JPH11509211A

JPH11509211A - 痛みの処置のための新規複素環式化合物およびそれらの用途

Info

Publication number: JPH11509211A
Application number: JP9506109A
Authority: JP
Inventors: ディマイオ，ジョン; ディクシット，ディリップ，エム．
Original assignee: バイオケムファーマインコーポレイテッド
Priority date: 1995-07-14
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 1999-08-17
Also published as: CA2223646A1; NO980144D0; AU6296896A; AU708504B2; NO980144L; GB9514417D0; FI974609A; ATE209643T1; EA001185B1; CN1196053A; DE69617444T2; NZ311612A; US6054474A; EP0850234A1; HUP9900350A3; BR9609548A; FI974609A0; DE69617444D1; EP0850234B1; ES2167577T3

Abstract

(57)【要約】次式（Ｉ）で表される多環式アルカロイド：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ₅またはＣ−（Ｒ₅）₂を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表すが、ただし、ＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₁はＣＨ₃ではなく、Ｒ₂およびＲ₃は両方Ｈではなく、Ｒ₄はＯＨではなく、ｍは３ではなく、そしてｎは０ではない）。痛みの処置のための上記化合物を含有する薬学的に許容され得る組成物。本発明の化合物はアヘン剤受容体でアゴニストとして作用する。

Description

【発明の詳細な説明】痛みの処置のための新規複素環式化合物およびそれらの用途発明の分野本発明は、鎮痛活性を有する新規な多環式オピオイド受容体アゴニスト（作用薬）およびそれらの薬学的に許容し得る組成物に関するものである。別の面において、本発明は該新規アゴニストおよび組成物に関連する方法および用途に関するものである。発明の背景麻酔性のアヘン鎮痛剤は依然として過酷な痛みを緩和するために使用される現在利用可能な投薬法の主要なものである。アヘン鎮痛剤は中枢神経系における特定の受容体の活性化を介して種々の動物種（ホモサピエンスを含む）において特徴的な抗侵害受容性応答を生じる。これら受容体の１種またはそれ以上の活性化が痛み評価の関連動物モデルにおいて抗侵害受容性効果を生じることは十分に確立されている。多種類のオピオイド受容体は高等動物に共通して存在することが示されており、少なくとも３種類の明らかな分類が追加の分類および下位分類に対する証拠と共に特徴づけられている：ミュー（μ），カッパ（κ）およびデルタ（δ）。例えばW．Martin等，J．Pharmacol．Exp．Ther.，197，p．517(1975); およびJ．L ord等，Nature(London)，257，p．495（1977）参照。μ受容体は脳に局在しており、そしてモルホリン様薬剤の鎮痛作用に包含されると考えられている。脳および脊髄におけるκ受容体活性化は特に脊髄レベルでの痛覚脱失を生じ得ると考えられている。δ受容体は脳および脊髄の他にいくつかの末梢組織に見出され、そしてエンケファリンとして知られる内因性オピオイドペプチドに対して異なる親和性を示す。最後に、δ受容体はそれらが非オピオイド化合物により活性化されるので、特徴において厳密に「オピオイド」であることは疑問であるけれども、オピオイド剤の主な精神異常作用、例えば不快および幻覚はこの種類の受容体により仲介されると考えられている。発明の要約本発明は、式Ｉで表される一般的構造を有する新規な多環式オピオイド受容体アゴニストである鎮痛活性を有する化合物を提供する。式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ₅またはＣ−（Ｒ₅）₂を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表すが、ただし、ＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₁はＣＨ₃ではなく、Ｒ₂およびＲ₃は両方Ｈではなく、Ｒ₄はＯＨではなく、ｍは３ではなく、そしてｎは０ではない。本発明のもう一つの面において、オピオイド受容体作用量(opioid receptor a gonizing amount)の式（Ｉ）で表される化合物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物においてオピオイド受容体に作用する方法が提供される。本発明の別の面において、薬学的に有効量の式（Ｉ）で表される化合物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物において痛覚脱失を誘導する方法が提供される。式（Ｉ）で表される化合物は置換基に応じて１またはそれ以上のキラル中心を含有し得、そしてそのために、多くの異なる異性体、光学異性体（すなわちエナンチオマー）およびラセミ混合物等のそれらの混合物の形態で存在し得ることは当業者により理解されるであろう。そのような全ての異性体、エナンチオマーおよびラセミ混合物等のそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、痛みの処置に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物を含有する薬学的に許容し得る組成物を提供する。また本発明は、診断補助および／または探索手段、例えばラジオリガンド、ポジトロンエミッショントモグラフィー（陽電子放射断層撮影）でのラジオトレーサーまたはアヘン剤（麻酔剤，鎮痛剤）受容体介在プロセスのための磁気共鳴画像化と共に使用のための常磁性剤として使用するための、式（Ｉ）で表される化合物を含有する薬学的に許容し得る組成物を提供する。本発明はさらに、痛みの処置のための治療剤を製造するために式（Ｉ）で表される化合物を使用する方法を提供する。さらに本発明は、診断補助および／または探索手段、例えばラジオリガンド、ポジトロンエミッショントモグラフィーでのラジオトレーサーまたはアヘン剤受容体介在プロセスのための磁気共鳴画像化と共に使用のための常磁性剤として使用するための化学的化合物を製造するために式（Ｉ）で表される化合物の使用方法を提供する。図面の簡単な説明図１はマウスに皮下投与された化合物＃９による放射熱に対する潜伏応答の投与量依存阻害を示す。図２はマウスに経口投与された化合物＃９による足掻き応答(writhing respon ce)（ＰＢＱ）の投与量依存阻害を示す。図３はマウスに皮下投与された化合物＃９による足掻き応答（ＰＢＱ）の投与量依存阻害を示す。発明の詳細な説明以下の共通の略語が明細書および請求の範囲を通じて使用される：ＰＢＱ足掻きアッセイのために表Ｉに示されるような用語「ＥＤ₅₀」は、対照と比較して観察される足掻き数において５０％減少を誘導する薬剤の投与量として定義される。ホットプレートアッセイ（図１）において使用される用語「ＥＤ₅₀」は、対照と比較して観察される応答の潜時を２倍に増加するのに要する薬剤の投与量として定義され、そして対数プロビット分析により決定された。用語「Ｋ₁」は結合阻害定数である。用語「Ｋ₁δ／Ｋ₁μ」は選択性を測定するために使用され得る値である。この比率はμ−およびδ−受容体に結合するための化合物の親和性の関係を表す。本出願において使用されるように、用語「アルキル基」は飽和または不飽和、置換（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基または炭素原子数６ないし２０のアリール基により）または非置換の；直鎖、分岐鎖または環状炭化水素部分を意味し、該直鎖、分岐鎖または環状炭化水素部分は１またはそれ以上の異原子（例えば酸素原子，窒素原子または硫黄原子）により中断され得る。以下において使用されるような用語「異原子」はＮ、ＯおよびＳならびにＳＯおよびＳＯ₂を意味する。用語「アリール基」は、置換されていてもよく（例えば炭素原子数１ないし６のアルキル基，ハロゲン原子，ヒドロキシル基，アミノ基）、少なくとも１個の異原子（例えばＮ，ＯまたはＳ）により中断されていてもよく、そして少なくとも１個のベンゼン様型の環（例えばフェニル基およびナフチル基）を含有する炭素環状部分を意味する。用語「アルアルキル基」はアルキル基により隣接原子に結合されたアリール基（例えばベンジル基）を意味する。本発明の化合物は上記の式（Ｉ）により表される。好ましくはＲ₁はシクロヘキシル基である。好ましくはＲ₁は場合により極性基で置換されたフェニル基である。好ましい極性基はＣＯＯＨ、ＮＨ₂またはグアニジン基である。より好ましくはＲ₁はＨである。最も好ましくはＲ₁はＣＨ₃である。