JP2007533718A

JP2007533718A - ベンゾオキサゾシン類およびそれらのモノアミン再取込み阻害剤としての治療的使用

Info

Publication number: JP2007533718A
Application number: JP2007508968A
Authority: JP
Inventors: バクスター，アンドリュー・ダグラス; ウォルムスレー，アンドレア; ラスターラ，エレナ
Original assignee: ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド
Priority date: 2004-04-21
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2007-11-22
Also published as: NO20065057L; AU2005235786A1; CA2558741A1; WO2005103019A1; IL177750A0; BRPI0510075A; EP1740558A1

Abstract

治療的有用性を有する化合物は、一般式（１）［式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってＦまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで場合により置換されていてよいもの、またはＣ_２〜Ｃ_４アルケニルであり；Ａは、Ｏ、ＣＨ_２またはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは０〜２である）であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の一つは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ_３であり、その他はＣＨであり；Ｒ_２は、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは０〜２である）より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有してよく且つＲ_３で場合により置換されていてよいもの；またはフェニル基であって、１個またはそれを超える位置に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＯＲ_１より独立して選択される１個またはそれを超える置換基で場合により置換されていてよいものであり、または該フェニル基は、炭素環式、複素環式（Ｏ、ＮおよびＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）、芳香族またはヘテロ芳香族（ＯおよびＮより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）であってよい５員環または６員環に縮合しており；Ｒ_３は、ハロゲン；ＣＦ_３；ＣＮ；ＯＲ_５；ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２；ＣＯＲ_５；ＣＯ_２Ｒ_５；ＣＯＮ（Ｒ_５）_２；ＮＲ_１ＣＯＲ_４；ＮＲ_１ＳＯ_２Ｒ_４；ＮＲ_１ＣＯ_２Ｒ_４；ＮＲ_１ＣＯＮ（Ｒ_５）_２；Ｒ_３で置換されたＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいアリール；およびＮおよびＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環より選択され；Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり；そしてＲ_５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり且つ別のＲ_５と同じであるかまたは異なる］を有するもの；またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【選択図】なし

Description

本発明は、モノアミン再取込みを阻害する新規なベンゾオキサゾシン化合物に関する。具体的には、本発明の化合物は、鎮痛薬としての、そして更には、抗嘔吐薬としての活性を示すが、一定範囲の他の治療的適応症にも有用でありうる。

ネフォパム（nefopam）、すなわち、５−メチル−１−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−ベンゾオキサゾシン塩酸塩は、中枢作用性非麻薬性鎮痛薬である。

ＷＯ０３／０９２６８９号は、ネフォパムの単一鏡像異性体が、疼痛および嘔吐の処置に有用であるということを開示している。

ＷＯ２００４／０５６７８８号は、ネフォパムの誘導体を開示している。その公開の日は、ここで請求する優先日より後である。

本発明による新規な化合物は、一般式（１）：

［式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってＦまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで場合により置換されていてよいもの、またはＣ_２〜Ｃ_４アルケニルであり；
Ａは、Ｏ、ＣＨ_２またはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは０〜２である）であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の一つは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ_３であり、その他はＣＨであり；
Ｒ_２は、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは０〜２である）より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を場合により含有してよく且つＲ_３で場合により置換されていてよいもの；またはフェニル基であって、１個またはそれを超える位置に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＯＲ_１より独立して選択される１個またはそれを超える置換基で場合により置換されていてよいものであり、またはそのフェニル基は、炭素環式、複素環式（Ｏ、ＮおよびＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）、芳香族またはヘテロ芳香族（ＯおよびＮより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）であってよい５員環または６員環に縮合しており；
Ｒ_３は、ハロゲン；ＣＦ_３；ＣＮ；ＯＲ_５；ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２；ＣＯＲ_５；ＣＯ_２Ｒ_５；ＣＯＮ（Ｒ_５）_２；ＮＲ_１ＣＯＲ_４；ＮＲ_１ＳＯ_２Ｒ_４；ＮＲ_１ＣＯ_２Ｒ_４；ＮＲ_１ＣＯＮ（Ｒ_５）_２；Ｒ_３で置換されたＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいアリール；およびＮおよびＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環より選択され；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり；そして
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり且つ別のＲ_５と同じであるまたは異なる］
を有するもの；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。

ＷＯ２００４／０５６７８８号に開示された化合物、例えば、一般式：

［式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってＦまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで場合により置換されていてよいもの、またはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり；
Ｒ_２およびＲ_３はどちらも、同じでありまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＯＲ_１であり、またはＲ_２およびＲ_３は、炭素環式、複素環式（Ｏ、ＮまたはＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）、芳香族またはヘテロ芳香族（ＯおよびＮより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）であってよい５員環または６員環を形成し；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の一つは、ＮまたはＣＲ_４であり、その他はＣＨであり；
Ｒ_４は、ハロゲン原子；ＣＦ_３；ＣＮ；ＯＲ_７；ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_６）_２；ＣＯＲ_６；ＣＯ_２Ｒ_６；ＣＯＮ（Ｒ_６）_２；ＮＲ_１ＣＯＲ_５；ＮＲ_１ＳＯ_２Ｒ_５；ＮＲ_１ＣＯ_２Ｒ_５；ＮＲ_１ＣＯＮ（Ｒ_６）_２；Ｒ_４で場合により置換されていてよいＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｒ_４で場合により置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｒ_４で場合により置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；Ｒ_４で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；Ｒ_４で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；Ｒ_４で場合により置換されていてよいアリール；或いは炭素かまたは窒素によって連結した、ＮおよびＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環であり；
Ｒ_５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_６は各々（同じであってよいしまたは異なっていてよい）、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ_７は、アリールまたはヘテロアリールである］
を有するもの；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩が除外されうる。

本発明の化合物は、治療薬として有用である。それらを含有する組成物およびそれらの治療的使用は、本発明の更に別の側面である。更に、Ｒ_３が、Ｂｒなどのハロゲン原子である式（１）の化合物は、中間体として有用である。

本発明による化合物が、不斉置換された炭素原子を含有するということは理解されるであろう。式（１）の化合物中のこの不斉中心の存在は、立体異性体を生じることがありうるが、各場合において、本発明は、その鏡像異性体およびジアステレオマー、およびラセミ混合物および非ラセミ混合物を含めた混合物を含めた、全てのこのような立体異性体に及ぶということが理解されるべきである。

本明細書中で用いられる「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐状鎖アルキル部分であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含めたものを意味する。

「Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の原子が、Ｏ、ＮおよびＳより選択される５個または６個の原子を有するアリール系を意味する。この用語は、例えば、ピリジン、テトラヒドロピラン等を包含する。

「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、そして更に、該当する場合、ＥかまたはＺ立体化学の１個の二重結合を有する直鎖または分岐状鎖アルキル部分を意味する。この用語は、例えば、ビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル等を包含する。

「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有し、そして更に、１個の三重結合を有する直鎖または分岐状鎖アルキル部分を意味する。この用語は、例えば、エチニル、１−プロパルギル、１−および２−ブチニル等を包含する。

