WO2022102557A1 - 擬似糖脂質誘導体並びにその合成中間体、製造方法及び用途 - Google Patents

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純一 風見
裕雄 小山
卓哉 田代
保之 石井
允人 久保
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国立研究開発法人理化学研究所
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pseudoglycolipid derivative and a synthetic intermediate thereof, a production method and an application thereof.
  • ⁇ -galactosylceramide is a glycosphingolipid in which galactose is bound in an ⁇ -arrangement to ceramide formed by acylating a sphingosine base with a long-chain fatty acid.
  • Various analogs have been synthesized so far. The correlation between structure and activity is being investigated.
  • ⁇ -galactosylceramide represented by the following formula (a) (hereinafter referred to as “ ⁇ -GalCer” or “KRN7000”) exhibits the strongest activity, and further, the corresponding ⁇ -It has been clarified that no immunostimulatory activity is observed in the body ( ⁇ -GalCer) (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 reports a method for synthesizing RCAI-101 in which the 6-position hydroxyl group of carbasaccharide of RCAI-56 is methylated, but since the methylation of the 6-position hydroxyl group of carbasaccharide is performed in the early stage of synthesis. , A multi-step reaction is required to obtain the final RCAI-101 from it (formula below). Furthermore, the IFN- ⁇ inducing ability of RCAI-101 was weaker than that of RCAI-56 (for example, Fig. 2A of Non-Patent Document 2).
  • the present inventors have succeeded in efficiently synthesizing a compound having a carbasaccharide 6-position converted, such as RCAI-101, in a shorter process than the method described in Non-Patent Document 2. Furthermore, when the IFN- ⁇ inducing ability of the pseudoglycolipid derivative obtained by this method was evaluated, it was found that the performance was equal to or higher than that of RCAI-56, and the present invention was completed.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • -CH 2- (However, when X is -NH-, -CH 2 -adjacent to X is excluded) is a carbonyl group, a sulfonyl group, -O-, -S-, -COO-, -OCO- , -CONH-, -NHCO- or -NH-;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, provided that R 2 is a hydrogen atom.
  • R 1 contains one or more substituted or unsubstituted aromatic rings, or X represents -NH-).
  • An IFN- ⁇ production inducer containing at least one of the compound according to (1) above or a salt thereof as an active ingredient.
  • An anticancer agent containing at least one of the compound according to the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention is a novel pseudoglycolipid derivative exhibiting IFN- ⁇ inducing ability. According to the production method of the present invention and a novel intermediate, a pseudoglycolipid derivative can be efficiently synthesized.
  • acyl group refers to, for example, a formyl group; an alkyl-carbonyl group (for example, a linear or branched alkyl group in which the alkyl moiety has 1 to 31 carbon atoms (preferably 1 to 12 carbon atoms)).
  • Alkyl-carbonyl group eg, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, pivaloyl group, hexanoyl group
  • cycloalkyl-carbonyl group eg, cycloalkyl moiety has 3 to 3 carbon atoms.
  • cycloalkyl groups cycloalkyl-carbonyl groups
  • alkenyl-carbonyl groups eg, alkenyl-carbonyl groups (eg, acryloyl) in which the alkenyl moiety is a linear or branched alkenyl group with 2-12 carbon atoms. Group, methacryloyl group
  • an aryl-carbonyl group for example, an aryl-carbonyl group (for example, a benzoyl group or a naphthoyl group) in which the aryl moiety is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms).
  • the aryl group in the aryl-carbonyl group is, for example, a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group, and specific examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
  • a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a benzoyl group, a naphthoyl group and the like are preferable, and an acetyl group and a benzoyl group are more preferable.
  • X represents -CH 2- or -NH-.
  • R 1 and R 3 independently represent substituted or unsubstituted hydrocarbon groups having 5 to 30 carbon atoms, respectively, but in the present specification, "hydrocarbon group” is substituted or unsubstituted.
  • R1 and R3 substituted or unsubstituted alkyl groups having 5 to 30 carbon atoms and substituted or unsubstituted arylalkyl groups having 5 to 30 carbon atoms are preferable.
  • the substituent of the hydrocarbon group represented by R 1 or R 3 is a halogen atom (preferably a chlorine atom or a fluorine atom); a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group or a tert-butoxy group.
  • An alkoxy group such as (preferably 1 to 24 carbon atoms, more preferably 1 to 16 carbon atoms, still more preferably 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms); and an aryloxy group such as a phenoxy group (preferably).
  • alkyl group such as a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a diethylamino group (the alkyl moiety preferably has 1 to 24 carbon atoms, more preferably carbon).
  • the carbon number is preferably 1 to 24 carbon atoms, more preferably 1 to 16 carbon atoms, still more preferably 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms); cycloalkylcarbonylamino group (cycloalkyl moiety).
  • the number of carbon atoms is preferably 3 to 6); an electron donating such as an arylcarbonylamino group such as a benzoylamino group (preferably an arylcarbonylamino group having 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety) or the like.
  • acyl group (the acyl group is as described above; preferably, the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkyl-carbonyl group); carbamoyl group; tri.
  • An electron-attracting group such as a fluoromethyl group is exemplified.
  • alkyl moiety of the alkylamino group and the alkylcarbonylamino group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and a pentyl group.
  • a linear or branched alkyl group such as a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, an undecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pentadecyl group, a hexadecyl group, a heptadecyl group or an octadecyl group (preferably).
  • a cycloalkyl group such as a cyclopentyl group or a cyclohexyl group (preferably 3 to 24 carbon atoms, more preferably 3 to 16 carbon atoms, still more preferably carbon).
  • the number 3 to 10, particularly preferably the number of carbons 3 to 6) is exemplified.
  • alkoxy portion of the alkoxycarbonyl group are the same as those of the alkoxy group.
  • substituents are further substituted at positions of a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a phenyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group and a cycloalkylamino group. It may be replaced with at least one of them.
  • halogen atom alkoxy group, alkylamino group, and cycloalkylamino group are the same as described above.
  • the alkyl groups independently represented by R 1 and R 3 are a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, an undecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pentadecyl group and a hexadecyl group.
  • Heptadecyl group, octadecyl group and other alkyl groups are exemplified.
  • a cycloalkyl group such as a cyclopentyl group or a cyclohexyl group (preferably 5 to 24 carbon atoms, 5 to 16 carbon atoms, or 5 to 10 carbon atoms) is used. Illustrated.
  • alkenyl group represented by R 1 and R 3 independently, preferably, an alkenyl group having 10 to 30 carbon atoms, 15 to 30 carbon atoms, 15 to 28 carbon atoms, or 18 to 28 carbon atoms is exemplified.
  • alkynyl group represented by R 1 and R 3 independently, preferably, an alkynyl group having 10 to 30 carbon atoms, 15 to 30 carbon atoms, 15 to 28 carbon atoms, or 18 to 28 carbon atoms is exemplified.
  • Examples of the aryl group independently represented by R 1 and R 3 include an aryl group having 6 to 30 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the aralkyl group represented by R 1 and R 3 independently include a group in which the example of the aryl group and the example of the alkyl group are combined, respectively.
  • Any -CH 2- (excluding -CH 2 -adjacent to X when X is -NH-) in the hydrocarbon group represented by R 1 or R 3 is a carbonyl group, a sulfonyl group, It may be replaced with -O-, -S-, -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO- or -NH-.
  • -NH-R (in the formula, R is a substituted or unsubstituted hydrocarbon group having 1 to 27 carbon atoms).
  • R Preferably represents an alkyl group.
  • R 1 a substituted or unsubstituted alkyl group is preferable, and the carbon number thereof is preferably 10 to 30, 15 to 30, 15 to 28, or 18 to 28.
  • R 1 include-(CH 2 ) 23 -CH 3 ,-(CH 2 ) 24 -CH 3 , and-(CH 2 ) 25 -CH 3 .
  • R 1 represents-(CH 2 ) n -Phe (in the formula, Phe represents a phenyl group or a substituted phenyl group (for example, 4-halophenyl group, preferably 4-fluorophenyl group), and n is 1 or more. It is an integer of 1 to 24, preferably 1 to 20, 5 to 20, or 5 to 18), and an aralkyl group represented by 1 to 24 is also suitable.
  • R3 a substituted or unsubstituted alkyl group is suitable, and the carbon number thereof is preferably 5 to 28, 5 to 25, 5 to 20, 10 to 20 or 10 to 18. Further, as R3 , a linear alkyl group is preferable. Specifically, as R 3 , for example,-(CH 2 ) 11 -CH 3 ,-(CH 2 ) 12 -CH 3 ,-(CH 2 ) 13 -CH 3 ,-(CH 2 ) 14 -CH 3 ,-(CH 2 ) 15 -CH 3 ,-(CH 2 ) 16 -CH 3 ,-(CH 2 ) 17 -CH 3 , and the like.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, provided that R 2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 carbon atom (1 to 6 carbon atoms). That is, if it is a substituted or unsubstituted methyl group), R 1 contains one or more substituted or unsubstituted aromatic rings, or X represents -NH-.
  • Alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms represented by R2 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and pentyl. Group, hexyl group and the like, preferably ethyl group and n-propyl group are exemplified.
  • the alkyl group may be linear, branched or cyclic. When it is an alkyl group having 2 or more carbon atoms, the IFN- ⁇ inducing ability tends to be higher.
  • a halogen atom preferably a chlorine atom or a fluorine atom
  • An alkoxy group such as a butoxy group (preferably 1 to 24 carbon atoms, more preferably 1 to 16 carbon atoms, still more preferably 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms); an aryloxy group such as a phenoxy group.
  • hydroxyl group amino group; alkylamino group such as methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, diethylamino group; cycloalkylamino group; alkylcarbonylamino group such as acetamide group; cyclo Alkylcarbonylamino group; an electron-donating group such as an arylcarbonylamino group such as a benzoylamino group (preferably an arylcarbonylamino group having 6 to 14 carbon atoms in the aryl moiety), and further a carboxyl group; Alkoxycarbonyl group; acyl group (the acyl group is as described above; preferably, the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkyl-carbonyl group); carbamoyl group; trifluoro An electron-attracting group such as a methyl group is exempl
  • R 2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 carbon atom (that is, a substituted or unsubstituted methyl group)
  • R 1 is 1 or more substituted or unsubstituted aromatic rings (preferably).
  • the aromatic ring is a benzene ring) (preferably the group represented by the above- (CH 2 ) n -Phe), or X represents -NH-.
  • Examples of the compound represented by the above formula (I) include the following compounds.
  • the substituted or unsubstituted benzyl group represented by BN in the above formulas (II) to (VII) is not particularly limited as long as it can be used as a protective group for a hydroxyl group or an amino group, and for example, benzyl ( Examples thereof include Bn) group, p-methoxybenzyl (PMB) group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, preferably Bn group, PMB group and the like.
  • Each of the examples of the compounds represented by the formulas (II) to (V) includes predetermined compounds (I) -1 to (I) -22 given as examples of the compounds of the formula (I).
  • the compounds in which the OH group is replaced with the OBN group are included, respectively.
  • Each of the examples of the compounds represented by the formulas (VI) to (VII) includes predetermined compounds (I) -1 to (I) -22 given as examples of the compounds of the formula (I).
  • a compound in which the OH group is substituted with an OBN group and -NH-C OR 1 is substituted with -NH 2 or -NH-BN, respectively, is included.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, and for example, a hydrochloride salt, a hydrobromide salt, a hydroiodide salt, a sulfate salt, a nitrate salt, etc.
