JP4742220B2 - 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法 - Google Patents

糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法 Download PDF

Info

Publication number
JP4742220B2
JP4742220B2 JP2005505007A JP2005505007A JP4742220B2 JP 4742220 B2 JP4742220 B2 JP 4742220B2 JP 2005505007 A JP2005505007 A JP 2005505007A JP 2005505007 A JP2005505007 A JP 2005505007A JP 4742220 B2 JP4742220 B2 JP 4742220B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
substituted
compound represented
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2005505007A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2004072091A1 (ja
Inventor
洋一 案浦
健司 村田
隆 山村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Center of Neurology and Psychiatry
Original Assignee
National Center of Neurology and Psychiatry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Center of Neurology and Psychiatry filed Critical National Center of Neurology and Psychiatry
Priority to JP2005505007A priority Critical patent/JP4742220B2/ja
Publication of JPWO2004072091A1 publication Critical patent/JPWO2004072091A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4742220B2 publication Critical patent/JP4742220B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

本発明は新規な糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法に関する。
自己免疫疾患とは、臓器細胞であれ神経細胞であれ、「自己の細胞の破壊がきっかけとなり、破壊された細胞又はその成分に対する自己抗体ができ、自己の白血球による破壊が継続する疾患」と定義されている。また、代表的な自己免疫疾患としては、例えば多発性硬化症、重症筋無力症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、インシュリン依存性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、橋本病、バセドウ病、悪性貧血、アジソン病、萎縮性胃炎、溶血性貧血、潰瘍性大腸炎等が知られている。
自己免疫疾患の治療にはステロイドホルモン剤、免疫抑制剤等が広く使用されているが、使用に際しては副作用の発現に十分な注意が必要であり、未だ安全で有効性の高い薬剤は見出されていない。一方、自己免疫疾患の成因に関しては、Ｔ細胞の関与が指摘されており、ヘルパーＴ細胞１型（Ｔｈ１）／ヘルパーＴ細胞２型（Ｔｈ２）免疫バランスが崩れたときに起こると考えられている。例えば自己免疫疾患の一つである多発性硬化症の再発に先行してＴｈ１型のサイトカインであるＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２等の産生亢進が見られ、ＩＦＮ−γの投与は多発性硬化症の再発頻度を増加させることが報告されている。即ち、多発性硬化症等の自己免疫疾患の病態においては、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫バランスのＴｈ１への偏倚が中心的な役割を演じていると考えることができる（Ｐ．Ｋｉｄｄ，Ａｌｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｖ．２００３，８，２２３：山村隆、脳神経、２００１，５３，７０７）。一方、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫バランスをＴｈ２へ偏倚させるＴｈ２型サイトカインとしては、ＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−１０が知られているものの、それ自体の投与では全身性の副作用の発現が懸念され、臨床適応することは実質的には不可能と考えられる。
ＮＫＴ細胞はＮＫ細胞のマーカー（ＮＫＴ受容体）とＴ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）の両方を発現するリンパ球であり、Ｔ細胞が主要組織適合抗原（ＭＨＣ）に結合したペプチドを認識するのに対し、ＮＫＴ細胞はＣＤ１ｄ分子に結合した糖脂質を認識し、ＴＣＲからの刺激が入ると極めて短時間で大量のサイトカインを産生する。
例えば、式（ＸＩＶ）：
Figure 0004742220
で表される（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−０−（α−Ｄ−ガラクトシル）−２−（Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ）−１，３，４−オクタデカントリオール（α−ＧａｌＣｅｒ）は、樹状細胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ）上に発現する多様性の無いＣＤ１ｄにより提示され、均一なα鎖（Ｖα１４）を有するＴ細胞受容体を発現するＮＫＴ細胞を活性化させるリガンドとして報告された初めての物質であり、強力な抗腫瘍活性や免疫賦活作用を有することが明らかにされている（Ｔ．Ｋａｗａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９８，９５，５６９０参照）。最近、山村らが発見した新規な糖脂質ＯＣＨは、α−ＧａｌＣｅｒのスフィンゴシン塩基部分の炭素鎖を短くした誘導体であり、同じくＣＤ１ｄに結合しＮＫＴ細胞を活性化させるリガンドであるが、α−ＧａｌＣｅｒがＮＫＴ細胞のＩＦＮ−γとＩＬ−４産生を亢進させるのに対して、ＯＣＨはＩＬ−４をより選択的に産生充進し、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫バランスをＴｈ２へ偏倚させる（Ｋ．Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ ２００１，４１３，５３１参照）。また、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて経口投与で有効性を示すことから、自己免疫疾患領域における新しい薬剤になることが期待されている。α−ＧａｌＣｅｒに代表される糖脂質の製造法としては、スフィンゴシン塩基部分の炭素鎖の導入工程においてＷｉｔｔｉｇ反応を鍵反応として用いる方法が一般的である（Ｍ．Ｍｏｒｉｔａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２１７６参照）。しかしながら、式（Ｉ）で表される糖脂質はα−ＧａｌＣｅｒのスフィンゴシン塩基の炭素鎖を短くした誘導体であるため、α−ＧａｌＣｅｒと同様な製造法では低収率であることが分かった。また、初期にはイオン交換樹脂やＨＰＬＣによる精製を行った後に凍結乾燥によって式（Ｉ）で表される糖脂質を得ていた。しかしながら、上記の方法では、大量合成時に大規模な設備が必要になるため、合成コスト上問題であるばかりでなく、製品の品質が一定しないという大きな問題があった。従って、式（Ｉ）で表される化合物を量産する効率的な製造法は未だ知られていなかった。更に、スフィンゴシン塩基部分の置換基が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基である糖脂質の合成に関しては、未だ報告が無かった。
以上のような背景下に、本発明は自己免疫疾患の治療に有用な免疫抑制作用を有する新規糖脂質及びそれらを経済的に量産する効率的な製造法を提供することを目的とする。本発明はまた物性の改善された品質の良好な糖脂質を提供することを目的とする。本発明は更にこれらの化合物を製造するために有用な合成中間体及びその製造法を提供することも目的とする。
本発明者らは、式（Ｉ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換の炭素数１〜７の鎖状アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示し、Ｒ８は置換もしくは非置換の炭素数１〜３５のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示す）で表されるスフィンゴシン塩基部分の置換基が置換もしくは非置換の炭素鎖の短い鎖状アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基である糖脂質の効率的な合成に成功し、更に式（Ｉ）で表される糖脂質の水和物が物性の改善された安定した結晶として得られることを見出し、本発明の目的を達成するに到った。
即ち、本発明に従えば、式（ＩＩ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基もしくはヘキシレン基を示す）
で表される化合物に、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）：
（Ｒ３）２ＣｕＭ，Ｒ３Ｍ／ＣｕＸ，Ｒ３Ｍ／ＢＦ３，Ｒ３Ｍ
（ＩＩＩａ） （ＩＩＩｂ） （ＩＩＩｃ） （ＩＩＩｄ）
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換の炭素数１〜７の鎖状アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示す）
で表されるアルキル金属試薬の何れか一つを作用させて、式（ＩＶ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りである）
で表される化合物とし、この式（ＩＶ）で表される化合物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、ハロゲン化アラルキルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物、アリールスルホン酸無水物又はアラルキルスルホン酸無水物を作用させて、式（Ｖ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りであり、Ｒ４はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す）
で表される化合物とし、この式（Ｖ）で表される化合物にアジド化剤を作用させて、式（ＶＩａ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りである）
で表される化合物とし、この式（ＶＩａ）で表される化合物のアセタール基を脱保護するか、或いは式（Ｖ）で表される化合物のアセタール基を脱保護して、式（ＶＩｂ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３及びＲ４は前記定義の通りである）
とし、この式（ＶＩｂ）で表される化合物にアジド化剤を作用させて、式（ＶＩＩ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３は前記定義の通りである）
で表される化合物とし、この式（ＶＩＩ）で表される化合物を再度アセタール化して、式（ＶＩＩＩａ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３は前記定義の通りであり、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はＲ５及びＲ６は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基もしくはペンチレン基を示す）
で表される化合物とするか、又は式（ＶＩＩ）で表される化合物の２つの２級水酸基が保護された式（ＶＩＩＩｂ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３は前記定義の通りであり、Ｒ７はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基又はジ（ｐ−ニトロフェニル）メチル基を示す）
で表される化合物とし、前記式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物に、式（ＩＸ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ７及びＸは前記定義の通りである）
で表される化合物を作用させて、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義の通りである）
で表される化合物とし、この式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）で表される化合物のアジド基をアミノ基に還元して、式（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義の通りである）
で表される化合物とし、この式（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）で表される化合物のアミノ基をアシル化して、式（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義の通りであり、Ｒ８は置換もしくは非置換の炭素数１〜３５のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示す）
で表される化合物とし、この式（ＸＩＩａ）で表される化合物のアセタールを脱保護して、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は前記定義の通りである）
で表される化合物とし、前記式（ＸＩＩｂ）又は（ＸＩＩＩ）で表される化合物の残りの保護基を脱保護する式（Ｉ）：
Figure 0004742220
（式中、Ｒ３及びＲ８は前記定義の通りである）
で表される糖脂質誘導体の製造法が提供される。
本発明に従えば、また前記式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）、式（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）、式（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）及び式（ＸＩＩＩ）の各化合物が提供される。
本発明に従えば、更に、前記式（Ｉ）において、Ｒ３が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（ｍは１０〜２５の整数を示す）、アルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換もしくは非置換のＣ６〜Ｃ３５のアリール基、又はアルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のＣ７〜Ｃ３５のアラルキル基を表す新規糖脂質が提供される。
本発明に従えば、更にまた、前記式（Ｉ）において、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ｎは０及び４〜６の整数を示す）、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（式中、ｍは１０〜２５の整数を示す）、アルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ３５のアリール基、又はアルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ３５のアラルキル基を表す糖脂質を有効成分として含むＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランスがＴｈ１に偏倚した疾患又はＴｈ１細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬又はＴｈ２型サイトカイン産生誘導剤が提供される。Ｔｈ２型サイトカインとは、ＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−１０等のＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランスをＴｈ２に偏倚させるサイトカインである。
式（Ｉ）で表される糖脂質は、本発明によれば以下に示す方法により合成することができる。それらの方法を順次説明する。
先ず、前記出発物質（ＩＩ）は、以下に反応式に示すように、公知の出発物質（ＸＶ）より、化合物（ＸＶＩ）を得、次いで化合物（ＸＶＩＩ）へ変換後、化合物（ＩＩ）を得る（工程１）。この化合物（ＩＩ）と有機金属試薬（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）との反応により化合物（ＩＶ）を得（工程２）、化合物（Ｖ）を経由して化合物（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）へ変換し（工程３）、これらの化合物（ＶＩａｂ）から化合物（ＶＩＩ）を得、そして化合物（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）へ変換する（工程４）。次に、この化合物（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）と化合物（ＩＸ）との反応により、化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）を得（工程５）、化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）から化合物（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）を得、化合物（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）へ変換し（工程６）、そして化合物（ＸＩＩａ）から誘導される化合物（ＸＩＩＩ）又は工程６で得られた（ＸＩＩｂ）より目的とする化合物（Ｉ）が得られる（工程７）。以下、これらの工程１〜工程７を詳しく説明する。
工程１
公知の出発原料Ｄ−アラビトール（ＸＶ）から、式（ＩＩ）の化合物を合成することができる。
Figure 0004742220