「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。

「Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルケニル」という用語は、５〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する不飽和脂環式部分を意味し、例えば、フェニル等を包含する。

「アリール」という用語は、場合により置換されていてよいフェニル基またはナフチル基を意味する。

「炭素環式」という用語は、５個または６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味し、例えば、ベンゾ縮合したシクロペンチルおよびシクロヘキシル等を包含する。

「複素環式」という用語は、５個または６個の原子を有するが、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和複素環式部分を意味し、例えば、ベンゾ縮合したピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ジオキサラン（dioxalane）等を包含する。

「ヘテロ芳香族」という用語は、少なくとも１個の原子が、Ｏ、ＮおよびＳより選択される５個または６個の原子を有する芳香族環系を意味し、例えば、ピロリル、ピリジニル、ジアゾリル、ジアジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル、更には、ベンゾ縮合したフラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピリミジニル等、例えば、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルを包含する。このような環は、炭素かまたは窒素によって連結することができる。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

一般式（１）の化合物は、当該技術分野において知られているいずれか適する方法によっておよび／または下記の方法によって製造することができる。式（１）の特定の立体異性体が必要とされる場合、本明細書中に記載の合成方法を、適当なホモキラル出発物質と共に用いることができる、および／または慣用的な分離技術（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて、異性体を混合物から分割することができるということが理解されるであろう。

下の説明および式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺなどの可変基は、別に指示されている場合を除いて、上に定義の通りである。下記のいろいろな化合物中に存在し、しかも保持することが望まれる、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などの官能基は、何らかの反応を開始する前に保護された形である必要がありうるということは理解されるであろう。このような場合、保護基の除去は、特定の反応の最終工程であってよい。このような官能性に適する保護基は、当業者に明らかであろう。具体的な詳細については、“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, T W Green, PGM Wuts を参照されたい。

Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺが、ＮまたはＣ−Ｂｒであり且つＡが、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎである一般式（１）の化合物を製造する方法は、ジオール（２）を酸で（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸で）環化することを含み、当該ジオールは、順次、ケトン（３）を適する還元剤で還元することによって得ることができる。

一般式（３）のケトアミドの還元は、合成有機化学の業者に周知の試薬で行うことができる。きわめて反応性の還元剤の一例は、水素化アルミニウムリチウムであるが、ボランをベースとする試薬（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体）または修飾水素化ホウ素ナトリウム還元（例えば、ニッケル塩またはコバルト塩のエンハンサーでの）も、同等に有効でありうる。

同様に、（３）のケトンの、例えば、水素化ホウ素ナトリウムでの還元後、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸での酸環化、次いで、例えば、ボランでのアミド基の最終的な還元を行うことも、一般式（１）の化合物をもたらす。

ケトン（３）は、カルボン酸（４）またはその活性誘導体とアミン（５）との縮合によって製造することができる。式（４）を有する酸の活性誘導体には、例えば、酸無水物、または酸塩化物などの酸ハロゲン化物が含まれる。

カップリング反応は、このタイプのアミド化反応に標準的な条件を用いて行うことができる。したがって、その反応は、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド；またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒中、低温、例えば、−２０℃〜０℃のような−３０℃〜周囲温度において、場合により、塩基、例えば、アミン、例えば、トリエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンなどの環状アミンのような有機塩基の存在下で達成することができる。酸（４）が直接的に用いられる場合、その反応は、更に、縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミドの存在下、好都合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのトリアゾールの存在下において行うことができる。或いは、その酸を、クロロホルメート、例えば、クロロギ酸エチルと反応させた後、アミン（５）との反応を行うことができる。

酸（４）は、無水物（７）を用いるＲ_２のフリーデル・クラフツアシル化によって製造することができる。この反応は、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中においてルイス酸触媒（三塩化アルミニウムなど）の存在下において行われる。

このような反応が、生成物の混合物を与えうるということ、そして順次、これら混合物を、しばしば、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離することができるということは、当業者に充分に理解される。例えば、Ｙ＝Ｃ−Ｂｒ、Ｗ＝Ｘ＝Ｚ＝ＣＨ、そしてＲ_２がフェニルである場合、三塩化アルミニウム触媒下のフリーデル・クラフツアシル化は、二つの異性体臭化物（４ａ）および（４ｂ）を与える。これらは、カラムクロマトグラフィーによって容易に分離され、そして独立して、上記の経路により、ＸまたはＹがＣ−Ｂｒである一般式（１）の化合物へと進行させることができる。

Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の一つが、Ｃ−ＢｒなどのＣ−ｈａｌである一般式（１）の化合物は、一般式（１）の他の化合物の製造に用いることができる順応性のある中間体である。例えば、このような化合物は、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの双極性非プロトン性溶媒中のシアン化銅（Ｉ）を用いる反応によってかまたはパラジウム触媒条件下において、対応するニトリル（Ｒ_３＝ＣＮ）へと円滑に変換することができる。

そのニトリルは、加水分解により、第一級アミド（Ｒ_３＝ＣＯＮＨ_２）、エステルおよび対応するカルボン酸（ＣＯ_２Ｒ_５）へと、またはアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドなどの適するアジド供与体での処理により、対応するテトラゾールへと容易に変換することができる。

更に、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の一つが、Ｃ−ＢｒなどのＣ−ｈａｌである一般式（１）の化合物は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテルのような不活性有機溶媒中、きわめて低温、例えば、−７８℃において、ｎ−、sec−または tert−ブチルリチウムでリチオ化することができる。炭素（例えば、二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはパラホルムアルデヒド）か、硫黄（例えば、ＳＯ_２Ｃｌ_２の後、アンモニア等を用いるアミド化）かまたは窒素（ジフェニルホスホリルアジドの後、ＲＥＤＡＬ等を用いる還元）での処理は、引き続きの誘導体化により、Ｒ_３が、ＣＯ_２Ｒ_５、ＣＯＮ（Ｒ_５）、ＣＨ_２ＯＲ_５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＲ_１ＣＯＲ_４、ＮＲ_１ＣＯ_２Ｒ_５またはＮＲ_１ＣＯＮ（Ｒ_５）_２である誘導体を得るのに利用できる。

更に、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の一つが、Ｃ−ＢｒなどのＣ−ｈａｌである一般式（１）の化合物は、炭素をベースとするカップリングパートナーとのパラジウム触媒カップリング反応を行うことができる。したがって、このような化合物は、Heck 条件下において一般的なタイプＣＨ_２＝ＣＨＲ_３のアルケンに、Sonogoshira 条件下において一般的なタイプＣＨ＝ＣＨＲ_３のアルキンに、または例えば、金属がスズである場合、Stille カップリング条件下において金属複素環にカップリングさせることができる。これは、Ｒ_３が、場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；またはＮ（ピロール、ジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどの場合）およびＯ（フラン、オキサゾールまたはオキサジアゾールなどの場合）より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環である化合物を得るのに利用できる。このようなカップリング反応は、鎖および環を炭素によって連結することを確実にする。

