CN103739504A

CN103739504A - 一种重酒石酸间羟胺的合成方法

Info

Publication number: CN103739504A
Application number: CN201310753383.5A
Authority: CN
Inventors: 蒲含林; 朱义波; 相东方
Original assignee: Guangzhou Person Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Guangzhou Person Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2033-12-31
Also published as: CN103739504B

Abstract

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具体说是提供一种利用手性催化的办法合成重酒石酸间羟胺的方法。本发明以金鸡纳生物碱、水合醋酸铜和少量咪唑组成的手性催化剂体系催化间羟基苯甲醛和硝基乙烷的手性加成反应，得到占优势的所需立体构型的加成产物后，再用氢气在Pd-C存在下还原硝基到胺得到间羟胺，间羟胺再与L(+)-酒石酸成盐得到终产品重酒石酸间羟胺。该合成方法避开了酶催化剂的使用，合成反应原料易得，手性催化剂容易购买或自己制备，合成步骤相对较少，手性控制的效率较高，对映选择性高，产率好，而且反应操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。

Description

一种重酒石酸间羟胺的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法。

背景技术

重酒石酸间羟胺（metaraminol bitartrate，中文别名：阿拉明，英文别名：Metaraminal bitartrate，CAS号：33402-03-8，分子式C₉H₁₃NO₂·C₄H₆O₆，分子量317.29）为间羟胺的重酒石酸盐。

目前，间羟胺常见的合成方法有如下几种：

1.以间羟基苯丙酮为原料经羟基保护，亚硝化，雷尼镍氢化还原胺化后再脱保护得到目标产物,反应式见式1:

式1

2.以间羟基苯甲醛为原料在D-葡萄糖存在下经酶催化得1-乙酰基-间羟基苯甲醇，在氨存在下还原脱保护得到目标产物，反应式见式2:

式2

3.国内最早的制备方法是以间羟基苯甲醛为原料在酵母糖蜜催化下与乙醛缩合成1-乙酰基-间羟基苯甲醇，再与苯甲胺在Pd-C的催化下作用得到间羟胺，间羟胺与酒石酸成盐得到重酒石酸间羟胺,反应式见式3:

式3

第一种合成方法有4步反应，起始原料间羟基苯丙酮需要定制合成，第二步还原反应涉及到手性还原，限制了工业应用。

第二种合成方法实际上有3步反应，需要用到酶做催化剂，酶的获取、活性、催化能力等涉及的关键技术较多，技术难度大；第二步还原反应仍面临手性还原的问题。

第三种合成方法仍然要用到酶制剂为催化剂与第二种方法类似，两步反应均涉及手性控制。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种重酒石酸间羟胺的合成方法，该合成方法避开了酶催化剂的使用，合成反应原料易得，手性催化剂容易购买或自己制备，合成步骤相对较少，手性控制的效率较高，对映选择性高，产率好，而且反应操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。

实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：

一种重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：

1)加成反应:将硝基乙烷与间羟基苯甲醛，以醋酸铜一水合物、胺和金鸡纳生物碱为催化剂,于-20℃∽-25℃的无水乙醇中反应35∽45小时,得到前反应液;该反应有一定的立体选择性，能选择性的形成含有（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)四种构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇;其中,硝基乙烷的用量为间羟基苯甲醛的3∽20倍摩尔量;

2)加成反应后处理及纯化:用盐酸调节前反应液的pH至2∽4，于45∽60℃减压，旋转蒸发除去溶剂和过量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶剂萃取3∽4次，合并萃取相，浓缩至干；用结晶溶剂结晶纯化后，得到结晶产物;

3)催化氢化:将步骤2）得到的结晶产物用无水乙醇溶解后加入Pd-C，Pd-C的重量为结晶产物的重量的5∽10%；用氢气置换反应容器中空气后，通入常压下的氢气，于室温下搅拌反应35-45小时，过滤除去Pd-C，60℃下减压蒸发除去乙醇,得到氢化还原产物，1-胺基乙基-间羟基苯甲醇；其中，(R,S)构型的1-胺基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为85∽95%;

4)成盐:将氢化还原产物用无水乙醇溶解完全后，加入1倍摩尔质量的L(+)-酒石酸的饱和乙醇溶液，于4∽10℃放置析出结晶产物，用无水乙醇重结晶1次后，得到重酒石酸间羟胺成品。

