CN109232551A - 利伐沙班异丙叉杂质对照品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班异丙叉杂质对照品，该杂质对照品结构式为本发明还公开了上述杂质对照品的制备方法，包括：在碱性条件下，使4‑(4‑(5‑(氨甲基)‑2‑氧代‑3‑噁唑烷基)苯基)‑3‑吗啉酮与异丙叉丙酮反应，制得4‑(4‑(5‑(((2‑甲基‑4‑氧代戊‑2‑基)氨甲基)‑2‑氧代‑3‑噁唑烷基)苯基)‑3‑吗啉酮；在碱性条件下，将4‑(4‑(5‑(((2‑甲基‑4‑氧代戊‑2‑基)氨甲基)‑2‑氧代‑3‑噁唑烷基)苯基)‑3‑吗啉酮与5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯反应，制得所述利伐沙班异丙叉杂质对照品。本发明提供的方法工艺简单，纯度高，能够为利伐沙班的质量控制提供合格的噁唑烷杂质对照品。

Description

利伐沙班异丙叉杂质对照品及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物杂质，具体涉及一种利伐沙班丙叉杂质对照品及其制备方法。
背景技术
利伐沙班(rivaroxaban，如式II所示)是一种口服、具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶III)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。
利伐沙班合成路线如下所示：
按照上述路线进行利伐沙班合成过程中，通过杂质分析，发现一种新的异丙叉杂质，该杂质结构式如式I所示，该杂质可能为伐沙班药物一种工艺杂质，目前尚未见公开资料报道过该杂质及其合成。
药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种利伐沙班异丙叉杂质对照品；
本发明的另一目的是提供一种工艺简单、纯度高的制备该利伐沙班异丙叉杂质对照品的方法，为利伐沙班的质量控制提供合格的异丙叉杂质对照品。
技术方案：本发明提供一种利伐沙班异丙叉杂质对照品，该杂质对照品结构式如式所示：
本发明另一方面提供一种利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备方法，包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与异丙叉丙酮反应，制得4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮；步骤1)反应式如下：
2)在碱性条件下，使步骤1)制得的4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应，制得所述利伐沙班异丙叉杂质对照品；步骤2)反应式如下：
步骤1)中，碱性条件是通过向反应体系中加碱形成的，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱与4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮的摩尔比2∶1～5∶1；反应溶剂为水；反应温度为25℃～60℃；反应时间为5～12小时；4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与异丙叉丙酮的摩尔比为1∶1～1∶5。
步骤2)中，碱性条件是通过向反应体系中加碱形成的，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为-5℃～25℃；反应时间4～8小时；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲苯或四氢呋喃；4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与5-氯噻吩-2-甲酰氯摩尔比为1∶1～1∶3。
有益效果：本发明提供的利伐沙班利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备方法工艺简单，纯度高，能够为利伐沙班的质量控制提供合格的噁唑烷杂质对照品。
附图说明
图1是4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体的核磁共振氢谱图；
图2是利伐沙班异丙叉杂质对照品的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明中使用的药品来源如下：
4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮和5-氯噻吩-2-甲酰氯来自南京中邦制药有限公司；
异丙叉丙酮购买自国药集团化学试剂有限公司。
实施例1
利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备方法如下：
1)取4.5g(15mmol)4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮，加入6.4g(60mmol)碳酸钠和50mL水，搅拌至全溶，加入1.47g(15mmol)异丙叉丙酮，25℃搅拌12小时，用二氯甲烷萃取，旋干，得到白色粉末状固体，柱层析得到4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮。
图1是4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体的核磁共振氢谱图，由图1可知，本实施例成功合成出4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体。
2)在50mL的三口瓶中加入0.1g(0.25mmol)4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮、3mL二氯甲烷和0.08g(0.75mmol)三乙胺，搅拌冷却至-5℃，将0.06g(0.33mmol，1.3倍摩尔量)5-氯噻吩-2-甲酰氯溶于2mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴入上述三口瓶中，滴加过程温度保持-5℃以下，滴加完成后，保持-5℃反应8小时，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，柱层析得到利伐沙班异丙叉杂质(白色粉末状固体)，HPLC纯度99％以上。
图2是利伐沙班异丙叉杂质对照品的核磁共振氢谱图，由图2可知，本发明成功合成出式I所示的利伐沙班异丙叉杂质对照品。
实施例2
利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备方法如下：
1)取4.5g(15mmol)4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮，加入3.2g(30mmol)碳酸氢钠和50mL水，搅拌至全溶，加入2.93g(30mmol)异丙叉丙酮，25℃搅拌12小时，用二氯甲烷萃取，旋干，得到白色粉末状固体，柱层析得到4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮。
图1是4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体的核磁共振氢谱图，由图1可知，本实施例成功合成出4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体。
2)在50mL的三口瓶中加入0.1g(0.25mmol)4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮、3mL二氯甲烷和0.0505g(0.5mmol)三乙胺，搅拌冷却至-5℃，将0.09g(0.51mmol，2倍摩尔量)5-氯噻吩-2-甲酰氯溶于2mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴入上述三口瓶中，滴加过程温度保持-5℃以下，滴加完成后，保持-5℃反应7小时，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，柱层析得到利伐沙班异丙叉杂质(白色粉末状固体)，HPLC纯度99％以上。
图2是利伐沙班异丙叉杂质对照品的核磁共振氢谱图，由图2可知，本发明成功合成出式I所示的利伐沙班异丙叉杂质对照品。
