JPH0352849A - ジフエニルメチルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジフエニルメチルアミン誘導体に関し、 さらに詳しくは下記式 式中、 Ｒｌは水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、低級ア
ルキルカルポニル基、低級アルコキシ力ルポニル基又は
低級アルキルスルホニル基を表わし、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基又はシアノ
基を表わす、 で示される化合物又はその塩に関する。

従来、ジフエニルメチルアミン誘導体としては、例えば
、下記式 ＬＨ３（；Ｈ（Ｊ で示される化合物（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミトリー　５３巻、２５２０−２５２５頁、１９
８８年）や下記式 で示される化合物（ケミカル・アブストラクッ、９８巻
、１６３５５３Ｖ％　１９８３年）等が知られているが
、これらの化合物の薬理作用については何ら報告されて
いない。

今回、前記式（Ｉ）で示されるジフエニルメチルアミン
誘導体が、優れた抗炎症作用を有しており、且つ生体の
炎症反応に深く関与していると考えられている多価不飽
和脂肪酸、殊にアラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ及
び／又はリボキシゲナーゼの阻害作用にも優れており、
しかも消化器障害誘発作用が極めて少なく、胃腸管障害
作用を殆ど伴わない抗炎症、鎮痛、抗リュウマチ剤等と
して有望であることを見い出した。さらに、本発明者ら
は、前記式（Ｉ）のジフエニルメチルアミン誘導体が生
体内の活性酸素を消去する作用を有していることを見出
した。

本明細書を通じて「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。

本明細書において用いる「低級アルキル基」或いは「低
級アルコキシ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「
低級アルコキシ力ルボニル基」及び「低級アルキルスル
ホニル基」における低級アルキル部分は直鎖状及び分岐
鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロビル、ｉｓｏ−プロビル、ｎ−ブチル、Ｓ６Ｃ
−ブチル、ｉｓｏ　−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル基等が挙げられる。

しかして、「低級アルコキシ基」としては例えば、メト
キシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ基等が挙げられ、
「低級アルキルカルボニル基」には例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル基等が包含され、「低級アルコ
キシ力ルポニル基」としては例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシ力ルボニル基等が挙げられ、また「低級ア
ルキルスルホニル基」としては、例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル基等が挙げられる。

ざらに「ハロゲン原子」には、７ツ素、塩素及び臭素原
子が包含される。

本発明により提供される前記式（１）の化合物の代表例
を示せば次のとおりである。

（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）
フエニルメチルアミン、 （３．５−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）
（４−クロロ７エニル）メチルアミン、（３．５−ジー
ｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル＞（４−プロモフ
エニル）メチルアミン、（３．５−ジーｔ−ブチルー４
−ヒドロキシフエニル）（４−フルオロフエニル）メチ
ルアミン、（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
フエニル）（３−メチルフエニル）メチルアミン、（３
．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ７エニル）（２
−メトキシフエニル）メチルアミン、（３．５−ジーｔ
−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）（４−メトキシ７
エニル）メチルアミン、（３．５−ジーｔ−ブチルー４
−ヒドロキシ７エニル）（４−イソプロポキシ７エニル
）メチルアミン、 （３．５−ジーｔ−プチルー４−ヒドロキシフエニル）
（４−ヒドロキシ７エニル）メチルアミン、（３．５−
ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ７工二ル）（２−ヒド
ロキシフエニル）メチルアミン、（３．５−ジーｔ−プ
チルー４−ヒドロキシ７エニル）（４−ニトロ７エニル
）メチルアミン、（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ７工二ル）（３−ニトロフエニル）メチルアミン
、（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ７エニル
）（２−アミノフエニル）メチルアミン、（３．５−ジ
ーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）（４−シアノ
フエニル）メチルアミン、（３．５−ジーｔ−ブチルー
４−ヒドロキシ７エニル）フエニル（メチルアミノ）メ
タン、（３．５−ジーＬ−プチルー４−ヒドロキシフエ
ニル）７エニル（ホルミルアミノ）メタン、（３．５−
ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ７エニル）フエニル（
アセチルアミノ）メタン、（３．５−ジーｔ−ブチルー
４−ヒドロキシフエニル）７エニル（メトキシ力ルポニ
ルアミノ）メタン、 （３．５−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシ７エニル）
フエニル（メタンスルホニルアミノ）メタン、 （３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）
（４−フル才口フエニル）（メチルアミノ）メタン、 （３．５−ジーし−ブチルー４−ヒドロキシ７エニル）
（４−クロロフエニル）（エトキシ力ルポニルアミノ）
メタン、 （３，５−ジーＬ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
（２−メチル７エニル）（ホルミルアミノ）メタン、 （３，５−ジーｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
（４−メチル７エニル）（アセチルアミノ）メタン、 （３．５−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）
（３−メトキシフエニル）（ホルミルアミノ）メタン、 （３，５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニノレ
）（４−メトキシフエニノレ）（エトキシカノレポニル
アミノ）メタン、 （３，５−ジーＬ−プチルー４−ヒドロキシフエニル）
（４−ヒドロキシフエニル）（メタンスルホニルアミノ
）メタン、 （３，５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）
（２−ヒドロキシ７エニル）（メチルアミノ）メタン、 （３，５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ７エニル）
（２−ニトロフエニル）（アセチルアミノ）メタン、 （３，５−ジーし−ブチルー４−ヒドロキシフエニル）
（４−アミノ７エニル）（エトキシヵルボニルアミノ）
メタン、 （３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）
（４−シアノ７エニル）（ホルミルアミノ）メタン。

