JPH0372623B2

JPH0372623B2 -

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Publication number: JPH0372623B2
Application number: JP12067182A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Ban; Kenji Miura; Yutaka Baba; Noryuki Iwata; Mikio Hori; Hajime Fujimura; Eiichi Suenaga
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1982-07-13
Filing date: 1982-07-13
Publication date: 1991-11-19
Also published as: JPS5913770A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は鎮痛剤として有用な新規の１−フエニ
ル−２，５−ベンゾチアゾシン誘導体及びその製
法に係る。鎮痛効果の面からモルヒネ系薬剤は有用であり
癌痛の如く激烈な痛みの緩和には必要とされるも
のの、麻薬性が高いために長期投与や、仮令短期
投与であつても集中投与を必要とする場合には中
毒症を惹起し場合によつては廃人に至らしめる可
能性があるので不適当である。ところで、鎮痛作
用の強力さと麻薬性との間には何等かの相関関係
が存在するようであり、事実従来非麻薬性と称さ
れて来た薬剤の内でのその鎮痛作用が強いものに
関しては麻薬性の存在が既に見出されているもの
がある。従つて、現在渇望されている鎮痛剤は、
麻薬性がなく、安全域が汎く且つ又作用が緩和な
ものである。斯くて、本発明の目的は、この種の鎮痛剤の有
効成分として好適な化合物及びその製法を提供す
ることにある。本発明による化合物は、式（式中Ｙは硫黄原子又はSO基を意味し、Ｒは
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
シクロアルキルアルキル基又はアルアルキル基を
意味する）にて示される１−フエニル−２，５−
ベンゾチアゾシン誘導体及び薬理学的に認容し得
るその塩である。式にて示される化合物及びその塩は文献未記
載の新規物質であつて、１−フエニル−４，５−
ジヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシン−3H
−６−オンから出発し下記反応式に従つて合成す
ることができる。（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R₁は低級
アルキル基又は低級アルケニル基を意味し、
R₂はシクロアルキル基又はアルアルキル芳香
族基を意味し、Ｒは前記の意味を有する）上記諸反応に関して還元剤としてはLiAlH₄を
用いるのが適当である。上記反応式にて示される本発明方法において、出
発物質として使用される１−フエニル−４，５−
ジヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシン−3H
−６−オンは新規物質であり、これは２−ベンゾ
イル安息香酸よりJ.Org.Chem.第23巻第861頁
（1958年）に記載の方法により反応式に従い合成された２−フエニルフタリドから出発
して下記反応式に従い合成することができる。次に、製造例及び薬理効果に関連して本発明を
更に詳細に説明する。製造例１１−フエニル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−1H−２，５−ベンゾチアゾシンａ２−〔α−（２−アミノエチルチオ）−α−フ
エニル〕トルイル酸の合成エチレングリコール300mlにKOH89g（1.59モ
ル）を溶解させ、発熱によりあまり高い温度とな
らないように冷却しつつ、これに２−アミノエタ
ンチオールヒドロクロリド90g（0.79モル）と１−
フエニルフタリド120g（0.75モル）とを添加し、
次いで加熱し内温165℃で４時間に亘り攪拌した
後に、氷２Kg上に注ぎ、塩酸でPH５とし、析出結
晶（当初は油状物）を取乾燥し、メタノール／
DMSOより再結晶すれば、融点〜242℃（分解）
の無色針状晶として所望化合物53.7g（32.7％）が
得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：遊離塩基 1545（Ｃ＝Ｏ）塩酸塩 1675（Ｃ＝Ｏ） NMR δppm：遊離塩基（d₆DMSO−溶解性低い） 7.8〜7.0（フエニル−プロトン） 6.8（1H，ｓ，ベンジル−Ｈ） 3.3〜2.2（メチレン−プロトン）エチルエステル体（CDCl₃）融点 165℃／0.01mmHg 7.6〜6.7（9H，ｍ，フエニル−プロトン） 6.25（1H，ｓ，ベンジル−プロトン） 4.15（2H，ｑ，−COOCH₂） 2.85〜2.2（4H，ｍ，Ｓ−CH₂−CH₂−Ｎ） 1.23（3H，ｔ，−CH₂−CH₃）元素分析：遊離塩基 C₁₆H₁₇NO₂Ｓ計算：Ｃ 66.87 Ｈ 5.96 Ｎ 4.87 実測：Ｃ 66.22 Ｈ 5.93 Ｎ 4.66 塩酸塩 C₁₆H₁₇NO₂Ｓ・HCl メタノール／酢酸エチルより再結晶融点 175〜６℃ 計算：Ｃ 59.34 Ｈ 5.60 Ｎ 4.33 実測：Ｃ 59.28 Ｈ 5.83 Ｎ 4.10 ｂ１−フエニル−４，５−ジヒドロ−1H−２，
５−ベンゾチアゾシン−3H−６−オンの合成ａ項記載の方法により得たる２−〔α−（２−ア
ミノエチルチオ）−α−フエニル〕トルイル酸
20g（69.6ミリモル）と、チオニルクロリド40gと、
CH₂Cl₂１との混合物を２時間に亘り還流処理
した後に氷水中に注入しSOCl₂を分解し、CH₂
Cl₂層をK₂CO₃乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、
