CN112552199A - 大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。氮气保护下，将甲芬那酸粗品加入溶剂中，经升温溶解，脱色热滤，保温养晶，梯度降温，保温析晶、过滤得到滤饼，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。本发明采用乙酸、丙酮或1,4‑二氧六环作为溶剂进行精制，得到的甲芬那酸晶体流动性好、晶体稳定、易于粉碎、堆积密度高、成药性更佳。本发明的制备方法，安全环保、操作简单。易于工业化生产。

Description

大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法。
背景技术
甲芬那酸又称甲灭酸、扑热痛等，英文名是Mefenamic Acid。甲芬那酸是一种消炎镇痛药，具有解热、镇痛和抗炎作用。其相对分子质量为241.3，结构式如下：
Figure BDA0002823277830000011
甲芬那酸本身是一种抗炎药，主要是通过抑制前列腺素的合成和蛋白质分解酶，从而起到稳定细胞膜的蛋白质结构，干扰组织代谢过程的作用。临床上常用来治疗风湿性、类风湿性关节炎、痛经、头痛、神经痛、肌肉痛以及术后其他炎症性疼痛等病症。此外，甲芬那酸还可用于吖啶类抗疟药和抗癌药的前驱体。目前公开的制备方法是以邻卤苯甲酸和2,3-二甲基苯胺为起始物料，加入缚酸剂、催化剂，以甲苯、二甲苯和DMF或DMSO为溶剂，制得甲芬那酸产品。
中国专利CN107602400A公开一种加快甲芬那酸合成时间的方法，以邻氯苯甲酸、碳酸钠和2,3-二甲基苯胺为主要原料，铜粉作催化剂，DMF和甲苯为溶剂进行反应，经加热后，反应釜内混合蒸汽进入到以西塔环为填料的精馏塔内，最后经酸化、冷却和过滤得到甲芬那酸粗品。
中国专利CN102344384A公开一种合成甲芬那酸的工艺，1)向反应釜中加入水、邻氯苯甲酸，混合均匀在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，得到混合液；2)在步骤1)中的混合液中加入固体碳酸氢钠，加入五水硫酸铜、2,3-二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵回流反应；3)步骤2)中的回流反应结束后再滴加盐酸，再将物料过滤后得到粗品；4)将步骤3)中的粗品用水洗涤，过滤后得到的粗品减压干燥得到粗品；5)在步骤4)的粗品中加入二甲基甲酰胺和水溶解，再加入活性炭回流脱色，过滤，降至室温析晶，过滤，然后再重结晶，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，减压干燥得到甲灭酸精品。该专利对甲芬那酸粗品进行了多次重结晶，步骤繁琐，且未涉及到甲芬那酸的堆积密度。
中国专利CN103420863A公开一种甲芬那酸的短流程合成及精制方法，其精制过程为：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，放入适量甲芬那酸粗品，加热搅拌溶解至澄清；加入适当比例药用炭，在90±5℃下保温脱色40分钟；冷冻至0℃，保温析晶，脱除液相后晶体相即为摩尔含量纯度高于99％的甲芬那酸。该专利也未涉及到甲芬那酸的堆积密度。
目前已经有大量文献和专利对甲芬那酸的合成工艺进行研究，但都没有对甲芬那酸晶型和堆积密度进行研究。现有技术中采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等作为甲芬那酸的精制溶剂；或者在甲芬那酸中加入氢氧化钠变为甲芬那酸钠盐，再通过调节pH值，重新得到甲芬那酸的精制工艺。经研究发现诸如此类方法得到的产品流动性差，分散不均匀，成药性不佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，制得的晶体流动性好、晶体稳定、易粉碎、堆积密度大、成药性佳；制备方法安全环保、操作简便、易于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
本发明所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法：将甲芬那酸粗品加入溶剂中，保温养晶，梯度降温，保温析晶，过滤，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
其中：
溶剂为乙酸、丙酮或1,4-二氧六环。
溶剂为乙酸或丙酮时，甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:3-20；溶剂为1,4-二氧六环时，甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:2-5。
溶剂为乙酸时，保温养晶温度为95-105℃；溶剂为丙酮时，保温养晶温度为40-50℃；溶剂为1,4-二氧六环时，保温养晶温度为85-95℃；保温养晶时间为1-3h。
梯度降温速率为10-45℃/h，降温至20-25℃。
保温析晶温度为20-25℃，保温析晶时间为1-3小时。
所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法具体为：氮气保护下，将甲芬那酸粗品加入溶剂中，经升温溶解，脱色热滤，保温养晶，梯度降温，保温析晶、过滤，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
其中：
采用活性炭进行脱色，优选药用活性炭；甲芬那酸粗品与活性炭的质量比为1:0.01-0.05。
升温至50-120℃；保温养晶时的搅拌速度为5-50r/min，搅拌时采用桨式搅拌，剪切力小，弱化成核，促进晶体的生长。
烘干温度为60-100℃，烘干时间为5-6小时。
本发明得到的大晶体、高堆积密度甲芬那酸进一步研磨粉碎后，能够得到更高堆积密度的产品。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明采用乙酸、丙酮或1,4-二氧六环作为溶剂进行精制，该溶剂在高温时对甲芬那酸的溶解性好，降温过程中，能够让体系缓慢达到过饱和度；在保温养晶和保温析晶过程中，形成规则的晶体，且不生成溶剂化物；此三种溶剂精制得到的甲芬那酸致密度好，且在烘干过程中性质稳定，从而得到大晶体、高堆积密度的甲芬那酸产品。产品甲芬那酸晶体流动性好、晶体稳定、易于粉碎、堆积密度高、成药性更佳。
(2)本发明的制备方法，安全环保、操作简单。易于工业化生产。
(3)相对于混晶和低堆积密度的甲芬那酸在实际应用中的缺点，本发明制得的甲芬那酸为片状大晶体或柱状大晶体，提高了甲芬那酸精制收率及其制剂药的稳定性。本发明甲芬那酸的精制收率92-96％，纯度99.95％以上，堆积密度可到0.88g/cm3以上。
附图说明
图1为实施例1制得的片状甲芬那酸晶体的形貌图；
图2为实施例2制得的柱状甲芬那酸晶体的形貌图；
图3为实施例3制得的柱状甲芬那酸晶体的形貌图；
图4为对比例1制得的普通甲芬那酸晶体的形貌图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
氮气保护下，将30g甲芬那酸粗品加入到360g乙酸中，升温至115℃溶解，加入0.3g药用活性炭脱色，热滤后降温，在100℃下保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降温至25℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，用乙醇淋洗，所得固体于常压鼓风干燥箱中60℃下干燥6小时，得到片状甲芬那酸晶体28.5g，其形貌图如图1。精制收率为95％，纯度为99.98％，堆积密度为0.814g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.92g/cm3。
实施例2
氮气保护下，将30g甲芬那酸粗品加入到450g丙酮中，升温至58℃溶解，加入0.3g药用活性炭脱色，热滤后降温，在47℃下保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以10℃/h速度降温至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，用乙醇淋洗，所得固体于常压鼓风干燥箱中80℃下干燥5小时，得到柱状甲芬那酸晶体27.8g，其形貌图如图2。精制收率为93％，纯度为99.97％，堆积密度为0.75g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.9g/cm3。
实施例3
氮气保护下，将100g甲芬那酸粗品加入到250g 1,4-二氧六环中，升温至105℃溶解，加入1g药用活性炭脱色，热滤后降温，在93℃下保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降温至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，用乙醇淋洗，所得固体于常压鼓风干燥箱中80℃下干燥6小时，得到柱状甲芬那酸晶体94g，其形貌图如图3。精制收率为94％，纯度为99.97％，堆积密度为0.7g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.88g/cm3。
对比例1
氮气保护下，将100g甲芬那酸粗品加入到100g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，升温至110℃溶解，加入1g药用活性炭脱色，热滤后降温，在95℃保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，淋洗，所得固体与减压干燥箱中80℃干燥6小时，得到混晶甲芬那酸产品89g，其形貌图如图4。精制收率为89％，纯度为99.94％，堆积密度为0.58g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.75g/cm3。
对比例2
氮气保护下，将100g甲芬那酸粗品加入到100g N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)溶剂中，升温至110℃溶解，加入1g药用活性炭脱色，热滤后降温，在95℃保温养晶2小时，该过程中的搅拌速率为20r/min，之后以15℃/h速度降至20℃，在此温度下保温析晶2小时，过滤，淋洗，所得固体与减压干燥箱中80℃干燥6小时，得到混晶甲芬那酸产品88g。精制收率为88％，纯度为99.93％，堆积密度为0.57g/cm3，进一步粉碎堆积密度为0.73g/cm3。
通过图1-4可以看出，实施例1得到的甲芬那酸晶体为片状晶体，实施例2、3得到的甲芬那酸晶体为柱状晶体，而对比例1得到的甲芬那酸产品无晶形。片状或柱状晶体的甲芬那酸其流动性明显优于无晶形状态。
通过高效液相色谱法(HPLC)对实施例1-3及对比例1-2中得到的甲芬那酸产品的稳定性进行测试，数据如表1。
表1实施例1-3及对比例1-2中得到的甲芬那酸产品的稳定性数据表
Figure BDA0002823277830000041
由表1中的数据可以看出，实施例1、实施例2和实施例3在90天内纯度变化只有0.02％，而对比例1和对比例2在90天内的纯度变化为0.04％。因此在相同的时间内，本发明得到的甲芬那酸产品的纯度变化小，纯度变化越小，甲芬那酸晶体的性质就越稳定。