上記式（Ｉ）の化合物は存在する塩基性アミノ基に基因
して塩の形をとることができ、そのような塩の例には、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マロン
酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等
の有機酸塩が挙げられ、中でも生理学的に許容しうる塩
が好適である。

式（Ｉ）の化合物は、２個のフエニル基が結合している
炭素原子が不斉炭素原子であるので、光学活性体（Ｄ体
、Ｌ体）又はラセミ体の形態で存在することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば下記反応式Ａに示
す各種ルートにより製造することができる。

上記式中、 Ｒ”は水素原子及びホルミル基以外のＲｌに対して定義
した基を表わし、 Ｈａｌ及びＸはそれぞれハロゲン原子を表わし、Ｒ２は
前記と同義である。

上記反応式Ａにおいて、式（Ｉｔ）のジフエニルケトン
誘導体はそれ自体既知の方法、例えば特開昭６２−８４
０５１号公報に記載されている方法１：Ｊ：’）、式（
ＩＩＩ）のジフエニルメチルイミン誘導体に変えること
ができる。

得られる式（ＩＩＩ）のジフエニルメチルイミン誘導体
は、例えば白金、パラジウム、ロジウム等の白金属触媒
の存在下かつ好ましくは、酢酸などの有機酸の共存下で
水素添加することにより、或いは亜鉛一酢酸、スズー塩
酸等を用いる還元により、Ｒ１が水素原子である場合の
式（Ｉ）の化合物、すなわち上記（Ｉ−１）の化合物に
導くことができる。

かくして得られる式（ｒ−１）の化合物は、次いで式Ｒ
ＩＩＸで示されるハライド、例えばヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、アセチルクロリド、プロビオニルクロリド、
クロルギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド等と、塩
基の存在下に反応させることにより、対応する式（Ｉ−
２）の化合物を製造することができる。上記反応は通常
適当な不活性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソ
プ口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、約０℃乃至反
応混合物の還流温度好ましくは室温乃至反応混合物の還
流温度において行なうことができる。式（Ｉ−１）の化
合物に対する上記式Ｒｌ　ｌ−　Ｘの化合物の使用割合
は、特に制限されるものではないが、一般には式（１−
１）の化合物１モルに対して少なくともｌモル、好まし
くはｌ．０５〜５モルの範囲内で用いるのが適当である
。

また、用いうる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン等が挙げられ、これらは式（Ｉ−１）の化合物
ｌモルに対して少なくとも１当量、好ましくは１．１〜
５当量の割合で用いることができる。

なお、Ｒ２がアミノ基又はヒドロキシ基を表わす場合に
は、式（Ｉｆ）又は（Ｉ［［）の化合物の段階で予め該
アミノ基また該ヒドロキシ基を一時的に保護しておき、
上記反応の終了後に保護基を離脱せしめるようにするの
が望ましい。

本発明の化合物はまた、式（ＩＶ）のジフエニルメタノ
ール誘導体をハロゲン化して式（Ｖ）のジフエニルメチ
ルハライド誘導体に変え、次いでこれをデレピン（　Ｄ
　ｅｌ６ｐｉｎｅ）反応に従いヘキサミン塩に変えてか
ら濃塩酸で処理するか又は弐Ｎ　Ｈ　．−　Ｒ　目のア
ミンと反応させて式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の化合物
とすることによっても製造することができる。

式（ｒＶ）のジフエニルメタノール誘導体のノ１ロゲン
化は、それ自体既知のアルコールのノ＼ロゲン化法と同
様にして行なうことができ［例えば実験化学講座２０巻
有機化合物の合戒■、２２４〜２３２頁（１９５６年丸
善発行）参照］、用いうるハロゲン化剤としては、例え
ば塩化チオニル、オキシ塩化リン等が挙げられる。

ナオ、このハロゲン化において用いらる出発原料である
式（■）のジフエニルメタノール誘導体のあるものは、
従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、前記
式（Ｕ）のジフエニルケトン誘導体を還元することによ
り合戊することができる。還元は、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジオキサン等の不活性溶媒中、リチウ
ムアルミニウムヒドリド等の錯金属水素化物で処理する
ことにより行なうことができる。

また上記ハロゲン化により得られる式（Ｖ）のジフエニ
ルメチルハライド誘導体の一部も、従来の文献に未載の
新規な化合物である。

式（Ｖ）の化合物のデレビン反応に従う処理は、先ず、
適当な不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジ
クロロメタン、クロロホルム等の中で、約０゜Ｃ乃至反
応混合物の還流温度好ましくは室温付近の温度で、式（
Ｖ）の化合物をヘキサミンと反応させて式（Ｖ）の化合
物のへキサミン塩を生成せしめ、次いで、得られるヘキ
サミン塩を濃塩酸で熱時処理することにより行なうこと
ができる。

