CN112521380A - 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 - Google Patents
一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112521380A CN112521380A CN202011475105.4A CN202011475105A CN112521380A CN 112521380 A CN112521380 A CN 112521380A CN 202011475105 A CN202011475105 A CN 202011475105A CN 112521380 A CN112521380 A CN 112521380A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rivaroxaban
- reaction
- compound
- hydrochloric acid
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,尤其涉及一种利伐沙班中间体A的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用。
背景技术
利伐沙班是预防静脉血栓的药物,临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成,也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞,降低管状动脉综合征复发的风险,它具有高度选择性和竞争性,不仅可以直接抑制呈游离状态的Xa因子,而且还可以抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性。利伐沙班具有生物利用度高、治疗疾病谱广、量效关系稳定、口服方便及出血风险低等特点。
现阶段利伐沙班主要的合成路线如下:
化合物1为2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,化合物2为4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮。
现有的化合物1合成化合物2的方法中,主要使用甲胺水溶液、水合肼和乙醇胺作为脱保护剂。甲胺毒性分级为高毒,甲胺水溶液是一种强碱,与酸剧烈反应,并对铅、锌和铜有腐蚀性,与汞反应生成对冲击敏感的化合物,且易与强氧化剂发生反应;甲胺水溶液也是高度易燃物,与空气混合可爆,对运输、储存和生产都有比较高的要求,不适合工业化生产。水合肼也属于高毒试剂,对健康危害高,吸入本品水合肼蒸气,会刺激鼻和上呼吸道,液体或蒸气对眼有刺激作用,可致眼的永久性损害,对皮肤有刺激性;长时间皮肤反复接触,可经皮肤吸收引起中毒;而且水合肼对生产环保压力也很大,不适合工业化生产。使用乙醇胺为脱保护剂的方法后处理极其麻烦,需要萃取、旋蒸和重结晶,使用乙醇胺无形中增加了3个工艺步骤,大大延长了生产周期,不适合工业化生产。
发明内容
本申请发明人发现利伐沙班中间体A比化合物1更稳定,且能够直接替代化合物1作为中间体用于制备利伐沙班。所述中间体A的结构式为:该中间体A为4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮盐酸盐;
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种反应条件温和、反应时间短、操作简单、环保、适合工业化大生产、且得到产品收率及纯度高的利伐沙班中间体A的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用。
为实现以上目的,本发明提供如下技术方案:
一种利伐沙班中间体A的合成方法,包括:将包括化合物1、溶剂和脱保护剂在内的原料混合反应,然后将反应后的混合液与盐酸混合析晶,得到所述中间体A;
所述脱保护剂为叔丁胺。
在一些实施方式中,所述溶剂包括二甲基亚砜、1,4二氧六环和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种;
优选地,所述溶剂为二甲基亚砜。
在一些实施方式中,所述溶剂与所述化合物1的用量比为(1~15)ml/g;
优选地,所述溶剂与所述化合物1的用量比为4ml/g。
在一些实施方式中,所述脱保护剂与所述化合物1的摩尔比为1:(4~8);
优选地,所述脱保护剂与所述化合物1的摩尔比为1:6。
在一些实施方式中,所述反应的温度为40~95℃;
优选地,所述反应的温度为50~60℃。
在一些实施方式中,所述反应的时间为2~10℃;
优选地,所述反应的时间为4~6h。
在一些实施方式中,所述将反应后的混合液与盐酸混合析晶前还包括对所述反应后的混合液进行降温;优选地,将所述反应后的混合液降温至5~25℃。
在一些实施方式中,所述将反应后的混合液与盐酸混合析晶后还包括过滤;
优选地,所述盐酸的浓度为12mol/L;
优选地,所述反应后的混合液与盐酸混合析晶的过程包括:用盐酸调节所述混合液的pH至3~5继续搅拌1~2h析晶。
在一些实施方式中,所述过滤后还包括对所述过滤得到的固体进行洗涤;
优选地,所述洗涤采用乙酸乙酯进行淋洗。
本发明还提供了一种上述的利伐沙班中间体A的合成方法在制备利伐沙班中的应用。
本发明的有益效果:
本发明的利伐沙班中间体A的合成方法中采用叔丁胺作为脱保护剂,用于脱去化合物1中的邻苯二甲酰亚胺保护基,然后将反应后的混合液与盐酸混合析晶,反应条件温和,反应时间短,得到产品利伐沙班中间体A的收率及纯度高,而且操作过程简单,更环保,适合工业化大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对本发明范围的限定。