好ましくはＲ₂はＨである。好ましくはＲ₃はＯＨである。最も好ましくはＲ₂はＨである。好ましくはＲ₄はＯＣＨ₃である。好ましくはＲ₄はＯＨである。好ましくはＸはＮＨである。より好ましくはＸはＯである。最も好ましくはＸはＳである。好ましくはＲ₆は炭素原子数１ないし６のアルキル基である。より好ましくはＲ₅はＣＨ₃である。最も好ましくはＲ₅はＨである。好ましくはｎは０である。好ましくはｍは３である。本発明の好ましい化合物は：化合物＃８ｂ：５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ −５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンを包含する。本発明の好ましい化合物は：化合物＃９：５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ −５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）を包含する。本発明の好ましい化合物は：化合物＃１０：５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミンを包含する。本発明の好ましい化合物は：化合物＃９ａ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンを包含する。本発明の好ましい化合物は：化合物＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−グアニジンを包含する。本発明の好ましい化合物は：化合物＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンを包含する。本発明のより好ましい化合物は：化合物＃９：５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ −５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；および化合物＃１０：５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミンを包含する。本発明の最も好ましい化合物は：化合物＃９：５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ −５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；および化合物＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンを包含する。本発明の好ましい化合物は有機および生物有機合成の当業者に公知の慣用の製造工程および回収方法を用いて合成され得、各々の化合物の全体の合成に対して新規で独特な組合せを提供する。合成に包含される中間体ならびに得られる本発明の化合物のための好ましい合成経路は以下のとおりである。これらの化合物の成功裏の製造は、その一つがスキーム１に概説されているいくつかの合成経路により可能である。スキーム１スキーム１に示される工程は以下のように簡単に記載され得る：工程１：化合物Ｉ、アルキル−１−テトラロンは乾燥非極性溶媒、例えばＴＨＦ中の適当なグリニャール試薬、例えば臭化メチルマグネシウムと処理されて、第三アルコール、化合物IIが生成される。工程２：該アルコール、化合物IIは酸性条件下、例えば水性飽和ＮＨ₄Ｃｌ下で脱水されて、化合物IIIが得られる。工程３：該オレフィンの１位にある二重結合は標準的試薬と溶媒、例えばイソプロパノール中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩を用いてエポキシ化されて、エポキシド、化合物IVが製造される。工程４：該エポキシドは酸性条件下、例えば水性ＮａＨＣＯ₃下で標準的方法を用いて転位されて、ケトン、化合物Ｖが生成される。工程５：ビスアルキル−２−テトロン（化合物Ｖ）のアルキル化はジハロルキル試薬、例えばジブロモブタンを用いて非極性溶媒中で塩基性条件下に行われて、化合物 VIが得られる。工程６：ブロミドの求核置換は適当なアシル化剤、例えばカリウムチアセテートを用いて行われて化合物VIIが製造される。工程７：アシル化されたテトラロン（化合物VII）の３位は非極性溶媒、例えばベンゼンおよび乾燥ＴＨＦの混合物中で適当な試薬および非極性溶媒、例えば乾燥ＴＨＦ中の臭素を用いてハロゲン化されて化合物VIIIが生成される。工程８：側鎖は塩基性条件下に標準的試薬および溶媒、例えば臭化リチウムおよび乾燥ＴＨＦをアルゴン下で用いて塩基、例えばナトリウムメトキシドを添加して環化されて、多環式化合物（化合物IX）が生成される。工程９：化合物IXのケトン基は、当業界で公知の標準的方法を用いて化合物Ｘをもたらすアルキルオキシムに変換される。工程１０および１１：化合物Ｘはボラン−ＴＨＦ錯体を用いて還元される。ＴＨＦ中で処理されるならば、化合物ＸＩおよびＸIIの５０：５０混合物が得られる。反応がジグリム（２−メトシキエチルエーテル）中で処理されるならば、アミン（化合物ＸII）が選択的に製造される。工程１２：化合物ＸＩは再利用され得、そしてジグリム中で処理されるボラン−ＴＨＦ錯体を用いてアミンに還元され得、化合物ＸIIが得られる。本発明の化合物はラジオトレーサー等として使用するために化合物の検出を可能にする標識、例えば放射活性標識を結合するように当業者により修飾され得ることもまた理解される。本発明の化合物は、放射性標識（ラジオラベル）剤、ポジトロンエミッショントモグラフィー（陽電子放射断層撮影）に使用するためのラジオトレーサー、磁気共鳴画像化における使用のための常磁性剤、およびＮＭＤＡ受容体結合カルシウムチャンネル拮抗体の場合のように、試験管内または生体外でのアヘン剤受容体でのアゴニストとして使用され得る本発明の化合物は、末梢組織内でアヘン剤受容体アゴニストとして作用し得るように中枢神経系中に接近するのを防止する様式で当業者により修飾され得ることは理解される。本発明はまた、薬学的に有効量の本発明化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、および好ましくは薬学的に許容され得る担体または佐剤（アジュバント）を含有する薬剤組成物を提供する。用語「薬学的に有効量」は痛覚脱失を誘導するために哺乳動物への投与に必要とされる化合物の量である。また、用語「オピオイド受容体作用量」は生体内でオピオイド受容体を結合および／または活性化するために必要な哺乳動物に投与される化合物の量を意味する。本発明の治療方法は上記化合物または組成物でもって薬学的に許容され得る方法で患者を処置する工程を含む。上記組成物は錠剤、カプセル、カプレット（微小カプセル）、粉末、顆粒、トローチ剤、坐薬、調剤（再構成）可能な粉末または液剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってよい。本発明の治療剤は単独で、または薬学的に許容され得る担体と組み合わせて投与され得る。各々の担体の比率は化合物の溶解度および化学的性質、投与経路、および標準的な薬学的経験により決定される。投与の均一性を得るために、本発明の組成物は投与単位の形態にあることが好ましい。経口投与のための投与単位提示形態は錠剤およびカプセルであってよく、そして慣用の賦形剤を含有し得る。例えば、結合剤、例としてアラビアゴム、ゼラチン、ソルビトールまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルウシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレートまたは微晶質セルロース；または薬学的に許容され得る水和剤、例えばナトリウムラウリルスルフェート。本化合物は非経口的に注射（注入）され得、これは筋肉内、静脈内または皮下である。非経口投与のために、本化合物は他の溶質、例えば溶液を等張にするために十分な食塩水またはグルコースを含有する滅菌溶液の形態で使用され得る。本化合物は適当な賦形剤、例えばデンプン、ラクトース、白砂糖等を含有する錠剤、カプセルまたは顆粒の形態で経口投与され得る。本化合物は着色剤および／またはフレーバー剤を含有し得る溶液の形態で経口投与され得る。本化合物はまた、各活性成分が糖またはコーンシロップ、フレーバー剤および染料と混合され、次いで十分に脱水されて混合物を固体形態に圧縮するのに適当なものとされるトローチ剤または舐剤の形態で舌下投与され得る。固体の経口組成物はブレンド（混合）、充填、錠剤化等の慣用の方法により製造され得る。反復ブレンド操作は大量の充填剤を用いる組成物中に活性剤を分散するために使用され得る。そのような操作はもちろん当業界で慣用である。錠剤は通常の薬学的経験において十分に公知の方法に従って、特に腸溶性被膜でコーティングされてもよい。経口液体製剤は乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であってよく、また、使用前に水または他の適当なビヒクルと再構築するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体調剤は慣用の添加剤を含有しても、しなくてもよい。