式（ｌの化合物に対するヘキサミンの使用割合もまた臨
界的なものではないが、通常、式（Ｖ）の化合物１モル
に対して少なくとも１モル、特に２〜５モルの範囲内の
量で用いることができる。

また、式（Ｖ）の化合物と弐ＮＨ！−Ｒ”のアミンとの
反応は、式（Ｉ−１）の化合物と式Ｒｌｌ−Ｘのハライ
ドとの反応について前述したと同様にして行なうことが
でき、これにより、式（１−２）の化合物を得ることが
できる。

さらに、Ｒｌがホルミル基を表わす場合の式（１）の化
合物、すなわち反応式Ａにおける式（１−３）の化合物
は、式（ｎ）のジ７エニルケトン誘導体をロイカルト（
　Ｌ　ｅｕｃｋａｒｔ）反応に従い、ギ酸の存在下にギ
酸アンモニウム又は尿素と反応させるか、前記式（Ｖ）
のジフエニルメチルハライド誘導体とホルムアミドとを
式（Ｉ−１）の化合物と式Ｒ目−Ｘのハライドとの反応
について前述したと同様にして反応させるか、或いは、
前述した如くして製造することのできる前記式（Ｉ−１
）の化合物を有機溶媒中でギ酸と加熱下、好ましくは還
流条件下に反応させることによっても製造することがで
きる。

また、前記式（Ｉ　−　１）の化合物は、上記口イカル
ト反応によって製造される式（Ｉ−３）の化合物を酸性
条件下に加熱加水分解するか、或いは後述する実施例８
の（ａ）工程に記載の方法又はそれに準じた方法で製造
することのできる下記式式中、Ｒ２は前記と同義である
、 で示される化合物を接触還元するか又は錯金属水素化合
物を用いる還元に付すことによっても製造することがで
きる。

かくして得られる式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知の方
法に従い、例えば抽出、濾過、蒸留、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフイー等の方法に
より反応混合物から分離し及び／又は精製することがで
きる。

上記の如くして得られる式（１）の化合物において、Ｒ
２が水素原子である場合には、該水素原子を通常の芳香
環のニトロ化法に従い［例えばジャーナル・オプ・オー
ガニック・ケミストリ−（Ｊ　．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ
．）　、３　１巻６５−６９頁（１９６６年）参照］、
例えば、濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させることによ
りニトロ基と置換することができ、また、Ｒ２がニトロ
基である場合には、常法に従い［例えば、オーガニック
・シンセシス・コレクティブ・ポリウムＩ（Ｏｒｇ．　
ＳｙｎＬｈ．Ｃｏｌｔ．Ｉ）　、２４０−２４　１頁（
１９４８年）参照］該二トロ基を接触還元することによ
りアミ７基に変えることができ、さらに、Ｒ！が臭素原
子である場合には、該臭素原子はそれ自体既知の反応を
用いて［例えばテトラヘドロン（　Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ）、２３巻３８２３−３８２７頁（１９６７年）
参照］、シアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノ
基に変えることができる。

Ｒ２が低級アルコキシ基を表わす場合の式（１）の化合
物は、例えば、通常溶媒の不在下で、或いは適当な溶媒
、例えばテトラリン、キノリン等の中で、ビリジニウム
ハライド（例えば塩化ピリジニウム）やハロゲン化水素
酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸）等と共に加熱下、
例えば約１５０乃至２００゜Ｃの温度で処理することに
より、該低級アルコキシ基をヒドロキシル基に変えるこ
とができる。

以上に説明した本発明により提供される前記式（Ｉ）の
ジ７エニルメチルアミン誘導体は、前述したとおり、強
力な抗炎症作用に加えてリボキシゲナーゼ及び／又はシ
クロオキシゲナーゼ阻害作用をも有しており、しかも、
消化器障害誘発作用は極めて微弱であるので、新しい型
の抗炎症、鎮痛、抗リウマチ剤として特に有用である。

また、本発明の化合物は、抗喘息、抗アレルギー、免疫
調整等の多様な薬理作用が期待され、抗炎症剤、鎮痛剤
、抗リウマチ剤の他、抗喘息剤、抗アレルギー剤、免疫
調整剤、皮膚乾酵症治療剤等としての用途も期待される
。

本発明の式（Ｉ）の化合物の優れた薬理作用は、以下の
実験により確認することができる。

（１）　　抗炎症作用 ２４時間絶食した体重１２０〜１５０ｇのウィスター（
Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを一群５匹として用い、各
群の右足容積を容量差計［ウゴ・バジレ（　Ｕ　ｇｏ　
　Ｂ　ａｓｉｌｅ）社製］により測定した後、被検薬を
溶媒（０．５％力ルポキシメチルセルロース及び２．０
％ツイン８０を溶解した水溶液）に分散させた懸濁液又
は溶解した溶液を経口投与した。被検薬経口投与の１時
間後に右足鍍皮下に、注射用蒸留水にｌ％の濃度で溶解
したカラゲニル溶液を注射した。それから更に３時間後
に再び右足容積を測定した。各群の個々の右足の増加容
積（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照群（この群はｌＯ
匹用いた）の平均増加容積に対する被検薬投与群の浮腫
抑制率を下記式により算出し、各群の平均を求めた。