析出結晶を取し、酢酸エチル／メタノールより
再結晶すれば、無色針状晶として所望化合物5.3g
（28.3％）が得られる。融点18.5〜７℃。 IRν^KBr _naxcm^-1：1665（Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃） δppm： 8.3〜7.8（1H，幅広ｓ，NH） 7.58〜6.88（9H，ｍ，フエニル−Ｈ） 5.50（1H，ｓ，ベンジル−Ｈ） 3.75〜2.65（4H，ｍ，Ｓ−CH₂−CH₂−Ｎ）元素分析：C₁₆H₁₅NOS 計算；Ｃ 71.34 Ｈ 5.61 Ｎ 5.20 実測；Ｃ 71.45 Ｈ 5.64 Ｎ 4.99 ｃ１−フエニル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシンの合成ｂ項記載の方法により得たる１−フエニル−
４，５−ジヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾ
シン−3H−６−オン20g（74.23ミリモル）をエチ
ルエーテル500c.c.中に添加し、冷時にLiAlH₄20g
を添加し、次いで攪拌しつつ15時間に亘り還流処
理した後に過剰のLiAlH₄を水で分解し、過し、
液からエーテル層を分取し、水層をエーテル抽
出し、両者を合併し、Na₂SO₄乾燥し、減圧下に
濃縮して300mlとなし、HClガスを導入して塩酸
塩となし、エーテルを留去して結晶化させる。メ
タノール／メチルエチルケトンから再結晶させれ
ば、融点〜281℃（分解）の無色鱗片状晶として
目的化合物16.8g（77.5％）が得られる。これは常
法により遊離塩基（融点120〜１℃、エチルエー
テル／石油エーテルより再結晶）となすことがで
きる。 NMR（CDCl₃） δppm：遊離塩基 7.91〜7.12（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.33（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.63〜3.96（2H，ABq，C₆メチレン−Ｈ） 3.63〜2.30（4H，ｍ，Ｓ−CH₂−CH₂−Ｎ） 1.91（1H，ｓ，NH，D₂Ｏにより消失）塩酸塩溶解性低く解析不能元素分析：遊離塩基 C₁₆H₁₇NS 計算；Ｃ 75.25 Ｈ 6.71 Ｎ 5.49 実測；Ｃ 75.21 Ｈ 6.88 Ｎ 5.50 塩酸塩 C₁₆H₁₇NS・HCl 計算；Ｃ 65.85 Ｈ 6.22 Ｎ 4.80 実測；Ｃ 65.60 Ｈ 6.29 Ｎ 4.73 製造例２５−アリル−１−フエニル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシ
ン製造例1c項記載の方法により得たる１−フエニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，
５−ベンゾチアゾシン塩酸塩2.92g（10ミリモル）
とNaHCO₃2g（23.8ミリモル）と、アリルブロミ
ド1.22g（10ミリモル）とをジメチルホルムアミド
50ml中に添加し、５時間に亘り還流処理し、水
300mlを添加し、エーテル抽出し、水洗し、乾燥
し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶離剤−エチルエーテル）にて分離精
製し、HClガスを導入して塩酸塩とした。メタノ
ール／メチルエチルケトンから再結晶すれば、無
色針状晶として目的物質の塩酸塩2.1g（63.3％）
が得られる。これは常法により遊離塩基に変ずる
ことができる。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.7〜6.7（9H，ｍ，フエニル−Ｈ） 6.60（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 6.3〜5.0（3H，ｍ，ビニル−Ｈ） 4.3〜3.4（2H，ABq，C₆−H₂） 3.2〜1.95（4H，ｍ，Ｓ−CH₂−CH₂−Ｎ及
び2H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH＝）塩酸塩 NMR（CD₃OD） δppm： 7.10〜6.30（9H，ｍ，フエニル−Ｈ） 5.82〜4.95（4H，ｍ，ビニル−Ｈ及びC₁−
Ｈ） 5.30（2H，ｓ，C₆−H₂） 3.76（4H，ｍ，Ｓ−CH₂−CH₂−Ｎ及び
2H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH＝）元素分析：C₁₉H₂₁NS・HCl 計算；Ｃ 68.76 Ｈ 6.68 Ｎ 4.22 実測；Ｃ 68.89 Ｈ 6.84 Ｎ 4.10 製造例３５−（３−メチル−２−ブテニル）−１−フエニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，
５−ベンゾチアゾシンアリルブロミドの代わりに３−メチル−２−ブ
テニルブロミドが用いられた以外は製造例２と同
様にして、１−フエニル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシン（製
造例１−ｃ）から出発して合成された。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.7〜6.8（9H，ｍ，フエニル−Ｈ） 6.67（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 5.5〜5.2（1H，ｓ乃至幅広ｔ，ビニル−Ｈ） 4.35〜4.26（2H，ABq，C₆−H₂） 3.2〜2.15（4H，ｍ，Ｓ−CH₂−CH₂−Ｎ及
び2H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH＝） 1.73及び1.65（3H×２，ｓ×２，