例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水和された食用脂肪；乳化剤、例えばソルビタンノモオレエートまたはアカシ（アラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含有してもよい）、例えばアーモンド油、分画されたココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコールおよびエチルアルコールからなる群から選択される油性エステル；防腐剤、例えばソルビン酸のメチルパラ−ヒドロキシベンゾエート、エチルパラ−ヒドロキシベンゾエート、ｎ−プロピルパラヒドロキシベンゾエート、またはｎ−ブチルパラヒドロキシベンゾエート；および所望するならば慣用のフレーバー剤または着色剤。非経口投与のために、液体投与単位形態は本化合物および滅菌ビヒクルを利用することにより製造され得、そして使用される濃度に応じて上記ビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液になったら、本化合物は、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、そして次にキャリアまたは貯蔵パッケージを封入する前に、注入および濾過滅菌されてもよい。佐剤、例えば局所麻酔剤、防腐剤または緩衝剤が使用前にビヒクル中に溶解されてもよい。薬剤組成物の安定性はバイアルに充填した後に組成物を凍結し、そして真空下で水を除去する（例えば組成物を凍結乾燥する）ことにより高められ得る。非経口懸濁液は、本化合物が溶解されるというよりもむしろビヒクル中に懸濁され、そしてさらに滅菌が濾過により行われ得ないことを除いて、実質的に同様の方法で製造され得る。しかしながら、本化合物は滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌されてもよい。界面活性剤または水和溶液が組成物中に包含されることが有利であり得、本化合物の均一な分散を促進する。本発明の薬剤組成物は薬学的に有効量の本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含有する。典型的には、それらは、用いられる投与の方法に応じて、本発明の化合物を約０．１ないし約９９重量％、好ましくは約１０ないし約６０重量％含有する。本発明はまた、患者、例えばヒトを包含する哺乳動物における痛みの処置方法を提供し、該方法は薬学的に有効量の本発明の化合物、それらの薬学的に許容され得る塩、または上記の薬剤組成物を患者に投与する段階を含有する。医師は最も適当である本発明の治療剤の投与量を決定する。該投与量は選択された投与の態様および特定の化合物と共に変化し得る。さらに、その投与量は処置されている特定の患者によって変化し得る。上記処置において使用される化合物の投与量は病態の程度、患者の体重、化合物の相対的な効力および処置する医師の判断に応じて変化する。そのような治療は患者の症状が解消されるまで、断続的または間断なく数週間継続し得る。一般式Ｉをベースとする多数の複素環式化合物がオピオイド受容体アゴニストとして調製され、そして評価された。これらの化合物はそれらのそれぞれの結合阻害定数およびＰＢＱアッセイにおける阻害活性と共に表Ｉに列挙されている。これらの結果は本発明の化合物が鎮痛剤として有効であることを示す。本発明の化合物は、例えば放射性標識（ラジオラベル）剤、ラジオトレーサー、常磁性剤の場合のように、試験管内または生体外でのアヘン剤受容体アゴニストとして使用され得る。本発明の化合物は探索手段および／または診断補助として使用され得る。本発明の化合物の製造のために、包含される特定の出発物質および／または中間体に応じて種々の方法が使用され得る。これらの化合物の成功裏の製造は、そのいくつが以下に概説されているいくつかの合成経路により可能である。本発明の理解をさらに助けるために、上記アヘン剤受容体アゴニスト化合物の以下の非限定的な実施例が提供される。以下の実施例はもちろん本発明を特に限定するものとして解釈されるべきでなく、現在公知の、または後に開発される変化形は当業者の理解の範囲内であり、そして本明細書に記載された本発明の範囲内であると考えられる。実施例１１，２−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチルナフタレンの製造７−メトキシ−１−テトラロン（２５ｇ）をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、そして乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解させた。溶液を−７０℃に冷却し（Ａｒ下）、そして塩化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ中１．４ｍ，１８７．５ｍｌ）を添加した。一緒にした反応混合物を室温で一晩攪拌した。水性飽和ＮＨ₄Ｃｌと注意深く処理し、そして酢酸エチルで抽出した。後者の溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をベンゼン（１５０ｍｌ）中に溶解させ、ｐ−ＴｓＯＨ（０．１ｇ）を添加し、.そして混合物を脱水反応が完了するまで、ディーン−スターク冷却器を用い加熱して還流した。このベンゼン溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をヘキサンで抽出し、シリカゲルカラムを通し、そしてヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：０，４００：１，２００：１）で溶出した。生成物の収量は２０．８７ｇ（８４．４２％）だった。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；６．６８−７．０６（ｍ，３Ｈ）。実施例２７−メトキシ−４−メチル−２−テトラロンの製造ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチルナフタレン（２０．８７ｇ）をイソプロパノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして氷浴中で冷却した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩（ｍｍｐｐ）（１７ｇ）を添加し、次に水（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。酸化が完了したら、生成混合物を水性ＮａＨＣＯ₃で加水分解し、一部蒸発させ、そして酢酸エチルで抽出した。後者の抽出物を食塩水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をエタノール（１５６ｍｌ）、水（１２１ｍｌ）および濃Ｈ₂ＳＯ₄（２４．３ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そしてＮ₂雰囲気下３時間加熱して還流し、冷却し、そしてＮａＨＣＯ₃で中和した。一部蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。生成物をシリカゲルカラム上でヘキサンと酢酸エチルの混合物（１００：１，５０：１，５０：１．５）を用いて精製した。生成物の収量は１６．２ｇ（７１％）だった。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．４７（ｄ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．７５−６．７７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（フィルム）１７１４ｃｍ^-1 実施例３１−（４’−ブロモブチル）−１−メチル−７−メトキシ−２−テトラロンの製造７−メトキシ−４−メチル−２−テトラロン（４ｇ）をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、そして乾燥させたＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させ、Ａｒ雰囲気下で氷浴中冷却し、そしてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＮａＨＭＤＳ）（ＴＨＦ中１ｍ，２３．１３ｍｌ）を添加し、そして１／２時間攪拌した。１，４−ジブロモブタン（９．８７ｍｌ）を添加し、そして室温まで一晩加温し、その後、食塩水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。生成混合物をシリカゲルカラム上でヘキサンと酢酸エチルの混合物（２００：１，１５０：１，１００：１，７５：１および５０：１）を用いて精製した。生成物の収量は５．１９ｇ（７６％）だった。