この結果実施例ｌの化合物はｌ　Ｏ　ｍｇ／　ｋｇの投
与量で４９．３％の抑μ率を示し、実施例２の化合物は
ｌ　Ｏ　ｍｇ／　ｋｇの投与量で２７．３％の抑制率を
示した。

（２）Ｉ痛作用 体重１９〜２３ｇのｄｄＹ系雄性マウスをｌ群１２匹と
して用い、先ず、被検薬を各投与量に応じて経口投与す
る。経口投与は被検薬を溶媒（２％アラビアゴムを溶解
した水溶液）に分散させ、その懸濁液又は溶液をゾンデ
により投与した。被検投与１時間後に０．６５％酢酸を
腹腔内にＯ　−　１　ｍＱ／　ｌ　Ｏ　ｇ体重の量で投
与し、投与後２０分間に亘って生じるライジング（　ｗ
ｒ　ｉ　ｔｈ　ｉｎｇ）数を測定した。

溶媒投与対照群（この群は１４匹用いた）に対する被検
薬投与群の抑制率を下記式に従って求め、その数値から
最小二乗法に従ってＥＤ．。値を算出し　Ｉこ　。

この結果実施例ｌの化合物のＥＤ．。は２１．５ｍｇ／
ｋｇであった。

（３）　リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻
害作用 ５−リボキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ活性に
対する本発明化合物の抑制作用を、シーゲル（　Ｓ　ｉ
ｅｇｅｌ）らの方法［プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　、２　１巻、１２３頁（１９
８１年）］に従って測定した。

すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球を、１００ｍＭ塩化ナトリ
ウムを含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４
）に懸濁した。この白血球懸濁液の一定量を、被検薬、
１４Ｃアラキドン酸、カルシウムイオノフオア（Ａ２３
１１７）及びｌｍＭ塩化カルシウムと２分間インキユベ
ーションし、その際生戊するＩ６０アラキドン酸代謝物
を薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、プラスチック
板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：ｉ［−４
０：６０：２）により分画した。薄層板をＸ線７イルム
に露光させた後、標準品との比較により、各アラキドン
酸代謝物画分を同定し、各対応画分及びその他の放射能
活性画分を採取した。そして、液体シンチレーション・
カウンターにより各画分の放射能活性を測定し、全放射
能に対する各画分の放射能の百分率を求めｔ：（生或率
）。

この生戊物を指標として各両分の合戊能に対する被検薬
の阻害率を求めた。

５−リポキシゲナーゼ活性は、５Ｓ−ヒドロキシ−６．
８，１１．１　４−エイコサテトラエン酸（５一ＨＥＴ
Ｅ）及び５Ｓ，１２Ｒ−ジヒドロキシ−６．８，１　０
．１　４−エイコサテトラエン酸（５，ｌ２−ｄｉ［Ｅ
ＴＥ）の生戊を指標とし、シクロオキシゲナーゼ活性は
、ｌ２−ヒドロキシへブタデカトリエン酸（　Ｈ　Ｈ　
Ｔ　）の生或を指標とした。

また、被検薬はすべてｌＯ％ジメチルスルホキ／ド溶液
に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は２．５％となる。この結果、本発
明の実施例１の化合物は２３．７及び２０．７μＭの濃
度で５−ＨＥＴＥ及び５．１２−ｄｉＨＥＴＥの生戊を
５０％抑制し、また、２９．９μＭの濃度でＨＨＴの生
成を５０％抑制した。また、本発明の実施例２の化合物
は５．９及び５．２μＭの濃度で５−ＨＥＴＥ及び５．
１２−ｄｉＨＥＴＥの生戊を５０％抑制し、２３．１μ
Ｍの濃度でＨＨＴの生戊を５０％抑制した。

（４）肉芽腫形戊抑制作用 ウイスタ一系雄性ラットを用いヘキソバルビタールナト
リウム（　１　０　０　ｍｇ／　ｋｇｓ　ｉ．ｐ．）麻
酔下に、背部の毛を刈り、皮下に加圧滅菌した打錠濾紙
片（東洋濾紙、Ｎｏ．８５Ｋ，９ｍｍ径）を左右両側に
植込み、油性プロ力インペニシリンＧ（萬有製薬、３０
万単位／ｍＱ）　０　．２　５ｍ（２を筋注した。

被検薬し、濾紙片植込み後、その当日を含め７日間連続
して１日１回経口投与し、最終投与の翌日に濾紙片およ
びその周囲に形戊された肉芽腫を摘出し、約６０゜Ｃで
２４時間乾燥し、その重量を測定し、濾紙重量を差引い
た値を乾燥肉芽重量とした。