【式】）塩酸塩収率：61.1％融点：〜213℃（分解） NMR（CD₃OD） δppm： 7.6〜6.9（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.91（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 5.7〜5.3（1H，ｍ乃至幅広ｔ，ビニル−Ｈ） 4.73（2H，ｓ，C₆−Ｈ） 4.15（6H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｓ及びＮ
−CH₂−CH＝） 1.88及び1.82（3H×２，ｓ×２，

【式】）元素分析：C₂₁H₂₅NS・HCl 計算；Ｃ 70.07 Ｈ 7.28 Ｎ 3.89 実測；Ｃ 70.07 Ｈ 7.41 Ｎ 3.75 製造例４５−シクロプロピルメチル−１−フエニル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，５
−ベンゾチアゾシン１−フエニル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−1H−２，５−ベンゾチアゾシン塩酸塩（製造
例１−ｃ）2.92g（10ミリモル）とトリエチルアミ
ン2.02g（20ミリモル）とをCH₂Cl₂100mlに溶解さ
せ、氷冷下にシクロプロピルカルボニルクロリド
1.05g（10ミリモル）のCH₂Cl₂50ml溶液を30分間
で滴下し、室温で２時間攪拌した後に、減圧下に
溶媒を留去し、テトラヒドロフラン10ml及びエチ
ルエーテル100mlを添加し、氷冷下にLiAlH₄3gを
添加し、攪拌しつつ５時間に亘り還流処理し、水
で分解し、エーテル抽出し、乾燥し、溶媒を留去
した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
離剤エチルエーテル）により分離精製した後に塩
酸ガスを通じて塩酸塩となし、メタノール／メチ
ルエチルケトンから再結晶させれば、無色鱗片状
晶として目的化合物の塩酸塩3.18g（90.9％）が得
られる。これは常法により遊離塩基に変ずること
ができる。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.85〜7.00（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.96（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.5〜3.53（2H，ABq，C₆−H₂） 3.3〜2.1（6H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂Ｓ及び

【式】） 1.2〜0.0（5H，ｍ，

【式】）塩酸塩 NMR（CD₃OD） δppm： 7.75〜7.3（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.97（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.80（2H，ｓ，C₆−H₂） 3.9〜2.5（6H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｎ及び

【式】） 0.95〜0.3（5H，ｍ，

【式】）元素分析：C₂₀H₂₃NS・HCl 計算；Ｃ 69.44 Ｈ 6.99 Ｎ 4.05 実測；Ｃ 69.31 Ｈ 7.27 Ｎ 4.03 製造例５５−フエネチル−１−フエニル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチア
ゾシンシクロプロピルカルボニルクロリドの代りにフ
エニルアセチルクロリドを用いられた以外は製造
例４と同様にして、１−フエニル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾ
シン（製造例１−ｃ）から出発して合成された。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.53〜6.65（14H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.47（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.25〜3.44（2H，ABq，C₆−H₂） 3.04〜1.25（8H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｓ及
びＮ−CH₂−CH₂−フエニル）塩酸塩収率：85.4％融点：202〜４℃（分解） NMR（DC₃OD） δppm： 7.73〜6.92（14H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.86（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.72（2H，ｓ，C₆−H₂） 3.83〜2.52（8H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｓ及
びＮ−CH₂−CH₂−フエニル）元素分析：C₂₄H₂₅NS・HCl 計算；Ｃ 72.79 Ｈ 6.62 Ｎ 3.54 実測；Ｃ 72.71 Ｈ 6.63 Ｎ 3.49 製造例６５−メチル−１−フエニル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシ
ン１−フエニル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−1H−２，５−ベンゾチアゾシン塩酸塩（製造
例１−ｃ）2.92g（10ミリモル）を常法により遊離
塩基となし、これに90％HCOOH2.4g及び37％
HCHO1.52gを添加し、該混合物を攪拌しつつ90
〜100℃に３時間保持し初めの５分間程は発泡す
る）、次いで水150mlを添加し、アンモニアにてア
ルカリ性となした。反応混合物をエーテル抽出
し、水洗し、乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離剤エチルエーテ
ル）にて分離精製し、HClガスを導入して塩酸塩
となし、メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶させれば無色針状晶として目的の化合物の塩
酸塩2.69g（87.9％）が得られる。融点〜266℃
（分解）。これは常法により遊離塩基となすことが
できる。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.55〜6.80（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.44（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.17〜3.26（2H，ABq，C₆−H₂） 3.05〜2.0（4H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｓ） 2.31（3H，ｓ，Ｎ−CH₃）塩酸塩 NMR（CD₃OD） δppm： 7.80〜7.00（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.92（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.65（2H，ｓ，C₆−H₂） 3.65〜2.55（4H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｓ） 3.05（3H，ｓ，Ｎ−CH₃）元素分析：C₁₇H₁₉NS・HCl 計算；Ｃ 66.75 Ｈ 6.59 Ｎ 4.58 実測；Ｃ 66.97 Ｈ 6.56 Ｎ 4.56 製造例７１−フエニル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−1H−２，５−ベンゾチアゾシン−２−オキ
シド１−フエニル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−1H−２，５−ベンゾチアゾシン（製造例１−
ｃ）1.46g（5.0ミリモル）をメタノール100mlに加
温溶解させた後に氷冷し、これにNaIO₄1.07g（５
ミリモル）水溶液50mlを30分間で滴下し、次いで
室温で15時間に亘り攪拌し、希アンモニア水300
mlを添加し、CH₂Cl₂抽出し、乾燥し、溶媒を留
去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（酢酸エチル／CH₂Cl₂）により分解精製し、
HClガスを導いて塩酸塩となした。少量のメタノ
ールに溶解させ、メチルエチルケトンを添加し、
減圧下にメタノールを留去（室温）し、析出結晶
を取した。この塩酸塩は常法により遊離塩基と
なすことができる。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.8〜7.05（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.28（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.35〜2.7（6H，ｍ，C₆−H₂及びＮ−CH₂−
CH₂−Ｓ）塩酸塩収量（収率）：1.06g（68.8％）結晶形態：無色針状晶融点：〜210℃（分解） IRν^KBr _naxcm^-1：1045（Ｓ−Ｏ） NMR（CD₃OD：d₆DMSO＝１：１）
δppm： 7.85〜7.00（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.89（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.95〜2.8（6H，ｍ，C₆−H₂及びＮ−CH₂−
CH₂−Ｓ）元素分析：C₁₆H₁₇NOS・HCl 計算；Ｃ 62.43 Ｈ 5.89 Ｎ 4.55 実測；Ｃ 62.57 Ｈ 5.85 Ｎ 4.46 製造例８５−アリル−１−フエニル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシ
ン−２−オキシド出発物質として５−アリル−１−フエニル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，５−
ベンゾチアゾシン（製造例２）が用いられた点及
び塩としてはフマル酸塩になされた点を除き、製
造例７記載の方法に従い合成された。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 8.17〜7.18（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.60（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 6.29〜5.08（3H，ｍ，ビニル−Ｈ） 4.53〜2.21（8H，ｍ，C₆−H₂，Ｎ−CH₂−
CH₂−Ｓ及びＮ−CH₂−CH＝）フマル酸塩収率：33％融点：〜157.5℃（分解） NMR（CD₃OD） δppm： 7.70〜7.00（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.68（2H，ｓ，

