JPH0583547B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、後記一般式（）で示されるジベ
ンズ〔cd，ｆ〕インドール誘導体、その製造法
およびそれからなる医薬に関するものである。 ベルギー特許第877169号は、１個または２個の
縮合ベンゼン環に少なくとも１個のオキシ基を有
し、中枢性ドパミン作用性受容体に対して刺激作
用を有する一連の４，５，5a，６−テトラヒド
ロ−ジベンズ〔cd，ｆ〕インドールを記載して
いる。その中で例示された化合物は何れも、一方
の縮合ベンゼン環、すなわち９位および10位にの
みオキシ置換器を有し、他方の縮合ベンゼン環に
は置換基を有しない。ところが、驚くべきこと
に、上記特許に明瞭な記載も示唆もない化合物で
あつて、ジベンズ〔cd，ｆ〕インドール核の２
位がアルキルで置換され、９位および10位がオキ
シ置換基で置換された一群の４，５，5a，６−
テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕インドール誘
導体が、特に興味ある薬理的性質、例えば特異的
な中枢性ドパミン作用性活性を有し、例えばラツ
トに対して良好な忍容性を有することが判明し
た。 この発明によると、後記一般式（）で示され
る２−アルキル−９，10−ジオキシ−４，５，
5a，６−テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕イン
ドールおよびその医薬上許容される酸付加塩（以
下、これらを「この発明の化合物」と称する）が
提供される。 オキシ置換基は、例えばヒドロキシ基、または
生理的条件でヒドロキシ基を加水分解され得る
基、例えアシルオキシ基であつてよい。 さらに詳しく述べると、この発明は、式（）

〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-10）アルキル、R₃は（C_1-5）アルキルを意味する〕

で示される（4R^*，5aS^*）化合物、またはその生
理的に加水分解され許容されるエステル、または
上記化合物もしくはエステルの医薬上許容される
酸付加塩を提供するものである。 通常の規約によると、（4R^*，5aS^*）の語は、
その化合物がラセミ化合物であるかまたはジベン
ズ〔cd，ｆ〕インドール核の４位および5a位の
水素原子が互いにシスである化合物であり得るこ
とを示す。4S，5aRの絶対配置を有する光学異性
体が好ましい。 アルキル基は何れも、直鎖基であるのが好まし
い。 R₁はメチルであるのが好ましい。 R₂は１ないし４個の炭素原子を含むのが好ま
しく、特にｎ−プロピルが好ましい。 R₃は好ましくは２または３個の炭素原子を含
むのが好適であり、特にエチルが好適である。 この発明による化合物の一つの群は、前記式
（）において、R₂が（C_1-4）アルキルであり、
R₃が（C_1-3）アルキルであり、ラセミ化合物ま
たは（4S，5aR）である化合物である。 生理的に加水分解され許容されるエステルと
は、生理的条件下で加水分解されて対応する９，
10−ジヒドロキシジベンズ〔cd，ｆ〕インドー
ルを生成し得るエステルである。このようなエス
テルには、モノカルボン酸、特に下式 R′COOH 〔式中、R′は（C_1-17）アルキル、（C_3-6）シクロ
アルキル、フエニル、塩素、ふつ素、トリフルオ
ロメチル、（C_1-4）アルキルもしくは（C_1-4）ア
ルコキシでモノもしくは独立にジ置換されたフエ
ニル、非置換ベンジル、または塩素、ふつ素、
（C_1-4）アルキルもしくは（C_1-4）アルコキシで
モノもしくは独立にジ置換されたベンジルを意味
する〕 で示される脂肪族または単環性芳香族
（monoaromatic）カルボン酸のエステルが含ま
れる。 この発明はまた、９位および10位に開裂可能な
エーテル基を有する対応２−アルキル−４，５，
5a，６−テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕イン
ドールまたはその前駆体のエーテル基を開裂して
２−アルキル−９，10ジヒドロキシ−４，５，
5a，６−テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕イン
ドールまたはその酸付加塩を得るか、または２−
アルキル−９，10−ジオキシ−４，５，5a，６
−テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕インドール
またはその酸付加塩を他の２−アルキル−９，10
−ジオキシ−４，５，5a，６−テトラヒドロ−
ジベンズ〔cd，ｆ〕インドールまたはその酸付
加塩に相互変換し、目的とする２−アルキル−
９，10−ジオキシ−４，５，5a，６−テトラヒ
ドロジベンズ〔cd，ｆ〕インドールをそのまま
またはその酸付加塩として回収する工程を含む、
この発明の化合物またはその酸付加塩の製造法を
提供するものである。 さらに詳しく述べると、この発明は、 (a) 式（）

【式】 （式中、R₁ないしR₃は後記の意味を有し、Ｚで
示される基は同一または異なつて開裂可能なエー
テル基を意味する） で示される（4R^*，5aS^*）化合物、またはその前
駆体のエーテル基を開裂させて式（）の
（4R^*，5aS^*）化合物を得るか、または (b) 対応する式（）の（4R^*，5aS^*）化合物を
アシル化して式（）の（4R^*，5aS^*）化合物
の生理的に加水分解され許容されるエステルま
たはその酸付加塩を得、式（）の（4R^*，
5aS^*）化合物の生理的に加水分解され許容さ
れるエステルをそのまままたはその化合物もし
くはエステルの酸付加塩として回収することか
らなる、式（）

〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-10）アルキル、R₃は（C_1-5）アルキルを意味する〕

で示される（4R^*，5aS^*）化合物、またはその生
理的に加水分解されるエステル、または上記化合
物もしくはエステルの医薬上許容される酸付加塩
の製造法を提供するものである。 エーテルの開裂方法は、エーテル基の開裂に用
いられる常法にしたがつて行なわれる。例えば、
この反応は、強い鉱酸、例えば臭化水素酸または
よう化水素酸で処理することにより実施される。
