ES2304721T3 - Derivados de 5-arilamino-1h-piridin-2-ona 3,6-sustituidos y compuestos relacionados en calidad de inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa (parp) para el tratamiento de lesiones de tejidos o enfermedades provocadas por necrosis o apoptosis. - Google Patents

Derivados de 5-arilamino-1h-piridin-2-ona 3,6-sustituidos y compuestos relacionados en calidad de inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa (parp) para el tratamiento de lesiones de tejidos o enfermedades provocadas por necrosis o apoptosis. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula I (Ver fórmula) en la cual los significados son: R1 y R3, independientemente entre sí, flúor, metoxi, -OCF3, alquenilo C2-C3 o alquilo C1-C4 que está eventualmente sustituido con cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor; R2 hidrógeno, flúor, metoxi, -OCF3, alquenilo C2-C3 o alquilo C1-C4 que está eventualmente sustituido con cloro, metoxi, uno, dos o tres átomos de flúor; X O, S, NH o N(alquilo C1-C3); Ar arilo o heteroarilo no sustituidos o al menos monosustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)(alquilo C1-C6), NH2, -NHC(O)(alquilo C1-C6), hidroxi, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -SO2(alquilo C1-C6), heterociclilo, heteroarilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5 y -C(O)NR4R5, en los que el sustituyente alquilo C1-C6 puede estar sustituido al menos una vez con alcoxi C1-C6, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo u OH, y los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos al menos una vez con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; arilo monociclo o biciclo aromático de 5 a 10 miembros; heteroarilo heterociclo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; heterociclilo heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; R4 y R5, independientemente entre sí, seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, fenilo, indanilo, heterociclilo y heteroarilo no sustituidos o al menos monosustituidos, en los que...

Description

Derivados de 5-arilamino-1H-piridin-2-ona 3,6-sustituidos y compuestos relacionados en calidad de inhibidores de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) para el tratamiento de lesiones de tejidos o enfermedades provocadas por necrosis o apóptosis.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula general I
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1 
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en la que las definiciones de los sustituyentes R1, R2, R3, Ar y X se exponen en el siguiente texto, así como a sus sales fisiológicamente toleradas, a procedimientos para la preparación de estos compuestos y a su uso como medicamentos. Estos compuestos son inhibidores de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP).
La poli(adenosina 5'-difosfato-ribosa)-polimerasa [poli(ADP-ribosa)-polimerasa, PARP], que es conocida también como poli(ADP-ribosa)-sintetasa (PARS), es una enzima nuclear unida a la cromatina de células eucariotas, de la cual están presentes por núcleo aproximadamente 2 x 10^{5} moléculas. La PARP, según los resultados de investigación más recientes, está implicada en la patogénesis de diferentes trastornos, y por tanto la inhibición de la actividad de la enzima PARP puede tener efectos beneficiosos en la evolución de enfermedades en modelos animales preclínicos (Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 y L. Virag y C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54). La poli(ADP-ribosa)-polimerasa se encuentra en todos los organismos eucariotas con la excepción de las levaduras, y es parte de la red de vigilancia del genoma para proteger la información genética de las influencias genotóxicas. El daño del DNA induce la actividad enzimática de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa, llevando a reparar, bajo condiciones fisiológicas, los errores reconocidos por la enzima en el DNA. Sin embargo, en situaciones patológicas, la poli(ADP-ribosa)-polimerasa puede ser activada fuertemente por especies de oxígeno con radicales libres - como es el caso en la isquemia, hipoxia, reperfusión o en los procesos inflamatorios - dando como resultado el consumo por la enzima de grandes cantidades de su sustrato de NAD. Este agotamiento de NAD es una de las razones de la muerte de las células que se observa en el tejido afectado (la llamada hipótesis de la crisis de la energía). El uso terapéutico de los inhibidores de PARP está indicado en la prevención o reducción de este agotamiento de NAD en el tejido. Aparte de este papel, descrito aquí, en la transmisión de señales que varía desde el estrés oxidativo en las células hasta el agotamiento de NAD, en la bibliografía actual se discuten otras funciones celulares de la PARP, y éstas pueden desempeñar igualmente un papel en el mecanismo molecular de acción de los inhibidores de PARP en situaciones patológicas (A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 122-129). Independientemente de esta discusión sin resolver acerca del mecanismo molecular de acción, se ha demostrado la eficacia terapéutica de diferentes inhibidores de la PARP en varios modelos animales preclínicos: así, por ejemplo, para el infarto de miocardio agudo, insuficiencia renal aguda, isquemia (ictus) cerebral, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, un modelo de enfermedad de Parkinson), diabetes, hepatotoxicidad inducida por xenobióticos, artritis, edema pulmonar, choque séptico y como sensibilizador en la quimioterapia de las enfermedades neoplásicas (resumido en L. Virag y C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54).
En particular, ha sido posible demostrar que los inhibidores de PARP producen mejoras morfológicas y funcionales no sólo en el infarto de miocardio agudo (J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L. Liaudet et al., Br. J. Pharmacol., 2001, 133, 1424-1430; N. Wayman et al., Eur. J. Pharmacol., 2001, 430, 93-100), sino que también se han medido funciones cardiacas significativamente mejores en la insuficiencia cardiaca crónica durante el tratamiento con el inhibidor de PARP (P. Pacher, J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016). La hipoperfusión como la que, en el corazón infartado, produce pérdidas de función del órgano a través de la muerte de las células, aparece también en la apoplejía al comienzo de la cadena de sucesos que lleva a pérdidas o insuficiencia completa de las regiones individuales, y por tanto de las funciones, del órgano. Por consiguiente, ha sido posible demostrar la eficacia de los inhibidores de PARP - además de la ablación genética del gen PARP-1 (M.J.L. Eliasson et al., Nat. Med., 1997, 10, 1089-1095) - también en los modelos de isquemia cerebral (K. Takahashi et al., L. Cereb. Blood Flow Metab., 1997, 11, 1137-1142), de neurotoxicidad inducida por MPTP (C. Cosi et al., Brain Res., 1996, 729, 264-269) y de excitotoxicidad neuronal (A.S. Mandir et al., J. Neurosci., 2000, 21, 8005-8011). Un hallazgo adicional, que es muy importante en relación con las enfermedades cardiovasculares, es la eficacia de la inhibición de PARP en el riñón dañado isquémicamente, donde también se han encontrado mejoras en la función de filtración del órgano en animales tratados con inhibidores de PARP en comparación con los tratados con placebo (D.R. Martin et al., Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 279, R1834-R1840). En contraposición con los traumatismos isquémicos agudos de las enfermedades mencionadas antes, la activación crónica de PARP se produce en diferentes patologías tales como, por ejemplo, en la diabetes. La eficacia de los inhibidores de PARP se ha demostrado tanto en los modelos preclínicos de la diabetes tipo I (W.L. Suarez-Pinzon et al., Diabetes, 2003, 52, 1683-1688) como en los de la diabetes tipo II (F.G. Soriano et al., Nat. Med., 2001, 7, 108-113; F.G. Soriano et al., Circulation, 2001, 89, 684-691). El efecto beneficioso de los inhibidores de PARP en la diabetes tipo I es atribuible a sus propiedades antiinflamatorias, que también se ha podido demostrar en otros modelos preclínicos, tales como los de colitis crónica (H.B. Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000, 279, G641-G651), artritis inducida por colágeno (H. Kröger et al., Inflammation, 1996, 20, 203-215) y en el choque séptico (B. Zingarelli et al., Shock, 1996, 5, 258-264). Además, los inhibidores de PARP tienen un efecto sensibilizante en los tumores en la quimioterapia en ratones (L. Tentori et al., Blood, 2002, 99, 2241-2244).