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基もしくはヘキシレン基を示し、Ｒ９はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。ここで好ましいアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン置換したメチル基などのＣ１〜Ｃ４アルキル基（好ましいハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原子）が挙げられる。アルキル基の好ましい置換基としては、ハロゲン原子の他、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基などがあげられる。好ましいアリール基としては、炭素数６〜１２のアリール基で具体的にはフェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基などがあげられ、これらはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基などの基で置換されていてもよく、具体的には４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−シアノ基、４−トリフルオロメチル基などが挙げられる。
上記反応において、式（ＸＶ）で表されるＤ−アラビトールはアセタール化反応を用いて式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。この化合物（ＸＶＩ）の合成は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。一例を挙げれば、化合物（ＸＶ）をベンゼン、トルエン、ジオキサン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒中、例えば−２０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃で１〜３０当量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸又は塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸の存在下、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、ペンタナール、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、フェニルアセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、ｐ−トルアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、２−ナフチルアルデヒド等と反応させる方法を利用することができる。
上記の方法により得られた化合物（ＸＶＩ）は、そのまま化合物（ＸＶＩＩ）を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
次に、化合物（ＸＶＩ）を塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、例えば−２０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜８０℃で、１〜５当量の塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化１−プロパンスルホニル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｍ−トルエンスルホニル、塩化ｏ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル、フッ化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロ−α−トルエンスルホニル、フッ化α−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤と１〜７２時間反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。この際、驚くべきことに触媒量（例えば化合物（ＸＶＩ）１モル当り０．０１〜２モル）のジｎ−ブチルスズオキシドを加えることにより、化合物（ＸＶＩ）の一級水酸基が選択的にスルホニル化され、反応が短時間で進行することが分かった。
上記の方法により得られた化合物（ＸＶＩＩ）は、そのまま化合物（ＩＩ）を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
化合物（ＸＶＩＩ）は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、例えば−２０℃〜１２０℃、好ましくは−１０℃〜８０℃でナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基で、処理することにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
本工程により得られた化合物（ＩＩ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程２
工程１で得られた式（ＩＩ）で表される化合物に、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）で表される有機金属試薬を反応させることにより、式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。
Figure 0004742220
式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りであり、Ｒ３は置換又は非置換の炭素数１〜７の鎖状アルキル基（好ましい置換基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソブチル基、シクロヘプチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基などがあげられる）、置換又は非置換の、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を示し（好ましい置換基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基などがあげられる）、置換又は非置換の、好ましくは炭素数６〜１８のアリール基、例えばフェニル基、ピリジル基、ナフチル基を示し（好ましい置換基としてはメチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子、フェニル基、２−フルオロフェニル基、フェノキシ基、フェニルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルオキシ基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基、シアノ基、シクロヘプチル基、シクロヘプチルオキシ基などがあげられる）、置換又は非置換の、好ましくは炭素数７〜１８のアラルキル基、例えばフェニルメチル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基、ナフリルメチル基を示し（好ましい置換基としてはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルオキシ基などがあげられる）、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩを示し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を示す。
即ち、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）又はフッ化ホウ素の存在下又は非存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の不活性溶媒又はそれらの混合溶媒中、例えば−７８℃〜０℃、好ましくは−５０℃〜−１０℃で、化合物（ＩＩ）に対して１〜６当量のアルキルリチウム試薬又はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を加え、同温度で１〜５時間攪拌する。その中に化合物（ＩＩ）を加え、更に１〜５時間攪拌することにより、目的とする化合物（ＩＶ）を得ることができる。
上記の方法により得られた化合物（ＩＶ）は、そのまま化合物（Ｖ）を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程３
工程２で得られた式（ＩＶ）で表される化合物は化合物（Ｖ）に変換後、アジド化反応を行うことにより、式（ＶＩａ）で表される化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｖ）を脱アセタール化して式（ＶＩｂ）で表される化合物を得ることができる。
Figure 0004742220
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りであり、Ｒ４はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。
化合物（ＩＶ）を無溶媒条件下、又は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、例えば−２０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜８０℃で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、１〜５当量の塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化１−プロパンスルホニル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロ−α−トルエンスルホニル、フッ化α−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤と、例えば１〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。
本反応により得られた化合物（ＩＶ）は、そのまま化合物（Ｖ）を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
次に、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で、化合物（Ｖ）を１〜５０当量のアジ化ナトリウム、アジ化リチウムと反応させることにより、化合物（ＶＩ）を得ることが出来る。この際、本反応においては、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を添加してもよい。
また、化合物（Ｖ）を常法により脱アセタール化して化合物（ＶＩａ）を得ることが出来る。脱アセタールの条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。例えば、化合物（Ｖ）を塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の無機酸又は有機酸とメタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒の混合液中、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、攪拌することにより、化合物（ＶＩａ）を得ることができる。更に、化合物（Ｖ）においてＲ１とＲ２の両方又は何れか一方の置換基が置換されていてもよいアリール基を表わす場合、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２等の存在下、４−メチルシクロヘキセンを加えて加熱還流するか、又は室温で水素添加することにより、化合物（ＶＩａ）を得ることができる。
工程４
工程３で得られた式（ＶＩａ）で表される化合物を脱アセタール化するか、或いは式（ＶＩｂ）で表される化合物へのアジド化反応により化合物（ＶＩＩ）を得、改めてアセタール化することにより、式（ＶＩＩＩａ）で表される化合物を得ることができる。また、化合物（ＶＩＩ）の一級水酸基を選択的にトリチル化した後、残りの水酸基をアリールメチルエーテル誘導体に変換し、脱トリチル化することにより、化合物（ＶＩＩＩｂ）を得ることができる。
Figure 0004742220
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りであり、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素原子、置換又は非置換の、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基（好ましい置換基はフッ素原子、メトキシ基などをあげることができる）、置換又は非置換の炭素数６〜１２のアリール基（例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ナフチル基）、置換又は非置換の、好ましくは炭素数７〜１２のアラルキル基（好ましい置換基はメチル基、エチル基、フッ素原子、メトキシ基などをあげることができる）を示すか、又はＲ５及びＲ６は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基又はペンチレン基を示し、Ｒ７はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基又はジ（ｐ−ニトロフェニル）メチル基を示す。
先ず、化合物（ＶＩａ）を常法により脱アセタール化して化合物（ＶＩＩ）を得る。脱アセタールの条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多くの方法を用いることができる。例えば、化合物（ＶＩ）を塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の無機酸又は有機酸とメタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒の混合液中、例えば−１０℃〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、攪拌することにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
また、化合物（ＶＩｂ）に対して、工程３の化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩａ）への変換と同様のアジド化反応を行うことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。即ち、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、化合物（ＶＩｂ）を１〜５０当量のアジ化ナトリウム、アジ化リチウムと０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で、反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。この際、本反応においては、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を添加してもよい。
本反応により得られた化合物（ＶＩＩ）は、そのまま化合物（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
次に、化合物（ＶＩＩ）に対してアセタール化反応を行うことにより、化合物（ＶＩＩＩａ）を得ることができる。アセタール化の条件は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多くの方法を用いることができる。即ち、化合物（ＶＩＩ）を有機酸又は無機酸の存在下、無溶媒条件下、又はジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、例えば０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で、アセタール化試薬と反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩａ）を得ることができる。この際、アセタール化試薬としては、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、２−エトキシプロペン、ベンズアルデヒド、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、シクロヘキサノン、シクロヘキサノンジメチルアセタール、シクロペンタノン、シクロペンタノンジメチルアセタール等を用いることができる。
また、化合物（ＶＩＩ）の一級水酸基をトリチル化、続いて他の二級水酸基をアリールメチル化した後、脱トリチル化することにより、化合物（ＶＩＩＩｂ）を得ることができる。トリチル化の条件としては、例えば０．８〜２当量の臭化トリチル又は塩化トリチルを、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム、カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基存在下、例えば−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で反応させる条件が挙げられる。また、アリールメチル化剤としては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｍ−メトキシベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルクロリド、ｐ−ニトロベンジルブロミド等が挙げられ、アリールメチル化の反応条件としては上記のトリチル化の条件を用いることができる。また、脱トリチル化の条件としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができ、例えば、無溶媒条件下、又は塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の溶媒中、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸又は硫酸銅（ＩＩ）の存在下、例えば−５０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃で反応させる条件が挙げられる。
本反応により得られた化合物（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）は、そのまま化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程５
工程４で得られた式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）で表される化合物の化合物（ＩＸ）とのグリコシデーション反応により、化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）を得ることができる。
Figure 0004742220
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは前記定義の通りである。
即ち、化合物（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）を、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エーテル、テトラヒフドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒又はそれらの混合液中、三フッ化ホウ素、過塩素酸銀、塩化スズ（ＩＩ）、四塩化チタン、四塩化スズ等のＬｅｗｉｓ酸又は臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のハロゲン化アンモニウム塩存在下、例えば−１００℃〜５０℃、好ましくは−７８℃〜３０℃で、化合物（ＩＸ）と反応させることにより、化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）を得ることができる。本反応に用いるＬｅｗｉｓ酸やハロゲン化アンモニウム塩は単独又は複数の組み合わせでもよく、また、その際に必要に応じてモレキュラーシーブを添加してもよい。