上記の例に加えて、式（１）の別の化合物は、式（１）の他の化合物の相互変換によって製造することができる。したがって、例えば、Ｒ_３がアルキルである化合物は、Ｒ_３がアルケニルである対応する化合物の水素化によって（アルコール、例えば、エタノールなどの適する溶媒中で炭素上パラジウムを用いて）製造することができる。

得られた最終生成物または中間体の混合物はいずれも、それら構成成分の物理化学的相違に基づいて、既知の様式で、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化によって、またはそれら状況下で適当または可能ならば、塩の形成によって、純粋な最終生成物または中間体へと分離することができる。

本発明による化合物は、モノアミン（すなわち、ノルアドレナリン、セロトニンおよびドーパミン）再取込みに関して in vitro 阻害活性を示す。それら化合物の活性および選択性は、適当なモノアミン再取込み検定の使用によって決定することができる。

本発明は、更に、前に記載のような、モノアミン再取込みに起因することがありうる障害または疾患に苦しむ患者（ヒトおよび／または酪農、食肉または毛皮産業においてまたは愛玩動物として飼育した哺乳動物を含めた）の処置方法、より具体的には、活性成分として、式（１）を有するモノアミン再取込み阻害剤の投与を包含する処置方法に関する。

したがって、式（１）の化合物は、疼痛および嘔吐の処置に用いることができる。処置することができる疼痛および関連する状態には、慢性の疼痛および疲労を特徴とする症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、顔面筋疼痛（myofacial pain）および非定型胸痛が含まれる。それら化合物は、更に、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫性障害、月経前症候群、物質乱用および性機能不全のような一定範囲の他の治療的適応症；哺乳動物、具体的には、ヒトのモノアミン再取込みによって媒介される疾患または状態の管理（処置または予防を意味する）方法であって、その哺乳動物に、有効量の上の式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法；およびヒトまたは獣医学において、具体的には、モノアミン再取込みによって媒介される疾患または状態の管理（処置または予防を意味する）において用いるための式（１）の化合物；およびモノアミン再取込みによって媒介される疾患または状態の管理（処置または予防を意味する）のための薬剤の製造における式（１）の化合物の使用に有用でありうる。

上に論じられた疾患または状態には、疼痛、嘔吐、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫性障害、月経前症候群、物質乱用および性機能不全が含まれる。

式（１）の化合物は、経口で、局所に、口腔内に、眼に、直腸に、膣に、非経口で、鼻腔内に、舌下にまたは吸入スプレーで、例えば、無毒性の薬学的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬量単位製剤中で投与することができる。本明細書中で用いられる非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置に有効である。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形で、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油状の懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤としてあってよい。その組成物は、即時放出または制御放出の形であってよい。

経口使用を予定した組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られているいずれの方法によっても製造することができ、このような組成物は、薬学的に上質で且つ口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される一つまたはそれを超える薬剤を含有してよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で含有する。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。それら錠剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらは、既知の技法により、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、より長時間にわたる持続作用を与えるようにコーティングされていてよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を用いることができる。それらは、ＵＳ４２５６１０８号、ＵＳ４１６６４５２号およびＵＳ４２６５８７４号に記載の技法によってコーティングされて、制御放出のための浸透圧性治療的錠剤を形成することもできる。

経口使用のための製剤は、更に、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤として、または活性成分が、水または油基剤、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセル剤として与えることができる。水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散助剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとのもの、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、一つまたはそれを超える着色剤、一つまたはそれを超える着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つまたはそれを超える甘味剤を含有してよい。

油状懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤と、着香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。

水の添加によって水性懸濁液の製造に適する分散性散剤または顆粒剤は、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤、および一つまたはそれを超える保存剤との混合物で提供する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、具体的に示され、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も存在してよい。

本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。その油状相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム；天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン；および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート；およびこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤および着香剤を含有してよい。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に製剤化することができる。このような製剤は、更に、粘滑剤、保存剤、および着香剤および着色剤を含有してよい。それら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油脂性懸濁剤の形であってよい。この懸濁剤は、既知の技術にしたがって、上に述べられた適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤としてあってよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁用基剤として慣用的に用いられる。この目的には、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めたいずれの無刺激固定油も、用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の製造に用いられる。

式（１）の化合物は、更に、薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することができる。これら組成物は、薬物を、常温で固体であるが、直腸内温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう適する無刺激性賦形剤と混合することによって製造することができる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

局所使用には、式（１）の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤等が用いられる。本明細書の目的について、局所適用には、口内洗剤および含嗽剤が含まれる。

上に示された状態にの処置には、１日に体重１キログラムにつき約０．０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ程度の投薬量レベルが有用である（１日に患者一人につき約２．５ｍｇ〜約７ｇ）。例えば、嘔吐は、１日に体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ（１日に患者一人につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ）の化合物の投与によって有効に処置することができる。

担体材料と混合されて単一剤形を生じることができる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与方式に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、全組成物の約５〜約９５パーセントであってよい。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。

しかしながら、いずれか特定の患者に具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せ、および療法を施されている特定の疾患の重症度を含めたいろいろな因子に依存するということは理解されるであろう。

次の実施例は、本発明を詳しく説明する。それらには、次の表にある化合物が含まれる。

^１ＨＮＭＲは全て、Bruker ＡＣ２５０で記録した。化学シフト（δ）は全て、四捨五入して小数第２位とし、カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで且つ最も近い０．１小数位に測定している。

実施例１
５−ベンジル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のデスメチルネフォパム（９６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、次に、臭化ベンジル（０．７ｍｌ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた青色溶液を、６５℃で２時間加熱した。その反応を、水の添加によって急冷し、そして有機層を、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製材料を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製は、標的生成物（４５ｍｇ，３４％）を褐色油状物として与えた。

実施例２
５−アリル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
水素化ナトリウム（２４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を、デスメチルネフォパム（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の室温溶液に加えた。得られた混合物を２時間撹拌後、臭化アリル（０．１２ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。その青色溶液を、６５℃で更に２時間加熱後、水で急冷した。水性混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、標的生成物（６６ｍｇ，２８％）を与えた。

実施例３
５−シクロプロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
水素化シアノホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍｌ）中のデスメチルネフォパム（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２４ｍｌ，４．２２ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロピルオキシ）トリメチルシラン（０．５１ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブの撹拌懸濁液に加えた。得られた褐色溶液を、還流温度で一晩加熱した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液の添加によって急冷し、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標的生成物（８４ｍｇ，６８％）を与えた。

実施例４
５−プロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
５−アリル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（６６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２マイクロスパチュラ）を加えた。その反応容器を、水素雰囲気下で３時間振とうさせた。この時間後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製混合物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製は、標的生成物を淡黄色油状物（４２ｍｇ，６２％）として与えた。

実施例５
５−メチルシクロプロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
デスメチルネフォパム（１１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中に窒素雰囲気下で溶解させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液として，２１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０６ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０〜９０℃に保持した。ＴＬＣにより、出発物質が消費されたことが示されたら、その反応を、水およびブラインの添加によって急冷した。水性混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、赤色／桃色油状物を生じた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製は、標的生成物を赤色油状物（３５ｍｇ，２６％）として与えた。