適当な温度は100℃またはそれ以上、好ましくは
100℃ないし反応混合物の沸点であり、特に約130
℃である。好ましいエーテル基Ｚは（C_1-4）アル
キルである。 この発明の１つの化合物は、常法によりこの発
明の他の化合物に変換することができる。例え
ば、９位、10位のヒドロキシ基をアシル化するこ
とができる。 アシル化は、アミン官能基の存在下におけるフ
エノール基の選択的アシル化に用いる常法によつ
て行なわれる。例えば、アシル化剤として、酸ク
ロライド、酸ブロマイドまたは酸無水物のような
酸の官能性誘導体を用いることができる。反応
は、トリフルオロ酢酸の存在下に20℃ないし反応
混合物の沸点の温度で、またはピリジンの存在下
に０℃ないし室温の温度で、酸クロライドを反応
させることにより実施するのが好都合である。 この発明の化合物に属する、９位および10位に
開裂可能なエーテル基を含む２−アルキル−４，
５，5a，６−テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕
インドールおよびその酸付加塩は、９位およ10位
に開裂可能なエーテル基を有する適当な２−アル
キル−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロジベン
ズ〔cd，ｆ〕インドールまたはその前駆体を還
元し、目的とする９位および10位に開裂可能なエ
ーテル基を有する２−アルキル−４，５，5a，
６−テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕インドー
ルをそのまままたはその酸付加塩の形で回収する
工程を含む方法により製造することができる。 特に、式（）の（4R^*，5aS^*）化合物および
その酸付加塩は、式（）

【式】 （式中、Ｚ、R₁、R₂およびR₃は前記の意味を有
する） で示される化合物またはその前駆体を還元し、目
的とする式（）の（4R^*，5aS^*）化合物をその
まままたはその酸付加塩の形で回収することによ
り製造することができる。 還元は常法により行なうことができ、エナミン
またはイミンの酸性還元に適する酸性条件下に行
なうのが好都合であり、例えば水性鉱酸、好まし
くは塩酸中で亜鉛により行なわれ、また水銀
（）塩、例えば塩化水銀（）の存在下に行な
うのが好都合である。反応は、例えばエタノール
の存在下に行なうのが適当である。適当な温度は
50℃ないし反応混合物の沸点である。 この明細書で用いる前駆体の語は、常法により
出発原料に変換できる化合物、例えば一時的に保
護した化合物を意味する。 生成するこの発明の化合物は、公知の方法によ
り反応混合物から回収され精製される。式（）
の化合物、そのエステルおよ式（）の化合物を
含めて、また後で例示する化合物を含めて、この
発明の化合物の遊離塩基は、常法により酸付加塩
に変換することができ、その逆も可能である。塩
形成に用いる適当な酸としては、例えば塩酸が含
まれる。 この発明のラセミ化合物は、ラセミ出発原料か
ら製造することができる。光学活性の異性体は、
光学活性の前駆体またはラセミ化合物から得るこ
とができる。エナンシオマー（鏡像体）は、ラセ
ミ化合物から公知の方法で得ることができ、例え
ばジアステレオアイソメリツク塩、例えば（＋）
−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸また
は（−）−ジ−Ｏ，Ｏ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒
石酸との塩の分別結晶化により得ることができ
る。光学活性な異性体へのラセミ分割は、合成の
最終段階でも初期段階でも行なうことができ、例
えば式（）の化合物において、例えばエーテル
基の開裂前に行なうことができる。 出発原料である２−アルキル−４，５，5a，
６−テトラヒドロジベンズ〔cd，ｆ〕インドー
ルは、公知の方法、例えば前記ベルギー特許第
877169号記載の方法で製造することができる。例
えば、式（）の出発原料は、下記反応式の方法
により製造することができる。

【化】 上記反応式において、R₁、R₂、R₃およびＺは
前記の意味であり、R′₃は水素、またはメチル、
またはエチルであり、ハロゲンは塩素または臭素
である。各反応は常法にしたがつて実施され、上
記反応の生成物は公知の方法により単離精製され
る。 上記の中間体において、エーテル基Ｚとしては
メトキシが好ましい。 製造法または特定の出発原料の記載のないもの
は、常法または下記類似化合物に関する方法と同
様の方法で実施される。 下記実施例において、温度は全て摂氏の度で表
わし、未補正である。 実施例 １ （±）（4R^*，5aS^*）−５−エチル−４，５，
5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキシ
−２−メチル−４−ｎプロピルジベンズ〔cd，
ｆ〕インドールの製造。 (a) ９−アミノ−３，４−ジメトキシ−６−メチ
ルフエナンスレン〔式（）の化合物〕の製
造。 トリフルオロ酢酸無水物400ml（2.87M）およ
びトリフルオロ酢酸400ml（5.22M）の混合物を、
３，４−ジメトキシ−６−メチルフエナンスレン
−９−カルボン酸61.1ｇ（0.206M）に窒素雰囲
気中室温で添加し、混合物を10分間撹拌する。混
合物を−５℃に冷却した後、アジ化ナトリウム
16.08ｇ（0.247M）を固体状で注意深く加える。
混合物を０℃で２時間撹拌し、氷上に注加し、メ
チレンクロライドで３回抽出し、1N水酸化ナト
リウム溶液で洗浄する。水層をメチレンクロライ
ド：２−プロパノール（８：２）で２回抽出す
る。有機層を合わせ、乾燥し濃縮すると白色結晶
を得る。得られる混合無水物86ｇを2N水酸化ナ
トリウム溶液800mlおよびエタノール800ml中で２
時間加熱還流し、混合物を濃縮する。残留物を氷
水で洗浄し、メチレンクロライドで３回抽出す
る。有機層を合わせ、乾燥し濃縮すると、油状物
として標記化合物を得る。 (b) ９−アセチルアミノ−３，４−ジメトキシ−
６−メチルフエナンスレン〔式（）の化合
物〕の製造。 ９−アミノ−３，４−ジメトキシ−６−メチル
フエナンスレン100.2ｇ（0.375M）をメチレンク
ロライド1000mlに溶かした溶液に、Ｎ−エチル−
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン105.7ml
