CN104016975A

CN104016975A - 利伐沙班的制备方法

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Publication number: CN104016975A
Application number: CN201410301323.4A
Authority: CN
Inventors: 袁慧星; 肖庆; 李国弢; 马亚平; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-27
Filing date: 2014-06-27
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2034-06-27
Also published as: CN104016975B

Abstract

本申请提供了一种利伐沙班的制备方法，以4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮和(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺为起始原料，合成路线简单，且各步反应的反应条件均比较温和，产物易于分离，进而使得反应的产率高、产物的纯度高，可用于工业化生产。

Description

利伐沙班的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种利伐沙班的制备方法。

背景技术

利伐沙班，英文通用名为rivaroxaban，中文商品名为拜瑞妥，英文商品名为Xarelto，由德国拜耳制药公司开发，已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)；利伐沙班是第一个获批的Xa因子抑制剂,通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，可用于预防深层静脉血栓形成、急性冠状动脉综合征和预防中风，当前，利伐沙班与达比加群酯被认为是未来最有前景的抗血栓药物。

目前，文献报道的利伐沙班的合成方法有以下三类：

一、以5-氯噻吩-2-酰氯为起始原料经缩合，氧化，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后环合得到利伐沙班，但是在与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应后的产物还需要手性拆分得到单一构型的产物，因此，使得制备成本增加，且产率低，不适合工业化生产，具体反应路线如下：(参考文献：WO-0147919)：

二、以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料经缩合，环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后，再与氯甲酸甲酯反应得(S)-2-羟基-3-(1，3-二氧-异二氢吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-吗啉)苯基氨基甲酸甲酯，经缩合，在甲胺及乙醇作用下得利伐沙班，该法合成路线长，使得总收率较低；具体反应路线如下(参考文献：US20110034465)：

三、以3-氯-1，2-丙二醇为起始原料经环合后，与邻苯二甲酰亚胺反应，然后与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应，在CDI及肼作用下得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，在吡啶及四氢呋喃作用下与5-氯噻吩-2-酰氯反应得利伐沙班，该法原料反应位点多，副产物多，不利于产品的分离，因而也不适应于工业化，具体反应路线如下(参考文献：Gutcait,A.et al.Tetrahedron：Asymmetry1996，7(6)，1641-1648.Roehrig，S.etal.J.Med.Chem.2005，48(19)，5900-5908.)：

综上所述，现有的制备方法制备工艺复杂，副产物较多，不易于分离，总收率低，不适合于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的问题在于提供一种利伐沙班的制备方法，本发明提供的制备方法简单，总收率高，有利于工业化生产。

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，包括：

1)将4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺和缚酸剂反应，得到具有式(I)结构的化合物，

2)将具有式(I)结构的化合物转化为利伐沙班。

优选的，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺和DIPEA中的一种或几种。

优选的，所述步骤1)反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环和DMF中的一种或几种。

优选的，所述4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮与所述(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：(1～1.2)。

优选的，所述4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮与缚酸剂的摩尔比为1：(1～3)。

优选的，所述步骤2)具体为：

2-1)将具有式(I)结构的化合物、三光气和四氢呋喃反应，得到式(II)所示的结构的化合物，

2-2)将具有式(II)结构的化合物转化为利伐沙班。

优选的，所述具有式(I)结构的化合物与所述四氢呋喃的用量比为1g：(20～50)mL。

优选的，所述步骤2-2)具体为：

2-2-1)将具有式(II)结构的化合物和甲胺溶液混合反应，得到具有式(III)结构的化合物，

2-2-2)具有式(III)结构的化合物与具有式(IV)结构的化合物混合反应，得到利伐沙班，

优选的，所述甲胺溶液为甲胺水溶液，所述甲胺水溶液中的甲胺与甲胺水溶液的质量比为(30～50)：100。

优选的，所述步骤2-2-2)具体为：

2-2-2-1)将具有式(IV)结构的化合物酰化，得到具有式(V)结构的化合物，

2-2-2-2)具有式(V)结构的化合物与具有式(III)结构的化合物混合反应，得到利伐沙班。

与现有技术相比，本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，以4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮和(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺为起始原料，合成路线简单，且各步反应的反应条件均比较温和，产物易于分离，进而使得反应的产率高、产物的纯度高，可用于工业化生产，实验结果表明，本发明提供的制备方法中各步反应的收率均在85％以上，总收率最高达67％。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为实施例1-1所述式(I)结构的化合物的高效液相色谱图；

