JPH0357896B2

JPH0357896B2 -

Info

Publication number: JPH0357896B2
Application number: JP12223382A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Ban; Kenji Miura; Yutaka Baba; Noryuki Iwata; Mikio Hori; Hajime Fujimura; Eiichi Suenaga
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1982-07-15
Filing date: 1982-07-15
Publication date: 1991-09-03
Also published as: JPS5913766A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規の１−フエニル−２，４−ベンゾ
ジアゼピン誘導体及びその製法に係る。モルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛みを緩
和するためには必要とされるが麻薬性が強く、従
つて長期投与や短期ではあつても集中投与を必要
とする場合には中毒を生じさせ場合によつては廃
人に至らしめる可能性がある。従つて現在渇望さ
れている鎮痛剤は麻薬性がなく、安全域が汎く且
つ作用が緩和なものである。従つて、本発明の目的は緩和な作用を有するこ
の種の鎮痛剤の有効成分となり得る化合物及びそ
の製法を提供することにある。本発明による化合物は式（式中R₁は低級アルキル基を意味し又は低級ア
ルコキシ基にて置換されていることのできるフエ
ネチル基を意味する）にて示される１−フエニル
−２，４−ベンゾジアゼピン誘導体及び薬理学的
に認容し得るその塩である。式にて示される化合物及びその塩は文献未記
載の新規化合物であつて、下記反応式に示される
ように、４−メチル−５−フエニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−２，４ベンゾジア
ゼピン−１−オンより出発して合成することがで
きる。（式中R₃は低級アルキル基を意味し、Ｘはハロ
ゲン原子を意味し、Ｙは水素又は低級アルコキシ
基を意味する）本発明による化合物において、低級アルキル基
としてはメチル基が、又低級アルコキシ基として
はメトキシ基が殊に適当である。上記反応式において、出発物質として用いられ
る４−メチル−５−フエニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−２，４−ベンゾジアゼピン
−１−オンは２，３−ジヒドロ−５−フエニル−
1H−２，４−ベンゾジアゼピン−１−オンより
出発して次の反応式Ａに従い合成することがで
き、又この際の出発物質は「ジヤーナル・オブ・
ヘテロサイクリツク・ケミストリー」第12巻第
903頁（1975年）及び第16巻第339頁（1979年）並
びに「ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
イ」第292頁（1948年）に見られるように安息香
酸から出発して次の反応式Ｂに従い合成すること
ができる。次に製造例及び薬理試験に関連して本発明を更
に詳細に説明する。製造例１ () ５−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−２，４−ベゾジアゼピン−１−オ
ンの合成２，３，３−トリヒドロ−５−フエニル−
1H−２，４−ベンゾジアゼピン−１−オン
3.00ｇ（12.7ミリモリ）を差酸10ml、メタノー
ル100mlに溶解させ、白金黒200mgを添加し、水
素気流下に室温で２時間に亘り撹拌した。反応
混合物に1MのHCl／メタノール溶液15mlを添
加し、触媒を別し、次いで減圧濃縮しメチル
エチルケトンから結晶化して所望化合物の塩酸
塩2.84ｇ（81.5％）を得た。アンモニアにて遊離塩基となし、酢酸エチル
から再結晶させれば融点188〜190℃の無色プリ
ズム晶となる。元素分析：C₁₅H₁₄N₂O 計算；C75.61 H5.92 N11.76 実測；C75.64 H5.92 N11.63 IRスペクトルν^KBr _naxcm^-1：1650（Ｃ＝０） NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 8.0−7.6（1H、ｍ、C₉−Ｈ） 7.7−7.1（8H、ｍ、Ar−Ｈ及び

【式】「D₂Oの添加により消失」） 6.9−6.4（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 5.50（1H、ｓ、C₅−Ｈ） 4.6−3.8（2H、ｍ、−CH₂−） 2.8−2.4（1H、ｍ、NH「D₂Oの添加により消
失」） MSスペクトル： EIm／ｚ 238（M⁺）、209（塩基）； CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ 239（Ｍ＋１）；ハイMSm／ｚ（C₁₅H₁₄N₂Oとして）計算 2381104 実測 2381074 () ４−メチル−５−フエニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−２，４−ベンゾジア
ゼピン−１−オンの合成アルゴン気流下に、上記第（）項記載の方
法で得たる５−フエニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−1H−２，４−ベンゾジアゼピン
−１−オン（分子量238）867mg（3.64ミリモ
ル）のCHCl₃30ml溶液にトリエチルアミン1.02
ml（7.28ミリモル）を添加し、次いでエチルク
ロロホルメート0.520ml（5.46ミリモル）の
CHCl₃15ml溶液を１時間で添加し（室温下）、
更に１時間撹拌した。反応混合物を水洗した後にNa₂SO₄で乾燥さ
せ、減圧縮合すれば黄色油状物が得られる。この油状物をエチルエーテル60mlに溶解さ
せ、アルゴン気流下に−50℃でLiAlH₄600mgを
添加し−10〜−５℃で1.5時間撹拌した。氷冷下に0.8N−NaOH3mlで分解し、沈澱を
別し、酢酸エチル−CHCl₃洗液と共に減圧濃
縮し、エチルエーテルから結晶化せしめれば所
望の化合物540mg（58.9％）が得られる。酢酸エチルから再結晶させれば、融点223〜
225℃の無色プリズム晶となる。元素分析：C₁₆H₁₆N₂O 計算；C76.16 H6.39 N11.10 実測；C75.88 H6.46 N10.91 IRスペクトルν^KBr _naxcm^-1：1650（Ｃ＝０） NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 8.2−7.5（1H、