本反応により得られた化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程６
工程５で得られた式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）で表される化合物のアジド基をアミノ基に還元して化合物（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）を得、続くカルボン酸誘導体とのアミド化反応により、化合物（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）を得ることができる。
Figure 0004742220
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは前記定義の通りであり、Ｒ８は置換又は非置換の炭素数１〜３５のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示す。
先ず、アジド基をアミノ基に選択的に還元する反応においては、化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）を、亜鉛／塩酸、水素化リチウムアルミニウム等の金属試薬やトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等のトリアリールフォスフィン或いはトリアルキルフォスフィンで処理するか、或いはＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ、Ｐｄ−ＢａＳＯ４、ＰｔＯ２等の存在下、室温で水素添加することにより、化合物（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）へ変換することができる。
次に、得られた化合物（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）をカルボン酸とのアミド化反応により、化合物（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）に誘導することができる。アミド化反応は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多くの方法を利用することができる。一例を挙げれば、化合物（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）を、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒフドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、カルボン酸の活性化剤存在下、例えば−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で、対応するカルボン酸と反応させることにより、化合物（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）が得られる。カルボン酸の活性化試薬としては、四塩化ケイ素、無水酢酸、塩化アセチル、クロル炭酸エチル、ヨウ化２−ヨード−１−メチルピリジニウム、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ジフェニルホスフィニルクロライド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ＤＣＣ、塩酸１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド、エトキシアセチレン、トリメチルシリルエトキシアセチレン、カルボジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニデート等が挙げられる。また、必要に応じてｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸等の酸又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン等の塩基を加えても良い。
本反応により得られた化合物（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）並びに化合物（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）は、そのまま次工程の原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。
工程７
工程６で得られた式（ＸＩＩａ）で表される化合物を脱アセタール化して化合物（ＸＩＩＩ）を得、脱アリールメチル化することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。また、式（ＸＩＩｂ）で表される化合物を脱アリールメチル化することによっても、同様に化合物（Ｉ）を得ることができる。
Figure 0004742220
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は前記定義の通りである。
脱アセタール化及び脱アリールメチル化の条件としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多彩な方法を用いることができる。例えば、脱アセタール化の条件としては、工程４の中で示した方法により、実施可能である。また、脱アリールメチル化の条件としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２等の存在下、４−メチルシクロヘキセンを加えて加熱還流するか、或いは室温で水素添加する条件が挙げられる。
本反応により得られた化合物化合物（ＸＩＩａ）は、そのまま化合物（ＸＩＩＩ）の製造原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。また、本反応により得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明の式（Ｉ）において、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ｎは０及び４〜６の整数を示す）、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基又は置換又は非置換のアラルキル基を示し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（式中、ｍは１０〜２５の整数を示す）、アルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のＣ６〜Ｃ３５のアリール基、又はアルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のＣ７〜Ｃ３５のアラルキル基を表す糖脂質、並びに式（Ｉ）中、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３（ｎは０〜６の整数を表す）、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を表し、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（ｍは１０〜２５の整数を表す）を表す糖脂質の水和物は、Ｔｈ１／Ｔｈ２免疫バランスがＴｈ１に偏倚した疾患又はＴｈ１細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬の有効成分として有用であり、またＴｈ２型サイトカイン産生誘導剤の有効成分としても有用である。
本発明の式（Ｉ）の糖脂質は、低毒性であり、例えば化合物１０７を５週齢のマウスに投与した実験では、一回あたり３００μｇ／ｋｇの週２回、４ヶ月にわたる腹腔内投与を受けた１０例全例が生存していた。本発明の化合物（Ｉ）の製造においては、従来のα−ＧａｌＣｅｒと同様にスフィンゴシン塩基部分の炭素鎖の導入工程をＷｉｔｔｉｇ反応で実施した場合、低収率であり、実用的な合成法には成りえなかった。本発明では、エポキシ中間体への有機金属試薬を用いる付加反応により、スフィンゴシン塩基部分の炭素鎖の導入を効率的に行っており、式（Ｉ）で表されるスフィンゴシン塩基部分の置換基が置換もしくは非置換の炭素鎖の短い鎖状アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基である糖脂質を簡便に高収率で製造することができる。また、本発明の式（Ｉ）の糖脂質の水和物においては、物性及び品質の改善が見られた。例えば、化合物１０７は明確な融点を示さずに１２０℃又はそれ以上で徐々に融解し、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）や粉末Ｘ線結晶解析においても結晶性を示さないが、化合物１０７の一水和物である化合物１２９においては、融点が１４２〜１４５℃であり、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）や粉末Ｘ線結晶解析において明確な結晶性を示すことが分った。即ち、本発明に従えば品質の一定した製品を大量に安定供給することが可能である。本発明の糖脂質（Ｉ）は、それ自体単独で投与しても良いが、所望により他の通常の薬理学的に許容される汎用の担体と共に、目的とする製剤に調製することができる。即ち糖脂質（Ｉ）を有効成分として単独、又は汎用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的又は非経口的に投与することができる。
本発明のＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランスがＴｈ１に偏倚した疾患又はＴｈ１細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬又はＴｈ２型サイトカイン産生誘導剤としての投与量は、患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇ／日／／人、好ましくは０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／日／人である。
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないことはいうまでもない。
参考例１：１，３−０−ベンジリデン−５−０−［（４−メチルフェニル）ス ルフォニル］−Ｄ−アラビトール（化合物１）の合成
Ｄ−アラビトール及びベンズアルデヒドより合成可能な１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビトール（Ｒ．Ｗｉｌｄら，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，５，７５５−７６４）（３４．０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．２Ｌ）懸濁液に、氷冷下、酸化ジブチルすず（７０２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２７．０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ、更にトリエチルアミン（１９．７ｍｌ，１４１ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で２１時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、表題化合物５５．３ｇ（収率９９％）を得た。
参考例２：４，５−アンハイドロ−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビ トール（化合物２）の合成
参考例１で合成した化合物１（５１．１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の脱水テトラハイドロフラン（８００ｍｌ）溶液に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド（１８．１ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で３８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出（３回）、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、表題化合物２６．２ｇ（収率９２％）を得た。
実施例１：１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ノナン テトラオール（化合物３）の合成
ヨウ化銅（Ｉ）（４２．９ｇ，２２５ｍｍｏｌ）の脱水テトラハイドロフラン（５６０ｍｌ）懸濁液に、２．６４Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（３４１ｍｌ，９００ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、−３０℃〜−１０℃で３０分〜２時間攪拌した。次いで、実施例２で合成した化合物２（５０．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）の脱水テトラハイドロフラン（４００ｍｌ）溶液を−４０℃で滴下し、−３０℃〜−２０℃で約３時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮し、表題化合物５８．４ｇ（収率９３％）を得た。
実施例２：１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−オクタ ンテトラオール（化合物４）の合成
化合物２と２Ｍ臭化プロピルマグネシウム／テトラハイドロフラン溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例３：１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ヘプタ ンテトラオール（化合物５）の合成
化合物２と１．０Ｍ臭化エチルマグネシウム／テトラハイドロフラン溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例４：１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ヘキサ ンテトラオール（化合物６）の合成
化合物２と１．０Ｍメチルリチウム／ジチルエーテル溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例５：１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−デカン テトラオール（化合物７）の合成
化合物２と２．０Ｍ臭化ペンチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例６：６−フェニル−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビノ−１，２ ，３，４−ヘキサンテトラオール（化合物８）の合成
化合物２と２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム／テトラハイドロフラン溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例７：５−シクロペンチル−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−アラビ ノ−１，２，３，４−ペンタンテトラオール（化合物９）の合成
化合物２と１．０Ｍ臭化シクロペンチルマグネシウム／テトラハイドロフラン溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例８：５−（４−メチルフェニル）−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ− アラビノ−１，２，３，４−ペンタンテトラオール（化合物１０）の合成
化合物２と１．０Ｍ臭化ｐ−トリルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例９：５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，３−０−ベンジリデ ン−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ペンタンテトラオール（化合物１１）の 合成
化合物２と１．０Ｍ塩化２−ピリジニルマグネシウム／テトラハイドロフラン溶液を用い、化合物３の合成と同様にして表題化合物を得た。
実施例１０：１，３−０−ベンジリデン−２−０−メタンスルホニル−Ｄ− アラビノ−１，２，３，４−ノナンテトラオール（化合物１２）の合成
実施例１で合成した化合物３（３．９０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１４２ｍｌ）溶液に、−４０℃で塩化メタンスルホニル（１．０５ｍｌ）を滴下し、反応混合物を−４０℃〜−３０℃で５時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮、次いでトルエンを用いて共沸（２回）させた後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより、表題化合物４．６５ｇ（収率９３％）を得た。
実施例１１：１，３−０−ベンジリデン−２−０−メタンスルホニル−Ｄ− アラビノ−１，２，３，４−オクタンテトラオール（化合物１３）の合成
実施例２で合成した化合物４より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２：１，３−０−ベンジリデン−２−０−メタンスルホニル−Ｄ− アラビノ−１，２，３，４−ヘプタンテトラオール（化合物１４）の合成
実施例３で合成した化合物５より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１３：１，３−０−ベンジリデン−２−０−メタンスルホニル−Ｄ− アラビノ−１，２，３，４−ヘキサンテトラオール（化合物１５）の合成
実施例４で合成した化合物６より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１４：１，３−０−ベンジリデン−２−０−メタンスルホニル−Ｄ− アラビノ−１，２，３，４−デカンテトラオール（化合物１６）の合成
実施例５で合成した化合物７より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１５：６−フェニル−１，３−０−ベンジリデン−２−０−メタンス ルホニル−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ヘキサンテトラオール（化合物 １７）の合成
実施例６で合成した化合物８より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１６：５−シクロペンチル−１，３−０−ベンジリデン−２−０−メ タンスルホニル−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ペンタンテトラオール（ 化合物１８）の合成