实施例3
利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备如下：
1)取4.5g(15mmol)4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮，加入1.2g(30mmol)氢氧化钠和50mL水，搅拌至全溶，加入2.93g(30mmol)异丙叉丙酮，25℃搅拌12小时，用二氯甲烷萃取，旋干，得到白色粉末状固体，柱层析得到4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮。
图1是4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体的核磁共振氢谱图，由图1可知，本实施例成功合成出4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体。
2)在50mL的三口瓶中加入0.1g(0.25mmol)4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮、3mL二氯甲烷和0.097g(0.75mmol)二异丙基乙胺，搅拌冷却至-5℃，将0.136g(0.75mmol，3.0倍摩尔量)5-氯噻吩-2-甲酰氯溶于2mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴入上述三口瓶中，滴加过程温度保持-5℃以下，滴加完成后，保持-5℃反应8小时，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，柱层析得到利伐沙班异丙叉杂质(白色粉末状固体)，HPLC纯度99％以上。
图2是利伐沙班异丙叉杂质对照品的核磁共振氢谱图，由图2可知，本发明成功合成出式I所示的利伐沙班异丙叉杂质对照品。
实施例4
利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备方法如下：
1)取4.5g(15mmol)4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮，加入8.0g(75mmol)碳酸钠和50mL水，搅拌至全溶，加入7.33g(75mmol)异丙叉丙酮，60℃搅拌5小时，用二氯甲烷萃取，旋干，得到白色粉末状固体，柱层析得到4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮。
图1是4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体的核磁共振氢谱图，由图1可知，本实施例成功合成出4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体。
2)在50mL的三口瓶中加入0.1g(0.25mmol)4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮、6mL甲苯和0.03g(0.25mmol)三乙胺，搅拌，25℃下将0.06g(0.33mmol，1.3倍摩尔量)5-氯噻吩-2-甲酰氯溶于2mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴入上述三口瓶中，滴加完成后，保持25℃反应4小时，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，柱层析得到利伐沙班异丙叉杂质(白色粉末状固体)，HPLC纯度99％以上。
图2是利伐沙班异丙叉杂质对照品的核磁共振氢谱图，由图2可知，本发明成功合成出式I所示的利伐沙班异丙叉杂质对照品。
实施例5
利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备方法如下：
1)取4.5g(15mmol)4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮，加入6.4g(60mmol)碳酸钠和50mL水，搅拌至全溶，加入1.76g(18mmol)异丙叉丙酮，45℃搅拌8小时，用二氯甲烷萃取，旋干，得到白色粉末状固体，柱层析得到4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮。
图1是4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体的核磁共振氢谱图，由图1可知，本实施例成功合成出4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮中间体。
2)在50mL的三口瓶中加入0.1g(0.25mmol)4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮、10mL丙酮和0.01g(0.25mmol)氢氧化钠，搅拌，25℃下将0.045g(0.25mmol)5-氯噻吩-2-甲酰氯溶于2mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴入上述反应液中，滴加完成后，保持25℃反应6小时，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，柱层析得到利伐沙班异丙叉杂质(白色粉末状固体)，HPLC纯度99％以上。
图2是利伐沙班异丙叉杂质对照品的核磁共振氢谱图，由图2可知，本发明成功合成出式I所示的利伐沙班异丙叉杂质对照品。

Claims (8)

1.一种利伐沙班异丙叉杂质对照品，其特征在于，该杂质对照品结构式如式所示：
2.根据权利要求1所述的利伐沙班异丙叉杂质对照品的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)在碱性条件下，使4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与异丙叉丙酮反应，制得4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮；
2)在碱性条件下，使步骤1)制得的4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应，制得所述利伐沙班异丙叉杂质对照品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述碱性条件是通过向反应体系中加碱形成的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述碱与4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮的摩尔比2∶1～5∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为水；反应温度为25℃～60℃；反应时间为5～12小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与异丙叉丙酮的摩尔比为1∶1～1∶5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述碱性条件是通过向反应体系中加碱形成的，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱与4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮的摩尔比1∶1～3∶1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为-5℃～25℃，反应时间4～8小时；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲苯或四氢呋喃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，4-(4-(5-(((2-甲基-4-氧代戊-2-基)氨甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)-3-吗啉酮与5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔比为1∶1～1∶3。
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