【式】「D₂Oの添加により消失」） 8.0−7.7（1H、ｍ、C₉−Ｈ） 7.7−7.1（7H、ｍ、Ar−Ｈ） 6.8−6.5（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 4.70（1H、ｓ、C₅−Ｈ） 4.7−3.8（2H、ｍ、−CH₂−） 2.43（3H、ｓ、Ｎ−CH₃） MSスペクトル： EIm／ｚ；252（M⁺）、175（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ；253（Ｍ＋１）ハイMSm／ｓ：C₁₆H₁₆N₂O（M⁺）計算 252、1260 実測 252、1252 () ２，４−ジメチル−１−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−２，４−ベ
ンゾジアゼピンの合成上記第（）項記載の方法で得たる４−メチル
−５−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−２，４−ベンゾジアゼピン−１−オンを
1.00ｇ（3.97ミリモル）含有するテトラヒドロフ
ラン溶液50mlに、アルゴン気流下−10〜−５℃で
NaH（60％油状物）318mg（7.94ミリモル）を添
加した後に室温で１時間撹拌した。次いで−10〜−５℃でCH₃I2.50ml（40.0ミリモ
ル）を10分間で添加した後に室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を氷冷しつつ、これに水を添加し、
CHCl₃で抽出し、水洗し、Na₂SO₄で乾燥させ減
圧濃縮した。残渣をエチルエーテル120mlに懸濁させてアル
ゴン気流下に−50℃でLiAlH₄1.0ｇを添加し、次
いで室温で1.5時間撹拌した。氷冷下に0.8N−NaCH5mlで分解し、沈澱を
別し、酢酸エチル−CHCl₃洗液と共に減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル60ｇ；トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘ
キサン＝0.2／１／３で分離精製すれば、Rf＝0.5
シリカゲル；溶離剤上記に同じ）の所望化合物
888mg（88.8％）が得られる。遊離塩基 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 7.5−7.0（9H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.06（1H、ｓ、C₁−Ｈ） 4.0−3.4（4H、ｍ、−CH₂−） 2.62（3H、ｓ、N₂−メチル） 2.29（3H、ｓ、N₄−メチル） MSスペクトル： EIm／ｚ；252（M⁺）、209（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：253（Ｍ＋１）ハイMSm／ｚ：C₁₇H₂₀N₂（M⁺）計算 252、1627 実測 252、1653 1/2フマル酸塩融点：158−160℃（分解）形態：無色プリズム晶（エタノール−エチルエ
ーテルより再結晶したもの）元素分析：C₁₇H₂₀N₂・1/2C₄H₄C₄ 計算；C73.52H7.14N9.02 実測；C73.41H7.36N8.88 IRスペクトルν^KBr _naxcm^-1：2100（NH⁺） NMRスペクトル（メタノールd₄）δppm： 7.6−7.0（9H、ｍ、Ar−Ｈ） 6.68（1H、ｓ、オレフイン性プロトン） 5.27（1H、ｓ、C₁−Ｈ） 4.7−4.0（4H、ｍ、−CH₂−） 2.69（3H、ｓ、N₂−メチル） 2.64（3H、ｓ、N₄−メチル）製造例２４−（４−メトキシフエネチル）−２−メチル−
１−フエニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−1H−ベンゾジアゼピンの合成製造例１の第（）項に記載の方法で得たる４
−メチル−５−フエニル２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−２，４−ベンゾジアゼピン−１−
オンを500mg（1.98ミリモル）含有するテトラヒ
ドロフラン25ml溶液に、アルゴン気流下−50℃で
NaH（60％油状物）160mg（4.00ミリモル）を添
加し、室温で0.5時間撹拌した。次いで−50℃でNaI300mg（2.00ミリモル）を
添加し、４−メトキシフエチネルブロミド860mg
（4.00ミリモル）のテトラヒドロフラン５ml溶液
を添加し、室温で0.5時間撹拌し、然る後に13時
間に亘り還流処理した。反応混合物に水を添加し、CHCl₃で抽出し、水
洗し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮し、析出結
晶を取し、エチルエーテルで洗浄すれば、中間
体である２−（４−メトキシフエネチル）−４−メ
チル−５−フエニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−２，４−ベンゾジアゼピン−１−オ
ン250mgが得られる。尚、液を濃縮し、カラム
クロマトグラフイー（シリカゲル40ｇ；溶融液エ
チルエーテル／ヘキサン１／５〜１／２）すれ
ば、Rf＝0.5（シリカゲル；溶離剤エチルエーテ
ル／ヘキサン＝１／１の上記中間体294mg（38.5