実施例６
５−イソプロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
デスメチルネフォパム（１１６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍｌ）中に４Ａモレキュラーシーブ（スパチュラ先端）上で溶解させた。１滴の酢酸を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この時間後、水素化シアノホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌したが、その時間後、ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、集められた固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮してアセトンを除去し、淡黄色残留物を与えた。これを、ジクロロメタン中に再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製は、所望の化合物（３４ｍｇ，３０％）を与えた。

実施例７
８−（４−ピリジル）−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン、すなわち、ＷＯ２００４／０５６７８８号に記載の化合物２１ｂ（１１７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（５２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｏｌ％）およびＫＯＨ（水中の２Ｍ溶液，０．４８ｍｌ）を、ＤＭＥ（２ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を脱気後、窒素パージした後、窒素雰囲気下において還流温度で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、標的化合物を淡黄色油状物（２５ｍｇ，２２％）として与えた。

５−ピリミジンボロン酸
^ｎＢｕＬｉ（３．０２ｍｌ，ヘキサン中の２Ｍ溶液，７．５５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１６ｍｌ）および無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン（１ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（１．４６ｍｌ，７．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において−７０℃で滴加した。反応混合物を、−７０℃で３０分間撹拌後、冷浴から取り出した。内部温度が−２０℃に達した時点で、２ＭＨＣｌ（１０ｍｌ）の滴加によって反応を急冷した。混合物を室温に暖めた後、分離した。水性相を、２ＭＫＯＨでｐＨ５．５にし、ＴＨＦ（３ｘ２５ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、無色固体を与えた。その固体を、アセトニトリル（２ｍｌ）中でスラリーにし、濾過によって集め、シンター上で乾燥させて、標的ボロン酸を光沢のある白色固体（３４０ｍｇ，４４％）として生じた。

実施例８
８−（５−ピリミジン）−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン、すなわち、ＷＯ２００４／０５６７８８号に記載の化合物２１ｂ（１１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１４８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（５２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｏｌ％）を、ＤＭＥ（２ｍｌ）および水（１００μＬ）中に懸濁させた。その混合物を脱気し、窒素パージした後、還流温度に１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させて、粗製材料を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、標的生成物を淡黄色／褐色固体（３６ｍｇ，３０％）として与えた。

実施例９
５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン、すなわち、ＷＯ２００４／０５６７８８号に記載の化合物２１ｂ（２０６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍｌ）中に懸濁させ、真空下で脱気後、窒素パージした。パラジウムテトラキス（３３ｍｇ）を、その混合物に加えた後、それに、脱気／窒素パージ配列を再度施した。炭酸ナトリウムの脱気した溶液（２Ｍ，１２ｍｌ）およびボロン酸エステル（１１７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物全体を脱気し、窒素パージし、８０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却させ、水（１０ｍｌ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製を２回行って、生成物の混合物を生じた。

質量スペクトル分析は、脱臭素種が形成されたことを示唆した。

ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８４（ＭＨ^＋）。

実施例１０
５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン−８−カルボキサミド
８−シアノ−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン、すなわち、ＷＯ２００４／０５６７８８号に記載の化合物２１ｂ（７３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含む^ｔＢｕＯＨ（３ｍＬ）中で還流温度に９０分間加熱した。この時間の最後に、反応混合物を室温に冷却させた。次に、混合物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、粗製アミドを黄色固体として与えた。その固体を、酢酸エチル中でスラリーにし、吸引濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し、シンター上で乾燥させて、アミド（２４ｍｇ，３１％）を与えた。

２−ベンゾイル−４−フルオロ安息香酸および２−ベンゾイル−５−フルオロ安息香酸
３−フルオロフタル酸無水物（５ｇ，３３ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１７．７ｍｌ）中に窒素下において室温で懸濁させた。塩化アルミニウム（８．８ｇ，６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を橙色に変色させた。その反応を還流温度で４時間加熱後、室温に冷却した。その黄色スラリーを、１０％ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注意深く加えて、白色沈殿を生じた。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、２−ベンゾイル−４−フルオロ安息香酸および２−ベンゾイル−５−フルオロ安息香酸であるケト酸混合物を無色結晶（８ｇ，定量的収率）として与えた。

２−ベンゾイル−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２−ベンゾイル−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−ベンゾイル−６−フルオロ安息香酸および２−ベンゾイル−３−フルオロ安息香酸の粗製混合物（７ｇ，２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中に室温で懸濁させた。数滴のＤＭＦ、次に塩化オキサリル（３ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を、ガス発生が止み且つ懸濁した固体が溶解するまで撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２ｘ４０ｍＬ）と共蒸発させて、粗製酸塩化物を与えた。（２−メチルアミノ）エタノール（２．２４ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。酸塩化物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、そしてアミンの冷却溶液に滴加した。その混合物を室温に暖め、４．５時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）の添加によって反応を急冷した。有機層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。精製は、シリカ上に粗製アミドを予め吸収させた重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって行った。

２−ベンゾイル−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（４９０ｍｇ）を、二つの回転異性体の３：４混合物として得た。

２−ベンゾイル−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２．７４ｇ）を、二つの回転異性体として得た。

２−｛［３−フルオロ−２−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノール
２−ベンゾイル−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２．５８ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に窒素雰囲気下において室温で溶解させた。ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ，１８．８ｍｌ，３７．７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応を、ＨＣｌ（１０％，３６ｍｌ）の添加によって注意深く急冷した。次に、混合物を還流温度に約１時間加熱後、周囲温度に冷却した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留した溶液を、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、２ＭＮａＯＨ（水性）で塩基性にし、酢酸エチル（４ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、２−｛［３−フルオロ−２−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノールを、後に結晶化する粘稠油状物として生じた。

実施例１１
１０−フルオロ−５−メチル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
粗製２−｛［３−フルオロ−２−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノール（２３４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍｌ）中においてｐＴＳＡ（２３１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）と一緒に還流温度に加熱した。その反応を、開放状態で保持して、トルエン／水を蒸発させた。約１．５時間後、ゴム状残留物が反応フラスコ中に残った。それを室温に冷却させ、その時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて、残留物を溶解させた。水性相を、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させて、粗製環化生成物を与えた。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、標的化合物（９０ｇ，２５％）を与えた。

２−｛［２−フルオロ−６−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノール
２−ベンゾイル−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（４４０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中に窒素下で溶解させた。ボラン−ジメチルスルフィド（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液，３．２ｍｌ，６．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応を、２ＭＨＣｌ（６ｍｌ）の添加によって急冷し、還流温度で１時間加熱した。次に、酸性混合物を冷却し、そしてＭＴＢＥ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、酢酸エチル（４ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製アミンを生じた。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、２−｛［２−フルオロ−６−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノール（１９ｍｇ，５％）を与えた。

