CN105669662A - 一种利伐沙班的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班的合成方法。该方法反应条件温和，反应所需试剂价廉易得，对操作人员和环境无害，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
利伐沙班，英文名Rivaroxaban，CAS号：366789-02-8。利伐沙班片由拜耳医药公司于2011年7月在美国推出上市，是一种高选择性的可以直接口服的Xa因子抑制剂，通过抑制凝血因子Xa中断凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响。
利伐沙班主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓栓塞(VTE)。静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是人类主要的死亡原因之一。深静脉血栓是骨科大手术后常见的并发症，其主要危害可使患肢肿胀，影响活动，严重时可致残；更重要的是90％的肺栓塞源于DVT栓子脱落，严重时可致命。对于全髋关节置换，置换后极易发生DVT。随着全髋关节置换技术在国内的普及，置换后DVT问题日益突出。
现有的利伐沙班制备方法中，有将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮与2-氯-甲酰-5-氯噻吩进行取代反应得到利伐沙班的，如中国专利00818966.8，反应中用到甲胺，甲胺具有毒性，与空气混合能形成爆炸性混合物，不利于安全生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种利伐沙班的合成方法，提高反应收率，降低成本，并兼顾生产安全。
本发明的技术方案是：
一种利伐沙班的合成方法，化学反应式如下：
将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮与丙酮混合，在搅拌下加入碳酸钠溶液，然后冷却至5～10℃，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，加入丙酮，于室温搅拌，再于40～60℃搅拌至反应完全，冷却至15℃以下，搅拌，过滤，滤饼洗涤后，抽干，干燥，得利伐沙班。
上述合成方法中，搅拌反应的温度优选为50～55℃。
上述合成方法中，在40～60℃搅拌反应之前，反应混合物先在室温下搅拌1小时以上；冷却至15℃以下后，再搅拌1小时以上，然后过滤。
上述合成方法中，滤饼先后用水和丙酮洗涤。
上述合成方法优选的，将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮和丙酮于20～25℃混合均匀；搅拌下加入质量百分比浓度为5～10％的碳酸钠溶液；冷却至5～10℃，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，加入丙酮，室温下搅拌；于50～55℃搅拌至反应完全，冷却至15℃以下，搅拌，过滤，滤饼依次用水洗、丙酮洗涤，抽干，干燥，得利伐沙班。
本发明的优点是：反应条件温和，反应所需试剂价廉易得，对操作人员和环境无害，反应收率高。
现有技术中，中国专利00818966.8实施例44合成利伐沙班，反应条件是溶剂采用乙醇，碱采用有机胺，即甲胺。而本发明利伐他班的合成方法中，反应条件是：溶剂采用丙酮，碱采用无机碱碳酸钠。
相比较，本发明采用的有机溶剂丙酮更有利于反应的充分进行，并且更有利于进行过滤操作。
甲胺价格较高，造成生产成本高，甲胺与空气混合能形成爆炸性混合物，储存要求高，甲胺有低毒，后续需要完全除去，不能有残留，对工艺要求较高。而本发明的碳酸钠价格较低，降低生产成本，储存使用安全，无毒。
综上，本发明优于现有技术。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1：
将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮1.5kg投入50L反应瓶中，加入10kg丙酮，于20～25℃搅拌10min，搅拌下加入碳酸钠溶液(1kg碳酸钠溶解于10kg水里)，加毕后，冷却至5～10℃，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，其中含5-氯-噻吩-2-甲酰氯5kg，滴加完毕，加入4kg丙酮，加毕后于室温搅拌60min后，于50～55℃搅拌2小时，反应毕，冷却至15℃以下，搅拌1小时后，过滤，滤饼用10kg水洗，10kg丙酮洗涤，抽干，鼓风干燥10小时，得利伐沙班1.82kg，收率：91％。
对比例：
根据中国专利00818966.8实施例44的方法，将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮1.5kg投入50L反应瓶中，加入10kg乙醇，于20～25℃，搅拌10min，搅拌下加入甲胺溶液，加毕后，减压浓缩，加入200mL吡啶溶液，冷却至5～10℃，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯溶液5kg，滴加完毕，加毕后于室温搅拌60min后，加入水，搅拌2小时，加入4kg二氯甲烷，萃取，分相，有机相减压浓缩，得利伐沙班1.05kg，收率：52.5％。
Claims (7)
1.一种利伐沙班的合成方法，反应式如下：
将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮与丙酮混合，在搅拌下加入碳酸钠溶液，冷却至5～10℃，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，加入丙酮，于室温搅拌，再于40～60℃搅拌至反应完全，冷却至15℃以下，搅拌，过滤，滤饼洗涤后抽干，干燥，得利伐沙班。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，搅拌反应的温度为50～55℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在40～60℃搅拌反应之前，反应混合物先在室温下搅拌1小时以上；冷却至15℃以下后再搅拌1小时以上，然后过滤。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，滤饼先后用水和丙酮洗涤。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮和丙酮于20～25℃混合均匀；搅拌下加入质量百分比浓度为5～10％的碳酸钠溶液；冷却至5～10℃，滴加5-氯-噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，加入丙酮，室温下搅拌；于50～55℃搅拌至反应完全，冷却至15℃以下，搅拌，过滤，滤饼依次用水洗、丙酮洗涤，抽干，干燥，得利伐沙班。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用物料比例为：4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮1.5kg；5-氯-噻吩-2-甲酰氯1.5～10kg；碳酸钠0.75～2kg；丙酮15～25kg；水15～25kg。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所用物料比例为：4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧基噁唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮1.5kg；5-氯-噻吩-2-甲酰氯5kg；碳酸钠0.75kg；丙酮18.2kg；水17.7kg。
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