（0.750M）を加える。得られる混合物に、アセチ
ルクロライド34.5ml（0.450M）をメチレンクロ
ライド250mlに溶かした溶液を、30分間に滴下す
る。滴下中、反応混合物を氷冷して温度を20℃に
維持する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、メ
チレンクロライドで抽出する。有機層を氷冷した
2N塩酸、水およ2N炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると標記化
合物を得る。本品は、アセトン・エーテルから結
晶化後mp190〜192℃を示す。 (c) ９−エチルアミノ−３，４−ジメトキシ−６
−メチルフエナンスレン〔式（）の化合物〕
の製造。 ９−アセチルアミノ−３，４−ジメトキシ−６
−メチルフエナンスレン105.7ｇ（0.342M）を無
水テトラヒドロフラン1500mlに懸濁した液に、水
素化ジイソブチルアルミニウムの20％トルエン溶
液1700ml（2.05M）を室温で45分間に加える。混
合物を窒素雰囲気中80℃で２時間加熱撹拌する。
次いで反応混合物を窒素雰囲気中０℃に冷却し、
−10℃に冷却した2N塩酸・氷混合物2500mlを、
ガスの発生が維持される速度で少量づつ加える。
酸性の溶液に、2N水酸化ナトリウム３を０℃
で加えてPH10のアルカリ性にし、混合物をメチレ
ンクロライド：２−プロパノール（７：３）で３
回抽出する。有機層を合わせ、洗浄し、乾燥し、
濃縮すると標記化合物を得る。本品は、アセト
ン・エーテルから結晶化後mp100〜102℃を示す。 (d) ５−エチル−４，５−ジヒドロ−９，10−ジ
メトキシ−２−メチル−４−オキソジベンズ
〔cd，ｆ〕インドール〔式（）の化合物〕の
製造。 ９−エチルアミノ−３，４−ジメトキシ−６−
メチルフエナンスレン97ｇ（0.328M）を無水テ
トラヒドロフラン1000mlに溶かした溶液に、ｎ−
ブチルリチウムの15％溶液661.4ml（1.084M）を
窒素雰囲気中０℃で20分間に加える。反応混合物
は暗赤色となる。０℃で30分間撹拌後、混合物
を、硫酸ナトリウム500ｇ、ドライアイス500ｇお
よびテトラヒドロフラン1500mlの混合物上へ、窒
素圧下、テフロン管を用いて−50℃で少量づつ移
す。混合物の温度が室温に達した後、混合物を氷
水上に注加し、メチレンクロライドで３回抽出す
る。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮すると標記化合物を得る。本品は、エーテ
ル・石油エーテルから結晶後mp158〜160℃（分
解）を示す。 (e) ５−エチル−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−９，10−ジメトキシ−２−メチル−４−
ｎ−プロピルジベンズ〔cd，ｆ〕インドール
〔式（）の化合物〕の製造。 マグネシウム屑99.8ｇ（4.1M）に、ｎ−プロ
ピルブロマイド377ml（4.1M）をテトラヒドロフ
ラン４に溶かした溶液を、還流下90分間に加
え、混合物を還流下１時間撹拌する。得られる混
合物に、５−エチル−４，５−ジヒドロ−９，10
−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソジベンズ
〔cd，ｆ〕インドール880ｇ（2.73M）をテトラヒ
ドロフラン６に溶かした溶液を、窒素雰囲気中
30分間に滴下する。反応混合物を２時間加熱還流
し、次いでメチレンクロライドで抽出する。有機
層を炭酸水素カリウム飽和溶液および水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、赤褐
色油状物〔赤外線吸収スペクトル（CH₂CL₂）：
3540cm^-1（OH）〕として標記化合物を得る。本品
はそのまま次の工程に使用した。 (f) （±）−（4R^*，5aS^*）−５−エチル−４，５，
5a，６−テトラヒドロ−９，10ジメトキシ−
２−メチル−４−ｎプロピルジベンズ〔cd，
ｆ〕インドール〔式（）の化合物〕の製造。 亜鉛末322ｇ（4.928M）および塩化水銀（）
74.3ｇ（0.273M）を蒸留水2000mlに懸濁した液
に、５−エチル−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−９，10−ジメトキシ−２−メチル−４−ｎ
プロピルジベンズ〔cd，ｆ〕インドール100ｇ
（0.273M）をエタノール2000mlに懸濁した液を、
撹拌下に加える。反応混合物を還流し、18％塩酸
450mlを15分間に滴下し、混合物を一夜還流下に
撹拌する。次いで混合物を室温に冷却し、過
し、亜鉛アマルガムをメチレンクロライド500ml
で洗浄する。液を濃アンモニア水１でアルカ
リ性にし、メチレンクロライドで３回（各700ml）
抽出する。有機層を合わせて水洗し、乾燥し、濃
縮する。得られる油状物を、シリカゲル上で２％
メタノール含有メチレンクロライドを用いてクロ
マトグラフイーに付すと、油状物として標記化合
物を得る。 〓 （±）−（4R^*，5aS^*）−５−エチル−４，５，
5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキ
シ−２−メチル−４−ｎ−プロピルジベンズ
〔cd，ｆ〕インドールの製造。 （±）−（4R^*，5aS^*）−５−エチル−４，５，
5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジメトキシ−
２−メチル−４−ｎプロピルジベンズ〔cd，ｆ〕
インドール100ｇを、47％臭化水素酸水溶液１
中、浴温150℃で６時間加熱還流する。混合物を
濃縮乾燥した後、結晶性残留物をアセトン中で撹
拌し、過する。沈殿をアセトン次いでエーテル
で洗浄し、高度真空下で乾燥すると、標記化合物
の臭化水素酸塩を得る。mp200℃（分解）。塩酸
塩はmp185℃（分解）である。 実施例 ２ （−）−（4S，5aR）−５−エチル−４，５，5a，
６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキシ−２−
メチル−４−ｎプロピルジベンズ〔cd，ｆ〕イ
ンドールの製造。 (a) （−）−（4S，5aR）−５−エチル−４，５，
