CN106748818A - 重酒石酸间羟胺的合成方法 - Google Patents

重酒石酸间羟胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具有以下步骤：⑴硝基乙烷与间羟基苯甲醛的加成反应；⑵加成反应后处理及纯化；⑶催化氢化；⑷成盐；所述加成反应采用的催化体系为醋酸铜一水合物、胺以及手性碱；所述催化体系中的胺为N,N‑二异丙基乙胺和/或三乙胺；所述加成反应的温度为0℃～10℃，时间为4～6h；所述加成反应后处理及纯化中采用冰醋酸调节反应体系的pH为6～7。本发明一方面采用N,N‑二异丙基乙胺等替代咪唑与手性碱以及醋酸铜一水合物组成催化体系，另一方面将加成反应后的体系pH调节至6～7，这样能够获得较高收率的目标产物。

Description

重酒石酸间羟胺的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法。
背景技术
重酒石酸间羟胺（Metaraminol Bitartrate）为间羟胺的重酒石酸盐，是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用于α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。
由于间羟胺存在两个手性碳原子，从而使其存在（R，S）、（S，R）、（R，R）、（S，S）四种构型，其中（R，S）为有效构型，（S，R）为其对映异构体，（R，R）和（S，S）为其非对映异构体。
中国专利文献CN103739504A公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，该方法包括：⑴加成反应：将硝基乙烷与间羟基苯甲醛，以醋酸铜一水合物、胺和金鸡纳生物碱为催化剂，于-20℃～-25℃的无水乙醇中反应35～45小时，得到前反应液；该反应有一定的立体选择性，能选择性的形成含有（R，S）、（S，R）、（R，R）、（S，S）四种构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇；⑵加成反应后处理及纯化：用盐酸调节前反应液的pH至2～4，于45～60℃减压，旋转蒸发除去溶剂和过量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶剂萃取3～4次，合并萃取相，浓缩至干；用结晶溶剂结晶纯化后，得到结晶产物；⑶催化氢化：将步骤⑵得到的产物用无水乙醇溶解后加入Pd/C，Pd/C的重量为结晶产物的重量的5%～10%；用氢气置换反应容器中空气后，通入常压下的氢气，于室温搅拌反应35～45小时，过滤除去Pd/C，60℃下减压蒸发除去乙醇，得到氢化还原产物1-胺基乙基-间羟基苯甲醇；⑷成盐：将氢化还原产物用无水乙醇溶解后，加入1倍摩尔质量的L（+）-酒石酸的饱和乙醇溶液，于4～10℃放置析出结晶产物，用无水乙醇重结晶1次后，得到重酒石酸间羟胺成品。该方法选用容易购买到的间羟基苯甲醛和硝基乙烷做原料，使两者在容易获得的手性催化剂下得到符合终产物立体构型的加成产物后，再经还原反应后成盐得到目标产物。该方法的不足在于：目标产物收率较低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种目标产物收率较高的重酒石酸间羟胺的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具有以下步骤：⑴硝基乙烷与间羟基苯甲醛的加成反应；⑵加成反应后处理及纯化；⑶催化氢化；⑷成盐；所述加成反应采用的催化体系为醋酸铜一水合物、胺以及手性碱。所述催化体系中的胺为N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。
所述催化体系中的手性碱为辛可宁和/或辛可尼丁。
所述催化体系的用量为间羟基苯甲醛的1wt%～50wt%，优选5wt～15wt%。
所述硝基乙烷与所述间羟基苯甲醛的摩尔比为1.5∶1～10∶1，优选为4∶1～6∶1。
所述加成反应的温度为0℃～10℃，时间为4～6h。
所述加成反应后处理及纯化中采用冰醋酸调节反应体系的pH为6～7。
所述催化氢化前还包括采用甲醇溶解加成产物。
所述催化氢化的反应温度为35～45℃，反应时间为5～8h，反应压力为1～10MPa。
本发明具有的积极效果：（1）本发明一方面采用N,N-二异丙基乙胺等替代咪唑与手性碱以及醋酸铜一水合物组成催化体系，另一方面将加成反应后的体系pH调节至6～7，这样能够获得较高收率的目标产物。（2）本发明选择N,N-二异丙基乙胺作为催化体系之一还能够使加成反应温度控制在0℃～10℃，不仅反应更为温和，而且反应时间大大降低。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的重酒石酸间羟胺的合成方法具有以下步骤：
①称取1.5g间羟基苯甲醛，加入4.61g硝基乙烷和30mL无水乙醇后搅拌下溶解，降温至0℃，加入0.06g的DIPEA，0.07g醋酸铜一水合物和0.07g辛可宁，在5±2℃搅拌反应5h，至间羟基苯甲醛不再减少为止。
②搅拌状态下用冰醋酸调pH为7，55℃减压蒸干溶剂；加15mL水溶解后，用3×15mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯相，50℃减压蒸干溶剂，得加成反应产物1.36g，其中（R，S）构型和（S，R）构型过量82%。
③将该产物用13.6mL甲醇溶解，加入15mg的5wt%Pt/C催化剂，用氢气置换反应釜中空气三次，在35～45℃下通氢气反应5h，压力维持在2.0～2.5MPa，TLC监测反应接近完成。
④过滤除去Pt/C催化剂后，向反应液中加入1.05g的L（+）-酒石酸，完全溶解后，降温至0～10℃析晶2h，析出产品重酒石酸间羟胺0.94g，用无水乙醇重结晶一次后，得到终产品重酒石酸间羟胺0.77g。
检测结果：白色结晶性粉末，mp171-173℃，红外光谱与标准品一致。
EIMS m/z（%）：317.3（[M+]，70.0），167.3（50.0），273.4（100.0）。
1H-NMR（CD3OD，500MHz)δ：1.08（3H，d)，1.18（1H，t），3.50（1H，m），3.59（1H，q），3.62（1H，q)，4.42（2H，s），6.72（1H，2d），6.85（2H，t），7.18（1H，t））。
滴定分析测得含量99.8%，其余各项检测指标均合乎中国药典2015版下的各项。
（实施例2～实施例5）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
间羟基苯甲醛 1.5g 1.5g 0.5g 5g 25g
硝基乙烷 4.61g 4.61g 1.54g 15.37g 76.84g
无水乙醇 30mL 30mL 10mL 100mL 500mL
加入催化体系温度 0℃ 5℃ 5℃ 0℃ 0℃
DIPEA 0.06g 0.06g 0.02g 0.1g 1.0g
醋酸铜一水合物 0.07g 0.07g 0.022g 0.2g 0.8g
辛可宁 0.07g 0.07g 0.02g 0.2g 0.8g
加成反应温度和时间 5±2℃，5h 5±2℃，5h 5±2℃，6h 5±2℃，4h 5±2℃，5h
冰醋酸调节pH值 7 6 6.5 6.5 6
水 15mL 15mL 5mL 50mL 250mL
乙酸乙酯 3×15mL 3×15mL 3×5mL 3×50mL 3×250mL
加成产物 1.36g 1.32g 0.46g 4.50g 22.2g
（R，S）构型和（S，R）构型过量 82% 75% 80% 83% 79%
甲醇 13.6mL 13.2mL 4.6mL 45mL 222mL
5wt%Pt/C催化剂 15mg 22mg 5mg 50mg 0.35g
通氢气反应时间 5h 7h 6h 6h 5h
L（+）-酒石酸 1.05g 1.01g 0.35g 3.43g 16.91g
重酒石酸间羟胺粗品 0.94g 0.89g 0.32g 3.15g 15.72g
重酒石酸间羟胺精品 0.77g 0.75g 0.26g 2.52g 12.57g
含量 99.8% 99.5% 99.4% 99.7% 99.6%
（对比例1～对比例4）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处见表2。
表2
实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
加入催化体系温度 0℃ -20℃ 0℃ 0℃ 0℃
咪唑 - 0.06g 0.06g - 0.06g
DIPEA 0.06g - - 0.06g -
醋酸铜一水合物 0.07g 0.07g 0.07g 0.07g 0.07g
辛可宁 0.07g 0.07g 0.07g 0.07g 0.07g
加成反应温度和时间 5±2℃，5h -22±2℃，35h 5±2℃，5h 5±2℃，5h 5±2℃，5h
酸调节pH值 7 3 3 3 7
加成产物 1.36g 1.13g 0.93g 1.18g 1.05g
（R，S）构型和（S，R）构型过量 82% 80% 65% 77% 71%
L（+）-酒石酸 1.05g 0.87g 0.72g 0.91g 0.81g
重酒石酸间羟胺粗品 0.94g 0.77g 0.66g 0.82g 0.71g
重酒石酸间羟胺精品 0.77g 0.55g 0.48g 0.63g 0.51g
含量 99.8% 99.5% 98.3% 99.0% 98.8%