  • Inorganic acid salts such as phosphates; organic acid salts such as succinates, fumarates, acetates, methanesulfonates and toluenesulfonates; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; magnesium salts and calcium Alkaline earth metal salts such as salts; ammonium salts such as ammonium salts and alkylammonium salts can be mentioned.
  • the compound of the present invention can be produced by various methods, but in order to efficiently synthesize it in a short step, a method using the compound represented by the above formula (VII) as a starting material is preferable.
  • Bn represents a benzyl group
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms.
  • the oxidizing agent include an organic oxidizing agent.
  • a preferred example of the oxidizing agent is dialkyl azodicarboxylate represented by the following formula. More specifically, it is diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), di-tert-butyl azodicarboxylate (DBAD), diethyl azodicarboxylate (DEAD) and the like.
  • RO 2 CN NCO 2 R (In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.)
  • oxidizing agent examples include 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) and N-tert-butylbenzenesulfinimideyl chloride.
  • the amount of the oxidizing agent (for example, dialkyl azodicarboxylate represented by the above formula) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (VIIa).
  • Solvents include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; ethers, especially cyclic ethers such as tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene. Examples thereof include hydrogen, and two or more of these may be mixed and used.
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 20 times the volume, preferably 5 to 10 times the volume of the compound (VIIa).
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to heated reflux temperature, preferably room temperature to heated reflux temperature, and the reaction time is usually 3 to 18 hours, preferably 3 to 5 hours.
  • Examples of the hydroxylamine (HO-NH 2 ) derivative include a group of compounds represented by Ra O-NH 2 .
  • R a represents a substituted or unsubstituted C1 to C10 hydrocarbon group (for example, an alkyl group of C1 to C5 and an aromatic hydrocarbon group of C6 to C10), and examples of the substituent include a carboxyl group or a carboxyl group. It contains its salts, hydroxyl groups, and amino groups.
  • Ra may have two or more identical or different substituents.
  • Examples of the hydroxylamine derivative include methoxylamine (MeO-NH 2 ), aminooxyacetic acid (HOOCCH 2 O-NH 2 ) and salts thereof. Of these, aminooxyacetic acid or a salt thereof is preferable.
  • Examples of the derivative of hydrazine include a group of compounds represented by R b NH-NH 2 .
  • R b represents a substituted or unsubstituted C1 to C10 hydrocarbon group (for example, an alkyl group of C1 to C5 and an aromatic hydrocarbon group of C6 to C10), and examples of the substituent include a carboxyl group or a carboxyl group. It contains its salts, hydroxyl groups, and amino groups.
  • R b may have two or more identical or different substituents.
  • Examples of the hydrazine derivative include methylhydrazine (MeHN-NH 2 ) and phenylhydrazine (C 6 H 5 HN-NH 2 ). Of these, hydrazine is preferred.
  • the solvent examples include water, 1,4-dioxane, THF, ethanol, and methanol, and two or more of these may be mixed and used, and a water-THF-ethanol mixed solvent is preferable. ..
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 20 times the volume, preferably 5 to 10 times the volume of the compound (VIIa).
  • the reaction temperature is usually 0 to 80 ° C., preferably room temperature to 50 ° C., and the reaction time is usually 3 to 24 hours, preferably 3 to 18 hours.
  • N-benzyl group selective debenzylation is not limited to compound (VII), and comprises an amino group protected with a substituted or unsubstituted benzyl group and a hydroxyl group protected with a substituted or unsubstituted benzyl group. It can be widely applied to compounds having a sugar residue, and particularly preferably to a compound containing a sugar residue having a hydroxyl group protected with a substituted or unsubstituted benzyl group.
  • This step is a step of reacting a compound (VIa) with an acid halide, preferably an acid chloride, to obtain a compound (Va).
  • the compound (VIa) is an acid halide in the presence of a base in a solvent (for example, R 1 -COX'(in the formula, R 1 is synonymous with the above, and X'is, for example, a chlorine atom. .)).
  • the amount of the acid halide used is usually 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to compound (VIa).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, but for example, ethers, particularly cyclic ethers such as THF and 2-methyltetrahydrofuran; and halogenated hydrocarbons such as chloroform are preferably used. ..
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 20 times the volume, preferably 5 to 10 times the volume of the compound (VIa).
  • Examples of the base include 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and triethylamine, and triethylamine is particularly preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound (VIa).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to heating / reflux temperature, preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 20 hours.
  • This step is a step of reacting compound (Va) with benzyl halide, preferably benzyl bromide, in an organic solvent in the presence of a base to obtain compound (IVa).
  • benzyl halide preferably benzyl bromide
  • the amount of benzyl halide used is usually 2 to 3 equivalents, preferably 2.2 to 2.8 equivalents, relative to compound (Va).
  • the solvent examples include aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and ethers (eg, diethyl ether, THF), and a mixed solvent of DMF and THF is preferably used.
  • aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and ethers (eg, diethyl ether, THF), and a mixed solvent of DMF and THF is preferably used.
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 20 times the volume, preferably 5 to 10 times the volume of the compound (Va).
  • Examples of the base include alkali metal hydride (eg, sodium hydride, potassium hydride), alkali metal alkoxide (eg, sodium methoxyd, potassium methoxyd, sodium ethoxydo, potassium ethoxydo, sodium propoxide, potassium propoxy).
  • alkali metal hydride eg, sodium hydride, potassium hydride
  • alkali metal alkoxide eg, sodium methoxyd, potassium methoxyd, sodium ethoxydo, potassium ethoxydo, sodium propoxide, potassium propoxy
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeceth-7-ene
  • Nona-5-ene (DBN)
  • organic amine alkali metal salt eg, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide
  • strong base sexual alkyl alkali metal salts (eg, methyllithium, butyllithium) are exemplified, and among them, sodium hydride is preferably used.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (Va).
  • This step is a step of selectively converting only the benzyloxy group at the 6-position of the carbasaccharide of the compound (IVa) into an acetoxy group, and then converting the acetoxy group into a hydroxyl group to obtain the compound (IIIa).
  • the compound (IVa) is reacted in anhydrous acetic acid-acetic acid in the presence of zinc chloride to convert only the hydroxyl group at the 6-position of the carbosaccharide of the compound (IVa) into an acetylated compound, and then the base (
  • the reaction is carried out in an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol) in the presence of sodium methoxydo (sodium ethoxydo) to obtain compound (IIIa).
  • the amount of zinc chloride used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 7.5 to 10 equivalents, relative to compound (IVa).
  • the mass ratio of acetic anhydride to acetic acid is usually 1: 1 to 1:10, preferably 2: 1 to 3: 1.
  • the amount of the base such as sodium methoxide used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound (IVa).
  • the reaction temperature is usually 0 to 40 ° C., preferably room temperature to 30 ° C., and the reaction time is usually 1 to 5 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • This step is a step of alkylating the hydroxyl group at the 6-position of the carbosaccharide of the compound (IIIa) to obtain the compound (IIa).
  • compound (IIIa) In the presence of 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene (Proton-sponge TM ) in a solvent such as methylene chloride, the following formula: R2 3 O + BF 4- ( in the formula, R2 is the number of carbon atoms.
  • a solvent eg, an aproton solvent such as DMF, ethers (eg, diethyl ether, THF), preferably a mixed solvent of DMF and THF
  • an alkali metal hydride eg, sodium hydride, hydrogen
  • R2 - I alkyl iodide represented by the following formula: R2 - I (in the formula, R2 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) in the presence of potassium b.
  • R2 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the compound (IIa) can be obtained.
  • This step is a step of debenzylating compound (IIa) in a solvent in the presence of a reduction catalyst by catalytic reduction to obtain compound (Ia).
  • the solvent examples include ethers (eg, diethyl ether, THF), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol), and mixed solvents of ethers and alcohol solvents (eg, mixed solvents of THF and ethanol). ..
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 100 times the volume, preferably 10 to 50 times the volume of the compound (IIa).
  • the reduction catalyst examples include palladium hydroxide, palladium-C, platinum oxide, Raney nickel and the like.
  • the amount of the reduction catalyst used may be any amount as long as it is a catalyst amount with respect to compound (IIa).
  • a commonly used method for example, column chromatography using silica gel or the like as a carrier, methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, n-hexane-ethyl acetate, etc.
  • a recrystallization method using water or the like may be used.
  • the elution solvent for column chromatography include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the compound (I) of the present invention obtained as described above can be converted into a target salt by a method known per se or a method similar thereto.
  • a complex is formed with the CD1d protein possessed by APC and presented to NKT cells.
  • NKT cells recognize this complex via TCR and can selectively and mass-produce IFN- ⁇ , which is a type of cytokine that activates the function of immune cells, among its own immunomodulatory abilities. .. Therefore, the compound (I) of the present invention or a salt thereof is useful as an immunostimulant for inducing IFN- ⁇ production.
  • Examples of the administration target of the compound (I) of the present invention or a salt thereof include mammals such as humans.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is administered to a human, it is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier (for example, an excipient, a diluent) or the like, and an oral administration agent (for example, for example) is used.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, an excipient, a diluent
  • an oral administration agent for example, for example
  • Safely orally or parenterally as a pharmaceutical composition such as powders, granules, tablets, capsules
  • parenteral administrations eg, injections, suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories)
  • suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories
  • injection examples include subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, and drip infusion.
  • Injectables are solubilizers (eg, ⁇ -cyclodextrins), dispersants (eg, carboxymethyl cellulose, sodium alginate), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, etc.) of the compound (I) of the present invention or salts thereof.
  • It can also be made into an aqueous injection according to a conventional method together with a benzyl alcohol (chlorobutanol), an tonicity agent (for example, sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose) and the like.
  • chlorobutanol chlorobutanol
  • an tonicity agent for example, sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose
  • it can be dissolved, suspended or emulsified in vegetable oil (for example, olive oil, sesame oil, peanut oil
  • Orally administered agents may be added to compound (I) of the present invention or a salt thereof, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate), binders (eg, starch, etc.).
  • excipients eg, lactose, sucrose, starch
  • disintegrants eg, starch, calcium carbonate
  • binders eg, starch, etc.
  • Arabic rubber, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose) or lubricant (eg, starch, magnesium stearate, polyethylene glycol) or the like is appropriately added and compression molded, and then coated with hydroxypropylmethyl cellulose or the like as necessary. It can also be manufactured by applying.
  • the suppository can be produced by mixing the compound (I) of the present invention or a salt thereof with a non-irritating excipient (for example, polyethylene glycol
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a salt thereof varies depending on the age, body weight, symptom, dosage form, administration method, administration period, etc., but for example, one patient (adult, body weight about 60 kg) is usually 1
  • the daily dose is 0.1 to 1 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 1 mg / kg body weight, more preferably 0.8 to 1 mg / kg body weight, and this is administered orally or parenterally in 1 to several divided doses. can do.
  • the raw material (compound obtained in Example 4) (247 mg) was dissolved in dichloromethane (2 ml), and a proton sponge (81 mg) and triethyloxonium tetrafluoroborate (15% dichloromethane solution, about 1 mol / L) (378 ⁇ l) were added. In addition, it was heated at room temperature for 1 hour. Further, a proton sponge (94 mg) and triethyloxonium tetrafluoroborate (15% dichloromethane solution, about 1 mol / L) (378 ⁇ l) were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour.