5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキ
シ−２−メチル−４−ｎプロピルジベンズ
〔cd，ｆ〕インドールの製造。 （±）−（4S^*，5aS^*）−５−エチル−４，５，
5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジメトキシ−
２−メチル−４−ｎプロピルジベンズ〔cd，ｆ〕
インドール74.3ｇ（211mM）をアセトン600mlに
溶解し、（−）−ジ−Ｏ，O′−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸１水化物81.67ｇ（211mM）をアセト
ン300mlに溶かした溶液を、撹拌下に加える。混
合物をさらに室温で１時間撹拌し、その間に全量
１のエーテルを少量づつ加える。得られる沈殿
を別し、酢酸エチルで淡黄色になるまで洗浄
し、乾燥する。 最初の結晶化で得られた結晶114.7ｇを還流下
にジクロロメタン：メタノール（７：３）１に
溶解し、溶液を過し、生成物の大部分が結晶化
するまで濃縮する。混合物を約15分間撹拌し、生
成物を別し、酢酸エチルで無色になるまで洗浄
し、乾燥する。 得られる生成物48ｇを、ジクロロメタン：メタ
ノール（50：50）を用いて同様に再結晶すると、
無色の結晶を得る。 得られる結晶を、アセトン1.2およびメタノ
ール60mlを用いて同様に再結晶する。mp185〜
198℃、〔α〕²⁰ _D＝−150℃（ｃ＝0.5、メタノール）
の無色結晶として、（−）−（4S，5aR）−５−エチ
ル−４，５，5a，６−テトラヒドロ−９，10−
ジメトキシ−２−メチル−４−ｎ−プロピルジベ
ンズ〔cd，ｆ〕インドール・（−）−ジ−Ｏ，Ｏ
−ｐ−トルオイル−Ｌ酒石酸塩を得る。 (b) （−）−（4S，5aR）−５−エチル−４，５，
5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキ
シ−２−メチル−４−ｎプロピルジベンズ
〔cd，ｆ〕インドールの製造。 上記(a)で得た酒石酸塩から、実施例１〓と同様
の操作により（−）−（4S，5aR）−５−エチル−
４，５，5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−４−ｎ−プロピルジベン
ズ〔cd，ｆ〕インドール臭化水素酸塩を得る。
対応する塩酸塩はmp160℃以上（分解）、〔α〕²⁰ _D
＝−94゜（ｃ＝0.5、メタノール）である。 実施例 ３ （4R^*，5aS^*）−テトラヒドロ−９，10−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−４，５−ジ−ｎ−プロピ
ルジベンズ〔cd，ｆ〕インドールの製造。 実施例１(a)ないし(f)と同様にして、（±）
（4R^*，5aS^*）−４，５，5a，６−テトラヒドロ−
９，10−ジメトキシ−２−メチル−４，５−ジ−
ｎ−プロピルジベンズ〔cd，ｆ〕インドール
（油状物）を得る。 この化合物を、（−）−（4S，5aR）異性体に変
換する。塩酸塩は210℃で湿潤し、mp222〜224
℃、〔α〕²⁰ _D＝−127゜（ｃ＝0.5、メタノール）であ
る。 実施例２と同様にして、（−）−（4S，5aR）−
４，５，5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−４，５−ジ−ｎプロピル
ジベンズ〔cd，ｆ〕インドール塩酸塩を得る。
mp145℃以上（分解）、〔α〕²⁰ _D＝−82.2゜（ｃ＝0.45
、
メタノール）。 ９−アミノ−３，４−ジメトキシ−６−メチル
フエナンスレンをエチルアミンと２−エトキシエ
タノール中で加熱することにより、直接９−エチ
ルアミノ−３，４−ジメトキシ−６−メチルフエ
ナンスレンに変換することも可能である。 実施例１と同様の方法および慣用されるアシル
化技術により、式（）においてR₁がｎ−ブチ
ル、R₂がＨ、ｎ−ノニル、シクロヘプチルまた
はシクロプロピルブチル、R₃がｎ−ペンチルで
ある化合物が得られ、下記酸のエステルに変換さ
れる。

【化】 この発明の化合物、特に式（）および（）
の化合物およその医業上許容される酸付加塩は、
動物において薬理活性を示し、したがつて医薬と
しての用途を有する。特に、これらの化合物は、
中枢性ドパミン作用性興奮剤として有用であるこ
とが、標準的試験法、例えU.アンガーステツト
等〔アクタ・フイジオロジカ・スカンデイナビ
カ・サプレメント（Acta Physiol.Scand.Suppl.）
1971年、第387巻補遺第66〜93頁〕の方法にした
がつて、ラツト（黒質を６−ヒドロキシドパミン
の微量注射により１週間前に病変させたもの）に
0.03ないし約10mg／動物体重Kgを腹腔内および経
口投与した後の顕著に持続する反対側性回転
（contralateral turning）の誘発により示される。
またこの活性は、ラツトに１ないし30mg／動物体
重Kgを腹腔内投与した後に、下記試験においてラ
ツト投与量に応じて定型的な鼻鳴らし、なめ、咬
みつき行動が誘発されることによつても確認され
る。 180〜222ｇのラツトを、針金製格子の床上に置
いた直径30cmの有機ガラス（perspex）筒内に入
れる。30分間容器に順応させた後、ラツトに試験
化合物を注射する。ラツトの行動を２時間にわた
つて30分間隔で２分間観察し、次いで60分間隔で
合計７時間まで観察する。観察された定型的行動
の度合いをコストール、ネイラーおよびオーリー
〔Europ.J.Pharmac.第18巻第83〜94頁（1972年）〕
の記載に基づくスコアリング・システムを用いて
評価する。 成績および基準は次の通りである。 １ 断続的鼻鳴し ２ 持続的鼻鳴し、時々のなめ行動 ３ なめ行動、時々の咬みつき ４ 強度の持続的咬みつき また、中枢性ドパミン作用性活性は、マウスに
化合物を約0.01mgないし２mg／Kg皮下注射したと
きのレセルピン誘発カタレプシーの抑制によつて
も確認される。 この発明の化合物において、カルボン酸性アシ
ルオキシ置換基を有するものは、生理的条件下に
おいて加水分解され、オキシ置換基がヒドロキシ
であるこの発明の対応活性化合物を生成する。 さらに、この発明の化合物、特に実施例２の化
合物における中枢性ドパミン作用性活性は、A.