具体合成线路见式4：

式4

实现本发明的目的还可以通过采取如下技术方案达到：

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，(R,S)构型及(S,R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少50%。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤2）中，((R,S)构型及(S,R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少60%;

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，所用催化剂中的金鸡纳生物碱为辛可宁或奎尼丁。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，所用催化剂中的胺选自咪唑,优选2,4,5-三甲基咪唑。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，所述催化剂的总用量为原料中的间羟基苯甲醛的质量的9∽25%。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤2)中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯乙烷。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤2)中，所述结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤2)中，催化氢化的压力范围是1∽2atm，氢化反应的时间是40h。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤4)中，L(+)-酒石酸用无水乙醇或水配成饱和溶液，成盐时的用量范围是步骤3)中还原产物的1∽3倍摩尔质量。

本发明的有益效果在于：

本发明是选用容易购买到的间羟基苯甲醛和硝基乙烷做原料，使两者在容易获得的手性催化剂的作用下得到符合终产物立体构型的加成产物后，再经还原反应后成盐得到目标产物。选用手性催化剂实现对加成产物的立体构型的手性控制，不需要使用难以获得的酶催化剂。第二步氢化反应不涉及手性中心的反应，对第一步反应产生的手性中心不产生不利影响。反应中所用到的原料易得，同时用量较大的硝基乙烷、咪唑、乙醇、Pd-C可以回收纯化重复利用。该合成方法避开了酶催化剂的使用，合成反应原料易得，手性催化剂容易购买或自己制备，合成步骤相对较少，手性控制的效率较高，对映选择性高，产率好，而且反应操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。

具体实施方式

下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：

实施例1:

称取0.15克间羟基苯甲醛，加入1.5ml硝基乙烷和5ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到-20℃，加入0.01克咪唑，0.012克醋酸铜一水合物和0.01克辛可宁，于-20∽-25℃搅拌反应35h,至反应物间羟基苯甲醛不再减少为止；在搅拌下用浓度为20%的盐酸调反应液的pH值至3，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用3×10ml乙酸乙酯分3次萃取，合并乙酸乙酯相，50℃减压下旋转蒸干溶剂得粗产物；用9ml二氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.11克（(R,S),(S,R)对映体过量75%）加成反应产物。将该结晶用15ml无水乙醇溶解，加入10mg的Pd-C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温（22∽28℃）下通氢气反应38h，TLC监测反应接近完成。过滤除去Pd-C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂得氢化产物（间羟胺粗品,(R,S)对映体过量90%）；加入5ml L-(+)-酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后于4℃放置约12h,析出产品重酒石酸间羟胺0.076克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.054克。

检测结果：白色结晶性粉末，mp171-173℃，红外光谱与标准品一致，EIMS m/z(%):317.3([M+],70.0),167.3(50.0),273.4(100.0)。273.4(100.0)。¹H-NMR(CD₃OD,500M HZ）δ:1.08(3H,d),1.18(1H,t),3.50(1H,m),3.59(1H,q),3.62(1H,q),4.42(2H,s),6.72(1H,2d),6.85(2H,t),7.18(1H,t)），滴定分析测得含量99.3%，其余各项检测指标均合乎中国药典2010版下的各项。

实施例2:

称取1.22克间羟基苯甲醛，加入3ml硝基乙烷和40ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到-23℃，加入0.1克咪唑，0.07克醋酸铜一水合物和0.07克辛可宁，于-20∽-25℃搅拌反应约40h,至反应物间羟基苯甲醛接近反应完全为止；在搅拌下用浓度为20%的盐酸调反应液的pH值至2，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用4×25ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥过夜后滤出，50℃减压下旋转蒸干溶剂得粗产物；用15ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.76克（(R,S),(S,R)对映体过量82%）加成反应产物。将该结晶用45ml无水乙醇溶解，加入60mg的Pd-C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温（27-34℃）下通氢气反应38h，TLC监测反应接近完成。过滤除去Pd-C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物（间羟胺粗品,(R,S)对映体过量92%）；加入10ml L-(+)-酒石酸无水乙醇饱和溶液,溶解间羟胺粗品后,于4℃放置17h,析出产品重酒石酸间羟胺0.55克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.42克。