Claims (10)

1.一种大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：将甲芬那酸粗品加入溶剂中，保温养晶，梯度降温，保温析晶，过滤，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
2.根据权利要求1所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：溶剂为乙酸、丙酮或1,4-二氧六环。
3.根据权利要求2所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：溶剂为乙酸或丙酮时，甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:3-20；溶剂为1,4-二氧六环时，甲芬那酸粗品与溶剂的质量比为1:2-5。
4.根据权利要求2所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：溶剂为乙酸时，保温养晶温度为95-105℃；溶剂为丙酮时，保温养晶温度为40-50℃；溶剂为1,4-二氧六环时，保温养晶温度为85-95℃；保温养晶时间为1-3h。
5.根据权利要求1所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：梯度降温速率为10-45℃/h，降温至20-25℃。
6.根据权利要求1所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：保温析晶温度为20-25℃，保温析晶时间为1-3小时。
7.根据权利要求1-6任一所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：氮气保护下，将甲芬那酸粗品加入溶剂中，经升温溶解，脱色热滤，保温养晶，梯度降温，保温析晶、过滤，烘干，得到大晶体、高堆积密度甲芬那酸。
8.根据权利要求7所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：采用活性炭进行脱色，甲芬那酸粗品与活性炭的质量比为1:0.01-0.05。
9.根据权利要求7所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：升温至50-120℃；保温养晶时的搅拌速度为5-50r/min。
10.根据权利要求7所述的大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法，其特征在于：烘干温度为60-100℃，烘干时间为5-6小时。
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