クロス等、「サイコフアルマコロジー・アンド・
バイオケミストリー・オブ・ニユーロトランスミ
ツター・レセプターズ」、（H.I.ヤマヌラ、R.V.オ
ルセンおよびE.ウスジン著、エルスバイヤー・ノ
ース・ホーランド・インコーポレーテイド、アム
ステルダム、1980年発行）第463〜465頁記載の方
法を用いた試験管内実験において、クロニジン受
容体に対して全く親和性を示さないという特異性
を有する。この特異性は、中枢性ドパミン作用性
活性に適当な量を犬に投与したとき、プロラクチ
ン分泌抑制作用が弱く嘔吐が極めて少ないことに
よつても確認される。 したがつて、上記化合物は中枢性ドパミン作用
性興奮剤として、例えばパーキンソン病の治療に
有効である。上記の用途に用いる場合、投与量は
勿論使用する化合物、投与法、および目的とする
治療により異なる。しかし、一般に、動物の体重
Kg当り0.1mgないし約30mgの１日投与量を投与す
ると満足すべき結果が得られる。 上記１日投与量は、１日２ないし４回の分割投
与量として、または特効性薬剤として投与するの
が好適である。大形哺乳類に対しては、全１日投
与量は約４ないし約30mgの範囲内であり、経口投
与に適する剤形は化合物約１ないし約15mgを固体
または液体の医薬用担体または希釈剤と混合した
ものである。 この発明の化合物、特に式（）の化合物は、
さらに抗うつ剤として有用であることが、化合物
約0.01mgないし約２mg／Kgをマウスに皮下注射し
たときのレセルピン誘発カタレプシーの抑制、お
よび化合物約５ないし約20mg／Kgをラツトに経口
投与したときのテトラベナジン誘発カタレプシー
抑制によつても示された。 この用途でも、投与量は勿論使用する化合物、
投与法および目的とする治療により異なる。しか
し、一般に、動物の体重Kg当り0.001ないし約20
mgの１日投与量を投与すると満足すべき結果が得
られ、１日２ないし４回の分割投与量として、ま
たは持効性薬剤として投与するのが好適である。
大形哺乳類に対しては、全１日投与量は約0.05な
いし約２mgの範囲内であり、経口投与に適する剤
形は化合物約0.01mgないし約１mgを固体または液
体の医薬用担体または希釈剤と混合したものであ
る。 好ましい適応は抗パーキンソン適応である。好
ましい化合物は実施例２の化合物である。 化合物は、医薬上許容される酸付加塩の形で投
与することができる。これらの塩は、遊離塩基形
と同じオーダーの活性を示す。 この発明はまた、この発明の化合物、例えば式
（）の化合物、その生理的に加水分解され許容
されるエステル、式（）の化合物、またはそれ
らの医薬上許容される酸付加塩に、医薬上許容さ
れる希釈剤または担体を配合してなる医薬組成物
を提供するものである。 この組成物は、常法にしたがつて、例えば溶
液、カプセルまたは錠剤に製剤される。 この発明の化合物は、上記の適応における公知
の標準品、例えば公知の抗パーキンソン剤、ブロ
モクリプチンと同様に使用できる。正確な投与量
は、上記試験における活性をはじめとして多数の
要因によつて変る。例え、好ましい化合物である
（−）−（4S，5aR）−５−エチル−４，５，5a，６
−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキシ−２−メ
チル−４−ｎ−プロピルジベンズ〔cd，ｆ〕イ
ンドールは、上記アンガーステツド
（Ungerstedt）試験において、５mg／Kgの経口投
与で1281回の回転を生ずるのに対し、ブロモクリ
プチンは20mg／Kgの経口投与で1600回の回転を生
ずるにすぎない。 したがつて、この発明の好ましい化合物は、抗
パーキンソン剤としての用途において、ブロモク
リプチンで常用される投与量と同一または低い量
を投与し得ることが明らかである。 化合物の比較試験を以下に述べる。 以下の化合物を試験した： 本発明の化合物（4S，5aR）−５−エチル−４，
５，5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロ
キシ−２−メチル−４−ｎ−プロピルジベンズ
〔ｃ，ｄ，ｆ〕インドールの（−）異性体（本発
明の実施例２記載）。以下化合物Ａと呼ぶ。 既知の化合物（4S，5aR）−５−エチル−４，
５，5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロ
キシ−４−ｎ−プロピル−ジベンズ〔ｃ，ｄ，
ｆ〕インドールの（−）異性体（英国特許出願第
2078225号の実施例４記載）。以下化合物ａと呼
ぶ。 本発明の化合物（4R^*，5aS^*）−５−エチル−
４，５，5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−４−ｎ−プロピルジベン
ズ〔ｃ，ｄ，ｆ〕インドール塩酸塩のラセミ体
（本発明の実施例１記載）。以下化合物Ｂと呼ぶ。 既知の化合物（4R^*，5aS^*）−５−エチル−４，
５，5a，６−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロ
キシ−４−ｎ−プロピル−ジベンズ〔ｃ，ｄ，
ｆ〕インドール臭化水素酸塩のラセミ体（英国特
許出願第2078225号の実施例３記載）。以下化合物
ｂと呼ぶ。 本発明の化合物（4S，5aR）−４，５，5a，６
−テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキシ−２−メ
チル−４，５−ジ−ｎ−プロピル−ジベンズ
〔ｃ，ｄ，ｆ〕インドールの（−）異性体（本発
明の実施例３記載）。以下化合物Ｃと呼ぶ。 既知の化合物（4S，5aR）−４，５，5a，６−
テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキシ−４，５−
ジ−ｎ−プロピル−ジベンズ〔ｃ，ｄ，ｆ〕イン
ドールの（−）異性体（英国特許出願第2078225
号の実施例５記載）。以下化合物ｃと呼ぶ。 抗パーキンソン病活性 化合物の抗パーキンソン病活性は、化合物の中
枢ドパミン様刺激活性を測定して決定した。この
ような活性は６−ヒドロキシドパミンにより黒質
線条体経路一側性障害をおこしたラツトの反対側
性回転の誘導により示される。方法は以下の様
に、ユー・アンゲルステツトら、アクタ・フイジ
オロジカ．スカンジナビア（Acta physiol.
scand）387巻、追補、66−93頁（1971年）を基
本にしたもので、ジエー・エム・ビゴーレツト
ら、フアーマコロジー（Pharmacology）、16巻
（追補１）、156−173頁（1978年）と本質的に同様
である。 フエノバルビタール（ネンブタール）麻酔下
で、雄のOFAラツト（140−160ｇ）をデビツド
−コープ定位枠へ入れた。矢状の切断を皮膚に行
ない、下にある組織をかきとつて前頂を露出し
た。２mmの孔を前頂の4.2mm前方および１mm側方
（右）に錐で空け、外系0.3mmのカニユーレ（2R2
３番心臓用針）を硬膜から7.5mmの深さに挿入し
た。塩酸６−ヒドロキシドパミンの4μl溶液（抗
酸化剤としてアスコルビン酸0.2mg／mlを含む生
理食塩水中２mg／ml６−OHDA）を黒質中央に
２分にわたつて、“アグラ（Agla）”マイクロメ
ーターゲージ駆動のハミルトンシリンジを用い
て、注入した。カニユーレを取り出し、傷口はク
リツプで閉じた。１週間後、動物に0.25mg／Kgア
ポモルヒネを皮下注射して、回転の全回数を測定
した。障害の側の反対側に回転する応答の動物
を、更なる実験のために選択した。異なる化合物
間および異なる動物群間の比較を容易にするた
め、それぞれの動物の回転数をアポモルヒネを
0.25mg／Kg腹腔内投与した40匹の動物で得た平均
動物当たり総回転数560から得られた係数で修正
した。動物は、障害を起こした後最初の４週間目
で使用し、その後、１週間当たり１つの処置しか
受けなかつた。回転の記録は、観察により、手動
カウンターを用いて行つた。回転の方向は、全て
の事例で記録した。 回転運動の全回数は、最も重要なパラメーター
である。効果の持続期間もまた重要である。１分
当たりの最大の回転数もまた測定した。少なくと
も３匹からなる動物の群を使用した。 得られた結果は以下の通りであつた。

【表】 要約すると、本試験ではＡの効果はａと同様
で、Ｂの効果はｂと同様である。 Ｃとｃの結果はあるが、投与形態と量が異なる
ため、比較ができない。 ラツトの常同性 ドパミン様活性は、またラツトの常同性を測定
することにより決定した。ほとんどのドパミン拮
抗剤は正常動物に対し、常同性を導く。この異常
行動は、パーキンソン病の副作用の運動障害とい
くつかの類似性がある（クラワンズ・エイチ・エ
ルおよびアール・ルボビツツ、ジヤーナル・オ
ブ・ニユーラル・トランスミツシヨン（J.