  • 1-Iodine propane (31 ⁇ l) was added to a mixed solution of the raw material (compound obtained in Example 4) (275 mg) in THF (1.5 ml) -DMF (1.5 ml), and sodium hydride (60%, liquid paraffin) was added. (Dispersion) (13 mg) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, 1-iodopropane (102 ⁇ l) was further added, and sodium hydride (60%, dispersed in liquid paraffin) (42 mg) was added. The same operation was performed three times until the raw material disappeared. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Ethyl iodide was used as an alkylating agent, and 78.6 mg (55%) of the title compound was obtained from 140.3 mg of the raw material (compound obtained in Example 21) in the same manner as in Example 6.
  • HRMS (ESI) calcd for C 76 H 103 NO 8 Na [M + Na] + 1180.7582, found 1180.7567.
  • Ethyl iodide was used as an alkylating agent, and 116.0 mg (54%) of the title compound was obtained from 211.0 mg of the raw material (compound obtained in Example 31) by the same method as in Example 6.
  • HRMS (ESI) calcd for C 79 H 110 NO 8 [M + H] + 1200.8231, found 1200.8232.
  • Ethyl iodide was used as an alkylating agent, and 92.3 mg (41%) of the title compound was obtained from 220.0 mg of the raw material (compound obtained in Example 41) in the same manner as in Example 6.
  • HRMS (ESI) calcd for C 76 H 103 FNO 8 [M + H] + 1176.7667, found 1176.7664.
  • Pentacosanoic acid (984 mg), diphenylphosphoryl azide (DPPA) (664 ⁇ l), triethylamine (896 ⁇ l) were heated to 80 ° C. for 30 minutes in benzene (8 ml). After allowing to cool to room temperature, a solution of the raw material (compound obtained in Example 1) (1.918 g) in THF (8 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • triethylamine 896 ⁇ l
  • Example 50 1-[(2S, 3S, 4R) -3,4-bis (benzyloxy) -1-( ⁇ (1S, 2S, 3S, 4S, 5R) -2,3,4-tris ( ⁇ (1S, 2S, 3S, 4S, 5R))-2,3,4-tris ( Benzyloxy) -5-[(benzyloxy) methyl] cyclohexyl ⁇ oxy) octadecane-2-yl] -3-tetracosylurea
  • Ethyl iodide was used as an alkylating agent, and 174.8 mg (85%) of the title compound was obtained from 202.1 mg of the raw material (compound obtained in Example 51) in the same manner as in Example 6.
  • HRMS (ESI) calcd for C 87 H 135 N 2 O 8 [M + H] + 1336.0219, found 1336.0201.
  • Example 60 Analysis of in vivo cytokine-producing ability Phosphorus containing 0.5% Tween-80 after dissolving compound (I) -1, KRN7000 ( ⁇ -GalCer) and RCAI-56 of the present invention in DMSO, respectively.
  • Aqueous solutions having a final concentration of 200 ⁇ g / mL were prepared by diluting them 5-fold with an acid buffer. After diluting each aqueous solution with physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.), 10 ng / 100 ⁇ L was administered to the tail vein of C57BL / 6J mouse female 7-week-old (Charles River).
  • Orbital blood was collected on the first day after administration, and the cytokine IFN- ⁇ concentration (pg / ml) in the plasma component was measured by a cytokine multi-item simultaneous measurement method (Luminex TM ). The results are shown in Table 2.
  • Example 61 Evaluation of in vitro cytokine-producing ability After dissolving each compound represented by the following formula (I) of the present invention in DMSO, 5 with a phosphate buffer solution containing 0.5% Tween-80. An aqueous solution having a final concentration of 200 ⁇ g / mL was prepared by double dilution and used as each sample.
  • a sample was prepared in the same manner for RCAI-56 having the structure shown below.
  • the spleen of a C57BL / 6J female mouse (7 weeks old) was removed, and all cells were added to 1 well of a 96-well microtiter plate with 2x105 cells and 100 ⁇ L of cell culture medium (RPMI containing 10% calf serum). .. Each sample prepared above was added to each well to a final concentration of 100 ng / mL. After culturing in a 37 ° C. incubator filled with 5% CO 2 for 3 days, the cytokine (IFN- ⁇ ) concentration in the culture supernatant was measured by Luminex TM . The results are shown in Table 3.

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Abstract

本発明は、次式（Ｉ）（式中、Ｘは－ＣＨ２－又は－ＮＨ－を表し；Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数５～３０の置換又は非置換の炭化水素基を表し、該炭化水素基中の任意の－ＣＨ２－（但し、Ｘが－ＮＨ－の場合は、Ｘに隣接する－ＣＨ２－は除く）はカルボニル基、スルホニル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－又は－ＮＨ－で置き換えられていてもよく；Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６の置換又は非置換のアルキル基を表すが、但し、Ｒ２が水素原子又は炭素数１の置換又は非置換のアルキル基である場合、Ｒ１は１以上の置換もしくは非置換の芳香環を含むか、又はＸは－ＮＨ－を表す。） で示される化合物又はその塩；並びにその合成中間体、製造方法及び用途に関する。

Description

擬似糖脂質誘導体並びにその合成中間体、製造方法及び用途
　本発明は、新規な擬似糖脂質誘導体並びにその合成中間体、製造方法及び用途に関する。
　α－ガラクトシルセラミドは、スフィンゴシン塩基が長鎖脂肪酸によりアシル化されて形成されたセラミドに、ガラクトースがα－配置で結合したスフィンゴ糖脂質であるが、これまでに様々な類縁体が合成され、その構造と活性との相関関係が調査されている。一連の合成類縁体の中で、例えば、下記式（ａ）で表されるα－ガラクトシルセラミド（以下「α－ＧａｌＣｅｒ」又は「ＫＲＮ７０００」という）が最も強い活性を示すこと、更には対応するβ－体（β－ＧａｌＣｅｒ）には免疫賦活活性は見られないことが明らかとなっている（非特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　また、α－ＧａｌＣｅｒの擬似糖脂質（カルバ糖）誘導体に関しても、田代らにより、特許文献１及び非特許文献２において具体的な合成法及び免疫賦活作用が報告されている。
　特許文献１には新規なカルバ糖誘導体である次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で示されるＲＣＡＩ－５６（特許文献１に記載の化合物１１’）の合成法が記載されている。すなわち、ガラクトースからPetasis-Ferrier 転位反応を経て誘導されるカルバガラクトース誘導体と、フィトスフィンゴシンから誘導される環状スルファミダート誘導体とをカップリングした後、セロチン酸でアミド化することによってＲＣＡＩ－５６を合成する方法である。
　ＲＣＡＩ－５６が、α－ＧａｌＣｅｒとの比較において、ＩＦＮ－γを優先的に誘導し、同時に誘導されるＩＬ－４は僅かであったことが示された（特許文献１の例えば図１～図２）。
　また、非特許文献２にはＲＣＡＩ－５６のカルバ糖６位水酸基をメチル化したＲＣＡＩ－１０１の合成法が報告されているが、カルバ糖６位水酸基のメチル化を合成初期に行っているため、そこから最終体のＲＣＡＩ－１０１を得るまでに多段階の反応を要する（下式）。更に、ＲＣＡＩ－１０１のＩＦＮ－γ誘導能はＲＣＡＩ－５６よりも弱いものであった（非特許文献２の例えばFig.2A）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
国際公開第2008/102888号パンフレット
J. Med. Chem., 38, 2176-2187 (1995) Bioorg. Med. Chem., 17, 6360-6373 (2009)
　本発明は、新規擬似糖脂質誘導体の新規な効率的合成法、及び効率的合成に有用な中間体を提供することを課題とする。また本発明は、医薬、特に免疫賦活作用のある医薬として有用な新規な擬似糖脂質誘導体を提供することを課題とする。
　本発明者らは、ＲＣＡＩ－１０１のようにカルバ糖６位が変換された化合物を非特許文献２に記載の方法よりも短い工程で効率よく合成することに成功した。更に、この方法で得られた擬似糖脂質誘導体について、ＩＦＮ－γ誘導能を評価したところ、ＲＣＡＩ－５６と同等以上の性能があることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｘは－ＣＨ２－又は－ＮＨ－を表し；Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数５～３０の置換又は非置換の炭化水素基を表し、該炭化水素基中の任意の－ＣＨ２－（但し、Ｘが－ＮＨ－の場合は、Ｘに隣接する－ＣＨ２－は除く）はカルボニル基、スルホニル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－又は－ＮＨ－で置き換えられていてもよく；Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６の置換又は非置換のアルキル基を表すが、但し、Ｒ２が水素原子又は炭素数１の置換又は非置換のアルキル基である場合、Ｒ１は１以上の置換もしくは非置換の芳香環を含むか、又はＸは－ＮＨ－を表す。）
で示される化合物又はその塩。
（２）次式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、ＢＮは置換又は非置換のベンジル基を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（１）と同義である。）
で示される化合物又はその塩。
（３）次式（III）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、ＢＮは前記（２）と同義であり、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は前記（１）と同義である。）
で示される化合物又はその塩。
（４）次式（IV）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、ＢＮは前記（２）と同義であり、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は前記（１）と同義である。）
で示される化合物又はその塩。
（５）次式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、ＢＮは前記（２）と同義であり、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は前記（１）と同義である。）
で示される化合物又はその塩。
（６）次式（VI）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、ＢＮは前記（２）と同義であり、Ｒ３は前記（１）と同義である。）
で示される化合物又はその塩。
（７）前記（２）に記載の化合物又はその塩を接触還元により脱ベンジル化することを含む前記（１）に記載の化合物又はその塩の製造方法。
（８）次式（VII）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、ＢＮは前記（２）と同義であり、Ｒ３は前記（１）と同義である。）
で示される化合物又はその塩を酸化剤で処理して、前記式（VII）中の－ＮＨ－ＢＮを選択的に酸化して、イミン体を得る工程、及び
前記工程を進行させつつ、及び／又は前記工程後に、前記イミン体に、ヒドロキシルアミン及びその誘導体、並びにヒドラジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を作用させる工程、
を含む下記式（VI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、ＢＮ及びＲ３は前記式（VII）と同義である。）
で示される化合物又はその塩の製造方法。
（９）置換又は非置換のベンジル基で保護されたアミノ基と、置換又は非置換のベンジル基で保護された水酸基とを有する化合物を次式：
　　ＲＯ２ＣＮ＝ＮＣＯ２Ｒ
（式中、Ｒは炭素数１～５のアルキル基を表す。）
で示されるアゾジカルボン酸ジアルキルで処理した後、アミノオキシ酢酸又はその塩で処理して、アミノ基を保護している置換又は非置換のベンジル基を選択的に脱離させることを含むＮ－ベンジル基選択的脱ベンジル化方法。
（１０）前記（１）に記載の化合物又はその塩の少なくとも１種を有効成分として含有するＩＦＮ－γ産生誘導剤。
（１１）前記（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を有効成分として含有する抗がん剤。