Es ya conocido de la bibliografía (por ejemplo C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071; Southan et al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321-340) que se pueden usar muchas clases diferentes de compuestos químicos como inhibidores de PARP, tales como, por ejemplo, derivados de indoles, bencimidazoles, isoquinolinoles o quinazolinonas. Muchos de los inhibidores de PARP descritos previamente son derivados de una estructura básica bicíclica o policíclica. Se conocen los derivados de piridona y su posible uso como sustancias farmacéuticamente activas. Sin embargo, el uso de derivados de piridona como inhibidores de PARP todavía no se ha descrito. Los derivados de piridona descritos en la bibliografía tienen un patrón de sustitución diferente comparado con los compuestos de la invención de fórmula I.
El documento US 4.431.651 describe derivados de 2-piridona como cardiotónicos que tienen un radical fenilo o piridinilo sustituido en la posición 5.
El documento US 4.699.914 describe derivados de 2-piridona para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, que tienen un grupo imidazoliltienilo o imidazolilfenilo en la posición 5.
El documento EP-A 489327 describe derivados de cromano que muestran un efecto en el sistema cardiovascular, y pueden estar sustituidos por un radical 2-piridona-amino.
El documento WO93/07137 describe derivados de piridinol como agonistas de la proteína quinasa que tienen diferentes sustituyentes en la posición 3.
El documento WO95/00511 describe derivados de naftiridina y piridopirazona con propiedades antirreumáticas, los cuales pueden estar sustituidos con un radical 2-piridona-amino.
El documento WO95/13272 describe derivados de cromano para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, los cuales pueden estar sustituidos con un radical dihidroxipiridilo.
El documento WO01/02400 describe derivados de fenilo, piridinilo y pirimidinilo que, además de un halógeno y un grupo amino, tienen un radical 2-piridon-amino no sustituido o monosustituido y sirven como productos intermedios para preparar derivados de imidazol condensados, los cuales se pueden usar como antagonistas del receptor A2 de adenosina.
Los documentos WO01/25220 y US 2004/0116388 describen derivados de triazina como inhibidores de quinasa que pueden portar un radical 2-piridonamino.
Puesto que las enfermedades, tales como el infarto de miocardio, que se pueden tratar mediante la inhibición de PARP, son un riesgo grave para la salud de los seres humanos y otros mamíferos, existe una gran demanda de nuevos productos farmacéuticos que tengan un perfil terapéutico beneficioso para el tratamiento de estas enfermedades. La presente invención se basa por tanto en el objetivo de proporcionar nuevos compuestos que tengan un efecto inhibidor sobre la PARP.
La presente invención se refiere a derivados de 2-piridona sustituidos de fórmula I
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en la cual los significados son:
R1 y R3, independientemente entre sí,
\quad
flúor, metoxi, -OCF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{4} que está opcionalmente sustituido con cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor;
R2
hidrógeno, flúor, metoxi, -OCF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{4} que está opcionalmente sustituido con cloro, metoxi, uno, dos o tres átomos de flúor;
X
O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
Ar
arilo o heteroarilo no sustituido o al menos monosustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
flúor, cloro, bromo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{6})_{,} hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), heterociclilo, heteroarilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en donde el sustituyente alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido al menos una vez con alcoxi C_{1}-C_{6}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo u OH,
\quad
y los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, al menos una vez, con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
arilo
monociclo o biciclo aromático de 5 a 10 miembros;
heteroarilo heterociclo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
heterociclilo heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R4 y R5, independientemente entre sí, seleccionados del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, indanilo, heterociclilo y heteroarilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)-fenilo, -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3} e hidroxi,
\quad
y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez al menos monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN, fenilo, piridinilo, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}; o
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclilo no sustituido o al menos monosustituido,
\quad
en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)-fenilo e hidroxi,
\quad
y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez al menos monosustituidos con flúor o alquilo C_{1}-C_{3};
o una de sus sales fisiológicamente toleradas;
con la condición de que Ar no sea triazinilo o cromanilo, y Ar no es piridopirazinilo o naftiridinilo cuando X es NH o N(alquilo C_{1}-C_{3}).
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Cuando los grupos, fragmentos, radicales o sustituyentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, etc. están presentes más de una vez en los compuestos de fórmula (I), todos independientemente entre sí tienen los significados mencionados, y así en cada caso (individual) pueden tener el mismo significado o significados mutuamente independientes. Las siguientes afirmaciones se aplican (por ejemplo) al radical arilo así como a cualquier otro radical, independientemente de su designación como grupo, sustituyente, fragmento o radical arilo. Otro ejemplo es el grupo -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2} en el que los dos sustituyentes alquilo pueden ser idénticos o diferentes (por ejemplo dos veces etilo o una vez propilo y una vez metilo).
Cuando un sustituyente, por ejemplo arilo, en las definiciones anteriores de los compuestos de fórmula (I) puede no estar sustituido o estar al menos monosustituido con un grupo de otros sustituyentes, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno etc., entonces la selección en los casos en los que el arilo está polisustituido se hace de una serie de otros sustituyentes independientemente entre sí. Por lo tanto, por ejemplo cuando el arilo está disustituido, se incluyen todas las combinaciones de los otros sustituyentes. El arilo por tanto puede estar por ejemplo disustituido con etilo, el arilo en cada caso puede estar monosustituido con metilo y etoxi, el arilo en cada caso puede estar monosustituido con etilo y flúor, el arilo puede estar disustituido con metoxi, etc.
Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto se aplica también cuando son parte de otro grupo tal como, por ejemplo, grupos alcoxi ((alquil C_{1}-C_{10})-O-), grupos alcoxicarbonilo o grupos amino, o si están sustituidos.
Ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. En este caso se incluyen aquí tanto los isómeros n de estos radicales como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo, etc. A menos que se describa otra cosa, el término alquilo incluye adicionalmente radicales alquilo que no están sustituidos o que están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alcoxi o halógeno. En este caso, los sustituyentes adicionales pueden estar en cualquier posición arbitraria del radical alquilo. El término alquilo también incluye cicloalquilo y cicloalquil-alquilo (alquilo que a su vez está sustituido con cicloalquilo), en el que el cicloalquilo tiene al menos 3 átomos de carbono. Son ejemplos de radicales cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Eventualmente, los sistemas de anillos pueden ser también policíclicos tales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar sin sustituir o estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales como se ha mencionado antes a modo de ejemplo para los radicales alquilo.
Ejemplos de grupos alquenilo son: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo ó 3-metil-2-butenilo. El término alquenilo aquí también incluye explícitamente radicales cicloalquenilo así como radicales cicloalquenilalquilo (alquilo que está sustituido con cicloalquenilo) que comprende al menos tres átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquenilo: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Los radicales alquenilo pueden tener uno a tres dobles enlaces conjugados o no conjugados (es decir, también radicales alcadienilo así como alcatrienilo), preferiblemente un doble enlace en una cadena lineal o ramificada. Los radicales alquenilo pueden no estar sustituidos o estar eventualmente sustituidos con uno o más radicales adicionales como se ha mencionado antes a modo de ejemplo para los radicales alquilo.