実施例７で合成した化合物９より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１７：５−（４−メチルフェニル）−１，３−０−ベンジリデン−２− ０−メタンスルホニル−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ペンタンテトラオ ール（化合物１９）の合成
実施例８で合成した化合物１０より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１８：５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，３−０−ベンジリデ ン−２−０−メタンスルホニル−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ペンタンテ トラオール（化合物２０）の合成
実施例９で合成した化合物１１より、実施例１０と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１９：２−アジド−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−リボ−１，３，４− ノナントリオール（化合物２１）の合成
実施例１０で合成した化合物１２（４．６０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１２８ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１０．０ｇ）を加え、１１０℃で７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄（２回）、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製することにより、表題化合物１．５３ｇ（収率３９％）を得た。
実施例２０：２−アジド−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−リボ−１，３，４− オクタントリオール（化合物２２）の合成
実施例１１で合成した化合物１３より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２１：２−アジド−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−リボ−１，３，４− ヘプタントリオール（化合物２３）の合成
実施例１２で合成した化合物１４より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２２：２−アジド−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−リボ−１，３，４− ヘキサントリオール（化合物２４）の合成
実施例１３で合成した化合物１５より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２３：２−アジド−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ−リボ−１，３，４− デカントリオール（化合物２５）の合成
実施例１４で合成した化合物１６より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２４：６−フェニル−２−アジド−１，３−０−ベンジリデン−Ｄ− リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化合物２６）の合成
実施例１５で合成した化合物１７より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２５：５−シクロペンチル−２−アジド−１，３−０−ベンジリデン −Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物２７）の合成
実施例１６で合成した化合物１８より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２６：５−（４−メチルフェニル）−２−アジド−１，３−０−ベンジ リデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物２８）の合成
実施例１７で合成した化合物１９より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２７：５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−アジド−１，３−０ −ベンジリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物２９ ）の合成
実施例１８で合成した化合物２０より、実施例１９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例２８：２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合 物３０）の合成
実施例１９で合成した化合物２１（１１．４ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍｌ）溶液に、氷冷下６Ｎ塩酸水溶液（１７．８ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をトリエチルアミン或いは炭酸カリウムにて中和後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）にて精製することにより、表題化合物６．１ｇ（収率７９％）を得た。
実施例２９：２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタントリオール（化 合物３１）の合成
実施例２０で合成した化合物２２より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３０：２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘプタントリオール（化 合物３２）の合成
実施例２１で合成した化合物２３より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３１：２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化 合物３３）の合成
実施例２２で合成した化合物２４より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３２：２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−デカントリオール（化合 物３４）の合成
実施例２３で合成した化合物２５より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３３：６−フェニル−２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサント リオール（化合物３５）の合成
実施例２４で合成した化合物２６より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３４：５−シクロペンチル−２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−ペン タントリオール（化合物３６）の合成
実施例２５で合成した化合物２７より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３５：５−（４−メチルフェニル）−２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４ −ペンタントリオール（化合物３７）の合成
実施例２６で合成した化合物２８より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３６：５−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−アジド−Ｄ−リボ −１，３，４−ペンタントリオール（化合物３８）の合成
実施例２７で合成した化合物２９より、実施例２８と同様にして表題化合物を合成した。
実施例３７：２−０−メタンスルホニル−Ｄ−アラビノ−１，２，３，４−ノナ ンテトラオール（化合物３９）の合成
実施例１０で合成した化合物１２（８７．０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（４５ｍｇ）を加え、常圧、室温で終夜攪拌する事により水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、表題化合物６５．７ｍｇ（収率１００％）を得た。
実施例３８：２−アジド−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合 物３０）の合成
実施例３７で合成した化合物３９（３６．９ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ）を加え、９５℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄（２回）、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）にて精製することにより、表題化合物１７．２ｍｇ（収率５８％）を得た。
実施例３９：２−アジド−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３， ４−ノナントリオール（化合物４０）の合成
実施例２８で合成した化合物３０（４．００ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）のジメトキシプロパン（７３ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物にメタノールを加え、室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより、表題化合物３．６１ｇ（収率７５％）を得た。
実施例４０：２−アジド−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３， ４−オクタントリオール（化合物４１）の合成
実施例２９で合成した化合物３１より、実施例３９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例４１：２−アジド−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３， ４−ヘプタントリオール（化合物４２）の合成
実施例３０で合成した化合物３２より、実施例３９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例４２：２−アジド−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３， ４−ヘキサントリオール（化合物４３）の合成
実施例３１で合成した化合物３３より、実施例３９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例４３：２−アジド−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３， ４−デカントリオール（化合物４４）の合成
実施例３２で合成した化合物３４より、実施例３９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例４４：６−フェニル−２−アジド−３，４−０−イソプロピリデン− Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化合物４５）の合成
実施例３３で合成した化合物３５より、実施例３９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例４５：５−シクロペンチル−２−アジド−３，４−０−イソプロピリ デン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物４６）の合成
実施例３３で合成した化合物３５より、実施例３９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例４６：５−（４−メチルフェニル）−２−アジド−３，４−０−イソプ ロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物４７）の 合成
実施例３４で合成した化合物３６より、実施例３９と同様にして表題化合物を合成した。
実施例４７：２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−ノナントリオール（化合物４８）の合成
乾燥させたモレキュラーシーブス（４Ａ，粉末）（１．９６ｇ）に、実施例３９で合成した化合物４０（４３１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及びフッ化２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（Ｈａｙａｓｈｉら，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８４，１７４７）（１．２２ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の脱水クロロホルム（３９ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで三フッ化ホウ素−エーテル錯体（２０１μｌ，１．５９ｍｍｏｌ）の脱水クロロホルム（７ｍｌ）溶液を、−５０℃で滴下し、反応混合物を−５０℃〜−３０℃で６時間、０℃で終夜攪拌した。モレキュラーシーブスを濾去後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物をクロロホルムにて抽出、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）にて精製することにより、表題化合物７１２ｍｇ（収率５７％）を得た。
実施例４８：２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−ノナントリオール（化合物４８）の合成
乾燥させたモレキュラーシーブス（４Ａ，粉末）（３４０ｍｇ）のトルエン（３．４ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１．４ｍｌ）の混合懸濁液に、実施例３９で合成した化合物４０（１００ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）、２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノースより合成可能な臭化２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（Ｓｐｏｈｒら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．．２００１，７９，２３８）（４２８ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３７７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物にメタノール（０．１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、ろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製することにより、表題化合物２０６ｍｇ（収率６８％）を得た。
実施例４９：２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−オクタントリオール（化合物４９）の合成
実施例４０で合成した化合物４１より、実施例４７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５０：２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−ヘプタントリオール（化合物５０）の合成
実施例４１で合成した化合物４２より、実施例４７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５１：２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−ヘキサントリオール（化合物５１）の合成
実施例４２で合成した化合物４３より、実施例４７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５２：２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−デカントリオール（化合物５２）の合成
実施例４３で合成した化合物４４より、実施例４７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５３：６−フェニル−２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリ デン−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化合物５３）の合成
実施例４４で合成した化合物４５より、実施例４７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５４：５−シクロペンチル−２−アジド−１−０−（２，３，４，６−テト ラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプ ロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物５４）の 合成
実施例４５で合成した化合物４６より、実施例４７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５５：５−（４−メチルフェニル）−２−アジド−１−０−（２，３，４，６ −テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０− イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物 ５５）の合成
実施例４６で合成した化合物４７より、実施例４７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５６：２−アミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−ノナントリオール（化合物５６）の合成
実施例４７で合成した化合物４８（２．５８ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２６０ｍｌ）溶液に、パラジウム−炭酸カルシウム（鉛被毒化済）（リンドラー触媒）（２．６０ｇ）を加え、常圧、室温で終夜攪拌する事により水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、表題化合物２．４６ｇ（収率９９％）を得た。
実施例５７：２−アミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−オクタントリオール（化合物５７）の合成
実施例４９で合成した化合物４９より、実施例５６と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５８：２−アミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−ヘプタントリオール（化合物５８）の合成