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＣＣｌ₃）δ：１．０９（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｍ，３Ｈ）；２．１（ｍ，３Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．７２−7．０９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。実施例４１−（４’−アセトチオブチル）−１−メチル−７−メトキシ−２− テトラロンの製造１−（４’−ブロモブチル）−１−メチル−７−メトキシ−２−テトラロン（４．４８ｇ）をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、そして乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解させた。カリウムチアセテート（５．８６ｇ）を添加し、そして混合物をＡｒ雰囲気下で一晩攪拌し、その後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサンと酢酸エチルの混合物（７５：１，５０：１，２０：１）を用いて精製した。生成物の収量は３．９ｇ（８８．３％）だった。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９（ｍ，２Ｈ）；１．５（ｍ，６Ｈ）；２．０７（ｍ，ＩＨ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．７１−７．０８（（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。実施例５３−ブロモ−１−（４’−アセトチオブチル）−１−メチル−７−メトキシ−２−テトラロンのエピマー混合物の製造１−（４’−アセトチオブチル）−１−メチル−７−メトキシ−２−テトラロン（４ｇ）をトルエンの共沸蒸留により乾燥させた。それをベンゼン（２４４ｍｌ）と乾燥ＴＨＦ（６４ｍｌ）との混合物中に溶解させ、そして室温でＡｒ雰囲気下攪拌した。臭素（０．８ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（２６ｍｌ）中に溶解させ、そしてＡｒ流の下反応混合物に徐々に添加した。１時間の攪拌後、生成混合物を水性ＮａＨＣＯ₃で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、次いで高真空下でさらに乾燥させた。実施例６５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−エタノベンゾシクロデセン−１３−オンの製造３−ブロモ−１−（４’−アセトチオブチル）−１−メチル−７−メトキシ− ２−テトラロン（約６．２５ミリモル）のエピマー混合物をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、そして乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解させ、臭化リチウム（乾燥物，０．５４ｇ）を添加し、溶液を室温にてＡｒで１時間脱気し、そして氷浴中冷却し、Ａｒをゆっくり流しながら十分に攪拌した。ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５ｍ，１３．７５ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶解させ、室温にてＡｒで１時間脱気し、その後、後者の溶液に４時間かけてシリンジポンプにより添加した。一緒にした反応混合物をさらに１／２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサンと酢酸エチルの混合物（７５：１，５０：１）を用いて精製した。生成物の収率は約５０−５５％だった。放置により固化した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．４−１．９５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７−３（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，４Ｈ）；６．７−７．１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（フィルム）１６９３，１６０９ｃｍ^-1 実施例７５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−オキシムの製造５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５−メチル −１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−オン（１．３２ｇ）をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、ヒドロキシルアミン塩化水素（２．６４ｇ）と混合し、そして乾燥ピリジン（５．２ｍｌ）を添加した。一緒にした混合物を８０℃で２日間加熱した。冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルカラム上でヘキサンと酢酸エチルの混合物（５０：１，２５：１，１０：１，５：１および２：１）を用いて精製した。生成物の収量は１．２２ｇ（９２％）だった。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．２−１．９（ｍ，９Ｈ）；２．４（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；５．１１（ｔ，１Ｈ）；６．６−７．１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（フィルム）１６０９，２２００，３２５０ｃｍ^-1 質量分析：ｍ／ｚ２９２。実施例８５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン−化合物＃８ａおよび５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン−化合物＃８ｂの製造５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキン−５−メチル −１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−オキシム（異性体混合物，０．３ｇ）をトルエンで乾燥させ、そして乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させた。Ａｒ雰囲気下で氷浴中冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，７．８７ｍｌ）を添加し、そして一緒にした混合物を加熱して３０時間還流した。それを氷浴中冷却した。水（０．４ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．６ｍｌ）をそれぞれ順に注意深く添加した。混合物を加熱し１５分間還流し、冷却し、そして蒸発させた。残渣を濃ＮＨ₄ＯＨでｐＨ１２まで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサンと酢酸エチルの混合物（５０：１，２０：１，１０：１，５：１，５：１．５，２：１，１：１および１：２）を用いて精製した。５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５−メチル −１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミンの収量は０．０７３ｇ（２３．１％）だった。それは酢酸エチルとヘキサンの混合物から結晶化された。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１−１．９１（ｍ，９Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｄ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．６−７．１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＩＲ（フィルム）１６１２，３３００ｃｍ^-1 質量分析：２９３．８，２７５．８，２６０．８。＃８ａの構造は単一結晶Ｘ線結晶学により確認された。５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５−メチル −１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンの収量は０．０９６８ｇ（３２％）だった。遊離塩基はヘキサン中に可溶性だった。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．