【式】） 6.23（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 6.0〜5.0（3H，ｍ，ビニル−Ｈ） 4.5〜2.2（8H，ｍ，C₆−H₂，Ｎ−CH₂−CH₂
−Ｓ，Ｎ−CH₂−CH＝）元素分析：C₁₉H₂₁NOS・C₄H₄O₄ 計算；Ｃ 64.61 Ｈ 5.89 Ｎ 3.28 実測；Ｃ 64.32 Ｈ 6.18 Ｎ 2.99 製造例９５−メチル−１−フエニル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシ
ン−２−オキシド出発物質として５−メチル−１−フエニル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，５−
ベンゾチアゾシン（製造例６）が用いられた点を
除き製造例７記載の方法に従い合成された。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.8〜7.0（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.30（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.22〜3.40（2H，ABq，C₆−H₂） 3.08〜2.00（4H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｓ） 2.32（3H，ｓ，Ｎ−CH₃）塩酸塩収率：72.7％融点：210〜213.5℃（分解） NMR（CD₃OD） δppm： 7.80〜7.10（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.85（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.8〜2.2（6H，ｍ，C₆−H₂及びＮ−CH₂−
CH₂−Ｓ） 3.11（3H，幅広ｓ，Ｎ−CH₃）元素分析：C₁₇H₁₉NOS・HCl 計算；Ｃ 63.43 Ｈ 6.26 Ｎ 4.35 実測；Ｃ 63.72 Ｈ 6.37 Ｎ 4.24 製造例 10 ５−（３−メチル−２−ブテニル）−１−フエニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，
５−ベンゾチアゾシン−２−オキシド出発物質として５−（３−メチル−２−ブテニ
ル）−１−フエニル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−1H−２，５−ベンゾチアゾシン（製造例
３）が用いられ、また塩としてはフマル酸塩とな
された点を除き、製造例７記載の方法に従い合成
された。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.9〜7.05（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.35（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 5.5〜5.0（1H，幅広ｓ乃至ｍ，ビニル−Ｈ） 4.35〜3.44（2H，ABq，C₆−H₂） 3.2〜2.1（6H，ｍ，Ｎ−CH₂−CH₂−Ｓ及び
Ｎ−CH₂−CH＝） 1.73及び1.63（各3H×２，ｓ，