Neurol.Transm.、33巻、325頁（1972年））。従つ
て、ほとんど常同性を導かないドパミン作用化合
物は、特にパーキンソン病の治療に有益である。
常同性試験は以下の標準方法に従つて測定した。
即ち雄OFAラツト（180から250ｇ）を、針金製
格子の床をもつ直径230cmのパースペツクス（有
機ガラス）シリンダー中に入れた。30分順応後、
動物は、30mg／Kg腹腔内投与で化合物を皮下注射
し、30分間隔で２時間、それから60分間隔で全７
時間観察した。各用量に６匹使用した。常同性行
動はコスタルトら、ヨーロピアン・ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジー、18巻、83頁（1972年）
に述べてある採点法を基本にして、評価した。採
点およ基準は以下の通りであつた： １）中位の激しさで断続して勾いを嗅ぐ； ２）持続して勾いを嗅ぐ、時々なめる； ３）著しくなめる、時々中位にかむ； ４）激しくおよび持続してかむ。 高い得点はドパミン性常同症、即ち、異常運動
行動を示す。得られた結果は以下の通りであつ
た。

【表】 化合物Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ化合物ａ、ｂ
およびｃより少ない常同性を導き、化合物ａ、ｂ
およびｃに比べてヒトで運動異常症の様な副作用
を起こすのが少ないと期待される。 抗うつ活性 本化合物の抗鬱病活性は、マウスの中枢カテコ
ールアミン機構、レゼルピン誘発行動鎭静作用
（または無動症）の阻害能力を測定することによ
る通常の方法で測定した。方法は以下の通りで、
ジエー・エム・ビゴレツトら、フアーマコロジー
（Pharmacology）、26巻（追補１）、156−173頁
（1978年）と本質的には同様である： 10群の雄NMRIマウス（18−25ｇ）に、化合
物を皮下投与する17時間前に、レゼルピンを５
mg／Kg腹腔内投与した（レゼルピン誘導無動症の
持続は24時間）。無動症は試験物質の投与後0.5、
２、３時間に評価した。無動症拮抗を示すマウ
ス、即ち、調和した動作で糸を巻いた水平棒を歩
いて離れることができたものを記録した。それぞ
れの濃度およびそれぞれの時間での無動症の拮抗
の割合は、実験動物の（レゼルピンおよび化合
物）と対照（レゼルピンのみ）の応答を比較して
計算した。ED₅₀はそれぞれの化合物のそれぞれ
の得られた時間に対して少なくとも３濃度で測定
した。ED₅₀の標準誤差はミラーおよびターナー、
プロシーデイングス・オブ・ソサイエテイー・フ
オー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アン
ド・メデイソン（Proc.Soc.exp.Biol.Med）、57
巻、271−264頁（1944年）の方法により計算し
た。 得られた結果は以下の通りであつた。

【表】 化合物Ａは化合物ａに比べて無動症の減少にお
いて予想外かつ有意に長い活性を示した。５時間
後Ａはａの活性に比べて６倍強い。 中枢アドレナリン受容体に対する活性 中枢アドレナリン受容体に対する活性は、イン
ビトロでのクロニジン結合試験により測定した。
この試験は化合物のノルアドレナリン結合部位へ
の親和性を表すことが知られている（ブイ・プリ
シヤード、デイー・シーら、モレキユラー・フア
ーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、13巻、454頁
（1944年））。 ａ）脳膜の調製 雄ラツト（OFA種、120−200ｇ）を断頭し、
すぐに脳を除去した。全脳またはある部分を30秒
間40倍（Ｗ／Ｖ）の氷冷50nMトリス−塩酸緩衝
液（37℃でPH7.4）をポライトロンPT−20 STを
７（最大目盛り10）にセツトして均質化した。 ホモジネートはそれから４℃48000ｇで10分間
遠心した。ペレツトは同様の条件で40倍の緩衝液
に再懸濁し（ポライトロン、30秒）、再遠心した。
得られたペレツトはリガンドについて示す緩衝液
に再懸濁した。小脳のないラツトの脳を使用し
た。 ｂ）結合測定 放射能標識リガンドおよび種々の濃度の試験物
質を膜懸濁液と共にインキユベーシヨンし、
GF／Ｂフイルターを使用して減圧下での急速濾
過によりインキユベーシヨンを終了させた。フイ
ルターは氷冷５mlトリス緩衝液で３回洗浄し、残
つた放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンタ
ーで測定した。特異的結合は、高濃度の非標識物
質の存在下で得た空試験値に対する過剰の結合放
射活性として計算した。ユー・プリシチヤードら
がモレキユラー・フアーマコロジー（Mol.
Pharmacol.）、13巻、454頁（1977年）で述べた
方法に従つて、下記の測定条件を用いた： リガンド 膜の原料 測定された（濃度） 特異的結合 ［³H］クロニジン ラツト脳 1μM 2nM 小脳なし クロニジン 得られた結果はIC₅₀（nMol）として、即ちトリ
チル化リガンドの結合を50％阻害する濃度として
表した。もしIC₅₀が低ければ、それは試験された
化合物がトリチル化リガンドと一致する結合部位
に強い親和性をもつことを意味する。 表 ４ クロニジン結合 IC₅₀（nMol） Ａ 2050 ａ 31 Ｂ 1700 ｂ − Ｃ 665 ｃ − 既知のアドレナリン様試薬である化合物ａはク
ロニジン結合部位に対して強い親和性をもつ。そ
れゆえその活性は、ドパミン部位およびアドレナ
リン部位の両者に作用するので選択的でない。化
合物ａ、ｂおよびｃと対照的に、化合物Ｂ、Ｃお
よび特に化合物Ａはクロニジン結合部位に弱い親
和性をもち、それゆえドパミン部位に予期しない
強い選択性がある。 心血管性の変化 実験はペントタール（50mg／Kg）麻酔された成
熟猫で行つた。呼吸はN₂O／O₂（80％／20％）混
合物により制御した。フラクセジル（２mg／Kg、
静脈内）を筋肉弛緩剤として使用した。動物は、
頚部カニユーレを挿入、両方の頚動脈を露出しお
よび大腿動脈、大腿部血管および頚および喉の動