A menos que se indique otra cosa, los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo antes mencionados pueden tanto no estar sustituidos como tener uno o más, por ejemplo otros 1, 2, 3 ó 4 de los sustituyentes mencionados en cualquier posición arbitraria. Por ejemplo, el sustituyente en los radicales fenilo monosustituidos puede estar en la posición 2, 3 ó 4, los sustituyentes en los radicales fenilo disustituidos pueden estar en las posiciones 2,3, posiciones 2,4, posiciones 2,5, posiciones 2,6, posiciones 3,4 o posiciones 3,5. Los sustituyentes en los radicales fenilo trisustituidos pueden estar en las posiciones 2,3,4, posiciones 2,3,5, posiciones 2,3,6, posiciones 2,4,5, posiciones 2,4,6 o posiciones 3,4,5. Los sustituyentes en los radicales fenilo tetrasustituidos pueden estar en las posiciones 2,3,4,5, en las posiciones 2,3,4,6 o en las posiciones 2,3,5,6.
Las definiciones mencionadas antes y las siguientes en relación con radicales monovalentes se aplican exactamente de la misma manera a los radicales divalentes tales como fenileno, naftileno o heteroarileno. Estos radicales (fragmentos) divalentes se pueden unir a los grupos adyacentes de cualquier átomo de carbono del anillo deseado. En el caso de radicales fenileno, éste puede estar en las posiciones 1,2 (orto-fenileno), posiciones 1,3 (meta-fenileno) o posiciones 1,4 (para-fenileno). En el caso de un sistema aromático de 5 miembros que comprende un heteroátomo, tal como, por ejemplo, tiofeno o furano, los dos enlaces libres pueden estar en las posiciones 2,3, posiciones 2,4, posiciones 2,5 o posiciones 3,4. Un radical divalente derivado de un sistema aromático de 6 miembros que tiene un heteroátomo, tal como, por ejemplo, piridina, puede ser un radical 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-piridindiilo. En el caso de radicales divalentes asimétricos, la presente invención incluye también todos los isómeros de posición, es decir, en el caso, por ejemplo, de un radical 2,3-piridindiilo, se incluye el compuesto en el que un grupo adyacente está localizado en la posición 2 y el otro grupo adyacente está localizado en la posición 3, así como el compuesto en el que un grupo adyacente está localizado en la posición 3 y el otro grupo adyacente está localizado en la posición 2.
A menos que se indique otra cosa, los radicales heteroarilo, los radicales heteroarileno, los radicales heterociclilo y los radicales heterociclileno, y los anillos que están formados por dos grupos unidos a un nitrógeno, derivan preferiblemente de heterociclos completamente saturados, parcial o completamente insaturados (es decir, heterocicloalcanos, heterocicloalquenos, heteroaromáticos) que comprenden 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que pueden ser diferentes o idénticos. Derivan preferiblemente de heterociclos que comprenden 1, 2 ó 3, en particular preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos que pueden ser idénticos o diferentes. A menos que se indique otra cosa, los heterociclos son monocíclicos o policíclicos, por ejemplo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Preferiblemente son monocíclicos o bicíclicos. Se prefieren los anillos de 5 miembros, 6 miembros ó 7 miembros, y son particularmente preferidos los anillos de 5 miembros o de 6 miembros. En el caso de heterociclos policíclicos que tienen 2 y más heteroátomos, estos pueden estar en el mismo anillo o estar distribuidos en una pluralidad de anillos.
Los radicales denominados heteroarilo en la presente invención derivan de heterociclos aromáticos monocíclicos o bicíclicos. Ejemplos de heteroarilo son: pirrolilo, furanilo (= furilo), tiofenilo (= tienilo), imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3-oxazolilo (= oxazolilo), 1,2-oxazolilo (= isoxazolilo), oxadiazolilo, 1,3-tiazolilo (= tiazolilo), 1,2-tiazolilo (= isotiazolilo), tetrazolilo, piridinilo (= piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4,5-tetrazinilo, indazolilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, tienotiofenilo, 1,8-naftiridinilo, otros naftiridinilos, pteridinilo o tiazolo[3,2-b][1,2,4]-tiazolilo. Cuando los sistemas no son monocíclicos, también se incluye en el segundo anillo para cada uno de los heteroarilos mencionados antes, la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo la forma dihidro o la forma tetrahidro) o la forma insaturada máxima (no aromática), siempre que las respectivas formas sean conocidas y estables. Por tanto, el término heteroarilo incluye también en la presente invención, por ejemplo, radicales bicíclicos en los cuales ambos anillos son aromáticos o radicales bicíclicos en los cuales solamente un anillo es aromático. Estos ejemplos de heteroarilos son: 3H-indolinilo, 2(1H)-quinolinonilo, 4-oxo-1,4-dihidroquinolinilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, cromonilo, cromanilo, 1,3-benzodioxolilo, oxindolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 5,6-dihidroquinolinilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo ó 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo.
Los radicales denominados heterociclilo en la presente invención derivan de heterociclos no aromáticos monocíclicos o bicíclicos. En lo sucesivo heterociclos no aromáticos significa, en particular, heterocicloalcanos (heterociclos completamente saturados) y heterocicloalquenos (heterociclos parcialmente insaturados). En el caso de los heterocicloalquenos, también se incluyen compuestos que tienen dos o más dobles enlaces, que también pueden estar eventualmente conjugados conjuntamente. Ejemplos de heterociclilo son: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidro-1,2-oxazinilo, tetrahidro-1,3-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 1,4-tiazinilo, azepinilo, 1,2-diazepinilo, 1,3-diazepinilo, 1,4-diazepinilo, 1,3-oxazepinilo, 1,3-tiazepinilo, azepanilo, 2-oxo-azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4(3H)-pirimidinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo. El grado de saturación de los grupos heterocíclicos se indica en la definición respectiva.
Los sustituyentes derivados de estos heterociclos pueden estar unidos mediante cualquier átomo de carbono adecuado, así como estar provistos de sustituyentes adicionales. Los radicales derivados de heterociclos que contienen nitrógeno pueden tener un átomo de hidrógeno u otro sustituyente en el correspondiente átomo de nitrógeno. Ejemplos incluyen radicales pirrol, imidazol, pirrolidina, morfolina, piperazina, etc. Estos radicales heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden también estar unidos mediante el átomo de nitrógeno del anillo, especialmente si el radical heterocíclico correspondiente está unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un radical tienilo puede estar en la forma de 2-tienilo ó 3-tienilo, un radical piperidinilo en la forma de 1-piperidinilo (piperidino), 2-piperidinilo, 3-piperidinilo ó 4-piperidinilo. Heterociclos adecuados que contienen nitrógeno pueden estar también en la forma de N-óxidos o de sales cuaternarias que tienen un ion conjugado que deriva de un ácido fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, los radicales piridilo pueden estar en forma de N-óxidos de piridina. Heterociclos adecuados que contienen azufre pueden estar también en la forma de S-óxido o S-S-dióxido.