％）が得られる。 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 8.0−7.7（1H、ｍ、C₉−Ｈ） 7.6−6.7（11H、ｍ、ArH） 6.7−6.4（1H、ｍ、C₆−Ｈ） 4.57（1H、ｓ、C₅−Ｈ） 4.6−2.7（6H、ｍ、C₃−Hand NCH₂CH₂） 3.78（3H、ｓ、OCH₃） 2.40（3H、ｓ、NCH₃） MSC1（ｉ−Bu）ｍ／２：387（Ｍ＋１）上記中間体1.00ｇ（2.59ミリモル）をエチルエ
ーテル80mlに溶解させ、アルゴン気流下に−50℃
でLiAlH₄800mgを添加し、室温で７時間に亘り撹
拌した。氷冷下に0.8N−NaOH4mlで分解し、沈澱を
別し、酢酸エチル−CHCl₃洗液と共に減圧濃縮す
れば、目的化合物が無色油状物として得られる。収量963mg（99.9％）。遊離塩基 NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 7.5−6.7（13H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.06（1H、ｓ、C₁−Ｈ） 4.3−3.5（4H、ｍ、−CH₂−） 3.77（3H、ｓ、メトキシ） 2.73（4H、ｓ、NH₂CH₂Ar） 2.60（3H、ｓ、Ｎ−メチル） MSスペクトル： EIm／ｚ：372（M⁺）、208（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：373（Ｍ＋１）ハイMSm／ｚ：C₂₅H₂₈N₂O（M⁺）計算：372、2199 実測：372、2168 フマル酸塩融点：162−164℃（分解）形態：無色プリズム晶（エタノール−エチルエー
テルから再結晶したもの）元素分析；C₂₅H₂₈N₂O・C₄H₄O₄ 計算；C71.29H6.60N5.73 実測；C71.08H6.79N5.61 IRスペクトルν^KBr _naxcm^-1：2550（NH⁺） NMRスペクトル（メタノール−d₄）δppm： 7.7−6.8（13H、ｍ、Ar−Ｈ） 6.73（2H、ｓ、オレフイン性プロトン） 5.28（1H、ｓ、C₁−Ｈ） 4.8−4.2（4H、ｍ、−CH₂） 3.77（3H、ｓ、メトキシ） 3.70（4H、ｓ、NCH₂CH₂Ar） 2.70（3H、ｓ、Ｎ−メチル）製造例３２−メチル−４−フエネチル−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−２，４
−ベンゾジアゼピンの合成４−メトキシフエネチルブロミドの代りにフエ
ニルアセチルクロリドが用いられた点を除き製造
例２に準じ、４−メチル−５−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−２，４−ベン
ゾジアゼピン−１−オンから出発して合成され
た。収率78.3％。 MSスペクトル： CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ；343（Ｍ＋１） NMRスペクトル（CDCl₃）δppm： 7.5−7.0（14H、ｍ、Ar−Ｈ） 5.08（1H、ｓ、C₁−Ｈ） 4.3−3.5（4H、ｍ、−CH₂−） 2.78（4H、ｓ、NCH₂CH₂Ar） 2.61（3H、ｓ、Ｎ−メチル）薬理試験製造例１で得られた２，４−ジメチル−１−フ
エニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
２，４−ベンゾジアゼピンの1/2フマル酸塩（化
合物１）及び製造例２で得られた４−（４−メト
キシフエネチル）−２−メチル−１−フエニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−２，４−
ベンゾジアゼピンのフマル酸塩（化合物２）を被
験化合物として選択し、且つ対照体として非麻薬
性沈痛薬とされている公知のネフオパムを選択
し、有効性、毒性及び安全性に関してdd系マウ
スを実験動物として試験した処、次表に示される
結果が得られた。この表から、化合物１及び２はネフオパムと比
較する場合にその効力は弱いが、安全性において
顕著に優れており、従つて鎮痛剤として有用であ
ることが判る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中R₁は低級アルキル基を意味し又は低級ア
ルコキシ基にて置換されていることのできるフエ
ネチル基を意味する）にて示される新規の１−フ
エニル−２，４−ベンゾジアゼピン誘導体及び薬
理学的に認容し得るその塩。２式にて示される４−メチル−５−フエニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−1H−２，４−ベン
ゾジアゼピン−１−オンを式Ｘ−R₁ ……（）（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R₁は低級ア
ルキル基を意味するか、低級アルコキシ基にて置
換されていることのできるフエネチル基を意味す
る）にて示される化合物と反応せしめ、次いで１
−位の酸素原子を還元除去し、得たる化合物を必
要に応じ塩に変ずることを特徴とする、式（式中R₁は前記の意味を有する）の新規の１−
フエニル−２，４−ベンゾジアゼピン誘導体及び
薬理学的に認容し得るその塩の製法。