　本発明の化合物は、ＩＦＮ－γ誘導能を示す新規な擬似糖脂質誘導体である。本発明の製造方法及び新規中間体によれば、擬似糖脂質誘導体を効率的に合成することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において「アシル基」とは、例えば、ホルミル基；アルキル－カルボニル基（例えば、アルキル部分が、炭素数１～３１（好ましくは炭素数１～１２）の直鎖若しくは分岐状のアルキル基である、アルキル－カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基））；シクロアルキル－カルボニル基（例えば、シクロアルキル部分が、炭素数３～１０のシクロアルキル基である、シクロアルキル－カルボニル基）；アルケニル－カルボニル基（例えば、アルケニル部分が炭素数２～１２の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基である、アルケニル－カルボニル基（例えば、アクリロイル基、メタクリロイル基））；アリール－カルボニル基（例えば、アリール部分が、炭素数６～１４のアリール基である、アリール－カルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基））等をいう。アリール－カルボニル基におけるアリール基とは、例えば、単環～３環式芳香族炭化水素基を示し、具体的に例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が例示される。中でも、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が好ましく、アセチル基、ベンゾイル基がより好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｘは－ＣＨ２－又は－ＮＨ－を表す。
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数５～３０の置換又は非置換の炭化水素基を表すが、本明細書において「炭化水素基」とは、置換又は非置換の、炭素数５～３０のアルキル基、炭素数５～３０のアルケニル基、炭素数５～３０のアルキニル基、炭素数５～３０のシクロアルキル基、炭素数５～３０のシクロアルケニル基、炭素数５～３０のアリール基、及びこれらの組み合わせをも包含する概念であり、直鎖状、分岐状及び環状のいずれの形態であってもよく、また飽和炭化水素基でも不飽和炭化水素基でもよく、不飽和結合を分子内及び末端のいずれに有していてもよい。中でも、Ｒ１及びＲ３としては、炭素数５～３０の置換又は非置換のアルキル基、及び炭素数５～３０の置換又は非置換のアリールアルキル基が好ましい。
　Ｒ１又はＲ３で表される炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子、フッ素原子）；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～２４、より好ましくは炭素数１～１６、更に好ましくは炭素数１～１０、特に好ましくは炭素数１～４）；フェノキシ基等のアリールオキシ基（好ましくは炭素数６～１４）；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアルキルアミノ基（アルキル部分は、それぞれ好ましくは炭素数１～２４、より好ましくは炭素数１～１６、更に好ましくは炭素数１～１０、特に好ましくは炭素数１～４）；シクロアルキルアミノ基（好ましくは炭素数３～６）；アセトアミド基等のアルキルカルボニルアミノ基（アルキル部分の炭素数は、好ましくは炭素数１～２４、より好ましくは炭素数１～１６、更に好ましくは炭素数１～１０、特に好ましくは炭素数１～４）；シクロアルキルカルボニルアミノ基（シクロアルキル部分の炭素数は、好ましくは炭素数３～６）；ベンゾイルアミノ基等のアリールカルボニルアミノ基（好ましくは、アリール部分の炭素数が６～１４のアリール基である、アリールカルボニルアミノ基）等の電子供与性基、更にはカルボキシル基；アルコキシカルボニル基（アルキル部分の炭素数は、好ましくは炭素数１～２４、より好ましくは炭素数１～１６、更に好ましくは炭素数１～１０、特に好ましくは炭素数１～４）；アシル基（アシル基としては前述の通りである。好ましくはアルキル部分が炭素数１～２４の直鎖又は分岐状のアルキル基である、アルキル－カルボニル基）；カルバモイル基；トリフルオロメチル基等の電子求引性基が例示される。
　前記アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基のアルキル部分としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基（好ましくは炭素数１～２４、より好ましくは炭素数１～１６、更に好ましくは炭素数１～１０、特に好ましくは炭素数１～４）が例示される。
　前記シクロアルキルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基のシクロアルキル部分としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基（好ましくは炭素数３～２４、より好ましくは炭素数３～１６、更に好ましくは炭素数３～１０、特に好ましくは炭素数３～６）が例示される。
　前記アルコキシカルボニル基のアルコキシ部分としては前記アルコキシ基と同様のものが例示される。
　前記した置換基は、置換可能な位置に、更に、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、アルコキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基のうちの少なくとも１種で置換されていてもよい。
　該ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基としては前記と同様のものが例示される。
　Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に表すアルキル基としては、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等のアルキル基（好ましくは、炭素数１０～３０、炭素数１５～３０、炭素数１５～２８、又は炭素数１８～２８である）が例示される。
　Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に表すシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基（好ましくは、炭素数５～２４、炭素数５～１６、又は炭素数５～１０）が例示される。
　Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に表すアルケニル基としては、好ましくは、炭素数１０～３０、炭素数１５～３０、炭素数１５～２８、又は炭素数１８～２８のアルケニル基が例示される。
　Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に表すアルキニル基としては、好ましくは、炭素数１０～３０、炭素数１５～３０、炭素数１５～２８、又は炭素数１８～２８のアルキニル基が例示される。
　Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に表すアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６～３０のアリール基が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に表すアラルキル基の例には、前記アリール基の例と、前記アルキル基の例とをそれぞれ組み合わせた基が例示される。
　Ｒ１又はＲ３で表される炭化水素基中の任意の－ＣＨ２－（但し、Ｘが－ＮＨ－の場合は、Ｘに隣接する－ＣＨ２－は除く）はカルボニル基、スルホニル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－又は－ＮＨ－で置き換えられていてもよい。
　例えば、前記炭化水素基中の任意の－ＣＨ２－が－ＮＨ－で置き換えられた基としては、－ＮＨ－Ｒ（式中、Ｒは炭素数１～２７の置換又は非置換の炭化水素基、好ましくはアルキル基を表す。）で示される基が挙げられる。
　中でも、Ｒ１としては、置換又は非置換のアルキル基が好適であり、その炭素数は好ましくは、１０～３０、１５～３０、１５～２８、又は１８～２８である。Ｒ１としては、具体的には例えば、－（ＣＨ２）２３－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２４－ＣＨ３、－（ＣＨ２）２５－ＣＨ３等が挙げられる。
　また、Ｒ１としては、－（ＣＨ２）ｎ－Ｐｈｅ（式中、Ｐｈｅはフェニル基又は置換フェニル基（例えば、４－ハロフェニル基、好ましくは４－フルオロフェニル基）を表し、ｎは１以上の整数であり、好ましくは、１～２４、１～２０、５～２０、又は５～１８である。）で示されるアラルキル基も好適である。
　また、Ｒ３としては、置換又は非置換のアルキル基が好適であり、その炭素数は好ましくは、５～２８、５～２５、５～２０、１０～２０又は１０～１８である。また、Ｒ３としては、直鎖状のアルキル基が好ましい。Ｒ３としては、具体的には例えば、－（ＣＨ２）１１－ＣＨ３、－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、－（ＣＨ２）１３－ＣＨ３、－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３、－（ＣＨ２）１６－ＣＨ３、－（ＣＨ２）１７－ＣＨ３等が挙げられる。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６の置換又は非置換のアルキル基を表すが、但し、Ｒ２が水素原子又は炭素数１の置換又は非置換のアルキル基（即ち、置換又は非置換のメチル基）である場合、Ｒ１は１以上の置換もしくは非置換の芳香環を含むか、又はＸは－ＮＨ－を表す。
　Ｒ２で表される炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等、好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基が例示される。アルキル基は、直鎖、分岐鎖、環状のいずれであってもよい。炭素数２以上のアルキル基であると、ＩＦＮ－γ誘導能がより高くなる傾向がある。
　Ｒ２で表される炭素数１～６のアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子、フッ素原子）；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～２４、より好ましくは炭素数１～１６、更に好ましくは炭素数１～１０、特に好ましくは炭素数１～４）；フェノキシ基等のアリールオキシ基（好ましくは炭素数６～１４）；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアルキルアミノ基；シクロアルキルアミノ基；アセトアミド基等のアルキルカルボニルアミノ基；シクロアルキルカルボニルアミノ基；ベンゾイルアミノ基等のアリールカルボニルアミノ基（好ましくは、アリール部分の炭素数が６～１４のアリール基である、アリールカルボニルアミノ基）等の電子供与性基、更にはカルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アシル基（アシル基としては前述の通りである。好ましくはアルキル部分が炭素数１～２４の直鎖又は分岐状のアルキル基である、アルキル－カルボニル基）；カルバモイル基；トリフルオロメチル基等の電子求引性基が例示される。
　但し、Ｒ２が水素原子又は炭素数１の置換又は非置換のアルキル基（即ち、置換又は非置換のメチル基）である場合、Ｒ１が１以上の置換もしくは非置換の芳香環（好ましくは、芳香環はベンゼン環である。）を含む基（好ましくは、前記－（ＣＨ２）ｎ－Ｐｈｅで表される基である。）か、又はＸは－ＮＨ－を表す。
　前記式（Ｉ）で表される化合物の例には、以下の化合物が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　前記式（II）～（VII）においてＢＮで表される置換又は非置換のベンジル基としては、水酸基又はアミノ基の保護基として用いることができるものであれば特に制限はなく、例えば、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、２，４－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、好ましくはＢｎ基、ＰＭＢ基等が例示される。
　前記式（II）～（Ｖ）で表される化合物のそれぞれの例には、前記式（Ｉ）の化合物の例として挙げた前記化合物（Ｉ）－１～（Ｉ）－２２中、所定のＯＨ基がＯＢＮ基に置換された化合物がそれぞれ含まれる。
　前記式（VI）～（VII）で表される化合物のそれぞれの例には、前記式（Ｉ）の化合物の例として挙げた前記化合物（Ｉ）－１～（Ｉ）－２２中、所定のＯＨ基がＯＢＮ基に置換され、且つ－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ１が、－ＮＨ２又は－ＮＨ－ＢＮにそれぞれ置換された化合物がそれぞれ含まれる。
　前記式（Ｉ）～（VII）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等を挙げることができる。
　本発明の化合物は種々の方法で製造することができるが、短い工程で効率よく合成するには、前記式（VII）で示される化合物を出発物質とする方法が好ましい。
　前記式（VII）で示される化合物のうち、次式（VIIａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）
で示される化合物は、特許文献１に化合物２-２として記載されている公知化合物である。
　前記式（VII）で示される化合物として前記式（VIIａ）で示される化合物を用いる場合を例にとり、前記式（Ｉ）で示される化合物の合成法を以下に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｒ１は炭素数1～３０の置換又は非置換の炭化水素基を表す。）
（化合物（VIIａ）のＮ－ベンジル基選択的脱ベンジル化）
　化合物（VIIａ）を有機溶媒中、酸化剤で処理することにより、前記式中のＮ－ベンジル基（－ＮＨ－ＢＮ、即ち、－ＮＨ－ＣＨ２－Ｐｈ（Ｐｈはフェニル基））のみが選択的に酸化されたイミン体（－Ｎ＝ＣＨ－Ｐｈ）を得ることができる。前記酸化剤の例には、有機系酸化剤が含まれる。前記酸化剤の好ましい例は、下記式で表されるアゾジカルボン酸ジアルキルである。より具体的には、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等である。
　　ＲＯ２ＣＮ＝ＮＣＯ２Ｒ
（式中、Ｒは炭素数１～５、好ましくは炭素数１～４のアルキル基を表す。）
　また、前記酸化剤の他の例には、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリドが含まれる。
　前記酸化剤（例えば、前記式で表されるアゾジカルボン酸ジアルキル）の使用量は、化合物（VIIａ）に対して通常１～１０当量、好ましくは１～２当量である。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素；エーテル、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフランのような環状エーテル；酢酸エチル、酢酸イソプロピルのようなエステル；トルエンのような芳香族炭化水素が挙げられ、これらを２種以上混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、化合物（VIIａ）に対して、通常１～２０倍容量、好ましくは５～１０倍容量である。
　反応温度は通常２０℃～加熱還流温度、好ましくは室温～加熱還流温度であり、反応時間は通常３～１８時間、好ましくは３～５時間である。
　前記式（VIIａ）の化合物を酸化剤で処理して、酸化反応を進行させつつ、及び／又は酸化反応が完了した後に、前記イミン体に、ヒドロキシルアミン及びその誘導体、並びにヒドラジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を作用させて、前記イミン体（－Ｎ＝ＣＨ－Ｐｈ）をアミン体（－ＮＨ２）に変換させる。これにより、Ｎ－ベンジル基を選択的に脱ベンジル化して、アミン化合物（VIａ）を得ることができる。
　前記ヒドロキシルアミン（ＨＯ－ＮＨ２）の誘導体の例には、ＲａＯ－ＮＨ２で表される化合物群が含まれる。Ｒａは、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０の炭化水素基（例えば、Ｃ１～Ｃ５のアルキル基、及びＣ６～Ｃ１０の芳香族炭化水素基）を表し、置換基の例には、カルボキシル基もしくはその塩、水酸基、及びアミノ基が含まれる。Ｒａは同一又は異なる置換基を２以上有していてもよい。前記ヒドロキシルアミン誘導体の例には、メトキシルアミン（ＭｅＯ－ＮＨ２）、アミノオキシ酢酸（ＨＯＯＣＣＨ２Ｏ－ＮＨ２）及びその塩が含まれる。中でも、アミノオキシ酢酸又はその塩が好ましい。