実施例５０で合成した化合物５０より、実施例５６と同様にして表題化合物を合成した。
実施例５９：２−アミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−デカントリオール（化合物５９）の合成
実施例５１で合成した化合物５１より、実施例５６と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６０：６−フェニル−２−アミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリ デン−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化合物６０）の合成
実施例５３で合成した化合物５３より、実施例５６と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６１：５−シクロペンチル−２−アミノ−１−０−（２，３，４，６−テト ラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプ ロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物６１）の 合成
実施例５４で合成した化合物５４より、実施例５６と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６２：５−（４−メチルフェニル）−２−アミノ−１−０−（２，３，４，６ −テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０− イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物 ６２）の合成
実施例５５で合成した化合物５５より、実施例５６と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６３：２−テトラコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ −０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロ ピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物６３）の合成
ｎ−テトラコサン酸（１．２２ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）及び塩化メチレン（２１０ｍｌ）混合懸濁液に、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６１ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３６ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に、実施例５６で合成した化合物５６（２．４６ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍｌ，７．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍｌ）溶液を加え、３０℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル＝４／１の混合溶媒で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）にて精製することにより、表題化合物３．２５ｇ（収率８９％）を得た。
実施例６４：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリ デン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物６４）の合成
実施例５６で合成した化合物５６とトリコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６５：２−ドコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０− ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデ ン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物６５）の合成
実施例５６で合成した化合物５６とドコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６６：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリ デン−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタントリオール（化合物６６）の合成
実施例５７で合成した化合物５７とトリコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６７：２−ドコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０− ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデ ン−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘプタントリオール（化合物６７）の合成
実施例５８で合成した化合物５８とドコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６８：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリ デン−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化合物６８）の合成
実施例５１で合成した化合物５１を、実施例５６と同様に水素添加して得られた化合物と、トリコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例６９：２−ドコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０− ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデ ン−Ｄ−リボ−１，３，４−デカントリオール（化合物６９）の合成
実施例５９で合成した化合物５９とドコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７０：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリ デン−Ｄ−リボ−１，３，４−デカントリオール（化合物７０）の合成
実施例５９で合成した化合物５９とｎ−トリコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７１：６−フェニル−２−テトラコサノイルアミノ−１−０−（２，３ ，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４− ０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化 合物７１）の合成
実施例６０で合成した化合物６０とｎ−テトラコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７２：５−シクロペンチル−２−テトラコサノイルアミノ−１−０ −（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル） −３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオー ル（化合物７２）の合成
実施例６１で合成した化合物６１とｎ−テトラコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７３：５−（４−メチルフェニル）−２−テトラコサノイルアミノ −１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノ シル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタント リオール（化合物７３）の合成
実施例６２で合成した化合物６２とｎ−テトラコサン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７４：２−（３−フェニルプロパノイルアミノ）−１−０−（２，３，４，６ −テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０− イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物７４ ）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と３−フェニルプロパン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７５：２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）−１−０−（２，３，４，６ −テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０− イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物７５ ）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と５−フェニルペンタン酸より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７６：２−［３−（４−オクチルオキシフェニル）プロパノイルアミ ノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナン トリオール（化合物７６）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と３−（４−オクチルオキシフェニル）プロパン酸（Ｗｉｓｓｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４７７９．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７７：２−［３−（４−ヘキサデカニルオキシフェニル）プロパノイ ルアミノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラ クトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４− ノナントリオール（化合物７７）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と３−（４−ヘキサデカニルオキシフェニル）プロパン酸（Ｗｉｓｓｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４７７９．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７８：２−｛５−［４−（４−オクチルベンゾイルアミノ）フェニル］ ペンタノイルアミノ｝−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ −１，３，４−ノナントリオール（化合物７８）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と５−［４−（４−オクチルベンゾイルアミノ）フェニル］ペンタン酸（Ｗｉｓｓｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３ ５，４７７９．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例７９：２−［３−（４−オクタデシルフェニル）プロパノイルアミノ ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラ ノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナント リオール（化合物７９）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と３−（４−オクタデシルフェニル）プロパン酸（Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，２２０２．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８０：２−（４−ノナデシルベンゾイルアミノ）−１−０−（２，３，４，６ −テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０− イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物８０ ）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と４−ノナデシル安息香酸（Ｐａｒｋｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，７８１．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８１：２−［５−（４−テトラデシル−１−ピペラジニル）ペンタノ イルアミノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガ ラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４ −ノナントリオール（化合物８１）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と５−（４−テトラデシル−１−ピペラジニル）ペンタン酸（Ｂｕｚａｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２，１４９．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８２：２−［５−（４−ヘキシルオキシフェニル）ペンタノイルアミ ノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナン トリオール（化合物８２）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と５−（４−ヘキシルオキシフェニル）ペンタン酸（Ｒｏｎａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，３６２９．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８３：２−［５−（４−テトラデシルオキシフェニル）ペンタノイル アミノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラク トピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−１，３，４−ノ ナントリオール（化合物８３）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と５−（４−テトラデシルオキシフェニル）ペンタン酸（Ｒｏｎａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，３６２９．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８４：２−｛５−（４’−ペンチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル）ペンタノイルアミノ｝−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル −α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，４−０−イソプロピリデン−Ｄ− リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物８４）の合成
実施例５６で合成した化合物５６と５−（４’−ペンチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ペンタン酸（Ｓａｋａｇｕｃｈｉら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，５，６２４．）より、実施例６３と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８５：２−テトラコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ −０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４− ノナントリオール（化合物８５）の合成
実施例６３で合成した化合物６３（８９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）／塩化メチレン（５ｍｌ）／４Ｎ塩酸−ジオキサン（１００μｌ）混合溶液を室温で２時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、表題化合物７０ｍｇ（収率８２％）を得た。また、表題化合物は、化合物６３の８０％酢酸水混合液を４５℃で終夜攪拌後、反応混合物を減圧濃縮することによっても得られた。
実施例８６：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナ ントリオール（化合物８６）の合成
実施例６４で合成した化合物６４より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８７：２−ドコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０− ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナン トリオール（化合物８７）の合成
実施例６５で合成した化合物６５より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８８：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−オク タントリオール（化合物８８）の合成
実施例６６で合成した化合物６６より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例８９：２−ドコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０− ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘプタ ントリオール（化合物８９）の合成
実施例６７で合成した化合物６７より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９０：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキ サントリオール（化合物９０）の合成
実施例６８で合成した化合物６８より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９１：２−ドコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０− ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−デカン トリオール（化合物９１）の合成