图1为实施例1得到的利伐沙班中间体A的HPLC谱图;
图2为实施例8得到的利伐沙班中间体A的HPLC谱图。
具体实施方式
如本文所用之术语:
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形,意在覆盖非排它性的包括。例如,包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素,而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中,此短语将使权利要求为封闭式,使其不包含除那些描述的材料以外的材料,但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时,其仅限定在该子句中描述的要素;其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时,这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围,而不论该范围是否单独公开了。例如,当公开了范围“1~5”时,所描述的范围应被解释为包括范围“1~4”、“1~3”、“1~2”、“1~2和4~5”、“1~3和5”等。当数值范围在本文中被描述时,除非另外说明,否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在这些实施例中,除非另有指明,所述的份和百分比均按质量计。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位,1份可表示任意的单位质量,如可以表示为1g,也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份,B组分的质量份为b份,则表示A组分的质量和B组分的质量之比a:b。或者,表示A组分的质量为aK,B组分的质量为bK(K为任意数,表示倍数因子)。不可误解的是,与质量份数不同的是,所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生,例如,A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
本发明提供一种利伐沙班中间体A的合成方法,该中间体A的结构式为:
上述合成方法包括:将包括化合物1、溶剂和脱保护剂在内的原料混合反应,然后将反应后的混合液与盐酸混合析晶,得到中间体A;
上述脱保护剂为叔丁胺。
本发明的中间体A的合成方法中采用叔丁胺作为脱保护剂,用于脱去化合物1中的邻苯二甲酰亚胺保护基,反应条件温和,反应时间短,得到产品中间体A的收率及纯度高,而且操作过程简单,更环保,适合工业化大生产。
在一些实施方式中,上述溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、1,4二氧六环和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种,优选为二甲基亚砜。
在一些实施方式中,上述溶剂与化合物1的用量比为(1~15)ml/g;优选地,溶剂与化合物1的用量比为4ml/g,更有利于反应快速的进行。
在一些实施方式中,上述脱保护剂与化合物1的摩尔比为1:(4~8);优选地,脱保护剂与化合物1的摩尔比为1:6,更有利于化合物1完全脱去邻苯二甲酰亚胺保护基,使得反应更充分。
在一些实施方式中,所述反应的温度为40~95℃;所述反应的时间为2~10℃。
优选地,所述反应的温度为50~60℃;所述反应的时间为4~6h;该优选反应的温度及时间范围内,反应更充分,中间体A的收率及纯度更高。
在一些实施方式中,上述将反应后的混合液与盐酸混合析晶前还包括对反应后的混合液进行降温;优选地,将所述反应后的混合液降温至5~25℃。
在一些实施方式中,上述将反应后的混合液与盐酸混合析晶后还包括过滤;该盐酸的浓度为12mol/L;
优选地,上述反应后的混合液与盐酸混合析晶的过程包括:用盐酸调节所述混合液的pH至3~5继续搅拌1~2h析晶;
优选地,上述过滤采用孔径为1~3μm的定向滤纸进行过滤。
上述反应后的混合液降温至25℃后,通过滴盐酸使反应后的混合物与盐酸反应转化为盐酸盐,而盐酸盐的溶解度在有机溶剂如二甲基亚砜中不如游离态好,从而使得盐酸盐大量结晶析出。
在一些实施方式中,上述过滤后还包括对经过滤得到的固体进行洗涤,以洗涤掉固体表面残留的溶剂及酸溶液;优选地,上述洗涤采用乙酸乙酯进行淋洗,乙酸乙酯能够更好与上述溶剂和酸溶液互溶,更利于将固体表面残留的溶剂及酸溶液清洗干净。
本发明还提供了一种上述的中间体A的合成方法在制备利伐沙班中的应用。
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
向1L四口烧瓶中加入化合物180.0g(0.19mol)及二甲基亚砜320ml,开始搅拌,然后将叔丁胺83.4g(1.14mol)加入四口烧瓶中,开始加热,加热至50℃,溶液变成澄清状态,开始计时,搅拌反应4h;反应完毕后开始降温,降温至25℃时,向反应后的混合物体系中滴加12mol/L的盐酸溶液,随着盐酸溶液的滴加体系逐渐析出大量晶体,调节体系pH值至3,滴加完毕,继续搅拌1h析晶;再然后进行抽滤,得到的固体用乙酸乙酯进行淋洗多次,最后在50℃温度下真空干燥,得到白色固体即中间体A 59.1g,收率为95%,纯度为99.74%;该中间体A的HPLC谱图如图1所示。
实施例2
向1L四口烧瓶中加入化合物180.0g(0.19mol)及1,4二六环320ml,开始搅拌,然后将叔丁胺83.4g(1.14mol)加入四口烧瓶中,开始加热,加热至50℃,溶液变成澄清状态,开始计时,搅拌反应4h;反应完毕后开始降温,降温至25℃时,向反应后的混合物体系中滴加12mol/L的盐酸溶液,随着盐酸溶液的滴加体系逐渐析出大量晶体,调节体系pH值至3,滴加完毕,继续搅拌1h析晶;再然后进行抽滤,得到的固体用乙酸乙酯进行淋洗多次,最后在50℃温度下真空干燥,得到白色固体即中间体A 53.0g,收率为85%,纯度为99.36%。