８−２．５（ｍ，１１Ｈ）；３．１８（ｍ，３Ｈ）；３．６（ｑ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．６− ７．１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。この生成物をエーテル（４０ｍｌ）中に溶解させ、そしてメタノール−ＨＣｌで酸性化した。懸濁液を放置し、そして濾過した。沈澱物をエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、生成物０．０９０ｇを得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．８−１．７（ｍ，６Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．５（ｍ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．７−７．１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。質量分析：ｍ／ｚ２７８。実施例９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ− ５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）化合物＃９の製造５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５−メチル −１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（０．２６０ｇ）をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、そして乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中に溶解させた。Ａｒ雰囲気下で−７０℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ溶液，１８７ｍｌ）を添加し、そして一緒にした混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃で加水分解し、ＮＨ₄ＯＨでｐＨを１２まで低下させ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。後者の溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でトルエンと酢酸エチルの混合物（１０：１，５：１，２：１，１：１，１：２）を用いて精製した。５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンの収量は０．１６２ｇ（６５％）だった。 ¹ＨＮＭＲ（３５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆）δ：１．０２（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｍ，５Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．９７（ｄ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；６．４−６．９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。上記生成物は塩化水素体に変換され、そしてＨＰＬＣにより精製された。実施例１０５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ −５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン化合物＃１０の製造５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５−メチル −１０−チア−５，１１−メタノベンゾキシシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン（０．１６６ｇ）を酢酸（４．５ｍｌ）と４８％ＨＢｒ（４．５ｍｌ）の混合物中に溶解した。それを冷却し、ＮａＨＣＯ₃で注意深く中和し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。後者の溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサンと酢酸エチルの混合物（１０：１，１０：１．５，５：１）を用いて精製した。５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミンの収量は０．０３５ｇ（２２％）だった。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１−１．９１（ｍ，９Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；６．６−７．０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。上記生成物は塩化水素体に変換され、そしてＨＰＬＣにより精製された。実施例１１化合物＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２ −ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンの製造化合物＃９（２．９６ｇ）を沸騰エタノール（９５％，５０ｍＬ）に溶解させたＤ−酒石酸（２．０１ｇ）と混合し、そして濾過した。不溶性の塊を熱エタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させて乾燥させ、そして残渣を熱エタノール（２０ｍＬ）中に再び溶解させた。固体の綿状塊を集め、そして熱エタノール（１５ｍＬ）中に再び溶解させた。結晶化を室温で２日間静置して行った。半結晶の塊をさらに同様の分別結晶化にさらに２回供した。この段階での試料はマーフィー試薬でのキラル誘導により９８％のジアステレオマー純度を有することが見出された。（０．２６７ｇ）表題化合物の酒石酸塩（０．１ｇ）を熱エタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、そしてアンバーライトＩＲＡ−４００（Ｃｌ^-体）イオン交換樹脂（５ｇ，メタノール、水、０．１ＭＨＣｌ、水およびメタノールで連続的に洗浄）を充填したカラムに移した。そのカラムをメタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。一緒にした溶出液を留去し、そして凍結乾燥した。残渣（０．０７６ｇ）実施例１２化合物＃９ｂ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２− ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンの製造化合物＃９−Ｄ−酒石酸塩（右旋性ジアステレオマーが非常に多い，１．５ｇ）を塩化ナトリウムを飽和させたＮＨ₄ＯＨ（１０ｍＬ）と混合し、そして塩化メチレンで抽出した。後者を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣（１．２７ｇ）をＬ−酒石酸（０．８７ｇ）と混合し、そしてエタノール（９５％，１００ｍＬ）と煮沸し、濾過し、そして濾液を次いで室温で２日間結晶化させた。沈澱した塊を熱イソプロパノールからゆっくり結晶化させた。試料はマーフィー試薬でのキラル誘導により９７％のジアステレオマー純度を有することが見出され、０．１５１５ｇの収量を得た。表題化合物の酒石酸塩（０．０７６ｇ）を熱エタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、そして活性化アンバーライトＩＲＡ−４００（Ｃｌ^-体，５ｇ）を充填したカラムに移し、次にメタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させ、そして凍結乾燥した。残渣（０．０５８ｇ）実施例１３化合物＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−グアニジンの製造化合物＃９（０．３５ｇ）をトルエンとの共沸蒸留により乾燥させ、そして乾燥ピリジン（５ｍＬ）中に溶解させた。１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩化水素（１．２９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ）を添加した。一緒にした混合物を窒素雰囲気下で８０℃に４日間加熱した。溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルカラム上で塩化メチレンとメタノールの混合物を用いて精製した。