图2为实施例1-1所述式(I)结构的化合物的质谱图；

图3为实施例1-2所述式(I)结构的化合物的高效液相色谱图；

图4为实施例1-3所述式(I)结构的化合物的高效液相色谱图；

图5为实施例2-1所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图；

图6为实施例2-2所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图；

图7为实施例2-3所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图；

图8为实施例2-4所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图；

图9为实施例3-1所述式(III)结构的化合物的高效液相色谱图；

图10为实施例3-2所述式(III)结构的化合物的高效液相色谱图；

图11为实施例3-3所述式(III)结构的化合物的高效液相色谱图；

图12为实施例5-1所述利伐沙班的高效液相色谱图；

图13为实施例5-1提供的纯化的利伐沙班的红外谱图。

具体实施方式

一种利伐沙班的制备方法，包括：

2)将具有式(I)结构的化合物转化为利伐沙班。

按照本发明，将式(VI)所示结构的4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮、式(VII)所示结构的(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺、缚酸剂混合反应，得到具有式(I)结构的化合物；所述缚酸剂优选为碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺和DIPEA中的一种或几种，更优选为碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺或DIPEA，最优选为碳酸钾；所述反应的溶剂优选为四氢呋喃、二氧六环和DMF中的一种或几种，更优选为四氢呋喃、二氧六环或DMF，最优选为四氢呋喃；所述4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮与所述(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比优选为1：(1～1.2)，更优选为1：(1.05～1.15)，最优选为1：1.1；所述4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮与缚酸剂的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1～2)；所述(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺与所述溶剂的用量比优选为1g：(5～15)mL，更优选为1g：(6～12)mL。

具体的，本发明将4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺、缚酸剂和溶剂混合，得到混合液；本发明加入反应原料的顺序优选为依次加入4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺、缚酸剂、溶剂；所述混合的温度为室温；将得到的混合液升温至回流，继续回流反应(这个是我忽略了，因为做实验时，常常说回流，就是在回流状态反应)4～30小时，得到具有式(I)结构的化合物，所述升温为缓慢升温，所述回流时间优选为10～26小时，回流完毕后，为了使产物能够充分析出，本发明优选将反应液放冷至室温，再抽滤，抽滤的滤饼用乙醚洗涤，得到具有式(I)结构的化合物。

按照本发明，将具有式(I)结构的化合物转化为利伐沙班，本发明优选按照以下方法将具有式(I)结构的化合物转化为利伐沙班：

2-2)将具有式(II)结构的化合物转化为利伐沙班。

本发明将具有式(I)结构的化合物悬浮于四氢呋喃溶液中，然后再加入三光气反应，得到式(II)所示的结构的化合物，所述具有式(I)结构的化合物与所述三光气的摩尔比优选为1:(0.5～1)，更优选为1:1；所述具有式(I)结构的化合物与所述四氢呋喃的用量比优选为1g：(20～50)mL，更优选为1g：(30～40)mL，最优选为1g：40mL。

具体的，本发明将具有式(I)结构的化合物悬浮于四氢呋喃溶液中，然后升温至40～60℃，并保持40～60℃滴加三光气，滴加完毕后回流0.5～2小时，得到式(II)所示的结构的化合物；所述升温优选升温至45～55℃，更优选为升温至50℃，所述回流时间优选为0.8～1.2小时；回流完毕后，为了是产物能够充分析出，本发明优选将反应液放冷至室温，再抽滤，抽滤的滤饼用醇洗涤，得到具有式(II)结构的化合物；所述醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选为乙醇。