Los radicales denominados arilo en la presente invención derivan de sistemas aromáticos monocíclicos o bicíclicos que no comprenden heteroátomos en el anillo. Cuando no se trata de sistemas monocíclicos, también el segundo anillo del término arilo está en la forma saturada (forma perhidro) o en la forma parcialmente insaturada (por ejemplo la forma dihidro o la forma tetrahidro), siempre que las formas respectivas sean conocidas y estables. El término arilo incluye también en la presente invención, por ejemplo, radicales bicíclicos en los cuales ambos anillos son aromáticos o radicales bicíclicos en los cuales sólo un anillo es aromático. Son ejemplos de arilo: fenilo, naftilo, indanilo, 1,2-dihidronaftenilo, 1,4-dihidronaftenilo, indenilo ó 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
Arilalquilo (tal como aril-(alquilo C_{1}-C_{6})-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo C_{1}-C_{6}) está a su vez sustituido con un radical arilo. Heteroarilalquilo (tal como heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{6})-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo C_{1}-C_{6}) está a su vez sustituido con un radical heteroarilo. Heterociclilalquilo (tal como heterociclil-(alquilo C_{1}-C_{6})-) significa que un radical alquilo (tal como alquilo C_{1}-C_{6}) está a su vez sustituido con un radical heterociclilo. Para las definiciones y las posibles sustituciones de alquilo, heteroarilo, heterociclilo y arilo se hace referencia a las definiciones mencionadas anteriormente.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente es flúor, cloro o bromo, y en particular es preferiblemente flúor o cloro.
La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula I. Los átomos de carbono asimétricos en los compuestos de fórmula I pueden tener, independientemente entre sí, configuraciones S o configuraciones R. La invención incluye todos los posibles enantiómeros y diastereómeros y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las cantidades y proporciones. Es posible, por tanto, que los compuestos de la presente invención que existen como enantiómeros estén en una forma enantioméricamente pura, como antípodas tanto dextrógiros como levógiros, en la forma de racematos y en la forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de isómeros cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las proporciones. Todas estas formas son objeto de la presente invención. La preparación de los estereoisómeros individuales es posible, si se desea, separando una mezcla por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, mediante el uso de materiales de partida estereoquímicamente puros para la síntesis o mediante síntesis estereoselectiva. También es posible, alternativamente, llevar a cabo una derivatización antes de la separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros se puede llevar a cabo con los compuestos de la fórmula I o con los productos intermedios correspondientes durante la síntesis. Además, la presente invención incluye también todas las formas tautómeras de los compuestos según la fórmula (I), en particular la tautomería ceto/enol, es decir, los correspondientes compuestos pueden estar en su forma ceto o en su forma enol o en mezclas de las mismas en todas las proporciones.
Si los compuestos de fórmula I comprenden uno o más grupos ácidos o básicos, la presente invención también incluye las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente aceptables.
Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos de partida o los compuestos básicos, las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Sales adecuadas de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido teofilinacético, ácidos mutilen-bis-b-oxinaftónico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, salicílico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio) y sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y de calcio).
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
Si los compuestos de la fórmula I comprenden simultáneamente grupos ácidos y básicos en la misma molécula, la presente invención incluye también - además de las formas salinas detalladas previamente - las sales internas o betaínas (iones híbridos).
Las sales correspondientes de los compuestos según la fórmula I se pueden obtener por métodos convencionales que son conocidos por los expertos, por ejemplo haciéndolos reaccionar con un ácido o una base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o por intercambio aniónico o catiónico con otras sales.
La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo hidratos o aductos con alcohol, metabolitos activos de los compuestos de fórmula I, así como derivados que comprenden un grupo fisiológicamente aceptable que se puede eliminar, por ejemplo ésteres o amidas.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en esta memoria designa a cualquier derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos.
A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser o no activos por sí mismos y la presente invención se refiere igualmente a ellos.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Compuestos preferidos de fórmula general I son los compuestos en los que uno, más de uno o todos los sustituyentes R1 a R5, X, Ar, heteroarilo, heterociclilo y arilo precedentemente mencionados tienen, independientemente entre sí, los significados (definiciones) detallados a continuación, y la presente invención se refiere a todas las posibles combinaciones de significados (definiciones) preferidos, más preferidos y particularmente preferidos, igualmente combinado con los sustituyentes en su significado mencionado.
X
es preferiblemente O, NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
X
es más preferiblemente NH o N(alquilo C_{1}-C_{3}) y en particular preferiblemente NH o N-metilo;
R1
es preferiblemente flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
R1
es más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3} y en particular preferiblemente etilo;
R2
es preferiblemente hidrógeno, flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
R2
es más preferiblemente hidrógeno;
R3
es preferiblemente flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
R3
es más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3} y en particular preferiblemente metilo;
Ar
es preferiblemente fenilo o heteroarilo no sustituidos o monosustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
flúor, cloro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heterociclilo, heteroarilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}NR4R5, -SO_{2}NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar al menos monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo u OH,
\quad
y los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar al menos monosustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
Ar
es más preferiblemente fenilo, indanilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, naftilo, isoquinolinilo, piridinilo, quinolinilo, 2,3-dihidroindolilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heteroarilo, fenilo, -O-fenilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}NR4R5, -SO_{2}NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar al menos monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, heteroarilo u OH,
\quad
y los sustituyentes fenilo y heteroarilo pueden estar al menos monosustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
Ar
es en particular preferiblemente
\quad
fenilo, piridilo, quinolinilo, indanilo, 2,3-dihidroindolilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heteroarilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}-NR4R5, y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar monosustituido con heteroarilo u OH,
\quad
y el sustituyente heteroarilo puede estar monosustituido con alquilo C_{1}-C_{3};
R4
es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R4
es más preferiblemente hidrógeno;
R5
se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo y piperidinilo no sustituidos o al menos monosustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH_{3})_{2}, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes a su vez se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH_{3}, -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH_{2} y -NH(CH_{3})_{2};
R5
se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo y piperidinilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH_{3})_{2}, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes a su vez se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH_{3}, -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH_{2} y -NH(CH_{3})_{2};
R5
es en particular preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o piridinilo
R4 y R5 forman, preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en: piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes son a su vez flúor o alquilo C_{1}-C_{3};
R4 y R5 forman, más preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo;
arilo
es preferiblemente fenilo, indanilo o naftilo;
arilo
es más preferiblemente fenilo o indanilo;
arilo
es de modo particularmente preferido fenilo;
heteroarilo es preferiblemente piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, 1,3-benzodioxolilo, triazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazinilo, oxazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo ó 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo;
heteroarilo es más preferiblemente piridinilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoquinolinilo, pirrolilo ó 2,3-dihidroindolilo;
heteroarilo es en particular preferiblemente piridinilo, imidazolilo; o pirimidinilo;
heterociclilo es preferiblemente morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo;
heterociclilo es más preferiblemente morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo;
heterociclilo es en particular preferiblemente pirrolidinilo.
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La invención también se refiere a los compuestos de fórmula I en la que los significados son:
X
O, NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
R1
flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
R2
hidrógeno, flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
R3
flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
Ar
fenilo o heteroarilo no sustituidos o monosustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
flúor, cloro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heterociclilo, heteroarilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}-NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar al menos monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo u OH,
\quad
y los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar al menos monosustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
R4
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R5
se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo y piperidinilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH_{3})_{2}, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes a su vez se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH_{3}, -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH_{2} y -NH(CH_{3})_{2}; o
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en: piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes son a su vez flúor o alquilo C_{1}-C_{3};
arilo
fenilo, indanilo o naftilo;
heteroarilo piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, 1,3-benzodioxolilo, triazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazinilo, oxazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo ó 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo;
heterociclilo morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo;
así como sus sales fisiológicamente toleradas.