実施例６９で合成した化合物６９より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９２：２−トリコサノイルアミノ−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０ −ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−デカ ントリオール（化合物９２）の合成
実施例７０で合成した化合物７０より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９３：６−フェニル−２−テトラコサノイルアミノ−１−０−（２，３ ，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リ ボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化合物９３）の合成
実施例７１で合成した化合物７１より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９４：５−シクロペンチル−２−テトラコサノイルアミノ−１−０ −（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル） −Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物９４）の合成
実施例７２で合成した化合物７２より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９５：５−（４−メチルフェニル）−２−テトラコサノイルアミノ −１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノ シル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオール（化合物９５）の合成
実施例７３で合成した化合物７３より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９６：２−（３−フェニルプロパノイルアミノ）−１−０−（２，３，４，６ −テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ− １，３，４−ノナントリオール（化合物９６）の合成
実施例７４で合成した化合物７４より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９７：２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）−１−０−（２，３，４，６ −テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ− １，３，４−ノナントリオール（化合物９７）の合成
実施例７５で合成した化合物７５より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９８：２−［３−（４−オクチルオキシフェニル）プロパノイルアミ ノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物９８）の合 成
実施例７６で合成した化合物７６より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例９９：２−［３−（４−ヘキサデカニルオキシフェニル）プロパノイ ルアミノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラ クトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物９９ ）の合成
実施例７７で合成した化合物７７より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１００：２−｛５−［４−（４−オクチルベンゾイルアミノ）フェニル］ ペンタノイルアミノ｝−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α −Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（ 化合物１００）の合成
実施例７８で合成した化合物７８より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０１：２−［３−（４−オクタデシルフェニル）プロパノイルアミ ノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１０１）の合 成
実施例７９で合成した化合物７９より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０２：２−（４−ノナデシルベンゾイルアミノ）−１−０−（２，３，４， ６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ −１，３，４−ノナントリオール（化合物１０２）の合成
実施例８０で合成した化合物８０より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０３：２−［５−（４−テトラデシル−１−ピペラジニル）ペンタノ イルアミノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガ ラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１ ０３）の合成
実施例８１で合成した化合物８１より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０４：２−［５−（４−ヘキシルオキシフェニル）ペンタノイルア ミノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラクト ピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１０４）の 合成
実施例８２で合成した化合物８２より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０５：２−［５−（４−テトラデシルオキシフェニル）ペンタノイ ルアミノ］−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル−α−Ｄ−ガラ クトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１０５ ）の合成
実施例８３で合成した化合物８３より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０６：２−｛５−（４’−ペンチル−［１，１’−ビフェニル］−４− イル）ペンタノイルアミノ｝−１−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジ ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオ ール（化合物１０６）の合成
実施例８４で合成した化合物８４より、実施例８５と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０７：２−テトラコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクト ピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１０７）の 合成
実施例８５で合成した化合物８５（７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）／クロロホルム（１ｍｌ）の混合溶液に、窒素気流下、水酸化パラジウム（２５ｍｇ）を加え、常圧、室温で３時間攪拌する事により水素添加した。触媒を濾去、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を定量的（４６ｍｇ）に得た。
実施例１０８：２−トリコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１０８）の合 成
実施例８６で合成した化合物８６より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１０９：２−ドコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラ ノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１０９）の合成
実施例８７で合成した化合物８７より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１０：２−トリコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−オクタントリオール（化合物１１０）の 合成
実施例８８で合成した化合物８８より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１１：２−ドコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラ ノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘプタントリオール（化合物１１１）の合 成
実施例８９で合成した化合物８９より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１２：２−トリコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール（化合物１１２）の 合成
実施例９０で合成した化合物９０より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１３：２−ドコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラ ノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−デカントリオール（化合物１１３）の合成
実施例９１で合成した化合物９１より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１４：２−トリコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−デカントリオール（化合物１１４）の合 成
実施例９２で合成した化合物９２より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１５：６−フェニル−２−テトラコサノイルアミノ−１−０−α −Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ヘキサントリオール （化合物１１５）の合成
実施例９３で合成した化合物９３より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１６：５−シクロペンチル−２−テトラコサノイルアミノ−１− ０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタントリオ ール（化合物１１６）の合成
実施例９４で合成した化合物９４より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１７：５−（４−メチルフェニル）−２−テトラコサノイルアミノ −１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ペンタン トリオール（化合物１１７）の合成
実施例９５で合成した化合物９５より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１８：２−（３−フェニルプロパノイルアミノ）−１−０−α−Ｄ− ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物 １１８）の合成
実施例９６で合成した化合物９６より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１１９：２−（５−フェニルペンタノイルアミノ）−１−０−α−Ｄ− ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物 １１９）の合成
実施例９７で合成した化合物９７より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２０：２−［３−（４−オクチルオキシフェニル）プロパノイルア ミノ］−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナ ントリオール（化合物１２０）の合成
実施例９８で合成した化合物９８より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２１：２−［３−（４−ヘキサデカニルオキシフェニル）プロパノ イルアミノ］−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４ −ノナントリオール（化合物１２１）の合成
実施例９９で合成した化合物９９より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２２：２−｛５−［４−（４−オクチルベンゾイルアミノ）フェニル］ ペンタノイルアミノ｝−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リ ボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１２２）の合成
実施例１００で合成した化合物１００より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２３：２−［３−（４−オクタデシルフェニル）プロパノイルアミ ノ］−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナン トリオール（化合物１２３）の合成
実施例１０１で合成した化合物１０１より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２４：２−（４−ノナデシルベンゾイルアミノ）−１−０−α−Ｄ− ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物 １２４）の合成
実施例１０２で合成した化合物１０２より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２５：２−［５−（４−テトラデシル−１−ピペラジニル）ペンタノ イルアミノ］−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４ −ノナントリオール（化合物１２５）の合成
実施例１０３で合成した化合物１０３より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２６：２−［３−（４−ヘキシルオキシフェニル）ペンタノイルア ミノ］−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナ ントリオール（化合物１２６）の合成
実施例１０４で合成した化合物１０４より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２７：２−［３−（４−テトラデシルオキシフェニル）ペンタノイ ルアミノ］−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４− ノナントリオール（化合物１２７）の合成
実施例１０５で合成した化合物１０５より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２８：２−｛５−（４’−ペンチル−［１，１’−ビフェニル］−４− イル）ペンタノイルアミノ｝−１−０−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ −リボ−１，３，４−ノナントリオール（化合物１２８）の合成
実施例１０６で合成した化合物１０６より、実施例１０７と同様にして表題化合物を合成した。
実施例１２９：２−テトラコサノイルアミノ−１−０−α−Ｄ−ガラクト ピラノシル−Ｄ−リボ−１，３，４−ノナントリオール １水和物（化合 物１２９）の合成
実施例１０７で合成した化合物１０７をエタノール−水（１０：１）より再結晶し、表題化合物を得た。
ｍｐ：１４２−１４５℃（ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ）．［α］Ｄ ３０：＋５３．９（ｃ＝０．５，ｐｙ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．Ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ７９ＮＯ１０：Ｃ，６４．８７；Ｈ，１１．０３；Ｎ，１．９４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７１；Ｈ，１０．８８；Ｎ，１．９４．
上記参考例及び実施例で得た物理化学的データを表Ｉに示す。
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
Figure 0004742220
糖脂質誘導体によるサイトカイン産生試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齢、雌）脾臓より脾細胞を調製し、１０％Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＧＩＢＣＯ社製）、５ｘ１０−５Ｍ ２−メルカプトエタノール（ＧＩＢＣＯ社製）、１ｍＭピルビン酸（ＳＩＧＭＡ社製）および２５ｍＭ ＨＥＰＥ（ＳＩＧＭＡ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（ナカライ社製）に懸濁した。９６穴平底プレート（ＩＷＡＫＩ社製）に５ｘ１０ｅ５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌにて播種し、各糖脂質誘導体を最終濃度１００ｎｇ／ｍｌにて添加した。３７℃、５％ＣＯ２存在下で７２時間培養後、培養上清を回収した。培養上清中のＩＬ−４およびＩＦＮ−γ量をＥＬＩＳＡ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ＥＩＡ Ｋｉｔ）により測定した（表２）。
Figure 0004742220
その結果、α−ＧａｌＣｅｒについては、従来の報告通り、ＩＦＮ−γが著しく優位に産生されることが確認された。一方、本発明に係わる化合物は、α−ＧａｌＣｅｒと比較してＩＦＮ−γの産出作用が弱く、ＩＬ−４を優位に産生させることが判明した。
本発明によれば、スフィンゴシン塩基部分の置換基が炭素鎖の短いアルキル基、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基又は置換又は非置換のアラルキル基である糖脂質誘導体を化学的な全合成によって、経済的、効率的に量産することができ、それらを有効成分として含むＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランスがＴｈ１に偏倚した疾患又はＴｈ１細胞が病態を悪化させる疾患の治療剤もしくはＴｈ２型サイトカイン産生誘導剤が提供される。更に、これらの化合物を製造するために有用な中間体も提供するものである。