脈にポリビニルチユーブを挿入して準備した。前
神経節左交換神経節神経は露出し、首の下方で切
断した。プラチナ電極は神経の回りで引つかけ
た。超最大電気刺激は矩形インパルスは１ミリセ
カンド持続、3V、10秒間50刺激／秒を出すガラ
スS44刺激装置を用いて得た。左瞬膜は２ｇを先
に負荷し、刺激促進関係は力−転移変換器により
等大に記録した。 １または２時間の制御期間の間、急速静脈内注
射で血圧および心拍数において最大下応答を生ず
るに必要なノルアドレナリンおよびイソプレナリ
ンの量を測定した。動物の個々の感受性に応じ
て、ノルアドレナリンの量は0.25または0.5μｇ／
Kgを使用し、イソプレナリンの量は0.06から
0.12μｇ／Kgを使用した。加えて、30秒持続両側
性の頚動脈圧応答をそれぞれ測定し、瞬膜は繰り
返し刺激し、数個の心電図
（electrocardiogram；ECG）をとつた。条件が
安定化され、ノルアドレナリン、イソプレナリン
および頚動脈閉塞に対する応答が再現可能になつ
たとき、試験薬を静脈内に0.2nl／分で注入し、
対照期間の間同じ速度での0.9％NaCl注入に置き
換えた。 薬物注入速度は最初の30分は0.24μmol／Kg／
分で、それから次の30分間２回はそれぞれ
1.44μmol／Kg／分および0.2μmol／Kg／分に、最
後の30分間は18.7μmol／Kg／分に増加させた。
それぞれの注入時間に、血圧および心拍数を記録
し、瞬膜を刺激し、ECGをとつた。それぞれの
注入期間の20分目にノルアドレナリン、25分目に
イソプレナリンを先の対照期間の間に使用したの
と同様の濃度で注入した。 それぞれの注入期間の終わりに、両側性頚動脈
閉塞が起こつた。 得られた結果は次の通りであつた。

【表】 心血管頚の実験では化合物Ａが化合物ａより認
容性が優れていることが確認された。 化合物ａと比較して、化合物Ａは特に血圧に全
く影響せず、心拍数の減少の傾向も明白さが少な
い。さらに、化合物Ａは化合物ａよりノルアドレ
ナリンの反応の変化および頚動脈の閉塞が少なか
つた。イソプロテレノールに対する反応では、化
合物ａはイソプロテレノール誘導血圧低下を起こ
すことにより、末梢アドレナリン様効果を示し、
一方化合物Ａはこのような効果はなく、化合物Ａ
は予想に反してイソプロテレノールに対して全く
有意な反応はなかつた。それゆえ化合物Ａは、例
えば心血管系の望まない活性が少ないことなど化
合物ａに比べて優れた認容性をもつと考えられ
る。 プロラクチン分泌阻害活性 本化合物のプロラクチン分泌阻害活性はイー・
フリユツヒガーら、エクスペリメンチア
（Experimentia）、34巻、1330−1332頁（1978年）
で述べているように、化合物を皮下投与して移植
ラツトに対する阻害能力を測定する通常の方法で
測定した。 成熟発情前期ラツト（イワノワ種）を繁殖能力
が確認された雄と一緒にした。翌朝（１日目）、
精液陽性雌をランダムに異なつた処置群に分けた
（１群当たり10動物）。５日目で物質の１用量を皮
下に注射した。 ラツトは５日目に殺し、検死した。子宮は胎児
または受精卵着床部位を調べた。もし発見れなけ
れば、着床は阻害されたと言える。50％の動物の
着床阻害に必要な濃度を、示した（ED₅₀）。 表 ６ 化合物 移植阻害 ED₅₀mg／Kg皮下 Ａ 0.87 ａ 0.034 化合物Ａは予想外に化合物ａより効果が低かつ
た。この弱い活性により化合物Ａは化合物ａに比
べて黒質線条体経路に特異性が大であり、それゆ
え、内分必系に関して活性が低いことが確認され
た。 嘔 吐 嘔吐反応は試験化合物を１から100μg／ml静脈
内投与した後の犬に嘔吐をさせる能力を測定する
ことによる通常の方法で行つた。ED₅₀、即ち、
50％の動物に嘔吐を起こさせる濃度は、以下の通
りであつた。 化合物Ａ 41μｇ／Kg 皮下 化合物ａ 2.9μｇ／Kg 皮下 化合物Ａは化合物ａに比べて予想外にも嘔吐が
14分の１にすぎない。化合物Ａは従つて、優れた
認容性をもつ。このことから、化合物Ａは極めて
毒性が低いことがわかる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （） 【化】 〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-10）
   アルキル、 R₃は（C_1-5）アルキルを意味する〕 で示される（4R^*，5aS^*）化合物、またはその生
   理的に加水分解され許容されるエステル、または
   上記化合物もしくはエステルの医薬上許容される
   酸付加塩。 ２ R₂が（C_1-4）アルキルであり、R₃が（C_1-3）
   アルキルであり、ラセミ化合物もしくは（4S，
   5aR）光学異性体である化合物、または上記ラセ
   ミ化合物もしくは異性体の医薬上許容される酸付
   加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ （4S，5aR）−５−エチル−４，５，5a，６
   −テトラヒドロ−９，10−ジヒドロキシ−２−メ
   チル−４−ｎ−プロピルジベンズ〔cd，ｆ〕イ
   ンドールまたはその医薬上許容される酸付加塩で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ （4S，5aR）−４，５，5a，６−テトラヒド
   ロ−９，10−ジヒドロキシ−２−メチル−4.5−
   ジ−ｎプロピルジベンズ〔cd，ｆ〕インドール
   またはその医薬上許容される酸付加塩である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 （） 【化】 〔式中、R₁は（C_1-4）アルキル、R₂は（C_1-10）
   アルキル、 R₃は（C_1-5）アルキルを意味する〕 で示される（4R^*，5aS^*）化合物、またはその生
   理的に加水分解され許容されるエステル、または
   上記化合物もしくはエステルの医薬上許容される
   酸付加塩を含むパーキンソン病またはうつ病治療
   剤。