检测结果:白色结晶性粉末，mp170-172℃，红外光谱与标准品一致，EIMSm/z(%):317.3([M+],70.0),167.3(50.0),273.4(100.0)，¹H-NMR(CD₃OD,500M HZ）δ:1.08(3H,d),1.18(1H,t),3.50(1H,m),3.59(1H,q),3.62(1H,q),4.42(2H,s),6.72(1H,2d),6.85(2H,t),7.18(1H,t)，滴定分析测得含量98.7%，其余各项检测指标均合乎中国药典2010版下的各项。

实施例3:

称取6.0克间羟基苯甲醛，加入10ml硝基乙烷和90ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到-20℃，加入0.5克咪唑，0.4克醋酸铜一水合物和0.4克辛可宁，于-15∽-20℃搅拌反应40h,至反应物间羟基苯甲醛不再减少为止；在搅拌下用浓度为20%的盐酸调反应液的pH值至3，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加50ml水溶解产物后，用3×50ml乙酸乙酯分3次萃取，合并乙酸乙酯相，50℃减压下旋转蒸干溶剂,得粗产物；用30ml二氯乙烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到4.3克（(R,S),(S,R)对映体过量80%）加成反应产物。将该结晶用60ml无水乙醇溶解，加入0.25克的Pd-C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温（27-32℃）下通氢气反应42h，TLC监测反应接近完成。过滤除去Pd-C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物（间羟胺粗品,(R,S)对映体过量95%）；加入35ml L-(+)-酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置15h,析出产品重酒石酸间羟胺2.86克；用无水乙醇重结晶一次后得到终产品重酒石酸间羟胺2.4克。

检测结果：白色结晶性粉末，mp172-173℃，红外光谱与标准品一致，EIMSm/z(%):317.5([M+],70.0),167.3(50.0),273.4(100.0)。¹H-NMR(CD₃OD,500M HZ）δ:1.08(3H,d),1.18(1H,t),3.50(1H,m),3.59(1H,q),3.62(1H,q),4.42(2H,s),6.72(1H,2d),6.85(2H,t),7.18(1H,t)，滴定分析测得含量99.5%，其余各项检测指标均合乎中国药典2010版下的各项。

实施例4:

称取24克间羟基苯甲醛，加入50ml硝基乙烷和220ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到-22℃，加入1.0克咪唑，1.6克醋酸铜一水合物和1.6克奎尼丁，于-22∽-25℃搅拌反应45h,至反应物间羟基苯甲醛不再减少为止；在搅拌下用20%的盐酸调反应液的pH值至4，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加100ml水溶解产物后，用4×100ml乙酸乙酯分3次萃取，合并乙酸乙酯相，50℃减压下旋转蒸干溶剂,得粗产物；用100ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到10.1克（(R,S),(S,R)对映体过量65%）加成反应产物。将该结晶用100ml无水乙醇溶解，加入0.8克的Pd-C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温（27-35℃）下通氢气反应43h，TLC监测反应接近完成。过滤除去Pd-C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物（间羟胺粗品,(R,S)对映体过量86%）；加入85ml L-(+)-酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置10h,析出产品重酒石酸间羟胺6.76克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺4.64克。

检测结果:白色结晶性粉末，mp171-172℃，红外光谱与标准品一致，EIMS m/z(%):317.5([M⁺],70.0),167.3(50.0),273.4(100.0)。¹H-NMR(CD₃OD,500M HZ）δ:1.08(3H,d),1.18(1H,t),3.50(1H,m),3.59(1H,q),3.62(1H,q),4.42(2H,s),6.72(1H,2d),6.85(2H,t),7.18(1H,t)，滴定分析测得含量99.6%，其余各项检测指标均合乎中国药典2010版下的各项。

实施例5:

称取1.22克间羟基苯甲醛，加入2ml硝基乙烷和23ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到-23℃，加入0.1克2,4,5-三甲基咪唑，0.07克醋酸铜一水合物和0.07克辛可宁，于-20∽-23℃搅拌反应42h,至反应物间羟基苯甲醛接近反应完全为止；在搅拌下用浓度为20%的盐酸调反应液的pH值至3，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用4×25ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥过夜后滤出，50℃减压下旋转蒸干溶剂,得粗产物；用15ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.77克（(R,S),(S,R)对映体过量83%）加成反应产物。将该结晶用40ml无水乙醇溶解，加入50mg的Pd-C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温（23-30℃）下通氢气反应43h，TLC监测反应接近完成。过滤除去Pd-C后，60℃减压下旋转蒸干溶剂,得氢化产物（间羟胺粗品,(R,S)对映体过量88%）；加入10ml L-(+)-酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置约20h,析出产品重酒石酸间羟胺0.55克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.40克。