この結果、本発明の実施例１の化合物は３　ｍｇ／ｋｇ
％　ｐ．０．以上の投与量で乾燥肉芽重量を有意に（ｐ
＜０．０５、ｎ＝７〜８）減少した。

（５）胃障害作用 ２４時間絶食した体重１２０−１５０ｇのウイスタ一系
雄性ラットを一群６匹として用い、被検薬を前記の抗炎
症作用試験におけると同様の方法で経口投与し、４時間
後にエーテルで殺した後胃を摘出し、粘膜出血及び粘膜
下損傷を示した動物の数をかぞえ、使用した動物数に対
する割合として算出した。その結果、本発明の実施例ｌ
の化合物は明確な用量依存的な胃障害作用を示さず３０
０　ｍｇ／　ｋｇ．．ｐ．ｏ．の役与量でさえも胃障害
作用は見られなかっＩ二。

かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗炎症、鎮痛
、抗リウマチ剤等として人間その他の温血動物に対し、
経口投与、非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、
直腸投与など）又は局所投与することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口、非経
口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤すること
ができる。例えば、本発明の化合物はこの種薬剤に通常
使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着
色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等の添加物
を使用して製剤することができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、軟膏
、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等のいず
れかの製剤形態に調製することができる。しかして、使
用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばでん粉、
ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロース
マｔ二はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロッ
プ、エタノール、フロピレンクリコール、ワセリン、カ
ーポワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ン
ーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸、ジクロロジ７ルオ
ロメタン、１．２−ジクロロテトラ７ルオロエタン、ソ
ルビタントリオレエート等が挙げられる。該薬剤はまた
、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により、広範に変えることができるが、一般に１日
当り、０．１　〜５０ｍｇ／ｋｇ，好適には０．２−２
　０ｍｇ／ｋ　ｇとすることができる。しかし、上記の
如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲
の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与する
ことはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は
数回に分けて投与することができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例　ｌ ３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシペンゾ７エノ
ン　オキシム１６．３ｇ及び酢酸３．０ｇをエタノール
５００ｍｌ２に溶解し、ｌＯ％パラジウムー炭素２ｇを
加え、４８時間室温常圧で接触還元を行なう。反応後触
媒を炉去し、エタノールを留去後酢酸エチルを加え析出
する酢酸塩を炉取する。酢酸エチルにて洗浄後、得られ
た結晶をｌＯ％炭酸水素ナトリウム１００ｍＱ及び酢酸
エチル２００ｍＱの溶液に加えｌＯ分間撹拌する。

反応後、有機層を分取し、水洗、硫酸マグ不シウムにて
乾燥する。硫酸マグネシウムを炉去後、水冷下塩酸ガス
を通し、析出する血晶を炉取、酢酸エチルにて洗浄する
。得られた結晶をメタノールー酢酸エチルより再結晶し
て、（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニ
ル）フエニルメチルアミン塩酸塩１０．０ｇを得た。

融点：２３８−２４１’Ｃ ＮＭＲ　， ｌ　５　１　４、　１　４４０、　ｌ　３２６、ｌ　２
４０、　１１６６、　７０４ δ”ｍ　：ｌ．３５　（１８Ｈ，ｓ）、（ＣＤ）ｚｓｏ ５．４７　　（ＩＨ，　　ｓ）、　７．０７（ＩＨ．　
　ｓ）、７．１８−７．６０（７Ｈ，ｍ）　、８．９４
　　（２Ｈ．ｂｒｏａｄ） 実施例　２ （３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフ工二ル）
フエニルメチルアミン４．３８ｇをトルエン５０ｍｇに
溶解し、８５％ギ酸１．３７ｇを加え２時間過熱還流す
る。反応後トルエンを留去し、塩化メチレンを加え、飽
和炭酸水素ネトリウム水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。塩化メチレンを留去後、残液
を石油エーテルにて結晶化して、（３．５−ジーｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフエニル）フエニル（ホルミノレ
アミノ）メタン４．１ｇを得ｆ二。

融点：１２４−１２７゜Ｃ ＩＲ， ０ｍ−”：　３６４４、 ＫＢｒ ３　２　８　４、 ｌ　６　７　８、 １　６６２、　１　４３８、　１　２３４、７００ ＮＭＲ， ａｐｐｍ　：　ｌ−３８　　（１８Ｈ，ｓ）、Ｃ　Ｄ　
Ｃ　１３ ５．１　　８　　（ｌ　Ｈ．　　３）　　、　５．９３
〜６．２　５　　（　ｌ　Ｈ，ｂｒｏａｄ）　　、　７
．００　　（２Ｈ，　　ｓ）　　、７．１　　０〜７．
４０　　（５Ｈ．ｍ）　、８．２９　　（ＩＨ，Ｓ） 実施例　３ ３．５−ジーｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフエノ
ン６．２ｇ，ギ酸４．６ｇ及びギ酸アンモニウム３．８
ｇを撹拌下１２０゜Ｃで２時間、続いて１８０゜Ｃで３
時間反応させる。反応後、冷時、酢酸エチルにて抽出し
、水洗後硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去後
、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ−（溶出溶
媒、ベンゼン：酢酸エチル（９５：５））にて精製し、
二一テルーヘキサンより再結晶して、（３．５−ジー１
−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）フエニル（ホルミ
ルアミノ））メタン１．４ｇを得ｔ；。この化合物は実
施例２で得た化合物と同じ物性値を示した。実施例　　
４ （３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ７ェニル）
フェニルメチルアミン２ｇ及（ｆトリエチルアミン０．
８ｇを乾燥ジエチルエーテル５０ｎｌに溶解し、水冷撹
拌下アセチルクロリド０．６ｇを滴下する。滴下後室温
にて２時間撹拌し、さらに、水を加えて撹拌後有機相を
分取し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
渣をエーテルーヘキサンより再結晶して、（３．５−ジ
ーｔーブチルー４−ヒドロキシフェニル）７エニル（ア
セチルアミノ）メタン１．５ｇを得た。