Claims (9)

1.一种重酒石酸间羟胺的合成方法，具有以下步骤：⑴硝基乙烷与间羟基苯甲醛的加成反应；⑵加成反应后处理及纯化；⑶催化氢化；⑷成盐；所述加成反应采用的催化体系为醋酸铜一水合物、胺以及手性碱；其特征在于：所述催化体系中的胺为N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺。
2.根据权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述催化体系中的胺为N,N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述加成反应后处理及纯化中采用冰醋酸调节反应体系的pH为6～7。
4.根据权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述加成反应的温度为0℃～10℃，时间为4～6h。
5.根据权利要求3所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述加成反应的温度为0℃～10℃，时间为4～6h。
6.根据权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述催化体系中的手性碱为辛可宁和/或辛可尼丁。
7.根据权利要求3所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述催化体系中的手性碱为辛可宁和/或辛可尼丁。
8.根据权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述催化体系的用量为间羟基苯甲醛的1wt%～50wt%，所述硝基乙烷与所述间羟基苯甲醛的摩尔比为1.5∶1～10∶1。
9.根据权利要求3所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述催化体系的用量为间羟基苯甲醛的1wt%～50wt%，所述硝基乙烷与所述间羟基苯甲醛的摩尔比为1.5∶1～10∶1。
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