按照本发明，将具有式(II)结构的化合物转化为利伐沙班，本发明优选按照以下方式将具有式(II)结构的化合物转化为利伐沙班：

本发明将具有式(II)结构的化合物和甲胺溶液混合反应，得到具有式(III)结构的化合物；所述反应的溶剂优选为甲醇或乙醇，更优选为乙醇，所述甲胺水溶液中的甲胺与甲胺水溶液的质量比优选为(30～50)：100，更优选为40:100；所述具有式(II)结构的化合物和所述甲胺的摩尔比为1:(2～4)，更优选为1:3；所述具有式(II)结构的化合物与所述溶剂的用量比优选为1g：(4～8)mL，更优选为1g：(5～7)mL，最优选为1g：6mL。

具体的，本发明先将具有式(II)结构的化合物与溶剂混合，然后在搅拌状态下加入甲胺溶液，加完后，升温至60～65℃反应，得到式(III)结构的化合物；所述加入方式优选为滴加，所述加入的温度优选为室温，所述反应的时间优选为1～3小时，更优选为1.5～2.5小时；反应完毕后，本发明优选将反应液温度降至50～55℃，然后调节反应液的pH至2～3，然后再放冷至室温，抽滤，抽滤滤饼用醇洗涤，得到式(III)结构的化合物的盐酸盐；调节pH所用酸优选为20％盐酸水溶液，洗涤用醇优选为乙醇或甲醇，更优选为甲醇。

按照本发明，将具有式(III)结构的化合物与具有式(IV)结构的化合物混合反应，得到利伐沙班，本发明优选按照以下方法制备将具有式(III)结构的化合物与具有式(IV)结构的化合物混合反应，得到利伐沙班：

本发明将具有式(IV)结构的化合物与酰化试剂反应，得到具有式(V)结构的化合物；所述酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，更优选为草酰氯；所述反应的溶剂优选为四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃；所述具有式(IV)结构的化合物与所述酰化试剂的摩尔比优选为1:(2～4)，更优选为1：(2.5～3)。

具体的，本发明将具有式(IV)结构的化合物溶解在溶剂中，然后室温加入酰化试剂反应，得到具有式(V)结构的化合物；所述反应的温度优选为50～90℃，更优选为60～80℃；本发明优选在反应完毕后，将反应液冷却，减压浓缩，得到式(V)结构的化合物。

本发明将具有式(III)结构的化合物和溶剂混合，再加入式(V)结构的化合物反应，得到利伐沙班；所述溶剂优选为丙酮；所述具有式(III)结构的化合物与所述式(V)结构的化合物的摩尔比为1:(1～2)，更优选为1：(1.2～1.5)；加入式(V)时的温度为8～12℃，所述反应的温度优选为50～53℃。

本发明还将具有式(III)结构的化合物的盐酸盐、水、溶剂和碳酸钠水溶液混合，在8～12℃条件下加入式(V)结构的化合物反应，得到利伐沙班；所述碳酸钠水溶液为质量浓度为5％～8％的溶液，所述溶剂为丙酮，所述具有式(III)结构的化合物盐酸盐与所述式(V)结构的化合物的摩尔比为1:(1～2)，更优选为1：(1.2～1.5)；所述反应的温度优选为50～53℃。

为了使得到的利伐沙班纯度更高，本发明将反应后的反应液冷却至室温，抽滤，得到利伐沙班，将所述利伐沙班打浆，所述打浆用溶剂优选为冰醋酸或丙酮，优选为冰醋酸，所述利伐沙班与所述溶剂的用量比为(4～6)g：1mL。

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，以4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮和(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺为起始原料，合成路线简单，且各步反应的反应条件均比较温和，产物易于分离，进而使得反应的产率高、产物的纯度高，可用于工业化生产，实验结果表明，本发明提供的制备方法中各步反应的收率均在85％以上，总收率最高达67％。

下面将结合本发明实施例对技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

式(I)化合物的制备

实施例1-1

在5L的三口瓶中，依次加入4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮(30.3g,100mmol)、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺(24.2g，110mmol)、无水碳酸钾(13.8g，100mmol)、四氢呋喃溶液(540ml，10.0ml/g)搅拌，得到的悬浮液逐渐升温至64℃，回流，澄清，约4小时后产物慢慢析出，保持回流反应24小时，放冷至室温，抽滤，滤饼用乙醚洗涤200ml*3次，抽干，送45℃鼓风干燥6小时，得到式(I)结构的化合物--g，收率为85.5％。