融点：９ｇ．９−１００．２゜Ｃ Ｃｍ ＩＲ，　　ｙ　　　　　　：３６５４、３２５２、２９
６０、ＫＢｒ ｌ　６４　４、　ｌ　４　３４、　７００ＮＭＲ，ａｐ
ｐｍ　：　１．３８　（１８Ｈ，ｓ）、Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ
， ２．０５　　（３Ｈ，　　ｓ）　　、　５．１　　６（
ＩＨ，　　ｓ），　　５．８０−６．２２（２Ｈ，ｍ）
　　、　６．９９　　（２Ｈ，ｓ）　　、７．２７　　
（５Ｈ，　　ｓ）実施例　５ （３．５−ジー（−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）
フエニルメチルアミン３．１　ｇ及ヒトリエチルアミン
１．２ｇを乾燥ジエチルエーテル１００ｒｒ＋Ｑに溶解
し、水冷撹拌下クロロ炭酸エチル１．２ｇを滴下する。

滴下後室温にて４時間撹拌し、さらに水を加えて撹拌後
有機層を分取し硫酸マグ不シウムで乾燥する。溶媒を留
去後、残渣をエーテルー石油エーテルより再結晶して、
（３．５−シ−ｔ−７’チルー４−ヒドロキシ７エニル
）７エニル（エトキシ力ルポニルアミノ）メタン２．９
ｇを得た。

融点：　１２７．１−１２８．１’０ １　６８０、　｛　５　４６、　ｌ　２６　２、ＮＭＲ
， １　２４　８、　７　０　６ δｐｐｍ 。Ｄｏ，：　１．２２　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）　　
、　１　．３８　　（１８Ｈ，　　ｓ）、４．１　　２
　　（２Ｈ，　　ｑ，　　Ｊ−７Ｈｚ）、４．９５　　
　５．３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）　　、５．７０　　　５
．９２　　（ＩＨ，ｍ）　、６．９９　　（２Ｈ，　　
ｓ）　　、７．２８　　（５Ｈ，　　ｓ） 実施例　６ （３，５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）
フエニルメチルアミン２．０ｇ，ｌ−りエチルアミン０
．８ｇ及びメタンスルホニルクロリド０．８ｇｔ−実施
例５と同様に処理して、（３．５−ジーヒーブチル−４
−ヒドロキシフエニル）フエニル（メタンスルホニルア
ミノ）メタン０．９ｇを得た。

融点：　１３８．３−１３９．０’ｃ １　４３６、 １　ｌ　４　４、 ＮＭＲ　， δｐｐｍ 。Ｄｏ，，：　１．３９　（１８Ｈ．ｓ）、２．６４　
　（３Ｈ，ｓ）　、４．７　−４．９　　（Ｉ　Ｈ，　
　ｂｒｏａｄ）　、５．２　１（ｌ｝Ｉ．ｓ），５．６
４及び５．７ １　　（ＩＨ），７．０８　　（２Ｈ，ｓ）、７．３５
　　（５Ｈ，　　ｓ） 実施例　７ （３．５−ジーｔ−プチル−４−ヒドロキシー４′−フ
ルオロペンゾ７エノン　オキシム４．４３ｇをエタノー
ル２００ｍＩ２に溶解し、酢酸４ｍＱを加え、ｌＯ％パ
ラジウムー炭素を触媒として５ｋｇ／ｃｍ”の水素圧、
室温で２３時間接触還元を行なう。反応後触媒を炉去し
、溶媒を留去ｆｆｌ残渣を酢酸エチルに溶解し、ｌＯ％
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥する。

溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィ−（溶出溶媒、ベンゼン）にて精製し、得られる油状
物を常法により塩酸塩として、（３，５−ジーｔ−ブチ
ルー４−ヒドロキシフエニル）（４−フルオロフエニル
）メチルアミン塩酸塩１．１ｇを得た。

融点：ｌ３１．ｌ−１３３．０゜Ｃ ＩＲ，ν０ｍ−” ＫＢｒ　：　３６４４、２９６０，１６０８、１５１６
、ｌ４４０、ｌ２３８、 １１６４ ＮＭＲ，δ。Ｄｏ，：１．３７　（１８Ｈ．ｓ）、５．
２６　　（ＩＨ，　ｂｒｏａｒ）　，　　５．３０　　
（ＬＨ，Ｓ）　、６．７７−７．３８　　（６Ｈ，ｍ）
　、９．２９　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ） 実施例８ （ａ）　　（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
−４′−メトキシ）ベンゾ７エノン　オキシム２．５ｇ
を５０００の水浴中、酢酸４０ｍＱに溶解し、亜鉛末１
　．８ｇを徐々に加え、４５分間反応させる。