【式】）フマル酸塩収率：39.8％融点：169〜72℃（分解） NMR（CD₃OD） δppm： 7.6〜7.1（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.68（2H，ｓ，

【式】） 6.12（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.62〜3.97（2H，ABq，C₆−H₂） 5.5〜5.1（1H，ｍ，ビニル−Ｈ） 3.08〜2.05 （6H，ｍ，NCH₂CH₂Ｓ及び
NCH₂Ｃ＝） 1.80及び1.72（各3H×２，ｓ，

【式】）元素分析：C₂₁H₂₅NOS・C₄H₄O₄ 計算；Ｃ 65.91 Ｈ 6.42 Ｎ 3.07 実測；Ｃ 65.91 Ｈ 6.49 Ｎ 2.87 製造例 11 ５−シクロプロピルメチル−１−フエニル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，５
−ベンゾチアゾシン−２−オキシド出発物質として５−シクロプロピルメチル−１
−フエニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
1H−２，５−ベンゾチアゾシン（製造例４）が
用いられた点を除き、製造例７記載の方法に従い
合成された。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm： 7.82〜6.79（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.57（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.44〜3.58（2H，ABq，C₆−H₂） 3.26〜1.98（6H，ｍ，NCH₂CH₂Ｓ及び

【式】） 1.12〜0.0（5H，ｍ，

【式】）塩酸塩収率：75.1％融点：〜211℃（分解）元素分析：C₂₀H₂₃NSO・HCl 計算；Ｃ 66.37 Ｈ 6.68 Ｎ 3.87 実測；Ｃ 66.03 Ｈ 6.81 Ｎ 3.78 フマル酸塩（塩酸塩が難溶性のため） NMR（CD₃OD） δppm： 7.8〜7.2（9H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.71（2H.s，

【式】） 6.17（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.2〜2.5（8H，ｍ，NCH₂CH₂Ｓ，