　前記ヒドラジン（Ｈ２Ｎ－ＮＨ２）の誘導体の例には、ＲｂＮＨ－ＮＨ２で表される化合物群が含まれる。Ｒｂは、置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０の炭化水素基（例えば、Ｃ１～Ｃ５のアルキル基、及びＣ６～Ｃ１０の芳香族炭化水素基）を表し、置換基の例には、カルボキシル基もしくはその塩、水酸基、及びアミノ基が含まれる。Ｒｂは同一又は異なる置換基を２以上有していてもよい。前記ヒドラジン誘導体の例には、メチルヒドラジン（ＭｅＨＮ－ＮＨ２）及びフェニルヒドラジン（Ｃ６Ｈ５ＨＮ－ＮＨ２）が含まれる。中でも、ヒドラジンが好ましい。
　溶媒としては、例えば、水、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、エタノール、メタノールが挙げられ、これらを２種以上混合して使用してもよく、好ましくは、水－ＴＨＦ－エタノール混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（VIIａ）に対して、通常１～２０倍容量、好ましくは５～１０倍容量である。
　反応温度は通常０～８０℃、好ましくは室温～５０℃であり、反応時間は通常３～２４時間、好ましくは３～１８時間である。
　前記のＮ－ベンジル基選択的脱ベンジル化は、化合物（VII）に限らず、置換又は非置換のベンジル基で保護されたアミノ基と、置換又は非置換のベンジル基で保護された水酸基とを有する化合物に広く適用することができ、特に、置換又は非置換のベンジル基で保護された水酸基を有する糖残基を含む化合物に好適に適用することができる。
（化合物（VIａ）のアシル化）
　本工程は、化合物（VIａ）に酸ハロゲン化物、好ましくは酸クロリドを反応させて化合物（Ｖａ）を得る工程である。具体的には、化合物（VIａ）を溶媒中で塩基存在下に酸ハロゲン化物（例えば、Ｒ１－ＣＯＸ’（式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｘ’は例えば塩素原子が挙げられる。））と反応させる。酸ハロゲン化物の使用量は、化合物（VIａ）に対して、通常１～２当量、好ましくは１～１．２当量である。
　溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば特に限定さないが、例えば、エーテル、特にＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフランのような環状エーテル；クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素が好適に使用される。溶媒の使用量は、化合物（VIａ）に対して、通常１～２０倍容量、好ましくは５～１０倍容量である。
　塩基としては、例えば、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンが例示され、中でもトリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、化合物（VIａ）に対して、通常１～５当量、好ましくは２～３当量である。
　反応温度は、通常０℃～加熱還流温度、好ましくは０℃～室温であり、反応時間は通常１０分～４８時間、好ましくは１～２０時間である。
（化合物（Ｖａ）のベンジル化）
　本工程は、化合物（Ｖａ）を有機溶媒中、塩基存在下にハロゲン化ベンジル、好ましくは臭化ベンジルと反応させて化合物（IVａ）を得る工程である。ハロゲン化ベンジルの使用量は、化合物（Ｖａ）に対して通常２～３当量、好ましくは２．２～２．８当量である。
　溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ＴＨＦ）等の非プロトン性溶媒が挙げられ、ＤＭＦとＴＨＦとの混合溶媒が好適に使用される。溶媒の使用量は、化合物（Ｖａ）に対して、通常１～２０倍容量、好ましくは５～１０倍容量である。
　塩基としては、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド）、強塩基性有機アミン（例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ））、有機アミンアルカリ金属塩（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド）、強塩基性アルキルアルカリ金属塩（例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム）が例示され、中でも、水素化ナトリウムが好適に使用される。塩基の使用量は、化合物（Ｖａ）に対して、通常１～５当量、好ましくは１～３当量である。
（化合物（IVａ）の選択的脱ベンジル化）
　本工程は、化合物（IVａ）のカルバ糖６位のベンジルオキシ基のみを選択的にアセトキシ基に変換した後、当該アセトキシ基を水酸基に変換して化合物（IIIａ）を得る工程である。具体的には、化合物（IVａ）を無水酢酸－酢酸中で塩化亜鉛存在下に反応させて、化合物（IVａ）のカルバ糖６位の水酸基のみがアセチル化された化合物に変換した後、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）の存在下、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中で反応させて化合物（IIIａ）を得る。
　塩化亜鉛の使用量は、化合物（IVａ）に対して通常１～２０当量、好ましくは７．５～１０当量である。無水酢酸と酢酸との質量比は、通常１：１～１：１０、好ましくは２：１～３：１である。
　ナトリウムメトキシド等の塩基の使用量は、化合物（IVａ）に対して通常１～１０当量、好ましくは２～３当量である。
　反応温度は通常０～４０℃、好ましくは室温～３０℃であり、反応時間は通常１～５時間、好ましくは２～４時間である。
（化合物（IIIａ）のアルキル化）
　本工程は、化合物（IIIａ）のカルバ糖６位の水酸基をアルキル化して化合物（IIａ）を得る工程である。具体的には、例えば、化合物（IIIａ）を、
（ｉ）塩化メチレン等の溶媒中、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（Proton-spongeTM）の存在下、次式：Ｒ２ ３Ｏ＋ＢＦ４ －（式中、Ｒ２は炭素数１～２の置換又は非置換のアルキル基を表す。）で示されるテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウム（メーヤワイン試薬；例えば、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（Ｅｔ３ＯＢＦ４））で処理する；あるいは、
（ii）溶媒（例えば、ＤＭＦ、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ＴＨＦ）等の非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦとＴＨＦとの混合溶媒）中、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム）の存在下、次式：Ｒ２－Ｉ（式中、Ｒ２は炭素数１～６の置換又は非置換のアルキル基を表す。）で示されるヨウ化アルキルと反応させることにより、化合物（IIａ）を得ることができる。
（化合物（IIａ）の脱ベンジル化）
　本工程は、化合物（IIａ）を溶媒中、還元触媒の存在下に接触還元により脱ベンジル化して化合物（Ｉａ）を得る工程である。
　溶媒としては、例えば、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ＴＨＦ）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール）、エーテル類とアルコール溶媒との混合溶媒（例えば、ＴＨＦとエタノールとの混合溶媒）が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（IIａ）に対して、通常１～１００倍容量、好ましくは１０～５０倍容量である。
　還元触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム－Ｃ、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。還元触媒の使用量は、化合物（IIａ）に対して触媒量であればよい。
　前記のようにして各工程で得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記のようにして得られた本発明の化合物（Ｉ）は、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができる。
　次に、本発明の医薬用途について説明する。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を投与することにより、ＡＰＣの持つＣＤ１ｄタンパク質と複合体を形成し、ＮＫＴ細胞に提示される。ＮＫＴ細胞は、この複合体をＴＣＲを介して認識し、それ自身の有する免疫調節能のうち、免疫細胞の働きを活性化するサイトカインの一種であるＩＦＮ－γを選択的かつ大量に産生し得る。したがって、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、ＩＦＮ－γ産生を誘導する免疫賦活剤として有用である。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその塩の投与対象は、ヒト等の哺乳動物等が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその塩をヒトに投与する場合、それ自体又はそれを薬学的に許容される担体（例えば、賦形剤、希釈剤）等と混合し、経口投与剤（例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）、非経口投与剤（例えば、注射剤、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤））等の医薬組成物として経口的又は非経口的に安全に投与することができる。これらの製剤は、従来公知の方法により製造することができる。
　注射剤としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射又は点滴剤等が挙げられる。注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を可溶化剤（例えば、β－シクロデキストリン類）、分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖）等とともに常法にしたがって水性注射剤にすることもできる。また、植物油（例えば、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油）、プロピレングリコール等に溶解、懸濁又は乳化して油性注射剤にすることもできる。
　経口投与剤は、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩に、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）又は滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール）等を適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じてヒドロキシプロピルメチルセルロース等のコーティングを施すことにより製造することもできる。坐剤は、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩と、非刺激性の賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸のグリセライド）とを混合して製造することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、１日０．１～１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５～１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．８～１ｍｇ／ｋｇ体重であり、これを１回から数回に分けて経口又は非経口投与することができる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２０－１８８５１１の明細書に記載される内容を包含する。
　以下、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－３，４－ジオール（化合物（VIａ））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｂｎはベンジル基を表す；以下同様）
　原料（化合物（VIIａ））（７．６０７ｇ）、ＤＩＡＤ（１．７７５ｍｌ）をトルエン（４１ｍｌ）に溶解し、１１０℃で３時間加熱した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（７ｍｌ）、水（５ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２－（アミノオキシ）酢酸１／２塩酸塩（２．６９０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えた後、ジイソプロピルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサンを加え４２℃に加温下、撹拌することにより粗生成物を固化させた。溶媒を留去し、０℃で一晩冷却することにより更に固化させた。室温に放冷後、ジイソプロピルエーテルを加え、撹拌後ろ取することにより表題化合物（４．５００ｇ（６６％））を無色固体として得た。
HRMS (ESI) calcd for C53H76NO7[M + H]+838.5622, found 838.5617.
（実施例２）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］ヘキサコサンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ベンゼン（１５ｍｌ）にセロチン酸（１．３４５ｇ）、オキサリルクロリド（２．９２ｍｌ）を加え６０℃で２時間撹拌した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、原料（実施例１で得られた化合物）（２．７１０ｇ）及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。滴下後、室温まで昇温しそのまま３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をクロロホルムに溶解した。希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－２０％メタノール／クロロホルム＝１００：０～９７：３）で精製することにより無色固体の表題化合物（３．８５４ｇ（９８％））を得た。
HRMS (ESI) calcd for C79H125NO8Na [M + Na]+1238.9303, found 1238.9299.
（実施例３）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］ヘキサコサンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　原料（実施例２で得られた化合物）（４．８１２ｇ）及びベンジルブロミド（１．８９３ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（６３３ｍｇ）を加えた。室温に昇温後、そのまま一晩撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝１００：０～８５：１５）で精製することにより表題化合物（４．９６８ｇ（９０％））を得た。
HRMS (ESI) calcd for C93H137NO8Na [M + Na]+1420.0276, found 1420.0251.
（実施例４）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）ヘキサコサンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　原料（実施例３で得られた化合物）（２．８３４ｇ）の無水酢酸－酢酸混合溶液（２：１，２０ｍｌ）に、塩化亜鉛（２．８４６ｇ）の無水酢酸－酢酸混合溶液（２：１，１４ｍｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌後、４０℃で１時間加温し、更に室温で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、更にトルエンを加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水、飽和重曹水、再度飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１７ｍｌ）、ＴＨＦ（１１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド（３０１ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝１００：０～６７：３３）で精製することにより表題化合物（２．２２７ｇ（８４％））を得た。
HRMS (ESI) calcd for C86H131NO8Na [M + Na]+1328.9773, found 1328.9752.