触媒を濾去し、濾液を濃縮後、氷水を加え酢酸エチルで
抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、塩酸−イ
ソグロバノールで塩酸塩にする。クロロホルムを留去し
、ｎ−ぺ冫夕冫を加えて結晶化して、２，６−ジー１−
ブチルー４−［アミノ（４−メトキンフエニル）メチレ
ン］−２．５−シクロヘキサジエン−１−オン塩酸塩２
．１　３ｇを得た。

融点：２３１−２３６℃ ””　：　３４３６、３０８４、２９６４、ｌ６３４、
ｌ５９６、ＩＲ−′ＫＢｒ ｌ４２８、１３７４、１３１６、ｌ２６６、１１７４、
１１４０、１１２０ ＮＭＲ，δ（ＣＤ，），Ｓｏ　：　１．４０（１８Ｈ，
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、７．４９（４Ｈ，　ｄｄ
，　Ｊ　−　８．８Ｈ２，　４９．８Ｈｚ）、７．５２
（２Ｈ．ｓ） （ｂ）　　２．６−ジーｔ−ブチルー４−　［アミノ（
４−メトキシ７エニル）メチレン］−２．５−シクロへ
キサジエン−ｌ一オン塩酸塩１．０ｇをエタノール５０
ｍｌ２に溶解し、ｌＯ％パラジウムー炭ｉｏ．４ｇを加
え常法により接触還元を行なう。反応後触媒を濾去し、
エタノールを留去後、残渣をメタノールー酢酸エチルよ
り再結晶して、（３．５−ジ−ｔ−ブチルー４−ヒドロ
キシフェニル）（４一メトキシフェニル）メチルアミン
塩酸塩７３４ｍｇを得た。

融点：１６　１．８−１６７．８゜Ｃ ｃｍ−　’ ＩＲ，　　’ＫＢｒ　　：３６３６、３４４０，　２９
６０，　１６１４、１５１６、１４４０，　１２５４、
１１８２、１０３０ＮＭＲ，δ（ｃｏ，）．ｓｏ　：　
１．３６（１８Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，　Ｓ）、５
．４０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、７．０５（ＩＨ，ｓ）、
７．２０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ−８．８Ｈｚ，　４２．８Ｈ
ｚ）、７．２４（２Ｈ，　ｓ）、８．７９−８．９１（
２Ｈ，ｂｒｏａｄ）実施例９ （３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドロキシ−２′−メ
チル）ペンゾフエノン　オキシム０．９ｇを酢酸２０ｍ
ｌ２に溶解し、４０゜Ｃ撹拌下亜鉛粉末０．９ｇを加え
１時間反応させる。反応後不溶物を濾去し、酢酸を留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、ｌＯ％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグ不シウムで乾燥する。溶媒
を留去後残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフイ−（
溶出溶媒、クロロホルム：メタノール（９５：５））に
て精製し、得られる油状物を常法により塩酸塩にして、
（３　　５−ジ−ｔ−ブチルー４−ヒドロキシフエニル
）（２−メチル７エニル）メチルアミン塩酸塩３２２ｍ
ｇを得た。

融点：２２２．０−２２３．２°Ｃ（分解）０１′ｌＩ
ｌ：３６２０、２９５６、ｌ５８８、ｌ４３８、１２４
０ＩＲゝ　ｙＫＢｒ ｐｐｍ ＮＭＲ，δ（ＣＤ，）２Ｓｏ：　１．３３（１８Ｈ，ｓ
）、２．２５（３Ｈ，　ｓ）、５．５０（ＩＩ，　ｂｒ
ｏａｄ）、７．０４（ＬＨ，ｓ）、７．１０−７．７５
（６Ｈ、ｍ）、８．８５（２Ｈ，　ｂｒｏａｄ）実施例
ｌＯ （ａ）　　リチウムアルミニウムヒドリド５ｇを乾燥ジ
エチルエーテル４００ｍ４に懸濁させ、撹拌下、３，５
−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシベンゾフエノン２０
ｇを乾燥テトラヒド口フラン２００ｍＱに溶解した溶液
を滴下し、３０分間加熱撹拌する。

反応後、水冷下１０％硫酸を加え、有機層を分取し、水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣
をエーテルーヘキサンより再結晶して、（３．５−ジー
ｔ−ブチルー４−ヒドロキンフエニル）フエニルメタノ
ール１５ｇを得た。

融点＋１２１−１２３゜Ｃ （ｂ）　　（３．５−ジーｔ−ブチルー４−ヒドキロシ
フエニル）７エニルメタノール１．５ｇに水冷下チオニ
ルクロリド２ｍｌ２を加え室温で２時間撹拌する。反応
後過剰のチオニルクロリドを留去して、（３．５−ジー
ｔ−フチルー４−ヒドロキシフェニル）フエニルメチル
クロリドを得た。

（Ｃ）　　上記（ｂ）工程で得たクロル体をピリジン５
ｌＩＱに溶解し、水冷下４０％メチルアミン溶液１ｍＱ
を滴下し室温でｌ時間撹拌する。反応後、反応混合物を
氷水に注ぎ、エーテルで抽出した後有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を常法
により塩酸塩とした後石油工一テルにて結晶化して，（
３．５−ジーＬ−ブチルー４−ヒドロキシフェニル）フ
エニル（メチルアミノ）メタン塩酸塩１．３５ｇを得た
。