【式】及びC₆−H₂） 1.3〜0.25（5H，ｍ，

【式】）製造例 12 ５−フエネチル−１−フエニル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−1H−２，５−ベンゾチア
ゾシン−２−オキシド（ジアステレオマーの２種）出発物質として５−フエネチル−１−フエニル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−２，５
−ベンゾチアゾシン（製造例５）が用いられた点
を除き、製造例７に準じて合成された。遊離塩基 NMR（CDCl₃） δppm：第１留出部 7.67〜6.98（14H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.28（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.37〜3.45（2H，ABq，C₆−H₂） 3.06〜1.87（8H，ｍ，メチレン−Ｈ）第２留出部 7.67〜6.98（14H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.45（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.37〜3.58（2H，ABq，C₆−H₂） 3.20〜2.30（8H，ｍ，メチレン−Ｈ）塩酸塩収率：第１留出部 14.6％第２留出部 42.7％融点：第１留出部〜183℃（分解）第２留出部〜201℃（分解） NMR（CD₃OD） δppm：第１留出部 8.0〜6.8（14H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.0（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 5.0〜4.8（2H，幅広ｍ，C₆−H₂） 3.95〜2.8（8H，ｍ，メチレン−Ｈ）第２留出部（塩酸塩難溶性のためにフマル酸塩で測定） NMR（CD₃OD） δppm： 7.7〜7.0（14H，ｍ，ArH） 6.78（2H，ｓ，フマル酸） 6.17（1H，ｓ，C₁−Ｈ） 4.6〜3.9（2H，AB₄，C₆−Ｈ） 3.5〜2.5（8H，ｍ，メチレン−Ｈ）元素分析：C₂₄H₂₅NOS・HCl・１／2H₂Ｏ第１留出部計算；Ｃ 68.54 Ｈ 6.37 Ｎ 3.20 実測；Ｃ 68.47 Ｈ 6.46 Ｎ 3.33 第２留出部計算；Ｃ 68.96 Ｈ 6.41 Ｎ 3.20 実測；Ｃ 68.47 Ｈ 6.47 Ｎ 3.33 薬理試験製造例に記載の化合物及び公知の非麻薬性鎮痛
剤ネフオパムを被試験物質とし、dd系マウス各
10匹を使用して酢酸ストレツチング法及びハフナ
ー法により鎮痛効果及び抑制率を試験した処下記
表に示される通りの結果が得られた。この結果から明らかなように、ネフオパムと比
較する場合に、本発明による化合物はその作用に
おいて弱く安全性において優れ、従つて目的とす
る鎮痛剤として有用であることが判る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中Ｙは硫黄原子又はSO基を意味し、Ｒは
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、シクロアルキルアルキル基又はアルアルキ
ル基を意味する）にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又は薬理学的に認容し得る
その塩。２式にて示される化合物を還元し、次いで必要に応じ
得たる生成物を薬理学的に認容し得る塩に変ずる
ことを特徴とする、式にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。３式にて示される化合物を還元して得たる式にて示される化合物を蟻酸とホルムアルデヒドと
によりメチル化し、次いで必要に応じ得たる生成
物を薬理学的に認容し得る塩に変ずることを特徴
とする、式にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。４式にて示される化合物を還元して得たる式にて示される化合物を式 R₁Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R₁は低級
アルキル基又は低級アルケニル基を意味する）にて示されるアルキル又はアルケニルハライドと
反応せしめ、次いで必要に応じ得たる生成物を薬
理学的に認容し得る塩に変ずることを特徴とす
る、式（式中R₁は前記の意味を有する）にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。５式にて示される化合物を還元して得たる式にて示される化合物を式 R₂COX （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R₂はシク
ロアルキル基又はアルアルキル基を意味する）にて示される酸ハライドと反応させ、次いで還元
処理し、次いで必要に応じ得たる生成物を薬理学
的に認容し得る塩に変ずることを特徴とする、式（式中R₂は前記の意味を有する）にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。６式にて示される化合物を還元し、得たる式にて示される化合物をNaIO₄と反応させ、次いで
必要に応じ得たる生成物を薬理学的に認容し得る
塩に変ずることを特徴とする、式にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。７式にて示される化合物を還元し、得たる式にて示される化合物を蟻酸とホルムアルデヒドと
によりメチル化し、得たる式にて示される化合物をNaIO₄と反応させ、次いで
必要に応じ得たる生成物を薬理学的に認容し得る
塩に変ずることを特徴とする、式にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。８式にて示される化合物を還元し、得たる式にて示される化合物を式 R₁Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R₁は低級
アルキル基又は低級アルケニル基を意味する）にて示されるアルキル又はアルケニルハライドと
反応させ、得たる式（式中R₁は前記の意味を有する）にて示される化合物をNaIO₄と反応させ、次いで
必要に応じ得たる生成物を薬理学的に認容し得る
塩に変ずることを特徴とする、式（式中R₁は前記の意味を有する）にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。９式にて示される化合物を還元し、得たる式にて示される化合物を式 R₂COX （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R₂はシク
ロアルキル基又はアルアルキル基を意味する）にて示される酸ハライドと反応させ、還元処理
し、得たる式（式中R₂は前記の意味を有する）にて示される化合物をNaIO₄と反応させ、次いで
必要に応じ得たる生成物を薬理学的に認容し得る
塩に変ずることを特徴とする、式（式中R₂は前記の意味を有する）にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾチアゾシン誘導体又はその塩の製法。