Claims (10)

  1. 式（II）：
    Figure 0004742220
    （式中、R1及びR2は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はR1及びR2は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基もしくはヘキシレン基を示す）
    で表される化合物に、式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）：
    (R3)2CuM, R3M/CuX, R3M/BF3, R3M
    (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId)
    （式中、R3は置換又は非置換の炭素数１〜７の鎖状アルキル基、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示し、MはLi、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示す）
    で表されるアルキル金属試薬の何れか一つを作用させて、式（IV）：
    Figure 0004742220
    （式中、R1、R2及びR3は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（IV）で表される化合物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、ハロゲン化アラルキルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物、アリールスルホン酸無水物又はアラルキルスルホン酸無水物を作用させて、式（V）：
    Figure 0004742220
    （式中、R1、R2及びR3は前記定義の通りであり、R4はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す）
    で表される化合物とし、この式（V）で表される化合物にアジド化剤を作用させて、式（VIa）：
    Figure 0004742220
    （式中、R1、R2及びR3は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（VIa）で表される化合物のアセタール基を脱保護して、式（VII）：
    Figure 0004742220
    （式中、R3は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（VII）で表される化合物を再度アセタール化して、式（VIIIa）：
    Figure 0004742220
    （式中、R3は前記定義の通りであり、R5及びR6は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はR5及びR6は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基もしくはペンチレン基を示す）
    で表される化合物とし、
    、前記式（VIIIa）で表される化合物に、式（IX）：
    Figure 0004742220
    （式中、R7 はベンジル基、p-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基又はジ（p-ニトロフェニル）メチル基を示し、そしてXは前記定義の通りである）
    で表される化合物を作用させて、式（Xa）：
    Figure 0004742220
    （式中、R3、R5、R6及びR7は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（Xa）で表される化合物のアジド基をアミノ基に還元して、式（XIa）：
    Figure 0004742220
    （式中、R3、R5、R6及びR7は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（XIa）で表される化合物のアミノ基をアシル化して、式（XIIa）：
    Figure 0004742220
    （式中、R3、R5、R6及びR7は前記定義の通りであり、R8は置換又は非置換の炭素数１〜３５のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示す）
    で表される化合物とし、この式（XIIa）で表される化合物のアセタールを脱保護して、式（XIII）：
    Figure 0004742220
    （式中、R3、R7及びR8は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、前記式（XIII）で表される化合物の残りの保護基を脱保護することを特徴とする式（I）：
    Figure 0004742220
    （式中、R3及びR8は前記定義の通りである）
    で表される糖脂質誘導体の製造法。
  2. 式（II）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 及びR 2 は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はR 1 及びR 2 は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基もしくはヘキシレン基を示す）
    で表される化合物に、式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）：
    (R 3 ) 2 CuM, R 3 M/CuX, R 3 M/BF 3 , R 3 M
    (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId)
    （式中、R 3 は置換又は非置換の炭素数１〜７の鎖状アルキル基、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示し、MはLi、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示す）
    で表されるアルキル金属試薬の何れか一つを作用させて、式（IV）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 、R 2 及びR 3 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（IV）で表される化合物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、ハロゲン化アラルキルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物、アリールスルホン酸無水物又はアラルキルスルホン酸無水物を作用させて、式（V）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 、R 2 及びR 3 は前記定義の通りであり、R 4 はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す）
    で表される化合物とし、この式（V）で表される化合物のアセタール基を脱保護して、式（VIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 及びR 4 は前記定義の通りである）
    とし、この式（VIb）で表される化合物にアジド化剤を作用させ、式（VII）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（VII）で表される化合物を再度アセタール化して、式（VIIIa）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 は前記定義の通りであり、R 5 及びR 6 は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はR 5 及びR 6 は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基もしくはペンチレン基を示す）
    で表される化合物とし、
    、前記式（VIIIa）で表される化合物に、式（IX）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 7 はベンジル基、p-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基又はジ（p-ニトロフェニル）メチル基を示し、そしてXは前記定義の通りである）
    で表される化合物を作用させて、式（Xa）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（Xa）で表される化合物のアジド基をアミノ基に還元して、式（XIa）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（XIa）で表される化合物のアミノ基をアシル化して、式（XIIa）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りであり、R 8 は置換又は非置換の炭素数１〜３５のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示す）
    で表される化合物とし、この式（XIIa）で表される化合物のアセタールを脱保護して、式（XIII）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 7 及びR 8 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、前記式（XIII）で表される化合物の残りの保護基を脱保護することを特徴とする、式（I）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 及びR 8 は前記定義の通りである）
    で表される糖脂質誘導体の製造法。
  3. 式（II）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 及びR 2 は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はR 1 及びR 2 は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基もしくはヘキシレン基を示す）
    で表される化合物に、式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）：
    (R 3 ) 2 CuM, R 3 M/CuX, R 3 M/BF 3 , R 3 M
    (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId)
    （式中、R 3 は置換又は非置換の炭素数１〜７の鎖状アルキル基、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示し、MはLi、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示す）
    で表されるアルキル金属試薬の何れか一つを作用させて、式（IV）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 、R 2 及びR 3 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（IV）で表される化合物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、ハロゲン化アラルキルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物、アリールスルホン酸無水物又はアラルキルスルホン酸無水物を作用させて、式（V）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 、R 2 及びR 3 は前記定義の通りであり、R 4 はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す）
    で表される化合物とし、この式（V）で表される化合物にアジド化剤を作用させて、式（VIa）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 、R 2 及びR 3 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（VIa）で表される化合物のアセタール基を脱保護して、式（VII）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（VII）で表される化合物の２つの２級水酸基が保護された式（VIIIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 は前記定義の通りであり、R 7 はベンジル基、p-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基又はジ（p-ニトロフェニル）メチル基を示す）
    で表される化合物とし、前記式（VIIIb）で表される化合物に、式（IX）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 7 及びXは前記定義の通りである）
    で表される化合物を作用させて、式（Xb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、及びR 7 は前記定義の通りであり、R 5 及びR 6 は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はR 5 及びR 6 は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基もしくはペンチレン基を示す）
    で表される化合物とし、この式（Xb）で表される化合物のアジド基をアミノ基に還元して、式（XIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（XIb）で表される化合物のアミノ基をアシル化して、式（XIIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りであり、R 8 は置換又は非置換の炭素数１〜３５のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示す）
    で表される化合物とし、前記式（XIIb）で表される化合物の残りの保護基を脱保護することを特徴とする、式（I）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 及びR 8 は前記定義の通りである）
    で表される糖脂質誘導体の製造法。
  4. 式（II）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 及びR 2 は、独立に、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示すか、又はR 1 及びR 2 は一緒になってそれらが結合する環状構造となるプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基もしくはヘキシレン基を示す）
    で表される化合物に、式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）：
    (R 3 ) 2 CuM, R 3 M/CuX, R 3 M/BF 3 , R 3 M
    (IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId)
    （式中、R 3 は置換又は非置換の炭素数１〜７の鎖状アルキル基、置換又は非置換のシクロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示し、MはLi、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示す）
    で表されるアルキル金属試薬の何れか一つを作用させて、式（IV）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 、R 2 及びR 3 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（IV）で表される化合物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、ハロゲン化アラルキルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物、アリールスルホン酸無水物又はアラルキルスルホン酸無水物を作用させて、式（V）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 1 、R 2 及びR 3 は前記定義の通りであり、R 4 はアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す）
    で表される化合物とし、この式（V）で表される化合物のアセタール基を脱保護して、式（VIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 及びR 4 は前記定義の通りである）
    とし、この式（VIb）で表される化合物にアジド化剤を作用させ、式（VII）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（VII）で表される化合物の２つの２級水酸基が保護された式（VIIIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 は前記定義の通りであり、R 7 はベンジル基、p-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基又はジ（p-ニトロフェニル）メチル基を示す）
    で表される化合物とし、前記式（VIIIb）で表される化合物に、式（IX）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 7 及びXは前記定義の通りである）
    で表される化合物を作用させて、式（Xb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（Xb）で表される化合物のアジド基をアミノ基に還元して、式（XIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、この式（XIb）で表される化合物のアミノ基をアシル化して、式（XIIb）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 、R 5 、R 6 及びR 7 は前記定義の通りであり、R 8 は置換又は非置換の炭素数１〜３５のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基を示す）
    で表される化合物とし、前記式（XIIb）で表される化合物の残りの保護基を脱保護することを特徴とする式（I）：
    Figure 0004742220
     （式中、R 3 及びR 8 は前記定義の通りである）
    で表される糖脂質誘導体の製造法。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）中、R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示し、R8が−(CH2)m−CH3（mは１０〜２５の整数を示す）、アルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のC6〜C35のアリール基、或いはアルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換又は非置換のC7〜C35のアラルキル基を表す糖脂質。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）中、R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を示し、R8が−(CH2)m−CH3（式中、mは１０〜２５の整数を示す）、アルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のC6〜C35のアリール基、或いはアルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のC7〜C35のアラルキル基を表す糖脂質を有効成分として含むTh1／Th2免疫バランスがTh1に偏倚した疾患又はTh1細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）中、R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を表し、R8が−(CH2)m−CH3（mは１０〜２５の整数を表す）、アルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のC6〜C35のアリール基、或いはアルキル基、アルコキシ基、アミド基で置換された又は非置換のC7〜C35のアラルキル基を表す糖脂質を有効成分として含有するTh2型サイトカイン産生誘導剤。
  8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）中、R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を表し、R8が−(CH2)m−CH3（mは１０〜２５の整数を表す）を表す糖脂質の水和物。
  9. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）中、R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を表し、R8が−(CH2)m−CH3（mは１０〜２５の整数を表す）を表す糖脂質の水和物を有効成分として含有するTh1／Th2免疫バランスがTh1に偏倚した疾患、又はTh1細胞が病態を悪化させる疾患の治療薬。
  10. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）中、R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のアラルキル基を表し、R8が−(CH2)m−CH3（mは１０〜２５の整数を表す）を表す糖脂質の水和物を有効成分として含有するTh2型サイトカイン産生誘導剤。
JP2005505007A 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法 Expired - Lifetime JP4742220B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005505007A JP4742220B2 (ja) 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003037397 2003-02-14
JP2003037397 2003-02-14
JP2005505007A JP4742220B2 (ja) 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法
PCT/JP2004/001566 WO2004072091A1 (ja) 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010229896A Division JP5246448B2 (ja) 2003-02-14 2010-10-12 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2004072091A1 JPWO2004072091A1 (ja) 2006-06-01
JP4742220B2 true JP4742220B2 (ja) 2011-08-10