检测结果：白色结晶性粉末，mp171-173℃，红外光谱与标准品一致，EIMS m/z(%):317.3([M⁺],70.0),167.3(50.0),273.4(100.0)。¹H-NMR(CD₃OD,500M HZ）δ:1.08(3H,d),1.18(1H,t),3.50(1H,m),3.59(1H,q),3.62(1H,q),4.42(2H,s),6.72(1H,2d),6.85(2H,t),7.18(1H,t)，滴定分析测得含量99.4%，其余各项检测指标均合乎中国药典2010版下的各项。

实施例6:

称取1.22克间羟基苯甲醛，加入2ml硝基乙烷和23ml无水乙醇后搅拌下溶解，降温到-23℃，加入0.1克2,4,5-三甲基咪唑，0.07克醋酸铜一水合物和0.07克奎尼丁，于-22∽-24℃搅拌反应44h,至反应物间羟基苯甲醛接近反应完全为止；在搅拌下用浓度为20%的盐酸调反应液的pH值至2，80℃减压下旋转蒸干溶剂；加10ml水溶解产物后，用4×20ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥过夜后滤出，50℃减压下旋转蒸干溶剂得粗产物；用15ml三氯甲烷溶解粗产物后，室温放置，析出的结晶60℃干燥，得到0.70克（(R,S),(S,R)对映体过量80%）加成反应产物。将该结晶用30ml无水乙醇溶解，加入60mg的Pd-C,用氢气交换反应瓶中的空气两次后，于室温（22-30℃）下通氢气反应40h，TLC监测反应接近完成。过滤除去Pd-C后，60℃减压下,旋转蒸干溶剂,得氢化产物（间羟胺粗品,(R,S)对映体过量85%）；加入10ml L-(+)-酒石酸无水乙醇饱和溶液溶解间羟胺粗品后,于4℃放置约17h,析出产品重酒石酸间羟胺0.55克；用无水乙醇重结晶一次后,得到终产品重酒石酸间羟胺0.40克。

检测结果：白色结晶性粉末，mp172-174℃，红外光谱与标准品一致，EIMS m/z(%):317.5([M+],70.0),167.3(50.0),273.4(100.0)。¹H-NMR(CD₃OD,500MHZ)δ:1.08(3H,d),1.18(1H,t),3.50(1H,m),3.59(1H,q),3.62(1H,q),4.42(2H,s),6.72(1H,2d),6.85(2H,t),7.18(1H,t)），滴定分析测得含量99.5%，其余各项检测指标均合乎中国药典2010版下的各项。

对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims

1.一种重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：

1)加成反应:将硝基乙烷与间羟基苯甲醛，以醋酸铜一水合物、胺和金鸡纳生物碱为催化剂,于-20℃∽-25℃的无水乙醇中反应35∽45小时, 得到前反应液; 该反应有一定的立体选择性，能选择性的形成含有（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)四种构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇; 其中,硝基乙烷的用量为间羟基苯甲醛的3∽20倍摩尔量;

3)催化氢化:将步骤2）得到的结晶产物用无水乙醇溶解后加入Pd-C，Pd-C的重量为结晶产物的重量的5∽10%；用氢气置换反应容器中空气后，通入常压下的氢气，于室温下搅拌反应35-45小时，过滤除去Pd-C，60℃下减压,蒸发除去乙醇,得到氢化还原产物；其中，(R, S)构型的1-胺基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为85∽95%;

2.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于: 在步骤1）中，(R,S)构型及(S,R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少50%。

3.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2）中，(R,S)构型及(S,R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少60%。

4.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤1）中，所用催化剂中的金鸡纳生物碱为辛可宁或奎尼丁。

5.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤1）中，所用催化剂中的胺选自咪唑,优选2,4,5-三甲基咪唑。

6.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤1）中，所述催化剂的总用量为原料中的间羟基苯甲醛的质量的9∽25%。

7.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2)中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯乙烷。

8.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2)中，所述结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。

9.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤2)中，催化氢化的压力范围是1∽2 atm，氢化反应的时间是40h。

10.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于:在步骤4)中，L(+)-酒石酸用无水乙醇或水配成饱和溶液，成盐时的用量范围是步骤3)中还原产物的1∽3倍摩尔质量。