通过高效液相色谱对所述式(I)结构的化合物进行检测，结果参见图1，图1为实施例1-1所述式(I)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为99.40％；

通过质谱仪对所述具有式(I)结构的化合物进行检测，结果参见图2，图2为实施例1-1所述式(I)结构的化合物的质谱图，结果表明，其MS为396[M+H]；

通过熔点仪对所述具有式(I)结构的化合物进行检测，结果表明，其熔点为213～217℃。

实施例1-2

在5L的三口瓶中，依次加入4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮(16.6g,50mmol)、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺(12.1g，55mmol)、三乙胺(5.1g，100mmol)、四氢呋喃溶液(270ml，10.0ml/g)搅拌，得到的悬浮液逐渐升温至56℃，回流，澄清，约4小时后产物慢慢析出，保持回流反应24小时，放冷至室温，抽滤，滤饼10％乙醚洗涤100ml*3次，抽干，送45℃鼓风干燥6小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤200ml*3次，抽干，送45℃鼓风干燥6小时，得到式(I)结构的化合物--g，收率为85.5％。

通过高效液相色谱对所述式(I)结构的化合物进行检测，结果参见图3，图3为实施例1-2所述式(I)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为98.43％；

通过质谱仪对所述具有式(I)结构的化合物进行检测，结果表明，其MS为396[M+H]；

实施例1-3

在5L的三口瓶中，依次加入4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮(30.3g,100mmol)、N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺(24.2g，110mmol)、无水碳酸钾(13.8g，100mmol)、1，4-二氧六环(450ml，8.0ml/g)搅拌，得到的悬浮液逐渐升温至75℃，澄清，约5小时后产物慢慢析出，保持温度反应24小时，放冷至室温，抽滤，滤饼10％乙醚洗涤200ml*3次，抽干，送45℃鼓风干燥6小时抽滤，滤饼用乙醚洗涤200ml*3次，抽干，送45℃鼓风干燥6小时，得到式(I)结构的化合物--g，收率为73％。

通过高效液相色谱对所述式(I)结构的化合物进行检测，结果参见图4，图4为实施例1-3所述式(I)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为96.56％；

实施例2

式(II)结构化合物的制备

实施例2-1

将具有式(I)结构的化合物(106.76g,270mmol)悬浮在4000ml无水四氢呋喃(约40ml/g)中，搅拌，逐渐升温至50℃，保持在50℃,滴加三光气(80.2g,270mmol)的四氢呋喃溶液(268ml)，30分钟内滴加完毕，升温至64℃回流，约10分钟后澄清，约1小时候又析出固体，放冷至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(120ml*3次)，45℃鼓风干燥，得到具有式(II)结构的化合物111.4g，收率97.9％。

通过高效液相色谱对所述式(II)结构的化合物进行检测，结果参见图5，图5为实施例2-1所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为99.92％；

通过质谱仪对所述具有式(II)结构的化合物进行检测，结果表明，其MS为422[M+H]；

通过熔点仪对所述具有式(II)结构的化合物进行检测，结果表明，其熔点为218～222℃。

实施例2-2

将具有式(I)结构的化合物(10.7g,27mmol)悬浮在200ml无水四氢呋喃(约20ml/g)中，搅拌，逐渐升温至50℃，保持在50℃,滴加三光气(8.02g,27mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)，10分钟内滴加完毕，升温至64℃回流。约10分钟后澄清，约1小时候又析出固体，放冷至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(20ml*3次)，45℃鼓风干燥，得到具有式(II)结构的化合物9.32g，收率81.9％。

通过高效液相色谱对所述式(II)结构的化合物进行检测，结果参见图6，图6为实施例2-2所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为98.15％；

实施例2-3

将具有式(I)结构的化合物(21.4g,54mmol)悬浮在600ml无水四氢呋喃(约30ml/g)中，搅拌，逐渐升温至50℃，保持在50℃,滴加三光气(16.1g,54mmol)的四氢呋喃溶液(42ml)，10分钟内滴加完毕，升温至64℃回流。约10分钟后澄清，约1小时候又析出固体，放冷至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤(40ml*3次)，45℃鼓风干燥,得到具有式(II)结构的化合物20.02g，收率88.7％。