Family

ID=32866358

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005505007A Expired - Lifetime JP4742220B2 (ja) 2003-02-14 2004-02-13 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法
JP2010229896A Expired - Fee Related JP5246448B2 (ja) 2003-02-14 2010-10-12 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010229896A Expired - Fee Related JP5246448B2 (ja) 2003-02-14 2010-10-12 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7732583B2 (ja)
EP (2) EP1619199B1 (ja)
JP (2) JP4742220B2 (ja)
KR (1) KR20050105215A (ja)
CN (2) CN100537585C (ja)
AU (1) AU2004210784A1 (ja)
BR (1) BRPI0407501A (ja)
CA (1) CA2515396A1 (ja)
ES (2) ES2676345T3 (ja)
HU (1) HUE037560T2 (ja)
NO (1) NO20054032L (ja)
WO (1) WO2004072091A1 (ja)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9809654B2 (en) 2002-09-27 2017-11-07 Vaccinex, Inc. Targeted CD1d molecules
AU2005280163B2 (en) * 2004-08-27 2011-11-24 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Ceramide derivatives as modulators of immunity and autoimmunity
JP5090928B2 (ja) * 2004-12-28 2012-12-05 ザ ロックフェラー ユニバーシティ Ｎｋｔ細胞に対する抗原としての糖脂質及びその類似体
US7923013B2 (en) 2004-12-28 2011-04-12 The Rockefeller University Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells
RU2008103792A (ru) * 2005-07-01 2009-08-10 Джапэн Эз Репризентид Бай Президент Оф Нэшнл Сентер Оф Ньюролоджи Энд Сайкайатри (Jp) Производное гликолипидов и лекарственное средство, содержащее это производное в качестве активного компонента
WO2008047174A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Centre National De La Recherche Scientifique Alpha-galactosylceramide analogs, their methods of manufacture, intermediate compounds useful in these methods, and pharmaceutical compositions containing them
CA2678618C (en) 2007-02-21 2019-03-12 Vaccinex, Inc. Modulation of nkt cell activity with antigen-loaded cd1d molecules
AU2010203451B2 (en) 2009-01-08 2016-06-30 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Bacterial vaccines with cell wall-associated ceramide-like glycolipids and uses thereof
CN101775051B (zh) * 2010-01-07 2013-03-27 北京大学 一种区域选择性脱除糖o-苄基保护基的方法
US10632740B2 (en) 2010-04-23 2020-04-28 Landa Corporation Ltd. Digital printing process
US10190012B2 (en) 2012-03-05 2019-01-29 Landa Corporation Ltd. Treatment of release layer and inkjet ink formulations
US10434761B2 (en) 2012-03-05 2019-10-08 Landa Corporation Ltd. Digital printing process
WO2015036960A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Landa Corporation Ltd. Release layer treatment formulations
US10642198B2 (en) 2012-03-05 2020-05-05 Landa Corporation Ltd. Intermediate transfer members for use with indirect printing systems and protonatable intermediate transfer members for use with indirect printing systems
US9498946B2 (en) 2012-03-05 2016-11-22 Landa Corporation Ltd. Apparatus and method for control or monitoring of a printing system
US9381736B2 (en) 2012-03-05 2016-07-05 Landa Corporation Ltd. Digital printing process
EP4019596A1 (en) 2012-03-05 2022-06-29 Landa Corporation Ltd. Method for manufacturing an ink film construction
US9643403B2 (en) 2012-03-05 2017-05-09 Landa Corporation Ltd. Printing system
CN106084986B (zh) 2012-03-05 2019-06-25 兰达公司 油墨膜构造
US9902147B2 (en) 2012-03-05 2018-02-27 Landa Corporation Ltd. Digital printing system
US9643400B2 (en) 2012-03-05 2017-05-09 Landa Corporation Ltd. Treatment of release layer
CN104284850B (zh) 2012-03-15 2018-09-11 兰达公司 打印系统的环形柔性皮带
US9371352B2 (en) 2013-02-08 2016-06-21 Vaccinex, Inc. Modified glycolipids and methods of making and using the same
AU2014214770B2 (en) 2013-02-08 2018-09-06 Albert Einstein College Of Medicine Inc. Modified glycolipids and methods of making and using the same
GB201401173D0 (en) 2013-09-11 2014-03-12 Landa Corp Ltd Ink formulations and film constructions thereof
GB2536489B (en) 2015-03-20 2018-08-29 Landa Corporation Ltd Indirect printing system
GB2537813A (en) 2015-04-14 2016-11-02 Landa Corp Ltd Apparatus for threading an intermediate transfer member of a printing system
GB201609463D0 (en) 2016-05-30 2016-07-13 Landa Labs 2012 Ltd Method of manufacturing a multi-layer article
US10933661B2 (en) 2016-05-30 2021-03-02 Landa Corporation Ltd. Digital printing process
JP7206268B2 (ja) 2017-10-19 2023-01-17 ランダ コーポレイション リミテッド 印刷システム用の無端可撓性ベルト
WO2019097464A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Landa Corporation Ltd. Digital printing system
US11511536B2 (en) 2017-11-27 2022-11-29 Landa Corporation Ltd. Calibration of runout error in a digital printing system
US11707943B2 (en) 2017-12-06 2023-07-25 Landa Corporation Ltd. Method and apparatus for digital printing
JP7273038B2 (ja) 2017-12-07 2023-05-12 ランダ コーポレイション リミテッド デジタル印刷処理及び方法
WO2020003088A1 (en) 2018-06-26 2020-01-02 Landa Corporation Ltd. An intermediate transfer member for a digital printing system
US10994528B1 (en) 2018-08-02 2021-05-04 Landa Corporation Ltd. Digital printing system with flexible intermediate transfer member
JP7305748B2 (ja) 2018-08-13 2023-07-10 ランダ コーポレイション リミテッド デジタル画像にダミー画素を埋め込むことによるデジタル印刷における歪み補正
JP7246496B2 (ja) 2018-10-08 2023-03-27 ランダ コーポレイション リミテッド 印刷システムおよび方法に関する摩擦低減手段
JP7462648B2 (ja) 2018-12-24 2024-04-05 ランダ コーポレイション リミテッド デジタル印刷システム
WO2021105806A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 Landa Corporation Ltd. Drying ink in digital printing using infrared radiation absorbed by particles embedded inside itm
US11321028B2 (en) 2019-12-11 2022-05-03 Landa Corporation Ltd. Correcting registration errors in digital printing
WO2021137063A1 (en) 2019-12-29 2021-07-08 Landa Corporation Ltd. Printing method and system
WO2022102557A1 (ja) * 2020-11-12 2022-05-19 国立研究開発法人理化学研究所 擬似糖脂質誘導体並びにその合成中間体、製造方法及び用途
AU2022228420A1 (en) 2021-03-01 2023-10-05 Deciduous Therapeutics, Inc. Compounds for activating invariant natural killer t-cells and methods of use in eliminating inflammatory senescent cells

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0464346B2 (ja) * 1983-09-30 1992-10-14 Sumitomo Chemical Co

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0559081A (ja) * 1991-08-29 1993-03-09 Kirin Brewery Co Ltd 新規スフインゴ糖脂質、その製造法および使用
US5936076A (en) * 1991-08-29 1999-08-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha αgalactosylceramide derivatives
EP0666268B1 (en) * 1992-10-22 2000-04-19 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel sphingoglycolipid and use thereof
JP2002226377A (ja) * 1996-10-14 2002-08-14 Kirin Brewery Co Ltd 配糖体含有末梢血幹細胞増加剤
KR100527950B1 (ko) 1997-04-10 2005-11-09 기린 비루 가부시키가이샤 알파-글리코실세라미드를 함유하는 엔케이티 세포활성화제
CN100439383C (zh) * 2001-08-16 2008-12-03 阿斯比奥制药株式会社 糖脂及其作为有效成分的用于自体免疫疾病的药物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0464346B2 (ja) * 1983-09-30 1992-10-14 Sumitomo Chemical Co

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004072091A1 (ja) 2004-08-26
KR20050105215A (ko) 2005-11-03
ES2450043T3 (es) 2014-03-21
EP2343306A1 (en) 2011-07-13
CN101165047A (zh) 2008-04-23
HUE037560T2 (hu) 2018-09-28
JP5246448B2 (ja) 2013-07-24
US20060074235A1 (en) 2006-04-06
WO2004072091B1 (ja) 2004-11-11
CN1768072A (zh) 2006-05-03
AU2004210784A1 (en) 2004-08-26
CN100537585C (zh) 2009-09-09
EP1619199B1 (en) 2013-12-18
JPWO2004072091A1 (ja) 2006-06-01
CA2515396A1 (en) 2004-08-26
EP1619199A1 (en) 2006-01-25
US7732583B2 (en) 2010-06-08
JP2011063593A (ja) 2011-03-31
US20100210828A1 (en) 2010-08-19
EP1619199A4 (en) 2009-12-16
ES2676345T3 (es) 2018-07-18
US8034908B2 (en) 2011-10-11
EP2343306B1 (en) 2018-04-04
NO20054032D0 (no) 2005-08-30
NO20054032L (no) 2005-11-01
BRPI0407501A (pt) 2006-02-14
CN101165047B (zh) 2010-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4742220B2 (ja) 糖脂質誘導体及びその製造法並びにそれらの合成中間体及びその製造法
JPH0757748B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
EP1283672A1 (en) Antitubulin assembly and cell growth inhibitor denominated "dioxostatin"
JP2559917B2 (ja) ピリミジンヌクレオシド誘導体
JP3210772B2 (ja) １，５−イミノ糖の２−置換三級カルビノール誘導体
US20090227781A1 (en) Glycolipid Derivative and Drug Containing the Same as Active Component
CA2475498C (en) Piperidine derivative and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
AU689290B2 (en) New tetrahydropyran compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
JP6121492B2 (ja) （１ｓ，４ｒ）−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンの製造方法
US20090048185A1 (en) Therapeutic Drug for Suppressing Functions of NKT Cells Containing Glycolipid Derivative as Active Ingredient
WO1992019638A1 (fr) DERIVE DE 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACILE
IE45692B1 (en) 1-amino-2-hydroxy-3-heterocyclyloxy-propanes
JPH06504550A (ja) 抗糖尿病剤として有用な新規なグルコヒドロラーゼ阻害剤類
JP2891572B2 (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
US5834606A (en) Synthesis of conduritol epoxides and aziridines and methods of using such to synthesize higher disaccharides
JPH0352849A (ja) ジフエニルメチルアミン誘導体
JPH05310761A (ja) 新規なｎ，ｎ−ビス−（２−クロロエチル）ホスホルジアミデート
JPH06107669A (ja) ベンゾフロイソオキサゾール誘導体
BG60756B2 (bg) Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070125

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20100319

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100319

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20100518

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100810

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101012

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20101012

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20101012

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20101012

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110104

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110121

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110308

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110405

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140520

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4742220

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term