生成物（０．４１ｇ）を塩化水素で飽和させたメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、そして溶媒を留去した。残渣をＨＰＬＣにより精製し最終生成物０．０４５ｇを得た。実施例１４化合物＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミンの製造化合物９（０．１ｇ）をトルエンの共沸蒸留により乾燥させ、乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＡｒ雰囲気下で氷浴中にて冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．５４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水性溶液で加水分解し、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサンと塩化メチレンの混合物を用いて精製してトランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０ −チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−トリフルオロアセトアミド０．０６８ｇを得た。トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３ −ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−トリフルオロアセトアミドをエタノール（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、そして次に氷浴中で冷却した。モノペルオキシフタル酸、マグネシウム塩六水和物（０．２１ｇ）を添加した。１時間後、水性飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加した。一緒にした混合物を室温で一晩攪拌し、そして留去し、そして残渣を塩化メチレンで抽出した。後者の溶液を食塩水で洗浄し、そして蒸発させて、トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３ −トリフルオロアセトアミド０．１２３ｇを得た。トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ −３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３− トリフルオロアセトアミド（０．１２３ｇ）をトルエンとの共沸蒸留により乾燥させ、そして無水ヒドラジン（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌し、次に蒸発させ、そして真空下で乾燥させた。生成混合物をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で放置した。結晶質物質（０．０３７２ｇ）を濾過し、そしてメタノール中の塩化水素の飽和溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、次に留去した。残渣を凍結乾燥して、表題化合物０．０３１ｇを得た。活性研究本発明化合物の抗侵害受容活性がＰＢＱ足掻きモデルにおいて、そしてネズミでのホットプレート試験において生体内で決定された。マウスにおいて足掻きが誘導されるＰＢＱ（フェニル−ｐ−ベンゾキノン）の阻害は中枢および末梢仲介痛覚脱失の評価である。試験プロトコルのために、参照により本明細書に編入されるSigmund 等，Proc．Soc．Bx．Biol．Med.，95，p．729(1957)を参照。中枢仲介痛覚脱失はマウスにおけるホットプレート応答の阻害により決定された。試験プロトコルのために、参照により本明細書に編入されるG．Woolfe およびA．M acdonald，J．Pharmacol．Bxp．Ther.，80，p．300（1994）を参照。μ、δおよびκ受容体に対するオピオイド受容体結合親和性を測定するアッセイ並びにＧＰＩおよびＭＶＤアッセイはSchiller等，Biophys．Res．Commum.，85，p．1322(1 975); Rothman等，Peptides，Vol 11，pp 311-311，1990; Kaffa 等，Peptides 15(3)，401-404，1994; Fowler 等，Neurochem．Int 24(5)，401-426，1994;およびLeslie F.，Pharmacological Review 39(3)，197-249，1987に記載された試験プロトコルにより決定され、上記文献は参照により本明細書に編入される。実施例１５放射性受容体結合アッセイＡ．膜調製３５０−４５０ｇの間の体重のオスのスプラング−ドウレイ(Sprangue-Dawley )ラットをＣＯ₂の吸入により殺した。このラットを断頭し、そして小脳を除く脳を取り出し、そして氷冷生理食塩水に入れ、次いで氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４中でホモジネートした（１０ｍｌ／脳）。４℃にて１４０００ｒｐｍで３０分間、膜を遠心分離した。ペレットを氷冷５０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４中に約６ｍｌ／脳で再び懸濁し、そして使用時まで−７８℃で貯蔵した。脳ホモジネートのタンパク質定量はバイオーラッドから購入したタンパク質アッセイキットに従って行われた。Ｂ．ラジオリガンドアッセイ（³Ｈ）−ＤＡＭＧＯおよび（³Ｈ）−ＤＡＤＬＥはそれぞれμおよびδ受容体に対するラジオリガンドとして使用された。ラジオリガンド５０μｌ、膜１００ μｌおよび連続的に希釈された試験化合物は２２℃で１時間保温された。非特異的結合はトレーサーおよび膜の存在下で５００倍過剰の非標識リガンドを用いて決定された。遊離リガンドはワットマンＧＦ／Ｂ紙（ポリエチレンイミン１％水溶液中に予め浸漬）を通す濾過により結合体から分離され、そしてブランデル細胞ハーベスタを用い氷冷５０ｍＭトリスｐＨ７．４ですすいだ。濾紙を乾燥させ、そして放射能はウエルあたり５００ｍｌシンチラントの存在下で２４ウエルマイクロプレートにおいて計測された。放射能はワラック１４５０マイクロベータカウンターを用いて計測された。置換曲線はマイクロソフトエクセルプログラムを用いて描かれた。種々の化合物に対するＫｉはチェンおよびプルソッフ式(Cheng and Prusoff equation)に従ってＩＣ₅₀から決定された。 ¹：フェニルベンゾキノンはマウスにおいて足掻き応答を誘導するために使用された化学的刺激剤だった。ＥＤ₅₀は薬剤投与２０分後に決定される。実施例１６フェニルキノン足掻きアッセイＡ．対象試験は体重が１９ないし２５ｇのオスのＣＤ＃１マウス（チャールズリバー）を用いて行われた。動物は一定条件の明るさ、温度および湿度に保持された。これらの動物は試験前３日間順化された。Ｂ．薬剤調製および投与手順フェニルキノンの溶液（０．０２％）が以下のようにして調製された。フェニルキノン２０ｍｇをエタノール９０％５ｍｌに溶解させた。フェニルキノン溶液を蒸留水９５ｍｌに連続的に攪拌し、かつ穏やかに加熱しながら徐々に添加した。フェニルキノン溶液は常時遮光され、そして新たな溶液が試験のために毎日調製された。フェニルキノン溶液を使用する前に２時間待つことが推奨される。全ての試験化合物は蒸留水に溶解され、そして皮下または経口胃管栄養法により投与された。マウスに０．０２％フェニルキノン（２−フェニル−１，４−ベンゾキノン，シグマ）が腹膜内経路により注入された。上記化合物（またはビヒクル，もしくはスタンダード）の投与の後２０、６０、１２０および１８０分の種々の間隔でフェニルキノンが注入された。実施例１７マウスにおけるホットプレートアッセイＡ．対象本試験のために、体重が２０ないし２５ｇのオスのＣＤ＃１マウス（チャールズリバー）が使用された。マウスは体重測定され、同定され、そして無作為に１０の群に分割された。Ｂ．薬剤調製および注射プロトコルマウスは化合物（またはスタンダードもしくはビヒクル）の皮下注射または経口胃管栄養法により通常処置された。Ｃ．痛覚脱失活性の測定マウスはホットプレート上での潜伏反応時間が個々に評価された。ホットプレート（ソレル，モデルＤＳ３７）の温度は５５℃に設定された。マウスは苦痛、例えば脚の舐め動作または震動、逃避の企て（プレートから跳躍）または身震いの症状が観察された。これらの症状の一つが見られたとき反応時間が記録された。脚組織への損傷を防ぐために潜伏応答に対する中断は１５秒だった。痛覚脱失時間経過の決定のために、マウスは化合物（またはビヒクル，もしくはスタンダード）の投与の後、異なる時間間隔で観察された。時間間隔は典型的には３０、６０または１２０分（またはその他）である。各時間の判断のために、対照群の平均反応時間は１．５倍された。各々の処置された動物の反応時間は「対照平均×１．５」に対して比較された。反応時間が「対照平均×１．