実施例１２
７−フルオロ−５−メチル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
粗製２−｛［２−フルオロ−６−（ヒドロキシフェニルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノール（２０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を、トルエン中に溶解させ、ｐＴＳＡ（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、開放容器中で１２０℃に加熱して、溶媒の蒸発を可能にした。３０分後、ゴム状残留物が反応容器中に残った。その容器を冷却させ、残留物を、酢酸エチル（５ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中に溶解させた。水性相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を粗製淡褐色油状物（１０ｍｇ，５３％）として与えた。

５０％に測定された純度。

ＴＢＳ保護された３−ブロモフェノール
ジクロロメタン（６００ｍｌ）中の３−ブロモフェノール（１００ｇ，０．６ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１００ｇ，１．４６ｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９６ｇ，０．６４ｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液を、飽和塩化アンモニウム（４ｘ２００ｍｌ）、飽和重炭酸塩（sat. bicarb.）（２００ｍｌ）およびブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色油状物（１５６．６ｇ）として生じ、それを、更に精製することなく用いた。

４−ブロモ−２−（３−^ｔブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）安息香酸および５−ブロモ−２−（３−^ｔブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）安息香酸
無水ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のＴＢＳ保護された３−ブロモフェノール（１５６．６ｇ，０．５４ｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（１３ｇ，０．５４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。グリニャール生成は、１ｍｌの溶液の添加後に開始した。得られた混合物を、還流が止むまで撹拌状態にした後、これを、無水ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中の４−ブロモフタル酸無水物（１２２．４ｇ，０．５４ｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。反応混合物を還流温度で一晩加熱した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）の添加によって反応を急冷し、有機層を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製酸を褐色油状物（２２６．６ｇ）として与えた。その粗製材料を、更に精製することなく、次の工程へと続けた。

５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−^ｔブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）ベンズアミド
無水ジクロロメタン（９００ｍｌ）中の４−ブロモ−２−（３−^ｔブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）安息香酸および５−ブロモ−２−（３−^ｔブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）安息香酸の混合物（２２６．６ｇ，０．５２ｍｏｌ）の窒素雰囲気下の溶液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えた後、塩化オキサリル（５０．８ｍｌ，０．５７ｍｏｌ）を徐々に加え、その反応を室温で一晩撹拌した。次に、ジクロロメタンを真空中で除去した。ジクロロメタン（２ｘ５００ｍｌ）を、その粗製油状物に加え、真空中で蒸発させた。粗製酸塩化物を、ジクロロメタン（９００ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し（氷浴）、トリエチルアミン（８１ｍｌ，０．５７ｍｏｌ）を滴加した。次に、Ｎ−メチルエタノールアミン（４２．８ｇ，０．５７ｍｏｌ）を滴加し、その混合物を、窒素雰囲気下において室温に一晩暖めた。次に、混合物をブライン（８００ｍｌ）で急冷し、層を分離した。次に、水性層を分離し、ジクロロメタン（８００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、レギオ異性体の混合物（２５５．５ｇ）を暗褐色油状物として生じた。

１００ｇの上記褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。これは、１４ｇの５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−^ｔブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）ベンズアミドを与えた。

５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−トシルオキシベンゾイル）ベンズアミド
ＴＢＡＦ（１０．１ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−^ｔブチルジメチルシリルオキシベンゾイル）ベンズアミド（５ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）の室温撹拌溶液に加えた。次に、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のトシルクロリド（１．９ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を還流温度に３時間加熱した。追加の１０ｍｍｏｌのトリエチルアミン、次に７ｍｍｏｌのＴｓＣｌを、更に１時間にわたって加えて、反応を終わらせた。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、７ｇの橙色油状物を生じた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン］による精製は、標題化合物（３．１４ｇ，５８％）を淡黄色油状物として与えた。

２−（｛５−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−トシルオキシフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ，１２．９４ｍｌ，２５．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−トシルオキシベンゾイル）ベンズアミド（３．１４ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌状態にした。次に、粗製混合物を、６ＭＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）の添加によって注意深く急冷した後、還流温度に２時間加熱した。室温に冷却後、ＴＨＦを真空中で除去した。水（１０ｍｌ）を加えた後、その混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（５０％）の添加によってｐＨ１０へと塩基性にした後、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、白色油状物／固体（３．１７ｇ）を生じた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［５：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン］による精製は、標題化合物（０．７４ｇ，２４％）を無色油状物として与えた。

実施例１３
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−トシルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−（｛５−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−トシルオキシフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール（０．７４ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下において、トルエン（２０ｍｌ）中のｐＴＳＡ（０．４１ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）と一緒に還流温度に２時間加熱した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。その混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、０．６５ｇの生成物を与え、それを、更に精製することなく用いた。

実施例１４
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
水酸化カリウム（０．３０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−ブロモ−５−メチル−１−（３−トシルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（０．６５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、その混合物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、粗製混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、その混合物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。次に、水性層をｐＨ９へと酸性にし、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、０．４２ｇの黄色油状物を生じた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製は、標題化合物（０．２０ｇ，４４％）を白色固体として与えた。

実施例１５
８−シアノ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（７ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３０μｌ）中で１４０℃に４時間加熱した。黒色反応混合物を、室温に冷却させ、水（２０ｍｌ）で希釈した。得られた褐色沈殿を、濾過によって集め、そして水で、次にブラインで洗浄した。濾液を酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として与えた。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン］による精製は、所望の生成物（２５ｍｇ，２９％）を黄色油状物として与えた。

実施例１６
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２１７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１２５μｌ）中で１００℃に４時間加熱した。室温に冷却後、水（２．５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン］による精製は、所望の生成物（４０ｍｇ，４４％）を無色油状物として与えた。

実施例１７
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−アリルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（３３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１ｍｇ，０．００３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（１０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å，２８ｍｇ）を、ベンゼン（１ｍｌ）中において５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、黒色反応混合物を、水（５ｍｌ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として与えた。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン］による精製は、所望の生成物（１６ｍｇ，３０％）を淡黄色油状物として与えた。

実施例１８
８−シアノ−５−メチル−１−（３−アリルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−シアノ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（４９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１ｍｇ，０．００３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å，４０ｍｇ）を、ベンゼン（２ｍｌ）中において５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、黒色反応混合物を、水（５ｍｌ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として与えた。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン］による精製は、所望の生成物（４ｍｇ，７％）を淡黄色油状物として与えた。

実施例１９
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−アリルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（９０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（０．１ｍｌ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１ｍｇ，０．００３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（０．０３ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å，６４ｍｇ）を、ベンゼン（３ｍｌ）中において５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、黒色反応混合物を、水（５ｍｌ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として与えた。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン］による精製は、所望の生成物（３ｍｇ，３％）を淡黄色油状物として与えた。

次の実施例を、同様に製造した。

グリニャール生成に用いられる置換された「ブロモフェニル」出発物質は、商業的に入手するかまたは、既知の有機化学によって、例えば、ニトロ基を中間体アミンを経てブロモへと変換する次の実施例の場合のように、合成によって生成した。