通过高效液相色谱对所述式(II)结构的化合物进行检测，结果参见图7，图7为实施例2-3所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为98.40％；

实施例2-4

将具有式(I)结构的化合物(106.76g,270mmol)悬浮在4000ml无水四氢呋喃(约40ml/g)中，搅拌，逐渐升温至50℃，保持在50℃,滴加三光气(80.2g,270mmol)的四氢呋喃溶液(268ml)，30分钟内滴加完毕，升温至64℃回流。约10分钟后澄清，约1小时候又析出固体，放冷至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤(100ml*3次)，45℃鼓风干燥，得到具有式(II)结构的化合物103.4g，收率90.9％。

通过高效液相色谱对所述式(II)结构的化合物进行检测，结果参见图8，图8为实施例2-4所述式(II)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为97.77％；

实施例3

式(III)结构化合物的盐酸盐的制备

实施例3-1

5L三口瓶中加入具有式(II)结构的化合物(100.0g,240mmol)、无水乙醇600ml(6ml/g),搅拌，悬浮状态，室温滴加甲胺溶液(40％水溶液,56g，720mmol)，反应体系逐渐升温至60～63℃，保持温度搅拌2小时，放冷至55℃，添加20％盐酸溶液调PH至2～3，搅拌，放冷至室温(20～25℃),抽滤，滤饼甲醇洗涤，鼓风干燥6小时，得到式(III)结构化合物的盐酸盐—g，收率为85％。

通过高效液相色谱对所述式(III)结构的化合物进行检测，结果参见图9，图9为实施例3-1所述式(III)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为99.56％；

通过质谱仪对所述具有式(III)结构的化合物进行检测，结果表明，其MS为292[M+H]；

通过熔点仪对所述具有式(III)结构的化合物进行检测，结果表明，其熔点为278℃～282℃。

实施例3-2

5L三口瓶中加入具有式(II)结构的化合物(100.0g,240mmol)、无水乙醇600ml(6ml/g),搅拌，悬浮状态，室温滴加甲胺溶液(30％水溶液,74.5g，720mmol)，反应体系逐渐升温至60～63℃，保持温度搅拌2小时，放冷至55℃，添加20％盐酸溶液调PH至2～3，搅拌，放冷至室温(20～25℃),抽滤，滤饼甲醇洗涤，鼓风干燥6小时，得到式(III)结构化合物的盐酸盐—g，收率为71％。

通过高效液相色谱对所述式(III)结构的化合物进行检测，结果参见图10，图10为实施例3-2所述式(III)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为99.57％；

实施例3-3

5L三口瓶中加入具有式(II)结构的化合物(100.0g,240mmol)、无水乙醇600ml(6ml/g),搅拌，悬浮状态，室温滴加甲胺溶液(50％水溶液,44.8g，720mmol)，反应体系逐渐升温至60～63℃，保持温度搅拌2小时，放冷至55℃，添加20％盐酸溶液调PH至2～3，搅拌，放冷至室温(20～25℃),抽滤，滤饼甲醇洗涤，鼓风干燥6小时，得到式(III)结构化合物的盐酸盐—g，收率为89％。

通过高效液相色谱对所述式(III)结构的化合物进行检测，结果参见图11，图11为实施例3-3所述式(III)结构的化合物的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为97.22％；

实施例4

式(V)结构的化合物的制备

实施例4-1

将式(IV)结构的5-氯噻吩-2羧酸(45g,270mmol)悬浮在168ml甲苯中，室温，15分钟内滴加草酰氯(51.4g,405mmol)，缓慢加热至75～80℃搅拌30分钟，然后至回流反应，直至没有气体产生，冷却，减压浓缩(60℃以下)，得到式(V)结构的化合物。

实施例4-2

将式(IV)结构的5-氯噻吩-2羧酸(45g,270mmol)悬浮在168g四氢呋喃中，室温，15分钟内滴加草酰氯(51.4g，405mmol)，搅拌30分钟，缓慢加热至64～65℃回流反应，直至没有气体产生，冷却，减压浓缩(60℃以下)，得到式(V)结构的化合物。