５」より下回る場合、マウスは痛覚脱失効果を示さなかったと見なされた。反応時間が「対照平均×１．５」より上回る場合、マウスは痛覚脱失効果を示したと見なされた。痛覚脱失とされたマウスの百分率が３０％未満であったならば、その化合物は不活性と見なされた。図１ないし３は、ホットプレート試験におけるマウスの反応およびＰＢＱアッセイにおける足掻き応答の阻害を評価することによるマウスでの化合物＃９の抗侵害受容効果を示す。図１に示されるように、化合物＃９を２．５ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスの潜伏応答時間は１５分後にほぼ最大である。化合物＃９を５ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスの反応時間は約７秒の対照値に対して約１９秒である。これらの結果は化合物＃９が放射熱に対して投与量に依存した潜伏応答を誘導することを示す。図２は、ＰＢＱ投与１時間前に化合物＃９を経口投与したことによりマウスにおいて誘導された足掻き応答阻害を示す。図３は、ＰＢＱ投与２０分前に化合物＃９を皮下投与したことによりマウスにおいて誘導された足掻き応答阻害を示す。両方の図面において、経口および皮下経路の両方により化合物＃９の足掻き応答の投与量依存阻害が観察された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年９月１５日【補正内容】アゴニストである鎮痛活性を有する化合物を提供する。式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮ−Ｒ₅を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表す。本発明のもう一つの面において、オピオイド受容体作用量(opioid receptor a 請求の範囲１．次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮ−Ｒ₅を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表す）で表される化合物。２．式中、ＸがＳおよびＳＯ₂から選択され、ｍが３を表し、そしてｎが０を表す請求項１記載の化合物。３．式中、ＸがＳを表す請求項２記載の化合物。４．式中、Ｒ₂がＨを表し、そしてＲ₃がＨ、ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂から選択される請求項３記載の化合物。５．式中、Ｒ₁がメチル基を表す請求項３記載の化合物。６．式中、Ｒ₄がＯＨおよびメトキシ基から選択される請求項３記載の化合物。７．式中、Ｒ₄がＯＨを表す請求項６記載の化合物。８．以下の群：＃８ｂ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン；＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；＃１０５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃８ａ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミン；＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；＃９ｂ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；および＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３ −グアニジン＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミンから選択される請求項１記載の化合物。９．以下の群：＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；および＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミンから選択される請求項１記載の化合物。１０．次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮ−Ｒ₅を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表す）で表される化合物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物において痛覚脱失を誘導する方法。１１．式中、ＸがＳおよびＳＯ₂から選択され、ｍが３を表し、そしてｎが０を表す請求項１０記載の方法。１２．式中、ＸがＳを表す請求項１１記載の方法。１３．式中、Ｒ₂がＨを表し、そしてＲ₃がＨ、ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂ から選択される請求項１０記載の方法。１４．式中、Ｒ₁がメチル基を表し、そしてＲ₄がＯＨを表す請求項１０記載の方法。１５．前記化合物が以下の群：＃８ｂ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘブタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン；＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；＃１０５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃８ａ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミン；＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；＃９ｂ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；および＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３ −グアニジン＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミンから選択される請求項１０記載の方法。１６．次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮ−Ｒ₅を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表す）で表される化合物のオピオイド受容体活性化量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物においてオピオイド受容体を活性する方法。１７．式中、ＸがＳおよびＳＯ₂から選択され、ｍが３を表し、そしてｎが０を表す請求項１６記載の方法。１８．式中、Ｒ₂がＨを表し、そしてＲ₃がＨ、ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂ から選択される請求項１６記載の方法。１９．式中、Ｒ₁がメチル基を表し、そしてＲ₄がＯＨを表す請求項１６記載の方法。２０．前記化合物が以下の群：＃８ｂ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン；＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；＃１０５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃８ａ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミン；＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；＃９ｂ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；および＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３ −グアニジン＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミンから選択される請求項１６記載の方法。２１．哺乳動物において痛覚脱失を誘導するために、次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮ−Ｒ₅を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表す）で表される化合物の薬学的有効量を使用する方法。２２．哺乳動物においてオピオイド受容体を活性化するために、次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮ−Ｒ₅を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表す）で表される化合物のオピオイド受容体活性化量を使用する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ディクシット，ディリップ，エム. カナダ国ケベックエイチ８ワイ２エス５ロキシボロジーンブリリアント 72