（実施例５）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（エトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）ヘキサコサンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　原料（実施例４で得られた化合物）（２４７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解しプロトンスポンジ（８１ｍｇ）、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１５％ジクロロメタン溶液，約１ｍｏｌ／Ｌ）（３７８μｌ）を加え室温で１時間した。更にプロトンスポンジ（９４ｍｇ）、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１５％ジクロロメタン溶液，約１ｍｏｌ／Ｌ）（３７８μｌ）を加え室温で１時間した。更にプロトンスポンジ（１０５ｍｇ）、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１５％ジクロロメタン溶液，約１ｍｏｌ／Ｌ）（３７８μｌ）を加え室温で１時間した。ジクロロメタンを加え、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製することにより表題化合物（１２９ｍｇ（５１％））を得た。
HRMS (ESI) calcd for C88H135NO8Na [M + Na]+1357.0085, found 1357.0088.
（実施例６）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）ヘキサコサンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　原料（実施例４で得られた化合物）（２７５ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）－ＤＭＦ（１．５ｍｌ）混合溶液に１－ヨードプロパン（３１μｌ）を加え、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（１３ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌後、更に１－ヨードプロパン（１０２μｌ）を加え、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）（４２ｍｇ）を加えた。同様の操作を原料が消失するまで３回行なった。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝１００：０～８５：１５）及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝１００：０～８５：１５）で精製することにより表題化合物（１９８ｍｇ（７０％））を得た。
HRMS (ESI) calcd for C89H137NO8Na [M + Na]+1371.0242, found 1371.0212.
（実施例７）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エトキシメチル）－２，３，４－トリヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝－３，４－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）ヘキサコサンアミド（化合物(Ｉ)－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　原料（実施例５で得られた化合物）（９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）－エタノール（２ｍｌ）混合溶液に５０％含水２０％水酸化パラジウム／炭素（１９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム－メタノール（１０：１）混合液を加えて室温で撹拌した。触媒を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－２０％メタノール／クロロホルム＝９５：５～７５：２５）で精製することにより表題化合物（５４．５ｍｇ（９１％））を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.80 (br s, 1 H), 6.08 - 6.38 (m, 2 H), 6.00 (br s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.09 - 5.19 (m, 1 H), 4.34 - 4.51 (m, 3 H), 4.25 - 4.32 (m, 2 H), 4.13 - 4.25 (m, 3 H), 3.77 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.36 - 3.46 (m, 3 H), 2.36 - 2.48 (m, 3 H), 2.19 - 2.35 (m, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 6 H), 1.61 - 1.74 (m, 1 H), 1.20 - 1.47 (m, 66 H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.85 (t, J=6.7 Hz, 6 H)
HRMS (ESI) calcd for C53H105NO8Na [M + Na]+906.7738, found 906.7722.
（実施例８）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）ヘキサコサンアミド（化合物(Ｉ)－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例７と同様の方法により原料（実施例６で得られた化合物）１４６ｍｇから表題化合物８０ｍｇ（８２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.37 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.78 (br s, 1 H), 6.11 - 6.49 (m, 2 H), 5.98 (br s, 1 H), 5.82 (br s, 1 H), 5.10 (br dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.31 - 4.50 (m, 3 H), 4.23 - 4.30 (m, 2 H), 4.10 - 4.23 (m, 3 H), 3.76 (br t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.27 - 3.46 (m, 3 H), 2.41 (br t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.16 - 2.32 (m, 1 H), 1.74 - 1.95 (m, 6 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 1.53 (dq, J=13.9, 7.0 Hz, 2 H), 1.20 - 1.42 (m, 66 H), 0.81 - 0.89 (m, 9 H)
HRMS (ESI) calcd for C54H107NO8Na [M + Na]+920.7894, found 920.7885.
（実施例９）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　カルボン酸として１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカン酸を用い、実施例２と同様の方法により、原料（実施例１で得られた化合物）２．６９０ｇから表題化合物３．３６９ｇ（９５％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C70H98FNO8Na [M + Na]+1122.7174, found 1122.7173.
（実施例１０）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例３と同様の方法により、原料（実施例９で得られた化合物）２．７０７ｇから表題化合物２．２２９ｇ（７１％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C84H110FNO8Na [M + Na]+1302.8113, found 1302.8085.
（実施例１１）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例４と同様の方法により原料（実施例１０で得られた化合物）８７２ｍｇから表題化合物６２８．５ｍｇ（７６％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C77H104FNO8Na [M + Na]+1212.7644, found 1212.7625.
（実施例１２）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　アルキル化剤としてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを用い、実施例５と同様の方法により原料（実施例１１で得られた化合物）２８１ｍｇから表題化合物２４０ｍｇ（８４％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C78H106FNO8Na [M + Na]+1226.7800, found 1226.7788.
（実施例１３）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（エトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例５と同様の方法により原料（実施例１１で得られた化合物）２２９ｍｇから表題化合物１９０ｍｇ（８１％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C79H109FNO8[M + H]+1218.8137, found 1218.8127.
（実施例１４）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例６と同様の方法により原料（実施例１１で得られた化合物）３０８ｍｇから表題化合物２３１ｍｇ（７２％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C80H110FNO8Na [M + Na]+1254.8113, found 1254.8097.
（実施例１５）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例７と同様の方法により原料（実施例１０で得られた化合物）１７４ｍｇから表題化合物１００ｍｇ（８５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 6.80 (br s, 1 H), 6.15 - 6.40 (m, 2 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.96 (br s, 2 H), 5.07 - 5.25 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 4.15 - 4.34 (m, 6 H), 3.98 (br dd, J=10.1, 5.7 Hz, 1 H), 2.37 - 2.55 (m, 5 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.85 - 2.01 (m, 3 H), 1.79 (dt, J=15.2, 7.6 Hz, 2 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.50 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 1.12 - 1.45 (m, 34 H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C42H74FNO8Na [M + Na]+762.5296, found 762.5296.
（実施例１６）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］ｏｘｙ｝オクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例７と同様の方法により原料（実施例１２で得られた化合物）１９６ｍｇから表題化合物１１２ｍｇ（９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 2 H), 6.81 (br s, 1 H), 6.30 (br s, 2 H), 6.02 (br s, 1 H), 5.88 (br s, 1 H), 5.10 - 5.19 (m, 1 H), 4.41 - 4.48 (m, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 4.29 (br s, 2 H), 4.11 - 4.25 (m, 3 H), 3.71 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.47 - 2.54 (m, 2 H), 2.42 (br t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 1.98 (m, 3 H), 1.75 - 1.84 (m, 3 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 1.50 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 1.15 - 1.44 (m, 34 H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C43H76FNO8Na [M + Na]+776.5453, found 776.5453.
（実施例１７）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エトキシメチル）－２，３，４－トリヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝－３，４－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例７と同様の方法により原料（実施例１３で得られた化合物）１５０ｍｇから表題化合物８３．７ｍｇ（７８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 6.87 - 7.01 (m, 2 H), 6.62 (br d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.89 (br s, 1 H), 4.54 - 4.70 (m, 2 H), 4.11 (br s, 2 H), 3.93 (br d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.73 - 3.82 (m, 4 H), 3.66 (br d, J=17.1 Hz, 3 H), 3.45 - 3.55 (m, 3 H), 3.40 (br dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1 H), 2.81 (br s, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.18 (br t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 1.51 - 1.66 (m, 8 H), 1.42 (br d, J=9.0 Hz, 2 H), 1.23 - 1.32 (m, 34 H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C44H78FNO8Na [M + Na]+790.5609, found 790.5595.
（実施例１８）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）ウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例７と同様の方法により原料（実施例１４で得られた化合物）１７４ｍｇから表題化合物９１．０ｍｇ（８２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.40 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 6.85 (br s, 1 H), 6.15 - 6.39 (m, 2 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.89 (br s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 4.34 - 4.52 (m, 3 H), 4.29 (br s, 2 H), 4.14 - 4.25 (m, 3 H), 3.78 (br t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 2.36 - 2.55 (m, 5 H), 2.16 - 2.33 (m, 1 H), 1.75 - 2.00 (m, 6 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.47 - 1.57 (m, 4 H), 1.14 - 1.46 (m, 34 H), 0.85 (t, J=10 Hz, 3 H), 0.84 (t, J=10 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C45H80FNO8Na [M + Na]+804.5765, found 804.5760.
（実施例１９）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－８－フェニルオクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　カルボン酸として８－フェニルオクタン酸を用い、実施例２と同様の方法により、原料（実施例１で得られた化合物）３．６１５ｇから表題化合物３．２１６ｇ（７２％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C67H93NO8Na [M + Na]+1062.6799, found 1062.7686.
（実施例２０）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－８－フェニルオクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例３と同様の方法により、原料（実施例１９で得られた化合物）２．０２３ｇから表題化合物２．０３６ｇ（８６％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C81H105NO8Na [M + Na]+1242.7738, found 1242.7725.
（実施例２１）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例４と同様の方法により原料（実施例２０で得られた化合物）１．８６６ｇから表題化合物１．３５４ｇ（７８％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C74H99NO8Na [M + Na]+1152.7268, found 1152.7252.
（実施例２２）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　アルキル化剤としてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを用い、実施例５と同様の方法により原料（実施例２１で得られた化合物）２０１ｍｇから表題化合物１７８ｍｇ（８７％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C75H101NO8Na [M + Na]+1166.7424, found 1166.7406.
（実施例２３）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（エトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　アルキル化剤としてヨウ化エチルを用い、実施例６と同様の方法により原料（実施例２１で得られた化合物）１４０．３ｍｇから表題化合物７８．６ｍｇ（５５％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C76H103NO8Na [M + Na]+1180.7582, found 1180.7567.
（実施例２４）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　実施例６と同様の方法により原料（実施例２１で得られた化合物）１４１．６ｍｇから表題化合物８２．５ｍｇ（５６％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C77H106NO8[M + H]+1172.7919, found 1172.7920.
（実施例２５）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド（化合物(Ｉ)－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例７と同様の方法により原料（実施例２０で得られた化合物）１５３ｍｇから表題化合物８６ｍｇ（８６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 3 H), 6.33 (br s, 1 H), 5.94 (br s, 3 H), 5.02 - 5.31 (m, 3 H), 4.62 - 4.71 (m, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 2 H), 4.15 - 4.32 (m, 6 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 2.36 - 2.53 (m, 5 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.08 (br d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.85 - 2.01 (m, 3 H), 1.63 - 1.80 (m, 3 H), 1.45 - 1.50 (m, 2 H), 1.33 - 1.43 (m, 2 H), 1.17 - 1.30 (m, 26 H), 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C39H69NO8Na [M + Na]+702.4921, found 702.4918.
（実施例２６）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド（化合物(Ｉ)－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例７と同様の方法により原料（実施例２２で得られた化合物）１４８ｍｇから表題化合物８０ｍｇ（８９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 3 H), 6.82 (br s, 1 H), 6.15 - 6.40 (m, 2 H), 6.04 (br s, 1 H), 5.90 (br s, 1 H), 5.15 (dq, J=8.4, 4.2 Hz, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 2 H), 4.39 (dd, J=9.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.29 (br s, 2 H), 4.13 - 4.23 (m, 3 H), 3.70 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J=9.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.47 - 2.56 (m, 2 H), 2.33 - 2.47 (m, 3 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 6 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.44 - 1.53 (m, 2 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.17 - 1.29 (m, 26 H), 0.79 - 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C40H71NO8Na [M + Na]+716.5078, found 716.5070.