实施例5

利伐沙班的制备

实施例5-1

在10℃，将式(III)结构的盐酸盐(75.0g,230mmol)、23ml的水和188ml的丙酮添加到400ml7.1％碳酸钠水溶液中，搅拌，在8～12℃，添加式(V)结构的5-氯噻吩-2-羰基氯甲苯溶液，然后将反应混合物加热到50℃，添加188ml丙酮，并且在50～53℃搅拌30分钟，冷却至室温，抽滤，水和丙酮洗涤，得利伐沙班95.23g，收率95.6％，

通过高效液相色谱对实施例5-1得到的利伐沙班进行检测，结果表明，其纯度为98.75％；

将实施例5-1得到的利伐沙班95g，加入冰醋酸522ml(5.5g/ml)，逐渐升温至112℃，回流15分钟，热抽滤，滤液冷却至室温，抽滤，滤饼分别用冰醋酸洗涤(25*3次)，水洗涤(25*3次),45℃鼓风干燥6小时，得到纯化的利伐沙班86.6g,收率91.0％。

通过高效液相色谱对纯化的利伐沙班进行检测，结果参见图12，图12为实施例5-1所述利伐沙班的高效液相色谱图，结果表明，其纯度为99.65％；

通过质谱仪对所述化的利伐沙班进行检测，结果表明，其MS为436[M+H]；

通过用熔点仪对所述纯化的利伐沙班进行检测，结果表明，其熔点为232.3～235.2℃；

通过核磁共振波谱仪对所述实施例5-1提供的纯化的利伐沙班进行检测，其谱图数据为：¹H NMR(DMSO，200MHz，TMS)δ8.98(t,J＝5.8Hz,1H),7.70(d,J＝4.1Hz,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(d,J＝4.1Hz,1H),4.93-4.75(m,1H),4.27-4.12(m,1H),4.19(s,2H),4.02-3.91(m,2H),3.84(dd,J＝9.2Hz,6.1Hz，1H),3.76-3.66(m,2H),3.66-3.54(m,2H)。

通过红外光谱仪对所述实施例5-1提供的纯化的利伐沙班进行检测，其结果参见图13，图13为实施例5-1提供的纯化的利伐沙班的红外谱图。

实施例5-2

在20℃，将式(III)结构的盐酸盐(75.0g,230mmol)和188ml的丙酮添加到400ml8％碳酸钠水溶液中，搅拌，在5～10℃，添加式(V)结构的5-氯噻吩-2-羰基氯甲苯溶液的100ml甲苯溶液，然后将反应混合物加热到50℃，搅拌5分钟后，添加188ml丙酮，并且在50～53℃搅拌30分钟，冷却至室温，抽滤，水和丙酮洗涤，得利伐沙班96.7g，收率96.48％。HPLC

通过高效液相色谱对实施例5-2得到的利伐沙班进行检测，结果表明，其纯度为98.73％；

将实施例5-2得到的利伐沙班95g，加入冰醋酸475ml(5.0g/ml)，逐渐升温至112℃，回流15分钟，热抽滤，滤液冷却至室温，抽滤，滤饼分别用冰醋酸洗涤(25*3次)，水洗涤(25*3次),45℃鼓风干燥6小时，得到纯化的利伐沙班87.2g,收率92.0％。

通过高效液相色谱对纯化的利伐沙班进行检测，结果表明，其纯度为99.65％；

通过用熔点仪对所述纯化的利伐沙班进行检测，结果表明，其熔点为232.3～235.2℃。

Claims

1.一种利伐沙班的制备方法，包括：

2)将具有式(I)结构的化合物转化为利伐沙班。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺和DIPEA中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)反应的溶剂为四氢呋喃、二氧六环和DMF中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮与所述(S)-(+)-N-(3-氨基-2羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：(1～1.2)。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-(4-碘苯基)-3-吗啉酮与缚酸剂的摩尔比为1：(1～3)。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：

2-2)将具有式(II)结构的化合物转化为利伐沙班。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述具有式(I)结构的化合物与所述四氢呋喃的用量比为1g：(20～50)mL。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤2-2)具体为：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述甲胺溶液为甲胺水溶液，所述甲胺水溶液中的甲胺与甲胺水溶液的质量比为(30～50)：100。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤2-2-2)具体为：