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ₅またはＣ−（Ｒ₅）₂を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表すが、ただし、ＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₁はＣＨ₃ではなく、Ｒ₂およびＲ₃は両方ともＨであることはなく、Ｒ₄はＯＨではなく、ｍは３ではなく、そしてｎは０ではない）で表される化合物。２．式中、ＸがＳおよびＳＯ₂から選択され、ｍが３を表し、そしてｎが０を表す請求項１記載の化合物。３．式中、ＸがＳを表す請求項２記載の化合物。４．式中、Ｒ₂がＨを表し、そしてＲ₃がＨ、ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂から選択される請求項３記載の化合物。５．式中、Ｒ₁がメチル基を表す請求項３記載の化合物。６．式中、Ｒ₄がＯＨおよびメトキシ基から選択される請求項３記載の化合物。７．式中、Ｒ₄がＯＨを表す請求項６記載の化合物。８．以下の群：＃８ｂ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン；＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；＃１０５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃８ａ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミン；＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；＃９ｂ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；および＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３ −グアニジンから選択される請求項１記載の化合物。９．以下の群：＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；および＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミンから選択される請求項１記載の化合物。１０．次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ₅またはＣ−（Ｒ₅）₂を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表すが、ただし、ＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₁はＣＨ₃ではなく、Ｒ₂およびＲ₃は両方ともＨであることはなく、Ｒ₄はＯＨではなく、ｍは３ではなく、そしてｎは０ではない）で表される化合物の薬学的有効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物において痛覚脱失を誘導する方法。１１．式中、ＸがＳおよびＳＯ₂から選択され、ｍが３を表し、そしてｎが０を表す請求項１０記載の方法。１２．式中、ＸがＳを表す請求項１１記載の方法。１３．式中、Ｒ₂がＨを表し、そしてＲ₃がＨ、ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂ から選択される請求項１０記載の方法。１４．式中、Ｒ₁がメチル基を表し、そしてＲ₄がＯＨを表す請求項１０記載の方法。１５．前記化合物が以下の群：＃８ｂ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン；＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；＃１０５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃８ａ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾンクロデセン− １３−アミン；＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；＃９ｂ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；および＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘブタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３ −グアニジンから選択される請求項１０記載の方法。１６．次式（Ｉ）：（式中、Ｒ₁はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または場合により極性基で置換された炭素原子数６ないし１２のアリール基を表し、Ｒ₂およびＲ₃は独立してＨ、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、陽に荷電した基、または場合によりＮＨ₂、ＯＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基またはハロゲン原子で置換された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表すか、またはＲ₂およびＲ₃は一緒になって場合により異原子を含む５ないし６員環を形成し、Ｒ₄はＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、ＯＲ₆、ＳＲ₆またはＮ（Ｒ₆）₂ を表し、各々のＲ₆は独立してＨ、炭素原子数１ないし３のアルキル基またはハロゲン原子を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ₅またはＣ−（Ｒ₅）₂を表し、各々のＲ₅は独立してＨ、炭素原子数１ないし６のアルキル基または１もしくはそれより多い異原子で場合により中断された炭素原子数７ないし１３のアルアルキル基を表し、ｎは０ないし２の整数を表し、ｍは０ないし３の整数を表すが、ただし、ＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₁はＣＨ₃ではなく、Ｒ₂およびＲ₃は両方ともＨであることはなく、Ｒ₄はＯＨではなく、ｍは３ではなく、そしてｎは０ではない）で表される化合物のオピオイド受容体活性化量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物においてオピオイド受容体を活性する方法。１７．式中、ＸがＳおよびＳＯ₂から選択され、ｍが３を表し、そしてｎが０を表す請求項１６記載の方法。１８．式中、Ｒ₂がＨを表し、そしてＲ₃がＨ、ＯＨおよび−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂ から選択される請求項１６記載の方法。１９．式中、Ｒ₁がメチル基を表し、そしてＲ₄がＯＨを表す請求項１６記載の方法。２０．前記化合物が以下の群：＃８ｂ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン；＃９５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−アミン（スルファゾシン）；＃１０５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−ヒドロキシ−５ −メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃８ａ５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−３−メトキシ−５− メチル−１０−チア−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３−ヒドロキシルアミン；＃１２トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−スルホノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン− １３−アミン；＃９ａ（−）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；＃９ｂ（＋）トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン −１３−アミン；および＃１１トランス−５，６，７，８，９，１１，１２−ヘプタヒドロ−１０−チア−３−ヒドロキシ−５−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−１３ −グアニジンから選択される請求項１６記載の方法。