２−メトキシ−６−アミノトルエン
２−メチル−３−ニトロアニソール（２０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に窒素下において室温で懸濁させた。Ｐｄ／Ｃ（５％，２ｇ）を加え、その系を、水素雰囲気下において、ＴＬＣが一つの生成物を示すまで振とうさせた。反応混合物を、セライトを介して濾過し、そのセライトをメタノール（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。これは、１８ｇの赤色油状物を与え、それを、更に精製することなく用いた。

２−メトキシ−４−ブロモトルエン
粗製２−メトキシ−６−アミノトルエン（最大量，１２０ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（４８％，４８ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）中に懸濁させ、氷浴中で０℃に冷却した。水（２４ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（９．２ｇ）を、その冷混合物に滴加したところ、それは、黄色に、次に褐色に変わった。１０分後、過剰の亜硝酸塩を、尿素（０．０８ｇ）の添加によって破壊し、その混合物を、冷（０℃）アセトン（４８０ｍｌ）中に速やかに濾過して、鮮黄色溶液を生じた。次に、ＣｕＢｒ（９９．９９９％，１８．８９，１３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。ガス発生を認めた。その混合物を周囲温度に暖めた後、真空中で濃縮した。次に、ジクロロメタンを加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物（２３．１ｇ，９６％）を赤色油状物として生じた。

５−ブロモ−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）安息香酸および４−ブロモ−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）安息香酸
乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ブロモトルエン（２３．１ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（２．７７ｇ，１１５ｍｍｏｌ）およびヨウ素結晶の窒素雰囲気下の撹拌懸濁液に滴加した。添加で、反応混合物は還流に達した。室温に冷却後、このグリニャール溶液を、乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の４−ブロモフタル酸無水物（２６．１ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加し、得られた混合物を還流温度に一晩加熱した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、ケト酸の粗製混合物（３４ｇ）を褐色固体として生じた。この材料を、引き続きの工程へとそのまま続けた。

５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）ベンズアミド
５−ブロモ−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）安息香酸および４−ブロモ−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）安息香酸の粗製混合物（３４ｇ，９８．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に室温で溶解させた。ＤＭＦ（１ｍｌ）の後、塩化オキサリル（９．６７ｍｌ，１３．９８ｇ，１０８．３５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）と一緒に共蒸発させて、粗製酸塩化物を与えた。これを、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５．３５ｍｌ，１１．２２ｇ，１０８．３５ｍｍｏｌ）を滴加後、Ｎ−メチルエタノールアミンを加え、混合物を室温に一晩暖めた。次に、反応をブラインで急冷し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製アミドをレギオ異性体の混合物として生じた。５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）ベンズアミド（１０ｇ，２５％）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［４：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン］によって分離した。

２−（｛５−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．０Ｍ，５５ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）ベンズアミド（１０ｇ，０．０２５ｍｏｌ）の窒素下室温の撹拌溶液に滴加し、一晩撹拌させた。その反応を、６ＭＨＣｌ（８０ｍｌ）の注意深い添加によって急冷し、得られた混合物を還流温度に２時間加熱した。室温に冷却後、ＴＨＦを真空中で除去し、混合物を水（４０ｍｌ）とＭＴＢＥ（８０ｍｌ）とに分配した。水性相を分離し、水性２ＭＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ９０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望のアミンを粘稠油状物として与えたが、それは、徐々に結晶化した（６．２ｇ，６３％）。その材料を、更に精製することなく、次の工程に用いた。

実施例２０
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−（｛５−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール（５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下において、ｐＴＳＡ（３．６５ｇ，１８．９５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２５０ｍｌ）中で還流温度に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ］による精製は、標的生成物を淡い麦わら色油状物（２．８ｇ，５９％）として生じた。

実施例２１
８−シアノ−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（１４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＦ（３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３０μｌ）中で１４０℃に一晩加熱した。その混合物を室温に冷却させ、水（１０ｍｌ）を加えて、褐色沈殿を生じた。その沈殿を濾過によって集め、水およびブラインで洗浄した。次に、濾液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、１００ｍｇの粗生成物を与えた。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ］による精製は、標的生成物を黄色油状物（７０ｍｇ，３３％）として与えた。

実施例２２
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（２９５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐ（シクロヘキサン）_３（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（５８６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍｌ）および水（３３６μｌ）中において１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。有機混合物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、水性相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、０．２９ｇの粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ］による精製は、標的生成物（１００ｍｇ，３８％）を黄色油状物／固体として与えた。

実施例２３
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−（｛５−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール（８７９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下において、ｐＴＳＡ（６３５ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（９ｍｌ）中で還流温度に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。重力シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、標的生成物を淡い麦わら色油状物（２３ｇ，２８％）として生じた。２番目の不純なバッチの生成物をカラムから得た。

実施例２４
８−シアノ−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１５４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３０μｌ）中で１４０℃に一晩加熱した。その混合物を室温に冷却させ、水（３０ｍｌ）を加えて、褐色沈殿を生じた。その沈殿を濾過によって集め、水および酢酸エチルで洗浄した。次に、濾液をブライン（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水性相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、標的生成物を褐色油状物（７５ｍｇ，５７％）として与えた。

実施例２５
５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン−８−カルボキサミド
８−シアノ−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１．１ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（０．２９ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を含む^ｔＢｕＯＨ（２４ｍｌ）中で還流温度に２時間加熱した。この時間の最後に、反応混合物を室温に冷却させた。次に、混合物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製アミドを淡褐色固体として与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中の１２％ＭｅＯＨ］による精製は、標的化合物（３８５ｍｇ，３２％）を与えた。

実施例２６
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１５４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐ（シクロヘキサン）_３（１１ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３０４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍｌ）および水（１５０μｌ）中において１００℃で３時間１５分間加熱した。反応混合物を冷却させた後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。有機混合物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、水性相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、標的生成物を与え且つ出発物質を回収した。

実施例２７
９−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−｛［２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソリルヒドロキシメチル）−４−ブロモベンジル］メチルアミノ｝エタノール（１４８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下において、トルエン（３ｍｌ）中のｐＴＳＡ（１０７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と一緒に還流温度に３時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（８９ｍｇ，６２％）を与えた。

実施例２８
９−シアノ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（２０μｌ）中の９−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（８９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１６ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、真空下で１５分間脱気後、１４０℃で一晩加熱した。次に、その混合物を冷却させ、水を加えた。有機層を酢酸エチル中に抽出後、ブラインで洗浄してＤＭＦを除去した。合わせた有機洗液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（２１ｍｇ，２７％）を与えた。

実施例２９
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
トルエン（５ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（２５０μｌ）中の９−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（２８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（５５５ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（２１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱し、その時間中に、それは黒変した。冷却後、水（１２ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による（繰り返しの）精製は、生成物（５６ｍｇ，２２％）を与えた。

実施例３０
８−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−｛［２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルヒドロキシメチル）−５−ブロモベンジル］メチルアミノ｝エタノール（７１５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（５１９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下においてトルエン（８ｍｌ）中で還流温度に２時間加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］による精製は、２１４ｍｇ（３１％）を生じた。