（実施例２７）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エトキシメチル）－２，３，４－トリヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝－３，４－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド（化合物(Ｉ)－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例７と同様の方法により原料（実施例２３で得られた化合物）６８ｍｇから表題化合物２９．５ｍｇ（７１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 3 H), 6.81 (br s, 1 H), 6.12 - 6.39 (m, 2 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.86 (br s, 1 H), 5.09 - 5.16 (m, 1 H), 4.47 (br s, 1 H), 4.34 - 4.45 (m, 2 H), 4.28 (br s, 2 H), 4.19 (br s, 2 H), 4.15 (br s, 1 H), 3.76 (br t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.35 - 3.45 (m, 3 H), 2.44 - 2.56 (m, 2 H), 2.39 (br t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.24 (br s, 1 H), 1.71 - 1.97 (m, 6 H), 1.66 (br s, 1 H), 1.45 - 1.52 (m, 2 H), 1.33 - 1.43 (m, 2 H), 1.17 - 1.29 (m, 26 H), 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.83 (t, J=6.8 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C41H73NO8Na [M + Na]+730.5234, found 730.5233.
（実施例２８）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－フェニルオクタンアミド（化合物(Ｉ)－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例７と同様の方法により原料（実施例２４で得られた化合物）３９７ｍｇから表題化合物１８９．６ｍｇ（７８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.39 - 8.47 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 5 H), 6.91 (br s, 1 H), 6.36 (br s, 2 H), 6.09 (br s, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.13 - 5.21 (m, 1 H), 4.39 - 4.53 (m, 3 H), 4.31 (br s, 2 H), 4.14 - 4.26 (m, 3 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.27 - 3.35 (m, 2 H), 2.36 - 2.55 (m, 5 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 6 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.13 - 1.60 (m, 32 H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.84 (t, J=10 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C42H75NO8Na [M + Na]+744.5391, found 744.5384.
（実施例２９）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－１１－フェニルウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　カルボン酸として１１－フェニルウンデカン酸を用い、実施例２と同様の方法により、原料（実施例１で得られた化合物）３．０３５ｇから表題化合物３．６１５ｇ（９２％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C70H99NO8Na [M + Na]+1104.7268, found 1104.7236.
（実施例３０）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－１１－フェニルウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例３と同様の方法により、原料（実施例２９で得られた化合物）３．３２７ｇから表題化合物３．５３１ｇ（９１％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C84H111NO8Na [M + Na]+1284.8207, found 1284.8191.
（実施例３１）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例４と同様の方法により原料（実施例３０で得られた化合物）３．３２２ｇから表題化合物２．６８８ｇ（８７％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C77H105NO8Na [M + Na]+1194.7738, found 1194.7732.
（実施例３２）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　アルキル化剤としてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを用い、実施例５と同様の方法により原料（実施例３１で得られた化合物）２０２ｍｇから表題化合物１７５ｍｇ（８６％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C78H107NO8Na [M + Na]+1208.7894, found 1208.7888.
（実施例３３）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（エトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　アルキル化剤としてヨウ化エチルを用い、実施例６と同様の方法により原料（実施例３１で得られた化合物）２１１．０ｍｇから表題化合物１１６．０ｍｇ（５４％）を得た。HRMS (ESI) calcd for C79H110NO8 [M + H]+1200.8231, found 1200.8232.
（実施例３４）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例６と同様の方法により原料（実施例３１で得られた化合物）２２５．１ｍｇから表題化合物１２０．５ｍｇ（５２％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C80H111NO8Na [M + Na]+1236.8207, found 1236.8207.
（実施例３５）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例７と同様の方法により原料（実施例３０で得られた化合物）１８５ｍｇから表題化合物１１０ｍｇ（８９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.40 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 3 H), 6.78 (br s, 1 H), 6.31 - 6.38 (m, 1 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.04 (br s, 1 H), 5.94 (br s, 2 H), 5.16 (br dd, J=8.1, 3.9 Hz, 1 H), 4.66 (br s, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 2 H), 4.29 (br s, 2 H), 4.16 - 4.26 (m, 4 H), 3.97 (br dd, J=9.9, 5.7 Hz, 1 H), 2.55 (br t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.38 - 2.50 (m, 3 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.08 (br d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.97 (br t, J=13.3 Hz, 1 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 1.78 (quin, J=7.5 Hz, 2 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 1.54 (dt, J=14.7, 7.3 Hz, 2 H), 1.15 - 1.45 (m, 34 H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C42H75NO8Na [M + Na]+ 744.5391, found 744.5393.
（実施例３６）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例７と同様の方法により原料（実施例３２で得られた化合物）１４５ｍｇから表題化合物７５ｍｇ（８３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 6.85 (br s, 1 H), 6.33 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.28 (br s, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.92 (br s, 1 H), 5.16 (br dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.43 - 4.48 (m, 2 H), 4.39 (br dd, J=9.8, 2.9 Hz, 1 H), 4.30 (br s, 2 H), 4.14 - 4.24 (m, 3 H), 3.71 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J=9.0, 6.4 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.37 - 2.47 (m, 3 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 3 H), 1.75 - 1.85 (m, 3 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.55 (dt, J=14.9, 7.6 Hz, 2 H), 1.14 - 1.44 (m, 34 H), 0.84 (t, J=5.0 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C43H77NO8Na [M + Na]+758.5574, found 758.5543.
（実施例３７）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エトキシメチル）－２，３，４－トリヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝－３，４－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例７と同様の方法により原料（実施例３３で得られた化合物）９８．０ｍｇから表題化合物４８．２ｍｇ（７９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (br d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 3 H), 6.80 (br s, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 6.20 (br s, 1 H), 6.02 (br s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 4.35 - 4.51 (m, 3 H), 4.29 (br s, 2 H), 4.12 - 4.24 (m, 3 H), 3.77 (br t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 3 H), 2.56 (br t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.41 (br t, J=6.6 Hz, 3 H), 2.25 (br s, 1 H), 1.86 - 1.98 (m, 3 H), 1.74 - 1.85 (m, 3 H), 1.67 (br s, 1 H), 1.50 - 1.60 (m, 2 H), 1.14 - 1.37 (m, 34 H), 1.10 - 1.14 (m, 3 H), 0.84 (br t, J=6.4 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C44H79NO8Na [M + Na]+772.5703, found 772.5692.
（実施例３８）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－１１－フェニルウンデカンアミド（化合物(Ｉ)－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例７と同様の方法により原料（実施例３４で得られた化合物）１０２．０ｍｇから表題化合物５５．５ｍｇ（８６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 5 H), 6.82 (br s, 1 H), 6.32 (br d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.13 - 6.28 (m, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.87 (br s, 1 H), 5.11 - 5.18 (m, 1 H), 4.37 - 4.52 (m, 3 H), 4.27 - 4.34 (m, 2 H), 4.15 - 4.27 (m, 3 H), 3.78 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J=9.0, 6.1 Hz, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 2.56 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 2.37 - 2.49 (m, 3 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 1.76 - 1.97 (m, 6 H), 1.62 - 1.73 (m, 1 H), 1.54 (dquin, J=13.8, 6.9, 6.9, 6.9, 6.9 Hz, 4 H), 1.14 - 1.44 (m, 34 H), 0.85 (t, J=10 Hz, 3 H), 0.84 (t, J=10 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C45H81NO8Na [M + Na]+786.5860, found 786.5856.
（実施例３９）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　カルボン酸として８－（４－フルオロフェニル）オクタン酸を用い、実施例２と同様の方法により、原料（実施例１で得られた化合物）３．３４１ｇから表題化合物２．８７ｇ（６８％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C67H92FNO8Na [M + Na]+1080.6704, found 1080.6688.
（実施例４０）Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例３と同様の方法により、原料（実施例３９で得られた化合物）２．５８０ｇから表題化合物２．７５２ｇ（９１％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C81H104FNO8Na [M + Na]+1260.7644, found 1260.7615.
（実施例４１）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例４と同様の方法により原料（実施例４０で得られた化合物）２．５１７ｇから表題化合物１．９２３ｇ（８２％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C74H99FNO8[M + H]+1148.7355, found 1148.7350.
（実施例４２）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　アルキル化剤としてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを用い、実施例５と同様の方法により原料（実施例４１で得られた化合物）２０９ｍｇから表題化合物１５０ｍｇ（７１％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C75H100FNO8Na [M + Na]+1184.7330, found 1184.7300.
（実施例４３）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（エトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　アルキル化剤としてヨウ化エチルを用い、実施例６と同様の方法により原料（実施例４１で得られた化合物）２２０．０ｍｇから表題化合物９２．３ｍｇ（４１％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C76H103FNO8[M + H]+1176.7667, found 1176.7664.
（実施例４４）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例６と同様の方法により原料（実施例４１で得られた化合物）２１０．５ｍｇから表題化合物１１７．５ｍｇ（５４％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C77H105FNO8[M + H]+1190.7825, found 1190.7809.
（実施例４５）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド（化合物(Ｉ)－１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例７と同様の方法により原料（実施例４０で得られた化合物）１８８ｍｇから表題化合物１１３ｍｇ（９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.39 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 2 H), 6.78 (br s, 1 H), 6.17 - 6.40 (m, 2 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.95 (br s, 2 H), 5.16 (br d, J=3.9 Hz, 1 H), 4.67 (br s, 1 H), 4.39 - 4.52 (m, 2 H), 4.16 - 4.31 (m, 6 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 2.37 - 2.48 (m, 5 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.08 (br d, J=13.7 Hz, 1 H), 1.97 (br t, J=13.3 Hz, 1 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 1.77 (dt, J=14.7, 7.4 Hz, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 1 H), 1.19 - 1.46 (m, 30 H), 0.84 (br t, J=6.8 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C39H68FNO8Na [M + Na]+720.4827, found 720.4814.
（実施例４６）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド（化合物(Ｉ)－１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例７と同様の方法により原料（実施例４２で得られた化合物）１１５ｍｇから表題化合物６４ｍｇ（９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.39 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 6.84 (br s, 1 H), 6.31 (br s, 2 H), 6.04 (br s, 1 H), 5.91 (br s, 1 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 4.35 - 4.48 (m, 3 H), 4.29 (br s, 2 H), 4.13 - 4.24 (m, 3 H), 3.70 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J=8.9, 6.5 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.38 - 2.48 (m, 5 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 3 H), 1.73 - 1.84 (m, 3 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H), 1.18 - 1.47 (m, 30 H), 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C40H70FNO8Na [M + Na]+734.4983, found 734.4975.
（実施例４７）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エトキシメチル）－２，３，４－トリヒドロキシヘキシル］オキシ｝－３，４－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド（化合物(Ｉ)－１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例７と同様の方法により原料（実施例４３で得られた化合物）８３．０ｍｇから表題化合物３３．０４ｍｇ（６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 6.83 (br s, 1 H), 6.11 - 6.39 (m, 2 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.88 (br s, 1 H), 5.15 (br dd, J=8.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.37 - 4.51 (m, 3 H), 4.29 (br s, 2 H), 4.14 - 4.25 (m, 3 H), 3.77 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.34 - 3.47 (m, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 5 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 6 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.33 - 1.49 (m, 4 H), 1.17 - 1.31 (m, 26 H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.84 (t, J=6.8 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C41H72FNO8Na [M + Na]+748.5140, found 748.5132.