融点：ｌ８２．１−１　８２．７℃ ＩＲ、ν”−’　：　３６５０、Ｉ４３８、７００ＫＢ
ｒ ＮＭＲ、δ（ＣＤ，）２Ｓｏ　：　１．３７（１８Ｈ％
ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．３０−２．５５（Ｌ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）、５．３２（ｌ｝Ｉ，ｓ）、７．０３
（ＩＨ，　　ｓ）、７．２６−７．７６（７Ｈ，ｍ）実
施例１ｌ ナトリウムアミド０．３ｇを無水ベンゼン３０ｎ＋Ｑに
懸濁し、メチルアミン０．８ｇを加え３時間加熱する。

その反応溶液に、冷却下、実施例ｌＯの（ｂ）工程で得
た（３．５−ジーｔ−ブチルー４一ヒドロキシフエニル
）７エニルメチルクロリドのベンゼン１０ｍＱ溶液を滴
下する。滴下後３時間加熱し、析出した不溶物を濾別し
、濾液を水洗後硫酸マグ不シウムにて乾燥する。ベンゼ
ンを減圧下に留去し、常法により塩酸塩とした後石油エ
ーテルにて結晶化して、（３．５−ジーＬ−ブチルー４
一ヒドロキシ７エニル）フェニル（メチルアミノ）メタ
ン塩酸塩を得た。この化合物は実施例１０の（ｃ）工程
で得た化合物と同じ物性値を示した。

実施例１２ （ａ）　　（　３　．　５−ジーｔ−ブチルー４．４′
−ジヒドロキシ）ペンゾフエノン　オキシムｌ．ｏｇを
酢酸１５ｍ＋２に溶解し、水冷撹拌下亜鉛末１．０ｇを
徐々に加え、３０℃以下に保ちながら１．５時間撹拌す
る。反応後、亜鉛を濾去し、濾液を濃縮後氷水を加え酢
酸エチルで抽出する。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸−イソプロパノー
ル溶液を加えて塩酸塩にする。溶媒を濃縮後、メタノー
ルー酢酸エチルより再結晶して、２．６−ジーｔ−ブチ
ルー４一［アミノ（４−ヒドロキシフエニル）メチレン
］２，５−シクロヘキサジエン−１−オン塩酸塩１．０
ｇを得た。

融点：　２５９．３−２６　１．２゜Ｃ（分解）Ｃｍ　
’ ＩＲ，　　ν　　：　３０４８、３０３２、２９６０、
ｌ５９６、１３７４、ＫＢｒ ｌ３０６、１１８２、１１７４ ＮＭＲ，δ（。，，）２，。：　１．４０（１８Ｈ，ｓ
）、３．３０（２Ｈ，　ｔ）ｒｏａｄ）、６．９５−７
．７５（６Ｈ％ｍ）（ｂ）　　２．６−ジーｔ−ブチル
ー４−［アミノ（４ヒドロキシフエニル）メチレン］−
２．５−シクロヘキサジエン−１−オン塩酸塩０．８ｇ
をエタノール４０ＩＩＩＱに溶解し、１０％パラジウム
ー炭素０．３ｇを加え常法により接触還元を行なう。反
応後触媒を濾去し、溶媒を留去後、残渣をメタノールー
酢酸エチルより再結晶して、（３．５−ジー１−ブチル
ー４−ヒドロキシフエニル）（４−ヒドロキシフエニル
）メチルアミン０．５２ｇを得た。

融点：１７２．０−１７４．９゜Ｃ ＩＲ、ν”−’　：　３６３２、３２０４、２９６０、
１６ｌ８、１５１ｇ、ＫＢｒ ｌ５０６、ｌ４９８、ｌ４３８、ｌ２６６、ｌ２３６、
１２０８、８３８ ＮＭＲ，δ（。，，），，。：　１．３６（１８Ｈ，Ｓ
）、５．３３（　ＩＨ，　ｂｒｏａｄ）、６．７−７．
７（６８％ｍ）、７．０５（ＩＨＳＳ）、８．７６（２
Ｈ，　ｂｒｏａｄ）、９．６１（ＩＨ，ｓ）次に本発明
の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。

製造例Ａ：カプセル剤 処方１−ａ５０ｍｇカプセル ｍｇ／カプセル 活性戊分　　　　　　　　　　　　５０でんぷん　　　
　　　　　　　　　３０乳糖　　　　　　　　　　　　
　　２７．８ステアリン酸マグネシウム　　　　　２．
２１１０　　ｍｇ 処方１−ｂｌｏｏｍｇカプセル ｍｇ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　１００でんぷん　　
　　　　　　　　　　６０乳糖　　　　　　　　　　　
　　　５５．６ステアリン酸マグネシウム　　　　　４
．４２２０　　ｍｇ 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリン
酸マグネシウムをそれに混合し、よくまぜ合せカプセル
に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、低級
   アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基又
   は低級アルキルスルホニル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基又はシア
   ノ基を表わす、 で示される化合物又はその塩。