実施例３１
８−シアノ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（９９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、脱気後、１４０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水を加えた。有機層を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製標的を黒色油状物として与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、２１ｍｇ（２５％）の生成物を与えた。

実施例３２
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２６．８ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１７８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）および水（１００μｌ）中で１００℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］によって行って、４９ｍｇ（６１％）の８−シクロプロピル−（３，４−メチレンジオキシ）ネフォパムを与えた。

実施例３３
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−（｛５−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−エトキシフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール（１．０６ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下において、トルエン（４０ｍｌ）中のｐＴＳＡ（０．７８ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）と一緒に還流温度に２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、０．９４ｇの粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（０．６０ｇ，５９％）を無色油状物として生じた。

実施例３４
８−シアノ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（１５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００μｌ）中で１４０℃に４時間加熱した。黒色反応混合物を室温に冷却させ、水で希釈した。得られた褐色沈殿を、濾過によって集め、水で、次にブラインで洗浄した。濾液を酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ］による精製は、清浄な生成物（５６ｍｇ，２７％）を生じた。

実施例３５
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１９３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００μｌ）中で１００℃に４時間加熱した。室温に冷却後、水（２ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ］による精製は、清浄な生成物（２０ｍｇ，２３％）を無色油状物として与えた。

実施例３６
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−（｛４−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−エトキシフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール（１．２０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下において、トルエン（５０ｍｌ）中のｐＴＳＡ（０．８８ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）と一緒に還流温度に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、１．４ｇの粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（０．５９ｇ，５１％）を無色油状物として生じた。

実施例３７
９−シアノ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３０μｌ）中で１４０℃に一晩加熱した。黒色反応混合物を室温に冷却させ、水で希釈した。得られた褐色沈殿を、濾過によって集め、水で、次にブラインで洗浄した。濾液を酢酸エチル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ］による精製は、清浄な生成物（１２ｍｇ，１０％）を生じた。

実施例３８
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２６９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１５０μｌ）中で１００℃に４時間加熱した。室温に冷却後、水（２ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ］による精製は、生成物（６１ｍｇ，５０％）を無色油状物として生じた。

実施例３９
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−（｛５−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール（６３５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark 条件下において、トルエン（６ｍｌ）中のｐＴＳＡ（４２０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）と一緒に加熱して２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製環化生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、標的生成物（１１６ｍｇ，１９％）を与えた。

実施例４０
８−シアノ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１１６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３０μｌ）中で１４０℃に一晩加熱した。黒色反応混合物を室温に冷却させ、水で希釈した。得られた褐色沈殿を、濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブライン（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄後、合わせた水性相を酢酸エチル（２ｘ８０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［１：１の酢酸エチル／ヘプタン］による精製は、所望の生成物（９ｍｇ，９％）を与えた。

実施例４１
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２８８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（１１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００μｌ）中で１００℃に４時間加熱した。ここで黒色の反応混合物を室温に冷却させた。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製シクロプロピル類似体を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの後、１００％ＥｔＯＡｃ］による精製は、８−シクロプロピル−（ｍ−トリフルオロメトキシ）ネフォパムを与えた。

実施例４２
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
粗製２−（｛４−ブロモ−２−［ヒドロキシル−（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］ベンジル｝メチルアミノ）エタノール（１．１５９ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark で、キシレン（１２ｍｌ）中のｐＴＳＡ（７６８ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）と一緒に加熱して４時間４５分間還流させた。反応混合物を冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を出発物質との２：１混合物として与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、標的生成物（１８９ｍｇ，１７％）を与えた。

実施例４３
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２０５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐ（シクロヘキサン）_３（８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）および水（１００μｌ）中において１００℃で加熱した。反応混合物は、約２０分後に黒色に変わった。３時間の最後に、混合物を室温に冷却させ、水（３０ｍｌ）を加えた。有機層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物を与えた。

実施例４４
９−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−［（４−ブロモ−２−（ヒドロキシル−ｏ−トリルメチル）ベンジル）メチルアミノ］エタノール（７９０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍｌ）中に室温で溶解させた。ｐＴＳＡ（６２３ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Dean-Stark 条件下において還流温度に１．５時間加熱した。室温に冷却したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製材料を油状物として与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（３５７ｍｇ，５５％補正収率）を与えた。

実施例４５
９−シアノ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
９−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１５６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ微粉（２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）および水（３０μｌ）中で、窒素雰囲気下において１４０℃に一晩加熱した。冷却後、水を加え、得られた黒色／褐色沈殿を吸引濾過によって集め、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製材料をきわめて暗褐色の油状物として与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（７９ｍｇ，６０％）を与えた。

実施例４６
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
９−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（１８８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍｌ）および水（２００μｌ）中に室温で溶解させた。シクロプロピルボロン酸（６１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（４０９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（１５．４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃に全３時間加熱し、その時間中に、反応混合物は黒色になった。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（１２９ｇ，８１％）を与えた。

実施例４７
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−［（５−ブロモ−２−（ヒドロキシル−ｏ−トリルメチル）ベンジル）メチルアミノ］エタノール（７７７ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍｌ）中に室温で溶解させた。ｐＴＳＡ（６１６ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、Dean-Stark 条件下において還流温度で４時間加熱した。その反応を室温に冷却させた後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機洗液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、不純生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃ］による精製は、所望の生成物（５０４ｍｇ，６４％）を与えた。

実施例４８
８−シアノ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（２０７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（１３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７５ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（５０μｌ）中で１４０℃に一晩加熱した。黒色反応混合物を冷却し、水を加えて、褐色沈殿を生じた。その沈殿を酢酸エチルで洗浄し、濾液をブラインで洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を与えた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、所望の生成物（３９ｍｇ，２２％）を与えた。

実施例４９
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（２０５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（２００μｌ）中に室温で溶解させた。シクロプロピルボロン酸（６７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（４４６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＰ（シクロヘキサン）_３（１７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却させた後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲル重力カラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製は、所望の生成物（１１７ｇ，６４％）を与えた。

実施例５０
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−ピリジル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−｛［４−ブロモ−２−（ヒドロキシピリジン−３−イルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノール（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、キシレン（２ｍｌ）中に室温で溶解させた。ｐＴＳＡ（４３４ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、開放容器中において１２０℃で、全ての溶媒および水が蒸発するまで加熱した。反応容器を熱から外し、冷却させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて、ゴム状混合物を分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、環化生成物を淡褐色油状物として与えた。段階勾配でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００％ＥｔＯＡｃ〜３％／５％／１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］による精製は、生成物（２３ｍｇ，２４％）を与えた。

実施例５１
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ピリジル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
２−｛［５−ブロモ−２−（ヒドロキシピリジン−３−イルメチル）ベンジル］メチルアミノ｝エタノール（８４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、キシレン（２ｍｌ）中に溶解させた。ｐＴＳＡ（３６４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、開放容器中で還流温度に加熱して、溶媒および水を蒸発させた。混合物が暗色ガムへと濃縮されたら、容器を熱から外し、冷却させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とに分配した。水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を生じた。精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］によって行って、標的化合物を油状物／固体として与えた。