（実施例４８）Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－８－（４－フルオロフェニル）オクタンアミド（化合物(Ｉ)－１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例７と同様の方法により原料（実施例４４で得られた化合物）９４．４ｍｇから表題化合物４６．６ｍｇ（７９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 4 H), 6.81 (br s, 1 H), 6.31 (br d, J=6.1 Hz, 1 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.87 (br s, 1 H), 5.04 - 5.18 (m, 1 H), 4.36 - 4.51 (m, 3 H), 4.26 - 4.33 (m, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 3 H), 3.78 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1 H), 3.27 - 3.36 (m, 2 H), 2.36 - 2.50 (m, 5 H), 2.21 - 2.32 (m, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 6 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.49 - 1.57 (m, 2 H), 1.33 - 1.49 (m, 4 H), 1.15 - 1.32 (m, 26 H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 0.84 (t, J=10 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) calcd for C42H74FNO8Na [M + Na]+762.5296, found 762.5300.
（実施例４９）１－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－３－テトラコシルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　ペンタコサン酸（９８４ｍｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（６６４μｌ）、トリエチルアミン（８９６μｌ）をベンゼン（８ｍｌ）中で３０分間８０℃に加熱した。室温に放冷後、原料（実施例１で得られた化合物）（１．９１８ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０）で精製することにより表題化合物（２．５７５ｇ（９２％））を得た。
HRMS (ESI) calcd for C78H125NO8[M + H]+1217.9436, found 1217.9438.
（実施例５０）１－［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－（｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝オキシ）オクタデカン－２－イル］－３－テトラコシルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例３と同様の方法により、原料（実施例４９で得られた化合物）２．４３０ｇから表題化合物２．５４６ｇ（９１％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C92H136N2O8Na [M + Na]+ 1421.0228, found 1421.0206.
（実施例５１）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例４と同様の方法により原料（実施例５０で得られた化合物）２．４０４ｇから表題化合物１．９２２ｇ（８５％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C85H130N2O8Na [M + Na]+ 1329.9725, found 1329.9712.
（実施例５２）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　アルキル化剤としてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを用い、実施例５と同様の方法により原料（実施例５１で得られた化合物）２４１ｍｇから表題化合物１０８ｍｇ（４４％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C86H133N2O8[M + H]+1322.0062, found 1322.0051.
（実施例５３）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（エトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　アルキル化剤としてヨウ化エチルを用い、実施例６と同様の方法により原料（実施例５１で得られた化合物）２０２．１ｍｇから表題化合物１７４．８ｍｇ（８５％）を得た。HRMS (ESI) calcd for C87H135N2O8[M + H]+1336.0219, found 1336.0201.
（実施例５４）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリス（ベンジルオキシ）－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例６と同様の方法により原料（実施例５１で得られた化合物）２００．３ｍｇから表題化合物１７９．４ｍｇ（８７％）を得た。
HRMS (ESI) calcd for C88H137N2O8[M + H]+1350.0375, found 1350.0365.
（実施例５５）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア（化合物(Ｉ)－１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例７と同様の方法により原料（実施例５０で得られた化合物）２００ｍｇから表題化合物９５ｍｇ（６７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 6.76 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.35 - 6.58 (m, 1 H), 5.63 - 6.16 (m, 5 H), 4.96 (dq, J=8.6, 4.1 Hz, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 4.35 (dd, J=9.7, 3.5 Hz, 2 H), 4.10 - 4.27 (m, 6 H), 3.93 (dd, J=10.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.37 - 3.52 (m, 2 H), 2.34 (br d, J=6.1 Hz, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 3 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.57 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 1.35 - 1.43 (m, 2 H), 1.20 - 1.31 (m, 62 H), 0.86 (t, J=6.8 Hz, 6 H)
HRMS (ESI) calcd for C50H100N2O8Na [M + Na]+ 879.7377, found 879.7361.
（実施例５６）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（メトキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア（化合物(Ｉ)－２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例７と同様の方法により原料（実施例５２で得られた化合物）８６ｍｇから表題化合物５０ｍｇ（８８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 6.80 (br t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.75 (br d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.12 (br s, 2 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.82 (br s, 1 H), 5.02 (br dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1 H), 4.33 - 4.43 (m, 3 H), 4.27 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 2 H), 4.11 - 4.15 (m, 1 H), 4.08 (dd, J=9.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.69 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.46 (quind, J=13.2, 13.2, 13.2, 13.2, 7.0 Hz, 2 H), 3.36 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.34 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 1.82 - 1.93 (m, 3 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.57 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 1.35 - 1.43 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 62 H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 6 H)
HRMS (ESI) calcd for C51H103N2O8[M + H]+871.7714, found 871.7712.
（実施例５７）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エトキシメチル）－２，３，４－トリヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝－３，４－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア（化合物(Ｉ)－２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例７と同様の方法により原料（実施例５３で得られた化合物）１４６．５ｍｇから表題化合物８８．１ｍｇ（９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 6.83 (br t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 6.67 (br d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.16 (br s, 2 H), 5.97 (br s, 1 H), 5.82 (br s, 1 H), 5.03 (br s, 1 H), 4.42 (br s, 1 H), 4.35 (br d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.19 (br d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.12 (br s, 1 H), 4.07 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 5 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.24 (br s, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 3 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 1.55 (quin, J=7.3 Hz, 2 H), 1.19 - 1.40 (m, 64 H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.84 (t, J=7.5 Hz, 6 H)
HRMS (ESI) calcd for C52H105N2O8[M + H]+885.7871, found 885.7863.
（実施例５８）１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（プロポキシメチル）シクロヘキシル］オキシ｝オクタデカン－２－イル）－３－テトラコシルウレア（化合物(Ｉ)－２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例７と同様の方法により原料（実施例５４で得られた化合物）１５１ｍｇから表題化合物９０．０ｍｇ（９０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, pyridine-d5) δ ppm 6.84 (br t, J=5.6 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.18 (br s, 2 H), 6.00 (br s, 1 H), 5.84 (br s, 1 H), 5.03 (br s, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 4.25 - 4.32 (m, 1 H), 4.21 (br d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.15 (br s, 1 H), 4.09 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.77 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 3 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 1.76 - 1.95 (m, 4 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 1.48 - 1.63 (m, 4 H), 1.16 - 1.39 (m, 64 H), 0.83 - 0.93 (m, 9 H)
HRMS (ESI) calcd for C53H106N2O8Na [M + Na]+ 921.7847, found 921.7845.
（実施例５９）各種擬似糖脂質誘導体の合成
　前記実施例の方法に従い、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
（実施例６０）in vivo サイトカイン産生能の解析
　本発明の化合物（Ｉ）－１、ＫＲＮ７０００（α－ＧａｌＣｅｒ）及びＲＣＡＩ－５６をそれぞれＤＭＳＯで溶解した後、０．５％Ｔｗｅｅｎ－８０を含むリン酸緩衝液で５倍希釈して最終濃度２００μｇ／ｍＬの水溶液をそれぞれ調製した。生理食塩水（大塚製薬工場社製）で各水溶液を希釈した後、１０ｎｇ／１００μＬをＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス雌７週令（チャールズリバー社）の尾静脈に投与した。投与後１日目に眼窩採血し、その血漿成分中のサイトカインＩＦＮ－γ濃度（ｐｇ／ｍｌ）をサイトカイン多項目同時測定法（ＬｕｍｉｎｅｘＴＭ）にて測定した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
　表２に示す結果から、本発明の化合物（Ｉ）－１は、ＫＲＮ７０００（α－ＧａｌＣｅｒ）及びＲＣＡＩ－５６と比較して、ＩＦＮ－γ産生能が顕著に高いことが理解できる。
（実施例６１）in vitroサイトカイン産生能の評価
　以下に示す本発明の式（Ｉ）で表される各化合物をＤＭＳＯで溶解した後、０．５％Ｔｗｅｅｎ－８０を含むリン酸緩衝液で５倍希釈して最終濃度２００μｇ／ｍＬの水溶液を調製し、各試料として用いた。
　なお、比較例として、下記に示す構造のＲＣＡＩ－５６についても同様に試料を調製した。
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウス（７週齢）の脾臓を摘出し、全細胞を９６穴マイクロタイタープレートの１ウエルに２ｘ１０５細胞と１００μＬの細胞培養用培地（１０％仔牛血清を含むＲＰＭＩ）を添加した。前記で調製した各試料を、最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬになるように各ウエルに添加した。５％ＣＯ２が充填される３７℃インキュベーター内で３日間培養した後、培養上清のサイトカイン（ＩＦＮ－γ）濃度をＬｕｍｉｎｅｘＴＭにて測定した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　表３に示す結果から、本発明に係る化合物は、いずれもＲＣＡＩ－５６と同等のＩＮＦ－γ産生能を示すことが理解できる。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (11)

  1. 　次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘは－ＣＨ２－又は－ＮＨ－を表し；Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数５～３０の置換又は非置換の炭化水素基を表し、該炭化水素基中の任意の－ＣＨ２－（但し、Ｘが－ＮＨ－の場合は、Ｘに隣接する－ＣＨ２－は除く）はカルボニル基、スルホニル基、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－又は－ＮＨ－で置き換えられていてもよく；Ｒ２は水素原子又は炭素数１～６の置換又は非置換のアルキル基を表すが、但し、Ｒ２が水素原子又は炭素数１の置換又は非置換のアルキル基である場合、Ｒ１は１以上の置換もしくは非置換の芳香環を含むか、又はＸは－ＮＨ－を表す。）
    で示される化合物又はその塩。
  2. 　次式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ＢＮは置換又は非置換のベンジル基を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義である。）
    で示される化合物又はその塩。
  3. 　次式（III）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、ＢＮは請求項２と同義であり、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は請求項１と同義である。）
    で示される化合物又はその塩。
  4. 　次式（IV）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ＢＮは請求項２と同義であり、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は請求項１と同義である。）
    で示される化合物又はその塩。
  5. 　次式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、ＢＮは請求項２と同義であり、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は請求項１と同義である。）
    で示される化合物又はその塩。
  6. 　次式（VI）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、ＢＮは請求項２と同義であり、Ｒ３は請求項１と同義である。）
    で示される化合物又はその塩。
  7. 　請求項２に記載の化合物又はその塩を接触還元により脱ベンジル化することを含む請求項１に記載の化合物又はその塩の製造方法。
  8. 　次式（VII）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、ＢＮは請求項２と同義であり、Ｒ３は請求項１と同義である。）
    で示される化合物又はその塩を酸化剤で処理して、前記式（VII）中の－ＮＨ－ＢＮを選択的に酸化して、イミン体を得る工程、及び
    前記工程を進行させつつ、及び／又は前記工程後に、前記イミン体に、ヒドロキシルアミン及びその誘導体、並びにヒドラジン及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一種を作用させる工程、
    を含む下記式（VI）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、ＢＮ及びＲ３は前記式（VII）と同義である。）
    で示される化合物又はその塩の製造方法。
  9. 　置換又は非置換のベンジル基で保護されたアミノ基と、置換又は非置換のベンジル基で保護された水酸基とを有する化合物を次式：
    　　ＲＯ２ＣＮ＝ＮＣＯ２Ｒ
    （式中、Ｒは炭素数１～５のアルキル基を表す。）
    で示されるアゾジカルボン酸ジアルキルで処理した後、アミノオキシ酢酸又はその塩で処理して、アミノ基を保護している置換又は非置換のベンジル基を選択的に脱離させることを含むＮ－ベンジル基選択的脱ベンジル化方法。
  10. 　請求項１に記載の化合物又はその塩の少なくとも１種を有効成分として含有するＩＦＮ－γ産生誘導剤。
  11. 　請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を有効成分として含有する抗がん剤。
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