下述成份之一：氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、醋酸铜、氧化铜、铜粉。
上述相转移催化剂是结构式为R1 3R2NX的季铵盐，其中，R1为碳原子数1～4的直链烷基，R2为碳原子数12～18的直链烷基，X为氯或溴。例如，相转移催化剂可为十六烷基三甲基氯化铵。
在进行缩合反应过程中，缩合脱水的温度为80～140℃。
上述甲灭酸钠酸化所采用的酸为工业盐酸；甲灭酸钠被酸化至pH为1～3。
上述精制采用的有机溶剂为下述成份之一：甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺。
采用本发明的方法，与传统的甲灭酸合成是由邻氯苯甲酸钠与2，3-二甲基苯胺在水相中缩合制备，其产品收率低，生产成本较高相比，本发明对邻氯苯甲酸的收率高，本发明使甲灭酸的生产率提高，以及生产成本减低，并改善了甲灭酸产品的质量。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明做进一步的描述：
实施例1：
1、甲灭酸粗品的制备：向1000毫升的三口烧瓶中加入80毫升二甲基亚砜、400毫升石油醚、130克邻氯苯甲酸、106克碳酸钠、120克的2，3-二甲基苯胺、铜粉1克，升温至回流分水，至无水分出时结束，得甲灭酸钠，将反应混合物冷却至70℃以下，搅拌下缓慢滴加工业盐酸，调pH至1～2，例如调pH至1.5，分去水层，再用150毫升×3的水洗涤三次，然后冷却至室温，过滤，即得甲灭酸粗品。
2、甲灭酸成品的制备：将上面所得的甲灭酸粗品的一半投入200毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至溶清，加入活性炭保温脱色，过滤除去活性炭，滤液冷却至室温结晶，过滤，用少量N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，真空干燥，得甲灭酸成品75克。
实施例2：
1、甲灭酸粗品的制备：甲灭酸粗品的制备与实施例1相同；
2、甲灭酸成品的制备：将上面所得的甲灭酸粗品的另一半投入500毫升的水中，加热至70～80℃，例如加热到75℃，滴加氢氧化钠调pH至7～8，例如pH调至7.5，搅拌溶清，加入活性炭保温脱色，过滤除去活性炭，滤液用盐酸调pH至1～2，例如调pH至1.5，冷却至室温结晶，过滤，用大量水洗涤滤饼，真空干燥，得甲灭酸成品80克。
以上虽然描述了本发明的实施方式，但是本领域的技术人员可以在所附权利要求的范围之内作出各种变形或修改，只要不超过本发明的权利要求所描述的保护范围，都应当在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1、甲灭酸的制备方法，其特征在于：在非质子极性溶剂及脱水剂构成的体系中，加入邻氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺，在缚酸剂、催化剂及相转移催化剂存在下进行缩合反应，得甲灭酸钠，甲灭酸钠酸化后即得甲灭酸粗品，甲灭酸粗品在有机溶剂或水中精制即得甲灭酸成品。
2、根据权利要求1所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于，所述的各成份的摩尔比的比例为：邻氯苯甲酸：2，3-二甲基苯胺：缚酸剂：非质子极性溶剂：脱水剂：催化剂：相转移催化剂＝1：1～3：1～5：0.5～5：0.5～5：0.001～0.01：0.0005～0.005。
3、根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为下述成份之一：二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚。
4、根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为下述成份之一：苯、石油醚、环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、混合二甲苯、二乙苯、三甲苯。
5、根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为下述成份之一：氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵。
6、根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于，所述催化剂为下述成份之一：氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、醋酸铜、氧化铜、铜粉。
7、根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于：所述相转移催化剂是结构式为R1 3R2NX的季铵盐，其中，R1为碳原子数1～4的直链烷基，R2为碳原子数12～18的直链烷基，X为氯或溴。
8、根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于：在进行缩合反应过程中，缩合脱水的温度为80～140℃。
9.根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于：所述甲灭酸钠酸化所采用的酸为工业盐酸；甲灭酸钠被酸化至pH为1～3。
10、根据权利要求1或2所述的甲灭酸的制备方法，其特征在于：所述精制采用的有机溶剂为下述成份之一：甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺。
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