实施例3
向1L四口烧瓶中加入化合物180.0g(0.19mol)及二甲基亚砜320ml,开始搅拌,然后将叔丁胺83.4g(1.14mol)加入四口烧瓶中,开始加热,加热至60℃,溶液变成澄清状态,开始计时,搅拌反应6h;反应完毕后开始降温,降温至25℃时,向反应后的混合物体系中滴加12mol/L的盐酸溶液,随着盐酸溶液的滴加体系逐渐析出大量晶体,调节体系pH值至3,滴加完毕,继续搅拌1h析晶;再然后进行抽滤,得到的固体用乙酸乙酯进行淋洗多次,最后在50℃温度下真空干燥,得到白色固体即中间体A56.0g,收率为90%,纯度为99.63%。
实施例4
向1L四口烧瓶中加入化合物180.0g(0.19mol)及二甲基亚砜320ml,开始搅拌,然后将叔丁胺83.4g(1.14mol)加入四口烧瓶中,开始加热,加热至70℃,溶液变成澄清状态,开始计时,搅拌反应3h;反应完毕后开始降温,降温至25℃时,向反应后的混合物体系中滴加12mol/L的盐酸溶液,随着盐酸溶液的滴加体系逐渐析出大量晶体,调节体系pH值至3,滴加完毕,继续搅拌1h析晶;再然后进行抽滤,得到的固体用乙酸乙酯进行淋洗多次,最后在50℃温度下真空干燥,得到白色固体即中间体A 54.0g,收率为85%,纯度为99.36%。
实施例5
向1L四口烧瓶中加入化合物180.0g(0.19mol)及二甲基亚砜320ml,开始搅拌,然后将叔丁胺83.4g(1.14mol)加入四口烧瓶中,开始加热,加热至30℃,溶液变成澄清状态,开始计时,搅拌反应8h;反应完毕后开始降温,降温至25℃时,向反应后的混合物体系中滴加12mol/L的盐酸溶液,随着盐酸溶液的滴加体系逐渐析出大量晶体,调节体系pH值至3,滴加完毕,继续搅拌1h析晶;再然后进行抽滤,得到的固体用乙酸乙酯进行淋洗多次,最后在50℃温度下真空干燥,得到白色固体即中间体A48.5g,收率为78%,纯度为99.28%。
实施例6
向1L四口烧瓶中加入化合物180.0g(0.19mol)及二甲基亚砜320ml,开始搅拌,然后将叔丁胺83.4g(1.14mol)加入四口烧瓶中,开始加热,加热至95℃,溶液变成澄清状态,开始计时,搅拌反应2h;反应完毕后开始降温,降温至25℃时,向反应后的混合物体系中滴加12mol/L的盐酸溶液,随着盐酸溶液的滴加体系逐渐析出大量晶体,调节体系pH值至3,滴加完毕,继续搅拌1h析晶;再然后进行抽滤,得到的固体用乙酸乙酯进行淋洗多次,最后在50℃温度下真空干燥,得到白色固体即中间体A 52.7g,收率为85%,纯度为98.46%。
实施例7
本实施例同实施例1的区别在于:将叔丁胺的加入量83.4g替换为63.4g。其它同实施例1,得到白色固体即中间体A 49.7g,收率为80%,纯度为99.46%。
实施例8
本实施例同实施例1的区别在于:将叔丁胺的加入量83.4g替换为111.2g。其它同实施例1,得到白色固体即中间体A54.8g,收率为88%,纯度为99.57%;该中间体A的HPLC谱图如图2所示。
实施例9
本实施例同实施例1的区别在于:将调节体系pH值至3替换为调节体系pH值至1,其它同实施例1,得到白色固体即中间体A 55.8g,收率为90%,纯度为99.32%。
实施例10
本实施例同实施例1的区别在于:将二甲基亚砜替换为N-甲基吡咯烷酮,其它同实施例1,得到白色固体即中间体A 55.9g,收率为90%,纯度为99.48%。
实施例11
本实施例同实施例1的区别在于:将二甲基亚砜的用量320ml替换为80ml,其它同实施例1,得到白色固体即中间体A49.8g,收率为80%,纯度为99.00%。
实施例12
本实施例同实施例1的区别在于:将二甲基亚砜的用量320ml替换为400ml,其它同实施例1,得到白色固体即中间体A52.9g,收率为85%,纯度为99.60%。
对比例1
本对比例同实施例1的区别在于:将叔丁胺替换为乙二胺,其它同实施例1,得到白色固体即中间体A36.1g,收率为58%,纯度为99.17%。
对比例2
本对比例同实施例2的区别在于:将叔丁胺替换为乙二胺,其它同实施例2,得到白色固体即中间体A38.6g,收率为62%,纯度为98.29%。
对比例3
本对比例同实施例1的区别在于:将叔丁胺的加入量83.4g替换为41.7g,其它同实施例1,得到白色固体即中间体A42.3g,收率为68%,纯度为83.20%。
对比例4
本对比例同实施例1的区别在于:将叔丁胺的加入量83.4g替换为125.1g,其它同实施例1,得到白色固体即中间体A45.4g,收率为73%,纯度为83.00%。
综上,本发明实施例的合成方法合成得到产品中间体A的收率及纯度高。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
此外,本领域的技术人员能够理解,尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征,但是不同实施例的特征的组合意味着处于本发明的范围之内并且形成不同的实施例。例如,在上面的权利要求书中,所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明的总体背景技术的理解,而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述溶剂包括二甲基亚砜、1,4二氧六环和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种;
优选地,所述溶剂为二甲基亚砜。
3.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述溶剂与所述化合物1的用量比为(1~15)ml/g;