実施例５２
８−シアノ−５−メチル−１−（３−ピリジル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ピリジル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（２０μｌ）中で１４０℃に一晩加熱した。黒色反応混合物を冷却させ、水（２０ｍｌ）で希釈した。得られた褐色沈殿を、濾過によって集め、水で、次にブラインで洗浄した。濾液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として与えた。精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン］によって行って、所望の生成物（１０ｍｇ，２４％）を黄色油状物として与えた。

生物学的検定
検定は、Perovic et al (1995), Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145 によって記載された方法にしたがって行った。

ノルアドレナリン再取込みの阻害活性の検定
シナプトソーム（１００μｇ）を、０．１μＣｉ［^３Ｈ］ノルエピネフリンと一緒に、１１８ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２．５ｍＭＭｇＳＯ_４、１．２ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、２５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１１ｍＭグルコース、１０μＭＥＧＴＡおよび５０μＭアスコルビン酸を含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中、試験化合物または基準化合物の不存在下（対照）または存在下において３７℃で２０分間インキュベートする。基礎対照活性は、同混合物を、１０μＭプロトリプチリンの存在下において０℃で２０分間インキュベートして取込みをブロックすることによって決定する。インキュベーション後、それら試料を、真空下においてガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Packard）を介して急速濾過し、そして９６サンプルセルハーベスター（96-sample cell harvester）（Unifilter，Packard）を用いて氷冷インキュベーション緩衝液で２回すすぎ洗浄して、フリーの［^３Ｈ］ノルエピネフリンを除去する。それらフィルターを乾燥させ、そして保持された放射能を、シンチレーションカウンター（Topcount，Packard）においてシンチレーションカクテル（Microscint ０，Packard）を用いて測定する。

結果は、［^３Ｈ］ノルエピネフリンの対照取込みの阻害パーセントとして表す。標準阻害基準化合物は、プロトリプチリンであり、これを、各々の実験において数種類の濃度で試験して阻害曲線を得、それにより、ＩＣ_５０値を計算する。

セロトニン再取込みの阻害活性の検定
シナプトソーム（１００μｇ）を、０．１μＣｉ［^３Ｈ］セロトニンと一緒に、１１８ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２．５ｍＭＭｇＳＯ_４、１．２ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、２５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１１ｍＭグルコース、１０μＭＥＧＴＡおよび５０μＭアスコルビン酸を含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中、試験化合物または基準化合物の不存在下（対照）または存在下において３７℃で１５分間インキュベートする。基礎対照活性は、同混合物を、１０μＭイミプラミンの存在下において４℃で１５分間インキュベートして取込みをブロックすることによって決定する。インキュベーション後、それら試料を、真空下においてガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Packard）を介して急速濾過し、そして９６サンプルセルハーベスター（Unifilter，Packard）を用いて氷冷インキュベーション緩衝液で２回すすぎ洗浄して、フリーの［^３Ｈ］セロトニンを除去する。それらフィルターを乾燥させ、そして保持された放射能を、シンチレーションカウンター（Topcount，Packard）においてシンチレーションカクテル（Microscint ０，Packard）を用いて測定する。

結果は、［^３Ｈ］セロトニンの対照取込みの阻害パーセントとして表す。標準阻害基準化合物は、イミプラミンであり、これを、各々の実験において数種類の濃度で試験して阻害曲線を得、それにより、ＩＣ_５０値を計算する。

Claims

一般式（１）

［式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってＦまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで場合により置換されていてよいもの、またはＣ_２〜Ｃ_４アルケニルであり；
Ａは、Ｏ、ＣＨ_２またはＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは０〜２である）であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの内の一つは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ_３であり、その他はＣＨであり；
Ｒ_２は、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロアリール、Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）_ｎ（式中、ｎは０〜２である）より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を場合により含有してよく且つＲ_３で場合により置換されていてよいもの；またはフェニル基であって、１個またはそれを超える位置に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＯＲ_１より独立して選択される１個またはそれを超える置換基で場合により置換されていてよいものであり、または該フェニル基は、炭素環式、複素環式（Ｏ、ＮおよびＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）、芳香族またはヘテロ芳香族（ＯおよびＮより選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する）であってよい５員環または６員環に縮合しており；
Ｒ_３は、ハロゲン；ＣＦ_３；ＣＮ；ＯＲ_５；ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_５）_２；ＣＯＲ_５；ＣＯ_２Ｒ_５；ＣＯＮ（Ｒ_５）_２；ＮＲ_１ＣＯＲ_４；ＮＲ_１ＳＯ_２Ｒ_４；ＮＲ_１ＣＯ_２Ｒ_４；ＮＲ_１ＣＯＮ（Ｒ_５）_２；Ｒ_３で置換されたＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；未置換のＲ_３で場合により置換されていてよいアリール；およびＮおよびＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環より選択され；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり；そして
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり且つ別のＲ_５と同じであるかまたは異なる］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ_２が、場合により置換されていてよいヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、場合により置換されていてよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
５−ベンジル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−アリル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−シクロプロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−プロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−メチルシクロプロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−イソプロピル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−（４−ピリジル）−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−（５−ピリミジン）−５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン−８−カルボキサミド；
１０−フルオロ−５−メチル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
７−フルオロ−５−メチル−１−フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−トシルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−アリルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（３−アリルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−アリルオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（２−メチル−３−メトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン−８−カルボキサミド；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−メトキシ−４−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−シアノ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−シアノ−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−エトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−シアノ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−シクロプロピル−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シアノ−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−シクロプロピル−５−メチル−１−（２−メチル）フェニル−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
９−ブロモ−５−メチル−１−（３−ピリジル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；
８−ブロモ−５−メチル−１−（３−ピリジル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン；および
８−シアノ−５−メチル−１−（３−ピリジル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］−２，５−オキサゾシン
より選択される、請求項１に記載の化合物。
単一の（＋）または（−）鏡像異性体の形の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
療法で用いるための医薬組成物であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
モノアミン再取込みに関連した状態の処置または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
状態が、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫性障害、月経前症候群、物質乱用、排尿障害および性機能不全より選択される、請求項７に記載の使用。
状態が、急性、慢性または神経障害性の疼痛、月経困難症または片頭痛である、請求項７に記載の使用。
処置の対象を、アヘン薬で更に処置する、請求項９に記載の使用。
処置の対象を、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩薬、抗痙攣薬、鎮痙薬、抗うつ薬および筋弛緩薬より選択される痛覚脱失誘導剤で更に処置する、請求項９に記載の使用。
状態が嘔吐である、請求項７に記載の使用。
嘔吐が、急性、遅延、術後、後期または予測性の（anticipatory）嘔吐である、請求項１２に記載の使用。
嘔吐が、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、術後疾患、外科手術、胃腸閉塞、胃腸運動性低下、内臓痛、片頭痛またはオピオイド鎮痛薬によって引き起こされている、請求項１２または請求項１３に記載の使用。