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La invención se refiere, además, a los compuestos de fórmula I en la que los significados son:
X
NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
R1
alquilo C_{1}-C_{3};
R2
hidrógeno;
R3
alquilo C_{1}-C_{3};
Ar
fenilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, quinolinilo ó 2,3-dihidroindolilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
flúor, cloro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heteroarilo, fenilo, -O-fenilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}-NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar al menos monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, heteroarilo u OH,
\quad
y los sustituyentes fenilo y heteroarilo pueden estar al menos monosustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH;
R4
hidrógeno
R5
se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo y piperidinilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH_{3})_{2}, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes a su vez se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH_{3}, -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH_{2} y -NH(CH_{3})_{2}; o
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo no sustituido o al menos monosustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{3} e hidroxi;
arilo fenilo o indanilo;
heteroarilo piridinilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoquinolinilo, pirrolilo ó 2,3-dihidroindolilo;
así como sus sales fisiológicamente toleradas.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a compuestos de fórmula I en la que los significados son:
X
NH o N-metilo;
R1
etilo;
R2
hidrógeno;
R3
metilo;
Ar
fenilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, piridinilo, quinolinilo ó 2,3-dihidroindolilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heteroarilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}-NR4R5, y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar monosustituido con heteroarilo u OH,
\quad
y el sustituyente heteroarilo puede estar monosustituido con alquilo C_{1}-C_{3};
R4
hidrógeno;
R5
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o piridinilo;
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo;
heteroarilo piridinilo, imidazolilo o pirimidinilo;
así como sus sales fisiológicamente toleradas.
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Objeto de la invención son también compuestos de fórmula general I seleccionados del grupo que consiste en:
3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-benzonitrilo;
3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-benzamida;
5-(3-acetil-fenilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
N-[3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-fenil]-acetamida;
3-etil-6-metil-5-(quinolin-3-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
4-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-bencenosulfonamida;
3-etil-6-metil-5-[4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
5-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
4-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-N-piridin-2-il- bencenosulfonamida;
3-etil-6-metil-5-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
N-[6-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-acetamida;
6-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-nicotinonitrilo;
3-etil-6-metil-5-(1-oxo-indan-5-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(piridin-4-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(piridin-2-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
5-(2-acetil-fenilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
5-(4-acetil-fenilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(3-metoxi-fenoxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-iloxi)-benzonitrilo;
3-etil-6-metil-5-(3-metilaminometil-fenilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(3-hidroximetil-fenilamino)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(3-metanosulfonil-fenilamino)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenilamino]-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)- 1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-[3-(1-hidroxi-etil)-fenilamino]-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(metil-fenil-amino)-1H-piridin-2-ona;
así como sus sales fisiológicamente toleradas.
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Si los compuestos de la fórmula l contienen uno o más grupos ácidos o básicos o uno o más heterociclos básicos, entonces también pertenecen a la invención las sales fisiológica o toxicológicamente aceptables correspondientes, especialmente las sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I que portan grupos ácido, por ejemplo uno o más grupos COOH, se pueden usar, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o como sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio, o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de fórmula I que tienen uno o más grupos básicos, es decir protonables, o comprenden uno o más anillos heterocíclicos básicos, también se pueden usar en forma de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo como hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de fórmula I contienen al mismo tiempo grupos ácidos y básicos en la molécula, entonces además de las formas de sales descritas, las sales internas, las llamadas betaínas, también pertenecen a la invención. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula I por procedimientos habituales, por ejemplo combinando con un ácido o base en un disolvente o por dispersión o bien por intercambio iónico a partir de otras sales.
Los compuestos de fórmula I, si están sustituidos de forma adecuada, pueden existir en formas estereoisómeras. Si los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros de asimetría, entonces éstos, independientemente entre sí, pueden tener la configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción. Así por ejemplo, los enantiómeros en forma enantioméricamente pura, como antípodas tanto levógiros como dextrógiros, y en forma de mezclas de dos o más enantiómeros en diferentes proporciones o en forma de racematos de la invención. Los enantiómeros individuales se pueden preparar, si se desea, por fraccionamiento de una mezcla por métodos habituales o, por ejemplo, por síntesis estereoselectiva. Si hay átomos de hidrógeno móviles presentes, la presente invención también incluye las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por diferentes métodos químicos que pertenecen asimismo a la presente invención. Algunas rutas típicas se resumen en las secuencias de reacción detalladas a continuación como esquemas 1 a 3. Los sustituyentes R se definen en cada caso como se ha indicado antes, a menos que se indique otra cosa de aquí en adelante. Los compuestos de partida y los productos intermedios están disponibles en el comercio o se pueden preparar por métodos que conoce el experto en la técnica.
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Esquema 1
3
Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula I se obtiene a partir de los productos intermedios II o III (se describen preparaciones posibles en el esquema 1) como se indica en los esquemas 2 y 3.
El producto intermedio II se puede preparar a partir de una 2(1H)-piridona adecuadamente sustituida con R1, R2 y R3 por bromación o yodación (que se puede llevar a cabo, por ejemplo, con N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida en metanol como disolvente) y posterior O-alquilación (por ejemplo por yoduro de metilo en diclorometano con la adición de carbonato de plata). Por ejemplo, se elige la 3-etil-6-metil-2(1H)-piridona como material de partida para preparar los compuestos con R1 igual a etilo, R2 igual a hidrógeno y R3 igual a metilo. De manera correspondiente a los radicales deseados para R1-R3, se pueden usar otras 2(1H)-piridonas adecuadamente sustituidas como materiales de partida.
El producto intermedio III se puede preparar a partir del producto intermedio II por borilación catalizada con paladio (por ejemplo por reacción con bis(pinacolato)diboro ó 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano con dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio como catalizador y acetato de potasio o trietilamina como base en dimetilsulfóxido o 1,4-dioxano como disolvente).
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Esquema 2
4
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por aminación de Buchwald-Hartwig catalizada por paladio con una anilina (esquema 2). La eliminación del grupo metilo de los compuestos de fórmula IV (por ejemplo, por trimetilclorosilano y yoduro de potasio en acetonitrilo) da las piridonas de fórmula I.
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Esquema 3
5
Para la preparación de compuestos de fórmula V se puede partir del producto intermedio III que se hace reaccionar por acoplamiento catalizado por cobre con fenoles (p. ej., en piridina) (esquema 3). La eliminación del grupo metilo de los compuestos de fórmula V (por ejemplo, por trimetilclorosilano y yoduro de potasio en acetonitrilo) da las piridonas de fórmula I.
Las anilinas y los fenoles usados en los esquemas II y III se pueden adquirir o se pueden sintetizar con ácidos conocidos en la bibliografía.
Puede ser conveniente en todos los modos de proceder proteger temporalmente grupos funcionales en la molécula en determinados métodos de reacción. Tales grupos protectores son familiares para los expertos en la técnica. La selección de un grupo protector para los grupos considerados, y los procedimientos para introducirlos y eliminarlos, se describen en la bibliografía y, eventualmente, se pueden adaptar al caso individual sin dificultades.
Objeto de la presente invención es también el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I como producto farmacéutico o medicamento.
Los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de PARP y, por consiguiente, son adecuados para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con PARP, por lo que se promocionan aquí o resultan de su implicación.
Ejemplos de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos según la presente invención incluyen: daños de tejidos resultantes del daño celular o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, daños o trastornos de tejidos mediados neuronalmente, isquemia cerebral, traumatismo craneal, apoplejía, daños por reperfusión, alteraciones neurológicas y trastornos neurodegenerativos, accidente cerebrovascular, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), esclerosis múltiple (EM), isquemia relacionada con cirugía cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, artritis, arterioesclerosis, cáncer, trastornos degene-
rativos de los músculos esqueléticos con posterior senectud replicativa, diabetes y trastornos diabéticos miocárdicos.
Los compuestos de la presente invención se emplean preferiblemente para el tratamiento de enfermedades causadas por isquemia o daños por reperfusión. Las enfermedades que se pueden tratar se seleccionan más preferiblemente del grupo que consiste en: isquemia cerebral, daños por reperfusión, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdica e isquemia relacionada con cirugía cardiaca.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar, en particular, para el tratamiento de un infarto de miocardio.
El término tratamiento en la anterior exposición también incluye la profilaxis, terapia o cura de las enfermedades mencionadas antes.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I y sus sales fisiológicamente toleradas se pueden usar en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como producto farmacéutico por sí mismos, mezclados entre sí o en forma de preparaciones farmacéuticas. Objeto de la presente invención son también los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente toleradas para usar como producto farmacéutico, su uso en la terapia de dichos estados patológicos y su uso para la fabricación de medicamentos y medicamentos que tienen un efecto de inhibición de PARP. Objeto de la presente invención son, además, preparaciones farmacéuticas que comprenden como principio activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente toleradas, además de vehículos y excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen de 0,1 a 90 por ciento en peso de compuestos de fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente toleradas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de una forma conocida. Para este propósito, los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente toleradas se mezclan entre sí con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, combinados con otros ingredientes farmacéuticamente activos se convierten en una preparación o forma de dosificación adecuada, que después se pueden usar como producto farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria.
Los productos farmacéuticos que contienen compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente toleradas se pueden administrar por vía oral, parenteral, por ejemplo intravenosa, rectal, por inhalación o tópica, dependiendo la administración preferida del caso individual, por ejemplo de la manifestación particular del trastorno que se va a tratar.
El experto en la materia, basándose en su conocimiento experto, está familiarizado con los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, excipientes para comprimidos y otros vehículos para el principio activo, también se pueden usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, aromas de enmascaramiento, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes.
Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de administración adecuadas tales como comprimidos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de vehículos inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además, la preparación puede ser tanto en forma de gránulos secos como húmedos. Los vehículos o disolventes oleosos adecuados son, por ejemplo, aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o de hígado de bacalao. Los disolventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son, por ejemplo, soluciones de agua, etanol o azúcar o mezclas de los mismos. Excipientes adicionales, también para otras formas de administración, son por ejemplo polietilenglicoles y polipropilenglicoles.
Para la administración subcutánea o intravenosa, si se desea los compuestos activos se convierten con las sustancias habituales para este propósito, tales como solubilizantes, emulsionantes o excipientes adicionales, en solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente toleradas también se pueden liofilizar y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para fabricar productos para inyección o infusión. Como disolventes entran en consideración, por ejemplo, agua, soluciones salinas fisiológicas o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, así como soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o bien mezclas de los diferentes disolventes mencionados.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administrar en forma de aerosoles o pulverizadores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los principios activos de fórmula I o sus sales fisiológicamente toleradas en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de dichos disolventes. La formulación puede comprender, si es necesario, otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propulsor. Dicha preparación normalmente contiene el principio activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3 por ciento en peso.
La dosificación del principio activo de fórmula I que se va a administrar o su sal fisiológicamente tolerada depende del caso individual y se debe adaptar como siempre, a las circunstancias del caso individual para un efecto óptimo. Depende, por supuesto, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de la acción de los respectivos compuestos usados para la terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar y del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar y de si la terapia es aguda o profiláctica. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I cuando se administra a un paciente que pesa aproximadamente 75 kg normalmente es de 0,001 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis se puede administrar en forma de una sola dosis o se puede dividir en una pluralidad, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis individuales. En especial, para el tratamiento de casos agudos de infarto de miocardio, por ejemplo en una unidad de cuidados intensivos, la administración parenteral por inyección o infusión, por ejemplo por infusión intravenosa continua, también puede ser ventajosa.
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Sección experimental Lista de abreviaturas
nBuLi
n-butil-litio
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
eq.
equivalente molar
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
NaOtBu
terc-butanolato sódico
NBS
N-bromosuccinimida
NEt3
trietilamina
NIS
N-yodosuccinimida
PdCl2(pddf)
cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II)
Pd2dba3
tris(dibencildenacetona)dipaladio(0)
TA
temperatura ambiente
RP-HPLC
cromatografía de alto rendimiento de fase inversa
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(tBu)2Pbifenil
di(terc-butil) bifenilfosfina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TMSCI
cloruro de trimetilsililo
KI
yoduro potásico
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Síntesis de los haluros de fórmula II
La síntesis mostrada en el esquema 1 se demuestra mediante el bromuro (R1 igual a etilo, R2 igual a hidrógeno y R3 igual a metilo):
3-bromo-5-etil-6-metoxi-2-metilpiridina (compuesto 1)
6
Una mezcla de 3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona (23,92 g, 174,4 mmol) y N-bromosuccinimida (32,67 g, 183,5 mmol) en metanol (450 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se formó una suspensión espesa después de algunas horas y se agitó a TA durante otras 24 h. La mezcla de reacción se concentró a la mitad hasta un tercio del volumen original y se diluyó con 200 mL de agua. La mezcla se enfrió en un baño de hielo con agitación y después se filtró con succión. El residuo se lavó con agua fría y se secó a 65ºC. Se obtuvieron 35,93 g (95%) de 5-bromo-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona en forma de un polvo de color beis.
Se disolvió 5-bromo-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona (25 g, 115,7 mmol) en 200 mL de cloroformo para formar una solución naranja. Se añadió carbonato de plata (31,9 g, 115,7 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente. Esta suspensión se mezcló con yoduro de metilo (10,8 mL, 1,5 mmol) y se agitó en la oscuridad a TA en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 días, la tanda se filtró y la disolución se concentró en un rotavapor. El residuo se cromatografió en gel de sílice con n-heptano como fase móvil y proporcionó un aceite incoloro (21,7 g, 82%).
EM: m/z = 230 y 232 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,44 (s, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,52 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,50 (s, 3H); 1,16 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Síntesis de los ésteres bóricos de fórmula III
La síntesis mostrada en el esquema 1 se demuestra mediante el éster de pinacol del ácido bórico (R1 igual a etilo, R2 igual a hidrógeno y R3 igual a metilo).
3-etil-2-metoxi-6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (compuesto 2)
7
Se disolvieron 3-bromo-5-etil-6-metoxi-2-metilpiridina (11,51 g, 50 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (8,31 g, 64,95 mmol) y trietilamina (21,84 mL, 164,4 mmol) en argón en 100 mL de dioxano y después se añadió cloruro de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (1,94 g, 2,65 mmol). La mezcla se agitó a 90ºC durante 18 h, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de gel de sílice. La disolución se enfrió a 0ºC, se mezcló con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica concentrada y seca se cromatografió en gel de sílice secado a 45ºC en un horno de secado a vacío. Se obtuvo un sólido beis pálido (9,94 g, 72%).
EM: m/z = 278 (M+1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta = 7,68 (s, 1H); 3,95 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,53 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 1,33 (s, 12H); 1,16 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Síntesis de aniliopiridinas de fórmula IV (esquema 2) Prescripción general de trabajo
Se disolvieron 135 mg (1.4 mmol) de terc-butilato sódico en 2 mL de tolueno en argón, se añadieron 230 mg (1 mmol) del compuesto 1 y 2 mmol de la respectiva anilina y se agitaron a TA durante 10 min, y después se añadieron 48 mg (0,16 mmol) de 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo y 9,2 mg (0,01 mmol) de tris(dibencilidenacetona)paladio(0). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas (CEM Discover) a 100ºC durante 30 min y después se diluyó con agua y acetato de etilo y se filtró a través de un cartucho de tierra de diatomeas (Varian Chem Elut). El producto deseado se aisló por RP-HPLC con rendimientos entre 5 y 50%.
Prescripción de síntesis para el compuesto 3 3-(5-etil-6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-benzonitrilo (compuesto 3)
8
Se disolvieron 125 mg (1,3 mmol) de terc-butilato sódico en 2 mL de tolueno en argón, se añadieron 230 mg (1 mmol) de compuesto 1 y 236 mg (2 mmol) de 2-aminobenzonitrilo y se agitó a TA durante 10 min, y después se añadieron 48 mg (0,16 mmol) de 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo y 9,2 mg (0,01 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). La mezcla se hizo reaccionar en un microondas (CEM Discover) a 180ºC durante 15 min, después se diluyó con agua y acetato de etilo y se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la fase orgánica se concentró y después se purificó por RP-HPLC. Se obtuvieron 25 mg (9% de la teoría) del compuesto del título.
EM: m/z = 268 (M+1).
Los siguientes compuestos de fórmula IV se prepararon de acuerdo con la prescripción general de trabajo anterior. Las anilinas usadas en este caso para los compuestos 4 a 21 y 24 a 30 fueron las siguientes:
4: 3-aminobenzamida; 5: 3-acetilanilina; 6: N-(3-aminofenil)-acetamida; 7: 3-aminoquinolina; 8: 4-aminobencenosulfonamida; 9: 4-(piridin-3-iloxi)-anilina; 10: 4-(imidazol-1-il)-anilina; 11: 1-(6-amino-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona; 12: 4-amino-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida; 13: 6-amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona; 14: N-(6-amino-piridin-3-il)-acetamida; 15: 6-amino-nicotinonitrilo; 16: 5-aminoindan-1-ona; 17: 4-aminopiridina; 18: 2-aminopiridina; 19: 2-acetilanilina; 20: 4-acetilanilina; 21: 3-aminopiridina; 24: 3-(metilaminometil)-anilina; 25: 3-hidroximetilanilina; 26: 3-metanosulfonilanilina; 27: 3-(2-metilpirimidin-4-il)-anilina; 28: 3-pirrolidin-1-ilmetilanilina; 29: 1-(3-aminofenil)-etanol; 30: N-metilanilina.
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Síntesis de las aril-éter-piridinas de fórmula V (esquema 3) 3-etil-2-metoxi-5-(3-metoxi-fenoxi)-6-metil-piridina (compuesto 22) 
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Se mezclaron 277 mg (1 mmol) de compuesto 2, 62 mg (0.5 mmol) de 3-metoxifenol y 90 mg (0,5 mmol) de acetato de cobre(II) en 3 mL de diclorometano, después se añadieron 253 mg (2,5 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se mezcló con agua y diclorometano, se filtró a través de un cartucho de tierra de diatomeas y se purificó por RP-HPLC. Se obtuvieron 36 mg (26% de la teoría) de un aceite incoloro.
EM: m/z = 274 (M+1).
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3-(5-etil-6-metoxi-2-metil-piridin-3-iloxi)-benzonitrilo (compuesto 23) 
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14 
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Se aislaron de forma análoga 35 mg (26% de la teoría) del compuesto del título arriba mencionado a partir de 60 mg (0,5 mmol) de 3-cianofenol.
EM: m/z = 269 (M+1).
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Síntesis de piridonas de fórmula I por desprotección de las 2-metoxipiridinas de fórmula IV y V Prescripción general de trabajo
Se añadieron 2 eq. de yoduro potásico y 2 eq. de trimetilclorosilano a una mezcla de la 2-metoxipiridina de fórmula V o V en acetonitrilo anhidro (3-5 mL/mmol) en argón, y la mezcla turbia se calentó a 60-80ºC durante 1-3 h. Después, la mezcla se enfrió a TA y se diluyó con agua. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 40ºC. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y a veces dio más producto después de concentración, y se purificó, si era necesario, por HPLC.
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Los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con estas prescripciones
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Investigaciones farmacológicas Ensayo enzimático de PARP
La concentración inhibitoria semi-máxima se determina mediante la incubación de las sustancias que se van a ensayar con la enzima PARP-1 expresada de forma recombinante y purificada, activada con ADN. De forma específica, diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo se incuban en 50 \mul de la solución de reacción, que contiene Tris 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM, NAD 200 \muM, NAD marcado con tritio 0,1 mCi/ml, ADN 0,1 mg/ml, histonas 0,1 mg/ml, enzima PARP-1 humana expresada de forma recombinante 2 \mug/ml, pH = 8,0, a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detiene añadiendo 150 \mul de ácido trifluoroacético al 20%, y se precipitan los constituyentes proteínicos radiomarcados. Después de una incubación en hielo durante 10 minutos, los constituyentes insolubles marcados se separan a través de un filtro de fibra de vidrio y, después de lavar tres veces con ácido tricloroacético al 20%, la radiactividad incorporada por la enzima PARP-1 se mide mediante radioluminiscencia. La consideración de las proporciones de incorporación determinadas de esta manera como una función de la concentración de la sustancia de ensayo da como resultado la concentración inhibitoria semi-máxima (CI_{50}) como la concentración de la sustancia de ensayo que reduce la proporción de incorporación a la mitad del valor máximo que puede alcanzarse (incubación sin inhibidor).
Los siguientes valores de CI-50 se determinaron de esta forma para los compuestos listados a continuación:
21

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula I
22
en la cual los significados son:
R1 y R3, independientemente entre sí,
\quad
flúor, metoxi, -OCF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{4} que está eventualmente sustituido con cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor;
R2
hidrógeno, flúor, metoxi, -OCF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{4} que está eventualmente sustituido con cloro, metoxi, uno, dos o tres átomos de flúor;
X
O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
Ar
arilo o heteroarilo no sustituidos o al menos monosustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
flúor, cloro, bromo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{6})_{,} hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), heterociclilo, heteroarilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido al menos una vez con alcoxi C_{1}-C_{6}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo u OH,
\quad
y los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos al menos una vez con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
arilo
monociclo o biciclo aromático de 5 a 10 miembros;
heteroarilo heterociclo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
heterociclilo heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R4 y R5, independientemente entre sí, seleccionados del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, indanilo, heterociclilo y heteroarilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)-fenilo, -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3} e hidroxi,
\quad
y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez al menos monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN, fenilo, piridinilo, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}; o
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclilo no sustituido o al menos monosustituido,
\quad
en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)-fenilo e hidroxi,
\quad
y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez al menos monosustituidos con flúor o alquilo C_{1}-C_{3};
y sus sales fisiológicamente toleradas;
con la condición de que Ar no sea triazinilo o cromanilo, y Ar no ses piridopirazinilo o naftiridinilo cuando X es NH o N(alquilo C_{1}-C_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los significados son:
X
O, NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
R1
flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
R2
hidrógeno, flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
R3
flúor, -OCF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4};
Ar
fenilo o heteroarilo no sustituido o monosustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
flúor, cloro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heterociclilo, heteroarilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}-NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar al menos monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo u OH,
\quad
y los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar al menos monosustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
R4
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R5
se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo y piperidinilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH_{3})_{2}, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes a su vez se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH_{3}, -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH_{2} y -NH(CH_{3})_{2}; o
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical seleccionado del grupo que consiste en: piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo no sustituidos o al menos monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes son a su vez flúor o alquilo C_{1}-C_{3};
arilo
fenilo, indanilo o naftilo;
heteroarilo piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, 1,3-benzodioxolilo, triazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazinilo, oxazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo;
heterociclilo morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidroisoxazolilo, piperazinilo o tetrahidrofuranilo;
y sus sales fisiológicamente toleradas.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 y/ó 2, en los que los significados son:
X
NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
R1
alquilo C_{1}-C_{3};
R2
hidrógeno;
R3
alquilo C_{1}-C_{3};
Ar
fenilo, indolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, isoquinolinilo, piridinilo, quinolinilo, ó 2,3-dihidroindolilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heteroarilo, fenilo, -O-fenilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}-NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar al menos monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, heteroarilo u OH,
\quad
y los sustituyentes fenilo y heteroarilo pueden estar al menos monosustituidos con alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
R4
hidrógeno
R5
se selecciona del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, ciclohexenilo, indanilo, fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo y piperidinilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -O-fenilo, -C(O)-fenilo, -N(CH_{3})_{2}, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, fenilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, triazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo y dihidroisoxazolilo no sustituidos o al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes a su vez se seleccionan del grupo que consiste en: flúor, cloro, oxo, CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, fenilo, piridinilo, -NHC(O)CH_{3}, -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -C(O)NH_{2} y -NH(CH_{3})_{2}; o
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo no sustituido o al menos monosustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{3} e hidroxi;
arilo
fenilo o indanilo;
heteroarilo piridinilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo, tienilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoquinolinilo, pirrolilo o 2,3-dihidroindolilo;
y sus sales fisiológicamente toleradas.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados son:
X
NH o N-metilo;
R1
etilo;
R2
hidrógeno;
R3
metilo;
Ar
fenilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, piridinilo, quinolinilo ó 2,3-dihidroindolilo no sustituidos o monosustituidos,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en: -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), oxo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), heteroarilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}-NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{3} puede estar monosustituido con heteroarilo u OH,
\quad
y el sustituyente heteroarilo puede estar monosustituido con alquilo C_{1}-C_{3};
R4
hidrógeno
R5
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o piridinilo;
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidinilo;
heteroarilo piridinilo, imidazolilo o pirimidinilo;
y sus sales fisiológicamente toleradas.
5. Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado del grupo que consiste en:
3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-benzonitrilo;
3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-benzamida;
5-(3-acetil-fenilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
N-[3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-fenil]-acetamida;
3-etil-6-metil-5-(quinolin-3-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
4-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-bencenosulfonamida;
3-etil-6-metil-5-[4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
5-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
4-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-N-piridin-2-ilbenceno- sulfonamida;
3-etil-6-metil-5-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
N-[6-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)piridin-3-il]acetamida;
6-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-nicotinonitrilo;
3-etil-6-metil-5-(1-oxo-indan-5-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(piridin-4-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(piridin-2-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
5-(2-acetil-fenilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
5-(4-acetil-fenilamino)-3-etil-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(piridin-3-ilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(3-metoxi-fenoxi)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-(5-etil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-iloxi)-benzonitrilo;
3-etil-6-metil-5-(3-metilaminometil-fenilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(3-hidroximetil-fenilamino)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-(3-metanosulfonil-fenilamino)-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-[3-(2-metil-pirimidin-4-il)fenilamino]-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-1H-piridin-2-ona;
3-etil-5-[3-(1-hidroxi-etil)-fenilamino]-6-metil-1H-piridin-2-ona;
3-etil-6-metil-5-(metil-fenil-amino)-1H-piridin-2-ona;
así como sus sales fisiológicamente toleradas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, y/o sus sales fisiológicamente toleradas para usar como producto farmacéutico.
7. Compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
23
en la cual los significados son:
R1 y R3, independientemente entre sí,
\quad
flúor, metoxi, -OCF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{4} que está eventualmente sustituido con cloro, metoxi o uno, dos o tres átomos de flúor;
R2
hidrógeno, flúor, metoxi, -OCF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{4} que está eventualmente sustituido con cloro, metoxi, uno, dos o tres átomos de flúor;
X
O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{3});
Ar
arilo o heteroarilo no sustituido o al menos monosustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
flúor, cloro, bromo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), NH_{2}, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{6})_{,} hidroxi, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), heterociclilo, heteroarilo, arilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -CH_{2}-NR4R5, -SO_{2}NR4R5 y -C(O)NR4R5,
\quad
en los que el sustituyente alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido al menos una vez con alcoxi C_{1}-C_{6}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo u OH,
\quad
y los sustituyentes arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos al menos una vez con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH;
arilo
monociclo o biciclo aromático de 5 a 10 miembros;
heteroarilo heterociclo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
heterociclilo heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R4 y R5, independientemente entre sí, seleccionado del grupo que consiste en:
\quad
hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, indanilo, heterociclilo y heteroarilo no sustituidos o al menos monosustituidos
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-fenilo, flúor, -CN, -C(O)NH_{2}, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)-fenilo, -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NH-heteroarilo, -NH-C(O)-heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{3} e hidroxi,
\quad
y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de estos sustituyentes pueden estar a su vez al menos monosustituidos con flúor, cloro, bromo, oxo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -CN, fenilo, piridinilo, -NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -COOH, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{3}) o -N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}; o
R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclilo no sustituido o al menos monosustituido,
\quad
en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en:
\quad
fenilo, heteroarilo, heterociclilo, oxo, flúor, cloro, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)-fenilo e hidroxi,
\quad
y los fragmentos fenilo, heterociclilo y heteroarilo de los sustituyentes pueden estar a su vez al menos monosustituidos con flúor o alquilo C_{1}-C_{3};
y/o sus sales fisiológicamente toleradas para inhibir la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP).
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, y/o sus sales fisiológicamente toleradas, para usar en productos farmacéuticos para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: daños de tejidos resultantes del daño celular o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, daños o enfermedades de tejidos mediados neuronalmente, isquemia cerebral, traumatismo craneal, apoplejía, daños por reperfusión, alteraciones neurológicas y trastornos neurodegenerativos, accidente cerebrovascular, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), esclerosis múltiple (EM), isquemia relacionada con cirugía cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, artritis, arteriosclerosis, cáncer, trastornos degenerativos de los músculos esqueléticos con posterior senectud replicativa, diabetes y trastornos diabéticos miocárdicos.
9. Uso de compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, y/o sus sales fisiológicamente toleradas, para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: daños de tejidos resultantes del daño celular o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, daños o trastornos de tejidos mediados neuronalmente, isquemia cerebral, traumatismo craneal, apoplejía, daños por reperfusión, alteraciones neurológicas y enfermedades neurodegenerativas, accidente cerebrovascular, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), esclerosis múltiple (EM), isquemia relacionada con cirugía cardiaca, degeneración macular relacionada con la edad, artritis, arteriosclerosis, cáncer, trastornos degenerativos de los músculos esqueléticos con posterior senectud replicativa, diabetes y trastornos diabéticos miocárdicos.
10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: isquemia cerebral, daños por reperfusión, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia miocárdica e isquemia relacionada con cirugía cardiaca.
11. Uso según las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque la enfermedad es el infarto de miocardio.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto o una de sus sales fisiológicamente toleradas según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo fisiológicamente tolerado.
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