优选地,所述溶剂与所述化合物1的用量比为4ml/g。
4.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述脱保护剂与所述化合物1的摩尔比为1:(4~8);
优选地,所述脱保护剂与所述化合物1的摩尔比为1:6。
5.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述反应的温度为40~95℃;
优选地,所述反应的温度为50~60℃。
6.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述反应的时间为2~10℃;
优选地,所述反应的时间为4~6h。
7.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述将反应后的混合液与盐酸混合析晶前还包括对所述反应后的混合液进行降温;优选地,将所述反应后的混合液降温至5~25℃。
8.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述将反应后的混合液与盐酸混合析晶后还包括过滤;
优选地,所述盐酸的浓度为12mol/L;
优选地,所述反应后的混合液与盐酸混合析晶的过程包括:用盐酸调节所述混合液的pH至3~5继续搅拌1~2h析晶。
9.如权利要求1所述的利伐沙班中间体A的合成方法,其特征在于,所述过滤后还包括对所述过滤得到的固体进行洗涤;
优选地,所述洗涤采用乙酸乙酯进行淋洗。
10.一种如权利要求1~9任一项所述的利伐沙班中间体A的合成方法在制备利伐沙班中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011475105.4A CN112521380A (zh) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011475105.4A CN112521380A (zh) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112521380A true CN112521380A (zh) | 2021-03-19 |
Family
ID=74999993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011475105.4A Pending CN112521380A (zh) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112521380A (zh) |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
WO2013098833A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-07-04 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
CN104016975A (zh) * | 2014-06-27 | 2014-09-03 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利伐沙班的制备方法 |
CN104086539A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-10-08 | 天津炜捷制药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN105777732A (zh) * | 2014-12-15 | 2016-07-20 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用 |
CN105777734A (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
CN105801572A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-07-27 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN110054621A (zh) * | 2019-03-12 | 2019-07-26 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN110156768A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-08-23 | 常州制药厂有限公司 | 一种利伐沙班的关键中间体的制备及其应用 |
-
2020
- 2020-12-14 CN CN202011475105.4A patent/CN112521380A/zh active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
WO2013098833A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-07-04 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
US20140378682A1 (en) * | 2011-09-08 | 2014-12-25 | Cadila Healthcare Limited | Processes and intermediates for preparing rivaroxaban |
CN104016975A (zh) * | 2014-06-27 | 2014-09-03 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利伐沙班的制备方法 |
CN104086539A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-10-08 | 天津炜捷制药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN105777732A (zh) * | 2014-12-15 | 2016-07-20 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用 |
CN105777734A (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 常州方楠医药技术有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
CN105801572A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-07-27 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN110054621A (zh) * | 2019-03-12 | 2019-07-26 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
CN110156768A (zh) * | 2019-05-14 | 2019-08-23 | 常州制药厂有限公司 | 一种利伐沙班的关键中间体的制备及其应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
AU2002344419B2 (en) | Alpha-form or beta-form cyrstal of acetanilide derivative | |
RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
CA2717326C (en) | Preparation of lenalidomide | |
EP2970123B1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
US20080085903A1 (en) | Novel crystalline forms of aripiprazole | |
NO335103B1 (no) | Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
WO2010048477A2 (en) | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates | |
RU2385325C2 (ru) | Способ получения сульфата атазанавира | |
EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
US11059777B2 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
JP5268902B2 (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
FI110096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi | |
FR2883285A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
US7442838B2 (en) | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride | |
US20100190982A1 (en) | Process for the preparation of lamivudine form i | |
WO2006073291A1 (en) | A sulphonic acid salt of sibutramine | |
JP2004504390A (ja) | (r)−n−[5−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル]−4−モルホリノベンズアミドの新規な形態 | |
TW200900392A (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
CN112521380A (zh) | 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用 | |
CA2367671C (en) | Process for the preparation of the polymorph a of doxazosin mesylate | |
KR102281890B1 (ko) | 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 | |
WO2011029460A1 (en) | Nonhygroscopic linezolid salts | |
EP2072510A1 (en) | Crystalline form of azelastine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210319 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |