DK155004B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz-(cd,f)indolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz-(cd,f)indolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155004B DK155004B DK160583A DK160583A DK155004B DK 155004 B DK155004 B DK 155004B DK 160583 A DK160583 A DK 160583A DK 160583 A DK160583 A DK 160583A DK 155004 B DK155004 B DK 155004B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- acid addition
- addition salt
- tetrahydro
- dibenz
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 7
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 7
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 7
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARZYRECNZACJLE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-6-methylphenanthren-9-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(OC)C(OC)=CC=C3C=C(N)C2=C1 ARZYRECNZACJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CGUWCLGCJCLJOK-UHFFFAOYSA-N 10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(15),2,4,6,12(16),13-hexaene Chemical class C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1NC3 CGUWCLGCJCLJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- KOPCDCLRCOJWRT-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethoxy-6-methylphenanthren-9-yl)acetamide Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(OC)C(OC)=CC=C3C=C(NC(C)=O)C2=C1 KOPCDCLRCOJWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVTGGYFBGTYCRU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxy-6-methylphenanthren-9-amine Chemical compound CC1=CC=C2C(NCC)=CC3=CC=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 PVTGGYFBGTYCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940043200 pentothal Drugs 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ONGZHQMKACCISB-RBUKOAKNSA-N (-)-(4s,5ar)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole Chemical compound C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C2=CC(C)=CC3=C2[C@@H]1N(CC)[C@H]3CCC ONGZHQMKACCISB-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- MFPAAMAFZKTMDJ-DLBZAZTESA-N (9R,11S)-10,11-dipropyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(16),2(7),3,5,12,14-hexaene-3,4-diol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C(O)=C2C2=CC=CC3=C2[C@@H]1N(CCC)[C@H]3CCC MFPAAMAFZKTMDJ-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- GVSXSFHRTIJTKP-MCJVGQIASA-N (9R,11S)-10-ethyl-14-methyl-11-propyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(16),2(7),3,5,12,14-hexaene-3,4-diol hydrobromide Chemical compound Br.C1C2=CC=C(O)C(O)=C2C2=CC(C)=CC3=C2[C@@H]1N(CC)[C@H]3CCC GVSXSFHRTIJTKP-MCJVGQIASA-N 0.000 description 1
- QKFDARSGGWQMIP-CJRXIRLBSA-N (9R,11S)-14-methyl-10,11-dipropyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(16),2(7),3,5,12,14-hexaene-3,4-diol hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(O)C(O)=C2C2=CC(C)=CC3=C2[C@@H]1N(CCC)[C@H]3CCC QKFDARSGGWQMIP-CJRXIRLBSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKHTQPZFFSBTJ-UHFFFAOYSA-N 15-propyl-10-azatetracyclo[7.6.1.02,7.012,16]hexadeca-1(15),2,4,6,8,10,12(16),13-octaene Chemical compound C1=NC2=CC3=CC=CC=C3C3=C2C1=CC=C3CCC BVKHTQPZFFSBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLMRJHFAGVFUAC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)benzene-1,2,4-triol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O QLMRJHFAGVFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVLYVFYBCINCZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole Chemical compound CC1=CC(C(CCC)(O)N2CC)=C3C2=CC2=CC=C(OC)C(OC)=C2C3=C1 VFVLYVFYBCINCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXKRWULOCXYGGP-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-dibenz[cd,f]indole Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC3=CC=C(OC)C(OC)=C3C3=C2C1=CC(C)=C3 XXKRWULOCXYGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 101000572948 Rattus norvegicus POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000013216 cat model Methods 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical class [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- VSBNMIPKPNHSHQ-DLBZAZTESA-N sdz-205-152 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C(O)=C2C2=CC(C)=CC3=C2[C@@H]1N(CC)[C@H]3CCC VSBNMIPKPNHSHQ-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 155004 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoiderivater.
Belgisk patent nr. 877.169 beskriver en klasse 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indolderivater, der har mindst én oxysubstituent i den 5 ene eller begge de kondenserede benzenringe, og som har stimulerende virkning på centrale dopami nergi ske receptorer. Alle de specifikt eksemplificerede forbindelser indeholder kun oxysubstituenter i én kondenseret benzenring, dvs. i stillingerne 9 og 10 og ingen substituent i den anden kondenserede benzenring. Det har nu overraskende 10 vist sig, at en klasse 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indolderivater, der er substitueret med alkyl i 2-stillingen og med oxysubstituenterne i 9- og 10-stillingerne af dibenz[cd,f]indolkernen, som ingensteds er beskrevet specifikt eller antydet i det nævnte patentskrift , udviser særlig interessante farmakologiske egenskaber, fx en specifik central 15 dopaminergisk virkning, og tolereres godt, fx i rotter.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles en (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indol med den almene formel I
0H
h°. i I A . r 2 hvor R.j er C^-alkyl, R2 er hydrogen, ^Q-alkyl, Cg y-cycloalkyl eller Cg y-cycloalkyl-C^_^-alkyl og Rg er C-j^-aikyl, 20 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Betegnelsen (4R*,5aS*) betegner ifølge den sædvanlige konvention, at forbindelsen kan være i form af racematet eller den optiske isomer, hvor hydrogenatomerne i stillingerne 4 og 5a af dibenz[cd,f]indolkernen sidder cis i forhold til hinanden. De optiske isomerer, der har 25 den absolutte konfiguration 4S,5aR, foretrækkes.
DK 155004 B
2
En hvilken som helst alkylradikal er fortrinsvis en ligekædet radikal.
R.j er fortrinsvis methyl.
Hvis F*2 er en alkylradikal, indeholder denne fortrinsvis 1-4 carbona-tomer og er især n-propyl.
5 Rg har passende fortrinsvis 2 eller 3 carbonatomer og er især ethyl.
En klasse af forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter forbindelserne med den almene formel I som defineret ovenfor, hvor R2 er C-j^-alkyl og Rg er C-jg-alkyl som racematet eller (4S,5aR)optisk isomer.
10 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indol med den almene formel I
!l
0H
ho^ 1 Ji . R
2 hvor R^ er C-j^-alkyl, R2 er hydrogen, _^Q-alkyl, Cg y-cycloalkyl eller Cg_y-cycloalkyl-C^_^-alkyI og Rg er C-j^-alkyl,
15 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf er ejendommeligt ved, at ethergrupperne Z i en (4R*,5aS*)-forbindelse med den almene formel II
?1 kJkJ-N-R3
DK 155004 B
3 hvor R.j, f*2 og Rg er som ovenfor defineret, og radikalerne Z er ens eller forskellige _^-alkoxygrupper, spaltes fra, og forbindelsen med den almene formel I udvindes som sådan eller som et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af forbindelsen.
5 Etherfraspaltningsprocessen kan udføres på konventionel måde til fra-spaltning af ethergrupper. Fx kan reaktionen udføres ved behandling med en stærk mineralsyre, fx vandig hydrogenbromid- eller hydro-geniodidsyre. Hensigtsmæssige temperaturer kan være fra 100°C eller derover, fortrinsvis fra 100°C til kogepunktet af reaktionsblandingen, 10 især omkring 130°C.
Forbindelser med den almene formel II og syreadditionssalte deraf kan fremstilles ved at reducere forbindelser med den almene formel III
I1
2\ ifl OH
X I 111 N R3 hvor Z, R.j, R2 og Rg er som ovenfor defineret, eller en precursor deraf, og udvinde den ønskede (4R*,5aS*)-forbindelse med den alme-15 ne formel II som sådan eller som et syreadditionssalt deraf.
Reduktionen kan udføres på konventionel måde, bekvemt under sure betingelser, der er hensigtsmæssige for den sure reduktion af enami-ner eller iminer, fx med zink i en vandig mineralsyre, fortrinsvis saltsyre, bekvemt i nærværelse af et kviksølv(ll)salt, fx kviksølv(ll)-20 chlorid. Reaktionen kan passende udføres i nærværelse af fx ethanol. Hensigtsmæssige temperaturer kan være fra 50°C til kogepunktet af reaktionsblandingen.
Som anvendt heri henfører betegnelsen precursor til forbindelser, der er i stand til at blive omdannet til udgangsmaterialerne på konventio-25 nel måde, fx midlertidigt beskyttede forbindelser.
DK 155004 B
4
De resulterende forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udvindes fra reaktionsblandingen og oprenses på kendt måde. De fri baseformer af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan omdannes til syreadditionssaltformer på 5 konventionel måde og omvendt. Hensigtsmæssige syrer til saltdannelse omfatter fx saltsyre.
Racemiske forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udvindes fra racemiske udgangsmaterialer. Optisk aktive iso-merer kan udvindes fra optisk aktive precursorer eller fra racematet.
10 Enantiomererne kan udvindes fra racematet ved kendte metoder, fx ved fraktioneret krystallisation af diastereomere salte, fx deres salte med (+)-di-0,0-p-toluoyl-D-vinsyre eller (-)-di-O,0-p-toluoyl-L-vin-syre. Racemisk adskillelse til de optisk aktive isomerer kan udføres som det sidste trin eller ved et tidligere trin i syntesen, fx før fra-15 spaltning af ethergrupperne, fx i en forbindelse med den almene formel 11.
Udgangsmaterialerne 2-alkyl-4,5,5a, 6-tetrahydro-dibenz[cd,f] indoler, kan fremstilles ifølge kendte metoder, fx som beskrevet i det ovennævnte belgiske patent nr. 877.169.
20 Fx kan udgangsmaterialer med den almene formel III fremstilles ifølge følgende reaktionsskema: 5
DK 155004 B
Reaktionsskema Λ urr ϋίϋν i v; / X HC00H/C0(Imidazol )9 eller s&å* JxC0Hal
Ji.
zsA-0 ^— ? Λ Γ if T vi
«H“R3 T jj T
VII J . - ^^Ni^KH-CO-^
n-Butyllithium V
»W0« f A|
-> Ν;ίΝ^Νί:ΛΝ!*0 IX
WÅ^X-Xr
MxA u VIU
«-Li / — R. / 3 / R^-tøjBr eller l/ R2-Li
Jh z ί IX -Oli ·
Ty>! 1,1 H-Rj 6
DK 155004 B
I reaktionsskemaet er radikalerne R^, R2, Rg og Z som ovenfor defineret, R'g er hydrogen eller methyl eller ethyl, og Hal er chlor eller brom.
Reaktionerne kan udføres på konventionel måde, og produkterne af de 5 ovenfor viste reaktioner kan isoleres og oprenses på kendt måde.
I de ovenfor nævnte mellemprodukter er ethergrupperne Z fortrinsvis methoxy.
Forsåvidt fremstillingen af et hvilket som helst specifikt udgangsmateriale ikke er specifikt beskrevet kan denne udføres på konventionel 10 måde eller på en måde analog med den, der er beskrevet i det følgende for analoge forbindelser.
I de følgende eksempler er alle temperaturangivelser ukorrigerede.
EKSEMPEL 1 (±)(4R*,5aS*) -5-Ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-15 4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol a) 9-Amino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthren (forbindelse med den almene formel V)
En blanding af 400 ml (2,87M) trifluoreddikesyreanhydrid og 400 ml trifluoreddikesyre (5,22M) sættes ved stuetemperatur og under en 20 nitrogenatmosfære til 61,1 g (0,206M) 3,4-dimethoxy-6-methyl-phen-anthren-9-carboxylsyre, og blandingen omrøres i 10 minutter. Efter blandingen er blevet afkølet til -5°C tilsættes der i fast form forsigtigt 16,08 g (0,247M) natriumazid. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, hældes ud i is, ekstraheres tre gange med methylenchlorid og 25 vaskes med en IN natriumhydroxidopløsning. De vandige faser ekstraheres to gange med methylenchlorid/2-propanol (8:2). De organiske faser forenes, tørres og inddampes, hvilket giver hvide krystaller.
86 g af det resulterende blandede anhydrid opvarmes i 2 timer under 7
DK 155004 B
tilbagesvaling i 800 ml af en 2N opløsning af natriumhydroxid og 800 ml ethanol, og blandingen inddampes. Remanensen vaskes med vand/is og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. De organiske faser forenes, tørres og inddampes, hvilket giver titelforbindelsen som en 5 olie.
b) 9-Acetylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthren (forbindelse med den almene formel VI) 105,7 ml (0,750M) N-etyl-N,N-diisopropyl-amin sættes til en opløsning af 100,2 g (0,375M) 9-amino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthren i 10 1000 ml methylenchlorid. Til den resulterende blanding sættes dråbe vis i løbet af 30 minutter en opløsning af 34,5 ml (0,450M) acetyl-chlorid i 250 ml methylenchlorid. Under tilsætningen holdes temperaturen af reaktionsblandingen på 20°C ved afkøling med is. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og ekstraheres 15 med methylenchlorid. De organiske faser vaskes med iskold 2N saltsyre, vand og 2N natriumhydrogencarbonat, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvilket giver titelforbindelsen. Smeltepunkt 190-192°C efter omkrystallisering af acetone/ether.
c) 9-Ethylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenanthren (forbindelse med 20 den almene formel VII) 1700 ml (2,05M) af en 20% opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen sættes ved stuetemperatur i løbet af 45 minutter til en suspension af 105,7 g (0,342M) 9-acetylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phen-anthren i 1500 ml vandfri tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes der-25 efter i 2 timer ved 80°C under omrøring og under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen afkøles derefter til 0°C under nitrogenatmosfæren, og en blanding af 2500 ml 2N saltsyre/is, der er afkølet til -10°C, tilsættes portionsvis med en sådan hastighed, at gasudviklingen opretholdes. Den sure opløsning gøres basisk til en pH-værdi på 30 10 ved tilsætning ved 0°C af 3 liter 2N natriumhydroxid, og blandin gen ekstraheres tre gange med methylenchlorid/2-propanol '(7:3). De organiske faser forenes, vaskes, tørres og inddampes, hvilket giver titelforbindelsen. Smeltepunkt 100-102°C efter omkrystallisation af acetone/ether.
8
DK 155004 B
d) 5-Ethyl-4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-dibenz[cd,f]in-dol (forbindelse med den almene formel IX) 661,4 ml (1,084M) af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan sættes ved 0°C i løbet af 20 minutter og under en nitrogenatmosfære til en 5 opløsning af 97 g (0,328M) 9-ethylamino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phe-anthren i 1000 ml vandfri tetrahydrofuran; reaktionsblandingen bliver mørkerød. Efter omrøring i 30 minutter ved 0°C overføres blandingen portionsvis ved hjælp af et teflonrør med nitrogentryk ved -50°C til en blanding af 500 g natriumsulfat og 500 g tøris i 1500 ml tetrahy-10 drofuran. Efter temperaturen af blandingen har nået stuetemperatur, hældes blandingen ud i vand/is og ekstraheres tre gange med methy-lenchlorid. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes, hvilket giver titelforbindelsen. Smeltepunkt 158-160°C (sønderdeling) efter omkrystallisering af ether/petroleumsether.
15 e) 5-Ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-n-pro-pyl-dibenz[cd,f]indol (forbindelse med den almene formel III)
En opløsning af 377 ml (4,1M) n-propylbromid i 4 liter tetrahydrofuran sættes i løbet af 90 minutter ved tilbagesvaling til 99,8 g (4,1M) magnesiumspåner, og blandingen omrøres i 1 time ved tilbagesvaling.
20 Til den resulterende blanding sættes dråbevis i løbet af 30 minutter og under nitrogenatmosfære en opløsning af 880 g (2,73) 5-ethyl- 4,5-dihydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-dibenz[cd,f]indol i 6 liter tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmes i 2 timer ved tilbagesvaling og ekstraheres derefter med methylenchlorid. Den organiske 25 fase vaskes med en mættet opløsning af kaliumhydrogencarbonat med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvilket giver titelfor-bindeisen i form af en rødbrun olie [IR-spektrum (Cf^C^): 3540 cm (OH)]. Det rå produkt anvendes direkte til næste trin.
9
DK 155004 B
f) (±)-(4R*,5aS*)-5-Ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-meth-yl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indo! (forbindelse med den almene formel II)
En suspension af 100 g (0,273M) 5-ethyl-4,5-dihydro-4-hydroxy-5 9,10-dimethoxy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol i 2000 ml ethanol sættes under omrøring til en suspension af 322 g (4,928M) zinkstøv og 74,3 g (0,273M) kviksølvOOchlorid i 2000 ml destilleret vand. reaktionsblandingen tilbagesvales, og der sættes dråbevis 450 ml 18% saltsyre til i løbet af 15 minutter, og blandingen tilbagesvales natten 10 over under omrøring. Blandingen afkøles derefter til stuetemperatur og filtreres, og zinkamalgamen vaskes med 500 ml methylenchlorid. Filtratet gøres basisk med 1 liter koncentreret NH^OH og ekstraheres tre gange med methylenchlorid (700 ml hver gang). De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres og inddampes. Den resulteren-15 de olie chromatograferes på silicagel under anvendelse af methylenchlorid med 2% methanol som eluent, hvilket giver titelforbindelsen som en olie.
g) (±)-(4R*,5aS*)-5-Ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-me-thyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol 20 100 g (±)-(4R*,5aS*)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2- methyl-4-n-propyldibenz[cd,f]indol i 1 liter af en 47% vandig opløsning af hydrogenbromidsyre opvarmes i 6 timer ved tilbagesvaling ved en badtemperatur på 150°C. Efter inddampning af blandingen til tørhed omrøres den krystallinske remanens i acetone og filtreres.
25 Bundfaldet vaskes med acetone, derefter med ether og tørres under højvakuum, hvilket giver hydrogenbromidet af titelforbindelsen. Smeltepunkt 200°C med sønderdeling. Hydrochloridet smelter ved 185°C med sønderdeling.
(-)-(4S,5aR)-5-Ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4- n-propyl-dibenz[cd,f]indol EKSEMPEL 2
DK 155004 B
10 a) (-)-(4S,5aR)-5-EthyI-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-meth-5 yl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol 74,3 g (211 millimol) (±)-(4R*,5aS*)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dimethoxy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol opløses i 600 ml acetone, og der tilsættes en opløsning af 81,67 g (211 millimol) (-)-di-0,0'-p-toIuoyl-L-vinsyremonohydrat i 300 ml acetone under omrø-10 ring. Blandingen omrøres yderligere i 1 time ved stuetemperatur, idet i alt 1 liter ether tilsættes portionsvis under denne periode. Det resulterende bundfald filtreres fra og vaskes med ethylacetat, indtil det forbliver lyst gult og tørret.
114,7 g af de krystaller, der fremkom fra den første krystallisation, 15 opløses i 1 liter methylenchlorid/methanol (7:3) ved tilbagesvaling, og opløsningen filtreres og koncentreres, indtil en større del af produktet krystalliserer ud. Blandingen omrøres i ca. 15 minutter, og produktet filtreres fra, vaskes med ethylacetat indtil det forbliver farveløst og tørret.
20 48 g af det resulterende produkt omkrystalliseres på samme måde un der anvendelse af 700 ml Ch^C^/methanol (50:50), hvilket giver farveløse krystaller.
De resulterende krystaller omkrystalliseres på samme måde under anvendelse af 1,2 liter acetone og 60 ml methanol. Herved fås (-)-(4S,-25 5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4-n-prop- yl-dibenz[cd,f]indol (-)-di-0,0-p-toluoyl-L-tartrat i form af farveløse 9 rt krystaller, der smelter ved 185-198°C; [o]p = -150° (c = 0,5 i methanol).
b) (-)-(4S,5aR)-5-Ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-meth~ yl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indo! 11
DK 155004 B
Idet der gås frem som beskrevet i eksempel 1 g) fås (-)-(4S,5aR)-5- ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz- 5 [cd,f]indolhydrobromid ud fra tartratet, der er fremstillet ovenfor under a). Det tilsvarende hydrochlorid smelter over 160°C. under 2 0 sønderdeling; [“]p = "94° (c = 0,5 i methanol).
EKSEMPEL 3 (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-Tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4,5-di-n-10 propyl-dibenz[cd,f]indol (±) (4R*, 5aS*) -4,5,5a, 6-T etrahydro-9,10-dimethoxy-2-methyl-4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,f]indol (olie) fremstilles på en måde analog med eksempel 1 a)-f). Denne forbindelse omdannes til (-)-(4S,5aR)isomer-formen. Hydrochloridet sintrer ved 210°C og smelter ved 222-224°C; 15 [“]p^ = “127° (c = 0,5 i methanol).
På en måde analog med eksempel 2 fås (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tetra- hydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,f]indolhy- 2 0 drochlorid. Smeltepunkt over 145°C under sønderdeling; [<*]p = -82,2° (c = 0,45 i methanol).
20 Det vil også være klart, at 9-amino-3,4-dimethoxy-6-methyl-phenan-thren kan omdannes direkte til 9-ethylamino-3,4-dimethyloxy-6-meth-yl-phenanthren ved opvarmning med ethylamin i 2-ethoxyethanol.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især forbindelserne med de almene formler I og II, og deres farmaceutisk 25 acceptable syreadditionssalte har farmaceutisk virkning i dyr og kan derfor anvendes som lægemidler. Forbindelserne kan især anvendes som centrale dopaminergisk stimulerende midler, hvilket indikeres af standardtests, fx ifølge metoden beskrevet af U. Ungerstedt et al.
[Acta Physiol. Scand. Suppl. (1971), 387, Suppl. 66-93], ved induk- 12
DK 155004 B
tion af kontralateral drejning af mærkbar varighed i rotter (hvis substantia nigra er blevet læderet ved en mikroinjektion af 6-hydro-xydopamin 1 uge før) efter intraperitoneal og peroral indgivelse i en mængde på fra 0,03 til ca. 10 mg/kg dyrekropsvægt. Virkningen be-5 kræftes ved induktion af dosisafhængig stereotyp snuse-, slikke- og bideadfærd i rotten ifølge nedenstående test efter intraperitoneal indgivelse i en mængde på 1-30 mg/kg dyrekropsvægt.
Rotter (180-222 g) placeres i perspexcylindre med en diameter på 30 cm på et gulv af trådnet. Efter 30 minutter til akklimatisering til bu-10 ret injiceres rotterne med forbindelsen, der skal undersøges. Rotternes adfærd observeres i 2 minutter med intervaller på 30 minutter i 2 timer og derefter med intervaller på 60 minutter i op til i alt 7 timer.
Graden af den observerede stereotype adfærd bedømmes under anvendelse af et karaktersystem, der er baseret på det af Costall, Nayler 15 og Olley [Europ. J. Pharmac. /5, 83-94, (1972)] beskrevne.
Karaktererne og kriterierne er som følger: 1. Intermitterende snusen 2. Vedholdende snusen, lejlighedsvis slikken 3. Slikken, lejlighedsvis biden 20 4. Intens og vedholdende biden.
Den centrale dopaminergiske virkning bekræftes også ved en inhibe-ring af katalepsi induceret ved hjælp af reserpin i mus efter subcutan indgivelse af fra ca. 0,01 mg til ca. 2 mg/kg af forbindelserne.
For forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 25 især forbindelsen ifølge eksempel 2, er denne centrale dopaminergiske virkning ydermere specifik, hvilket indikeres i in vitro tests ved ikke-affinitet for clonidinreceptorer under anvendelse af metoden beskrevet af A. Closse et al. i "Phychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors"., H.l. Yamanura, R.V. Olsen og E.
30 Usdin, Elsevier North Holland Inc. Amsterdam, 1980-udgaven s. 463-465. Denne specificitet bekræftes af en svagt prolactinsekretions-inhiberende virkning og insignifikant emesis i hunde i doser, der er hensigtsmæssige til central dopaminergisk virkning.
13
DK 155004 B
Forbindelserne er derfor antydet anvendelige som centrale dopaminer-giske midler, fx til behandling af Morbus Parkinson. En anført daglig dosis er på fra ca. 4 til ca. 30 mg, bekvemt indgivet i delte doser 2-4 gange daglig i enhedsdosisform indeholdende fra ca. 1 til ca. 15 5 mg af forbindelsen, eller i en form til forlænget frigivelse.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især forbindelserne med den almene formel I, er ydermere antydet anvendelige som antidepressive midler, hvilket viser sig ved inhiberingen af katalepsi induceret ved hjælp af reserpin i mus efter subcutan ind-10 givelse af fra ca. 0,01 mg til ca. 2 mg/kg af forbindelserne og ved inhibering af katalepsi induceret ved hjælp af tetrabenazin i rotter efter peroral indgivelse af fra ca. 5 til ca. 20 mg/kg af forbindelserne.
En angivet dosis for denne anvendelse er fra ca. 0,05 til ca. 2 mg 15 bekvemt indgivet i delte doser 2-4 gange daglig i enhedsdosisform indeholdende fra ca. 1 til ca. 15 mg af forbindelsen eller i en form til forlænget frigivelse.
Den foretrukne anvendelse er anti-Parkinson anvendelsen. Den foretrukne forbindelse er forbindelsen fra eksempel 2.
' 20 Fra ovennævnte belgiske patent nr. 877.169 samt fra ansøgernes danske patentansøgning nr. 2854/81 kendes dibenz[cd,f]indol-forbin-delser, som imidlertid i modsætning til de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er usubstituerede i 2-stillingen, medens de foreliggende forbindelser indeholder en 25 alkylgruppe i denne stilling. De foreliggende forbindelser har i forhold til de kendte forbindelser en overraskende og signifikant mere fordelagtig farmakologisk profil, især en selektiv dopaminergisk aktivitet og en bedre tolerance.
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende 30 opfindelse er blevet sammenlignet med de kendte forbindelser under anvendelse af en række sammenligningstests, som beskrives i det følgende: 14
DK 155004 B
Test A: Anti-Parkinson-aktivitet
Den dopaminergiske aktivitet er for det første beskrevet i læderede dyr (Ungerstedt-test) og for det andet i sunde dyr ved måling af stereotyp adfærd hos rotter.
5 Test B: Anti-depressiv komponent
Denne bestemmes i reserpin-akinesi-rottemodellen.
Test C: Virkningsselektivitet
For det første beskrives aktiviteten på centrale α-adrenergiske receptorer som. bestemt ved in vitro bindingsundersøgelser; for det 10 andet bestemmes de kardiovaskulære forandringer i i nfus ion s kattemodellen; for det tredje bestemmes den prolactinsekretionsinhiberende virkning i rotteimplantationsmodellen, og for det fjerde bestemmes den emetiske virkning på hunde.
Følgende forbindelser er blevet afprøvet: 15 Den ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse (4S,5aR)-5-ethyl-4,5,6a,6-tetrahydro-9,10-dihydro-xy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indoI, som er (-)-isomeren med formlen ch3 0H ΙΪΊ H0 n“c3H7 T i T T hci i det følgende betegnet forbindelse A og beskrevet i eksempel'2.
15
DK 155004 B
Den kendte forbindelse WS^aFO-S-ethyl-^S^a^-tetrahydro-iMO-di-hydroxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indol, som er (-)-isomeren med formlen 0H (Il HC1 —n-c2h5
H
i det følgende betegnet forbindelse a og beskrevet i eksempel 4 i 5 dansk patentansøgning nr. 2854/81.
Den ved den foreliggende opfindelse fremstillede racemiske forbindelse svarende til forbindelsen (4R*,5aS*)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-iMO-dihydroxy^-methyl^-n-propyl-dibenztcd/firndol-hydrochlorid, i det følgende betegnet forbindelse B og beskrevet i eksempel 1.
10 Den kendte racemiske forbindelse svarende til forbindelsen (4R*,-5aS*)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz-[cd,f]indol-hydrobromid, i det følgende betegnet forbindelse b og beskrevet i eksempel 3 i dansk patentansøgning nr. 2854/81.
Den ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse (4S,-15 5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,f]indol som (-)-isomeren med formlen ?h3 ho. 1 I |T T i hci
-*-n-C3H
H
i det følgende betegnet forbindelse C og beskrevet i eksempel 3.
Den kendte forbindelse (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydr- oxy-4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,f]indol som (-)-isomeren med formlen 16
DK 155004 B
H° n-c3H7 i Yi I HC1 -Γί-n-C-H-
H J
i det følgende betegnet forbindelse c og beskrevet i eksempel 5 i dansk patentansøgning nr. 2854/81.
5 Test A
Anti-Parkinson-aktivitet
Forbindelsernes anti-Parkinson-aktivitet blev bestemt ved at måle den centrale dopaminergiske stimulerende virkning af forbindelserne. En sådan virkning er indiceret ved induktion af kontra laterale rotationer 10 hos rotter, som er læderet unilateralt i de nigrostriatale områder med 6-hydroxydopamin, hvorved der induceres hypersensitivitet i de dopaminergiske receptorer. Metoden, er baseret på den ovennævnte metode beskrevet af U. Ungerstedt et al., Acta physiol, scand. 387 suppl. s. 66-93 (1971) og er i det væsentlige den samme som beskre-15 vet af J.M. Vigouret et al., Pharmacology 16, (Suppl. 1) 156-173 (1978), nemlig som følger:
Under bedøvelse med pentobarbital (NEMBUTAL), blev OFA hanrotter (140-160 g) placeret i en David-Kopf-stereotaxisk ramme. Der blev foretaget et sagittalt snit i huden, og det underliggende væv blev 20 skrabet for at blotlægge bregma. Der blev boret en 2 mm bred åbning +4,2 mm anteriort og 1 mm lateralt (højre) fra bregma, og en kanyle med en ydre diameter på 0,3 mm (2R2 nr. 3 hjertenål) blev indsat 7,5 mm dybt ind fra dura. En 4 μΙ opløsning af 6-hydroxydopamin-hydrochlorid (2 mg/ml 6-OHDA i saltvand med 0,2 mg/ml ascorbinsyre 25 som antioxidant) blev injiceret i den mediale substantia nigra i løbet af en periode på 2 minutter ved hjælp af en Hamilton-sprøjte drevet 17
DK 155004 B
af en "Agla" mikrometermiler. Kanylen blev derefter trukket ud, og såret blev lukket med klemmer. 1 uge senere blev dyrene behandlet med 0,25 mg/kg apomorfin subcutant, og det totale antal rotationer blev målt. Dyr, som responderede ved at dreje kontralateralt til 5 læsionssiden, blev udvalgt til yderligere eksperimenter. For at lette sammenligningen mellem forskellige forbindelser og mellem forskellige grupper dyr, blev antallet af rotationer for hvert dyr korrigeret ved hjælp af en faktor afledt af gennemsnitsværdien på 560 totale drejninger pr. dyr opnået fra 40 rotter injiceret med 0,25 mg/kg apomorfin 10 i.p. Dyrene blev anvendt tidligst 4 uger efter lædering og modtog derefter kun én behandling pr. uge. Registreringen af drejningerne blev udført ved observation og ved hjælp af en manuel tæller. Retningen af drejninger blev registreret i alle tilfælde.
Det totale antal drejninger er den mest signifikante parameter. Varig-15 heden af virkningen er også signifikant. Den maksimale intensitet af rotationer pr. minut blev endvidere bestemt. Der blev anvendt grupper på mindst 3 dyr.
De fremkomne resultater var som følger: 18
DK 155004 B
Tabel I
Forbindelse Dosis mg/kg Totalt antal Virkningsva- Maksimal inten- rotationer righed sitet pr. minut (timer) 5 _ i.p. administration forbindelse A og a A 0λ3 i.p. 103 7,0 2,9 a 0,3 i.p. 1375 7,0 5,7 A 1,0 i.p. 1870 7,0 8,8 10 p.o. administration forbindelse A og a a 1,0 p.o. 481 5,0 3,7 A 3,0 p.o. 295 7,0 2,0 a 3,0 p.o. 1374 7,0 9,6 A 5,0 p.o. 1281 7,0 5,1 15 A 10,0 p.o. 2288 7,0 8,7 a 10,0 p.o. 2190 7,0 8,0 i.p. administration forbindelse B og b b 0,1 i.p. 1157 4,0 11,1 b 0,3 i.p. 1060 7,0 4,3 20 B 1,0 i.p. 1398 6,0 10,2 b 1,0 i.p. 1769 7,0 6,0 i.p. og p.o. administration forbindelse C og c C 10,0 p.o. 158 2,0 4,0 c 1,0 i.p. 3259 7,0 12,2 25 _
Sammenligning af forbindelse A med forbindelse a I den lave dosis på 0,3 mg/kg i.p. er forbindelse A mindre aktiv end forbindelse a. Ved i.p. administration er forbindelse A totalt set ca.
3 gange svagere end forbindelse a indiceret ved, at forbindelse a har 30 signifikant aktivitet (over 1000 rotationer) ved 0,3 mg/kg. Imidlertid 19
DK 155004 B
er aktiviteten af forbindelse A ved 1,0 mg/kg sammenlignelig med aktiviteten af forbindelse a ved 0,3 mg/kg. Ved peroral administration, som er en mere praktisk administrationsform til daglig administration, har forbindelse A imidlertid omtrent den samme virkningsgrad 5 som forbindelse a, idet signifikant virkning af A ved 5 mg/kg peroralt svarer til virkningen af forbindelse a ved 3 mg/kg peroralt. Ved 10 mg/kg er forbindelse A en anelse kraftigere end forbindelse a.
Sammenligning af forbindelse B med forbindelse b
Forbindelse B gav i dosen 1,0 mg/kg i.p. en signifikant virkning, 10 som var en anelse svagere end virkningen af forbindelse b.
Totalt set svarer styrken af forbindelse A til styrken af forbindelse a og styrken af forbindelse B til styrken af forbindelse b ved denne test.
Resultaterne for forbindelse C og forbindelse c er anført, men der 15 kan ikke drages nogen sammenligning på grund af forskellige administrationsmåder og -doser.
Stereotypi hos rotter
Den dopaminergiske aktivitet bestemmes også ved måling af induktion af stereotypi hos rotter. Medens aktiviteten i Ungerstedt-dyremodellen 20 bestemmes på læderede dyr, som mangler dopamin, udføres stereotypitesten på sunde dyr. De fleste dopaminagonister inducerer stereotypi hos normale dyr. Denne abnorme adfærd har nogen lighed med bivirkninger såsom dyskinesi hos Parkinson-patienter (H.L. Klawans og R. Rubovits, 1972, J. Neurol. Transm. 33, 325). Følgelig kunne 25 en dopaminergisk forbindelse, som kun fremkalder lidt stereotyp adfærd, være særlig fordelagtig til behandling af Parkinsonisme. Stereotypi-testen bestemmes på rotter efter følgende standardprocedure: 20
DK 155004 B
OFA-Hanrotter (180-250 g) blev placeret i perspex cylindre med en diameter på 230 cm og med trådnetgulv. Efter 30 minutters tilvænning til buret blev dyrene injiceret subcutant med 30 mg/kg i.p. af forbindelserne og observeret med 30 minutters intervaller i 2 timer og 5 derefter med 60 minutters intervaller i i alt 7 timer. Der blev undersøgt 6 rotter på hvert dosisniveau. Graden af stereotyp adfærd blev bedømt under anvendelse af et pointsystem baseret på systemet beskrevet af Costalt et al., Euro. J. Pharmacol. (1972), 18, 83. Pointangivelserne og kriterierne var som følger: 10 1) intermitterende snusen af moderat intensitet; 2) vedblivende snusen, lejlighedsvis slikken; 3) markant slikken, lejlighedsvis til moderat biden; 4) intens og vedholdende biden.
Et højt pointantal indikerer dopaminergisk stereotypi, dvs. abnorm 15 motorisk adfærd. De opnåede resultater var som følger:
Tabel II
Forbindelse Dosis (mg/kg) Total aktivitet Maksimal Varighed (0-6 timer) aktivitet (timer) pr. rotte 20__ A 30 i.p. 15,5 2,7 6,0 a 30 i.p. 20,0 6,0 6,0 A 30 p.o. 4,8 2,0 3,0 a 30 p.o. 11,7 3,0 6,0 25 A 10 p.o. 2,7 2,0 3,0 B 30 i.p. 13,7 2,7 4 b 30 i.p. 20,8 3,0 4 (2/3 af dyrene døde) 30 C 30 i.p. 2,0 0,7 1,0 c 30 i.p. 22,3 3,0 6,0 21
DK 155004 B
Sammenligning af forbindelse A med forbindelse a I dosen 30 mg/kg i.p. har forbindelse A et lavere pointantal end forbindelse a. Virkningsvarigheden af begge forbindelser er den samme. Ved oral administration, som er den praktiske administrations-5 måde, inducerer forbindelse a en stereotypi, som er ca. 2,5 gange stærkere end forbindelse A. Endvidere er varigheden af stereotypi med forbindelse a 2 gange varigheden med forbindelse A.
Sammenligning af forbindelse B med forbindelse b
Forbindelse B har den samme varighed af stereotypi som forbindelse 10 b, men inducerer en stereotypi, som er signifikant svagere end den med forbindelse b inducerede stereotypi. Endvidere er forbindelse b mere toxisk for to dyr i den afprøvede dosis.
Sammenligning af forbindelse C med forbindelse c I den afprøvede dosis inducerer forbindelse c klart stærkere stereo-15 typi end forbindelse C med en stereotypivarighed, som er 6 gange virkningsvarigheden af forbindelse C.
Forbindelserne A, B og C inducerer mindre stereotypi end henholdsvis forbindelse a, b og c og forventes at fremkalde færre bivirkninger såsom dyskinesi hos mennesker end forbindelse a, b og c.
20 Test B
Antidepressiv aktivitet
Den antidepressive aktivitet af forbindelserne blev bestemt på konventionel måde ved at måle forbindelsernes evne til ved centrale catecholaminergiske mekanismer at inhibere reserpin-induceret 22
DK 155004 B
adfærdssedation (eller akinesi) hos mus. Metoden er i det væsentlige den samme som metoden beskrevet af J.M. Vigouret et al., Pharmacology 26 (Suppl. 1), 156-173 (1978), nemlig som følger: NMRI hanmus (18-25 g) i grupper på 10 blev injiceret med reserpin, 5 5 mg/kg i.p., 17 timer før subcutan administration af testforbindel serne (varighed af reserpininduceret akinesi var 24 timer). Akinesi blev bedømt 0,5, 1, 2, 3 og 5 timer efter administration af teststofferne. Antallet af mus, der udviste antagonisme for akinesi, dvs. som var i stand til at gå ned fra en med snor omvundet lodret stang på 10 koordineret måde, blev noteret. For hvert dosisniveau og for hvert tidsrum blev den procentuelle antagonisme af akinesi beregnet ved sammenligning af responserne fra kontroller (kun reserpin) og fra forsøgsdyrene (reserpin og forbindelse). ED^q blev beregnet med mindst tre doser af hver forbindelse for hver observationsperiode.
15 Standardafvigelserne for EDjq blev bestemt ved metoden beskrevet af Miller og Tainter, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57; 261-264, (1944).
De opnåede resultater var som følger:
Tabel III
ED5q mg/kg s.c.
20 Tid efter injektion (timer)
Akinesi 0,5 12 3 5 A 0,24 0,09 0,041 0,085 0,375 a 0,008 0,019 0,26 0,46 2,3 25 _
Sammenligning af forbindelse A med forbindelse a
Forbindelse A er uventet og signifikant længere virkende end forbindelse a med hensyn til reducering af akinesi. Efter 5 timer har den 6 gange aktiviteten af forbindelse a.
23
DK 155004 B
Test C
Aktivitet på centrale adrenergiske receptorer
Aktiviteten på centrale adrenergiske receptorer bestemmes ved cloni-dinbindingstesten in vitro. Det er kendt, at denne test afspejler en 5 forbindelses affinitet til non-adrenergiske bindingssteder (V. Prichard, D.C. et al., Mol. Pharmacol. 13 , 454/1977).
a) Præparering af hjernemembraner
Hanrotter (OFA-stamme, 120-200 g) blev dekapiteret, og hjernerne blev fjernet hurtigt, Hele hjernen eller visse regioner blev 10 homogeniseret i 30 sekunder i 40 volumener (vægt/ vol umen) iskold 50 mM tris-HCI-puffer (pH 7,4 ved 37°C) under anvendelse af en Polytron PT-20 ST med en indstilling på 7 (fuld skala svarer til 10).
Homogenisatet blev derefter centrifugeret ved 4°C og 48.000 g i 15 10 minutter. Pelletten blev resuspenderet i 40 volumener puffer (Polytron, 30 sekunder) og recentrifugeret under samme betingelser. Den resulterende pellet blev resuspenderet i puffer som indikeret for liganden. Der blev anvendt rottehjerne uden cerebellum.
20 b) Bindingsassay
Radioaktivt mærkede ligander og forskellige koncentrationer af teststoffer blev inkuberet med membransuspensionen, og inkube-ringen blev standset ved hurtig filtrering under anvendelse af Whatman GF/B-filtre under reduceret tryk. Filtrene blev vasket 25 tre gange med 5 ml iskold tris-puffer, og den tilbageværende radioaktivitet blev målt i en væskescintillationstæller. Specifik binding defineres som overskuddet af bundet radioaktivitet i forhold til blindværdier taget i nærværelse af en høj koncentration af umærket stof som anført. Der blev anvendt følgende assaybe-30 tingelser: 24
DK 155004 B
Ligand Membrankilde Specifik binding (koncentration) defineret ved 3 [ H] clonidin rottehjerne 1 μΜ 5 2 nM uden cerebellum clonidin ifølge metoden beskrevet af U. Prichard et al., i Mol. Pharmacol. 13, 454 (1977).
Resultaterne er udtrykt som IC^q (nmol), dvs. den koncentration, 10 der kræves for at inhibere den tritierede ligands binding med 50%.
Hvis IC5Q er lav, betyder det, at testforbindelsen har en stærk affinitet til bindingsstederne sammenlignet med den tritierede ligand.
Tabel IV
Clonidinbinding 15 IC50 (nmol) A 2050 a 31 B 1700 20 b - C 665 c
Resultatbedømmelse
Forbindelse a har en stærk affinitet til bindingsstederne for clonidin, 25 som er et kendt adrenergisk middel. Dets aktivitet er derfor ikke selektiv, idet det virker på såvel dopaminergiske steder som adrener-giske steder. I modsætning til forbindelse a, b og c har forbindelse 25
DK 155004 B
B, C og især forbindelse A en svag affinitet til clonidinbindingsste-derne og er derfor uventet mere selektive over for dopaminbindings-* stederne.
Cardiovaskulære forandringer 5 Eksperimenterne blev udført på voksne katte bedøvet med pentothal (50 mg/kg). Respiration blev styret med en fs^O/C^ (80%/20%)-blanding. FlaxediI (2 mg/kg i.v.) blev anvendt som muskelafslappende forbindelse. Dyrene blev præpareret ved indsætning af en tracheal-kanyle, blotlæggelse af begge carotidarterier og indsætning af en 10 polyvinylslange i en femoralarterie, en femoralvene og en jugularvene.
Den præganglioniske venstre sympatetiske nerve blev blottet og blev skåret kort i halsen. Et par platinelektroder blev lagt omkring nerven. Supramaksimal elektrisk stimulation blev påført ved hjælp af en Grass S44 stimulator, som afgav rektangulære impulser med en varig-15 hed på 1 millisekund, 3 V, 50 stød/sekund i 10 sekunder. Den venstre blinkhinde blev forbelastet med 2 g, og stimulationsinducerede sammentrækninger blev optegnet isometrisk ved hjælp af en kraftforskydningstransducer.
I en kontrolperiode på 1 eller 2 timer bestemtes de doser af noradre-20 nalin og isoprenalin, som var nødvendige for at give et submaksimalt respons i blodtryk og hjerterytme ved hurtig intravenøs injektion. Afhængigt af dyrenes individuelle sensitivitet var de anvendte doser for noradrenalin 0,25 eller 0,5 yg/kg, og doserne for isoprenalin var 0,06 og 0,12 yg/kg. Endvidere blev trykresponset på bilateral caro-25 tidocclusion med en varighed på 30 sekunder bestemt gentagne gange, blinkhinden blev stimuleret gentagne gange, og der blev taget adskillige elektrocardiogrammer. Efter at forholdene havde stabiliseret sig, og responserne på noradrenalin, isoprenalin og carotidocclusion var reproducerbare, blev testforbindelsen infunderet intravenøst med en 30 hastighed på 0,2 nl/minut og erstattede infusion af 0,9% NaCI, som var blevet givet med samme hastighed i kontrolperioden.
Stof i nfusionshastigheden var 0,24 ymol/kg/minut i de første 30 minutter og blev derefter øget til henholdsvis 1,44 ymol/kg/minut og 0,2 26
DK 155004 B
limol/kg/minut i de næste to 30-minutters perioder og endelig til 18,7 umol/kg/minut i de sidste 30-minutters perioder. For hver infusionsperiode blev blodtryk og hjerterytme optegnet, blinkhinden blev stimuleret, og der blev taget et EKG. I det 20. minut i hver infusi-5 onsperiode blev noradrenalin og i det 25. minut blev isoprenalin injiceret i det samme dosisniveau, som tidligere blev anvendt i kontrolperioden.
Ved afslutningen af hver infusionsperiode blev der udført bilateral carotidocclusion.
10 De opnåede resultater var som følger: 27
DK 155004 B
Tabel V
Cardiovaskulære virkninger på katte (narkose: pentothal) 3?
Ί I
.£ i ø ^
„p Έ β .· ? I
- °\ } * Έ & Si
"O
\ o * § ·{ £ £ i S'4- -¾ * o c ® * ro - £ O ω 0N° > « ^ g ^ « _ ° σι I C 3! ™ +, C c £ Έ 3 o -c g 2 5 ^ ® Μ Ό u £ *- £ ro o λ: S ·υ o c 5 c t-£ o _c ro ™ j_
. TJ 0} — (U ^ S- <D O- (H
} 5 ίΐ ! ° i = - j !!
Ti ro ^"o λ»·-1- m tu s_ -C c
·- £ i ° JB T Έ =0)+; * O
-Ω C "O +1 t- m"D *7» C ^ C
o 3 — o .2» S c υ Έ £ — — i£ χ co .S x o: (ti O "o £fl 03 ΤΑ 0,24 -5,3 -12,7 +44 -14 +5,0 +4,8 5 a 0,24 -28 -14 +37 -53 -23 -1 A 1,44 -8,4 -19,2 +58 -32 +11 +4,8 a 1,44 -25 -22 +100 -59 +3 +5 A 7,44 -2,6 -21,2 +80 +32 +4 +34 a 7,44 -20 -25 +139 -96 +23 +62 10 A 37,44 +10,0 -22,6 +58 -29 +11 +239 a 37,44 +1 -43 +63 -90 -66 +98 28
DK 155004 B
Res u Itatvu rderi ng
Eksperimenterne på det cardiovaskulære system bekræfter, at forbindelse A tolereres bedre end forbindelse a.
I modsætning til forbindelse a udviser forbindelse A praktisk taget 5 ingen indflydelse på blodtrykket, og tendensen til at sænke hjerterytmen er mindre udtalt. Endvidere giver forbindelse A mindre forandring i reaktionen på noradrenalin og occlusion af carotidarterierne end forbindelse a. Ved reaktionen over for isoproterenol, potentierer forbindelse a i den kumulative dosis på 37,44 vg/kg signifikant det 10 med isoproterenol inducerede blodtryksfald, hvilket indikerer en perifer adrenergisk virkning af forbindelsen, medens forbindelse A er fri for en sådan virkning, hvorfor forbindelse A uventet ikke har nogen signifikant indflydelse på reaktionen på isoproterenol. Disse resultater bekræftes også af de på blinkhindespændingen udviste 15 virkninger, eftersom forbindelser, som ikke har nogen indflydelse på blodtryksfaldet og således ikke har nogen adrenergisk virkning, forøger hindens spænding. I denne henseende forøger forbindelse A blinkhindens spænding i den kumulative dosis på 37,44 ug/kg, hvilket er det dobbelte af virkningen af forbindelse a. Forbindelse A kan 20 derfor anses for at have en bedre tolerance end forbindelse a, fx mindre uønsket virkning på det cardiovaskulære system.
Prolactinsekretionsinhiberende virkning
Forbindelserne virkning ved inhibering af prolactinsekretion blev bestemt på konventionel måde ved måling af forbindelsernes evne til 25 ved subcutan administration at inhibere implantation i rotter som beskrevet af E. Fliickiger et al., i Experientia, 34, 1330-1332 (1978).
Voksne proøstrusrotter (Ivanovas-stamme) blev bragt sammen med hanner med påvist frugtbarhed. Den næste morgen (dag 1) blev de sperm-positive hunner tilfældigt fordelt i de forskellige behandlings-30 grupper (10 dyr pr. gruppe). På dag 5 blev en enkelt dosis af stoffet injiceret subcutant.
29
DK 155004 B
Rotterne blev aflivet på dag 5 og obduceret. Uteri blev undersøgt for fostre eller implantationssteder stammende fra befrugtede æg. Hvis der ikke blev fundet nogen, blev ægimplantation bedømt til at have været inhiberet. Resultaterne var således af typen "alt eller intet".
5 Den nødvendige dosis for at inhibere implantation i 50% af dyrene blev beregnet (ED^q).
Tabel VI
Forbindelse Implantationsinhibering ED50 mg/kg s.c.
10 _ A 0,87 a 0,034
Bedømmelse af resultater 15 Forbindelse A er uventet mindre kraftig end forbindelse a. Denne svage aktivitet bekræfter, at forbindelse A har mere specifik aktivitet på den nigrostriatale nervebane end forbindelse a og derfor mindre aktivitet associeret med det endocrinologiske system.
Emesis 20 Emetisk virkning blev bestemt på konventionel måde ved at bestemme de afprøvede forbindelsers evne til at fremkalde opkastning hos hunde efter administration i en dosis på 1-1000 vg/kg i.v. ED^Q-Værdien, dvs. den dosis, som forårsager opkastning hos 50% af dyrene, er som følger:
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-te- trahydro-dibenz[cd,f]indol med den almene formel I ?1 OH /¾. —"‘r3 hvor R.j er C-j^-alkyl, R2 er hydrogen, C-j_.|Q-alkyl, Cgy-cycloalkyl eller Cgy-cycloalkyl-C-j^-alkyl og R^ er C^ ^-alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, 20 kendetegnet ved, at . DK 155004 B ethergrupperne Z i en (4R*,5aS*)-forbindelse med den almene formel II h hvor R^, R2 og R^ er som ovenfor defineret, og radikalerne Z er ens eller forskellige C-j^-alkoxygrupper, spaltes fra, og forbindelsen med 5 den almene formel I udvindes som sådan eller som et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af forbindelsen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor R2 er C.j^-alkyl og R^ er C^ ^-alkyl som et racemat eller som den 10 optiske (4S,5aR)-isomer, eller et syreadditionssalt af racematet eller isomeren.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-te-trahydro-2-methyl-9,10-dihydroxy-4,5-di-n-propyl-dibenz[cd,f]indol 15 eller et syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse i race-misk form eller som et syreadditionssalt af forbindelsen.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse i form af en optisk isomer eller som et syreadditionssalt af forbindelsen.
5 Forbindelserne kan indgives i form af farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Disse saltformer udviser samme virkningsgrad som de fri baseformer. Den foreliggende opfindelse muliggør også et farmaceutisk præparat, der omfatter en forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge op-10 findelsen, eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel diluent eller bærer. Disse præparater kan formuleres på konventionel måde og kan fx være en opløsning, en kapsel eller en tablet.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse i form af den optiske (4S,5aR)-isomer eller et syreadditionssalt deraf. DK 155004 B
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (4S,5aR)-5-ethyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]-indol, (4S,5aR)-4,5/5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxy-2-methyl-4,5-di-5 n-propyldibenz[cd,f]indol eller et syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH223182 | 1982-04-13 | ||
| CH2231/82A CH647507A5 (de) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | Heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese verbindungen enthalten. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK160583D0 DK160583D0 (da) | 1983-04-12 |
| DK160583A DK160583A (da) | 1983-10-14 |
| DK155004B true DK155004B (da) | 1989-01-23 |
| DK155004C DK155004C (da) | 1989-06-19 |
Family
ID=4228931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK160583A DK155004C (da) | 1982-04-13 | 1983-04-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz-(cd,f)indolderivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602032A (da) |
| JP (1) | JPS58189147A (da) |
| AU (1) | AU574325B2 (da) |
| BE (1) | BE896389A (da) |
| CA (1) | CA1194028A (da) |
| CH (1) | CH647507A5 (da) |
| CY (1) | CY1454A (da) |
| DE (1) | DE3312420A1 (da) |
| DK (1) | DK155004C (da) |
| ES (1) | ES521397A0 (da) |
| FI (1) | FI78072C (da) |
| FR (1) | FR2524882B1 (da) |
| GB (1) | GB2118185B (da) |
| HK (1) | HK105488A (da) |
| HU (1) | HU191519B (da) |
| IE (1) | IE55262B1 (da) |
| IL (1) | IL68354A0 (da) |
| IT (1) | IT1197627B (da) |
| KE (1) | KE3825A (da) |
| MY (1) | MY8700794A (da) |
| NL (1) | NL8301238A (da) |
| NZ (1) | NZ203842A (da) |
| PH (1) | PH23515A (da) |
| PT (1) | PT76529B (da) |
| SE (1) | SE453664B (da) |
| SG (1) | SG56988G (da) |
| ZA (1) | ZA832599B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4795759A (en) * | 1985-07-27 | 1989-01-03 | Sandoz Ltd. | Use of dibenz(CD,F)indoles |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE877169C (de) * | 1942-02-10 | 1953-05-21 | Siemens Ag | Amplitudenabhaengiges Netzwerk in Form einer Brueckenschaltung, insbesondere zum Schutz von Messinstrumenten gegen UEberstroeme |
| DK249379A (da) * | 1978-06-23 | 1980-01-22 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af phenanthrenderivater |
| FI75153C (fi) * | 1980-06-27 | 1988-05-09 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. |
| BE889324A (fr) * | 1980-06-27 | 1981-12-22 | Sandoz Sa | Nouveaux derives du dibenz(cd,f)indole, leur preparation et leur application comme medicaments |
-
1982
- 1982-04-13 CH CH2231/82A patent/CH647507A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-06 FI FI831166A patent/FI78072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 DE DE19833312420 patent/DE3312420A1/de not_active Ceased
- 1983-04-07 BE BE1/10753A patent/BE896389A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 FR FR8305824A patent/FR2524882B1/fr not_active Expired
- 1983-04-08 NL NL8301238A patent/NL8301238A/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-11 GB GB08309728A patent/GB2118185B/en not_active Expired
- 1983-04-11 CA CA000425608A patent/CA1194028A/en not_active Expired
- 1983-04-11 NZ NZ203842A patent/NZ203842A/en unknown
- 1983-04-11 PT PT76529A patent/PT76529B/pt unknown
- 1983-04-11 IL IL68354A patent/IL68354A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 SE SE8302034A patent/SE453664B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 IE IE829/83A patent/IE55262B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 AU AU13439/83A patent/AU574325B2/en not_active Ceased
- 1983-04-12 ES ES521397A patent/ES521397A0/es active Granted
- 1983-04-12 HU HU831272A patent/HU191519B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 JP JP58064413A patent/JPS58189147A/ja active Granted
- 1983-04-12 PH PH28764A patent/PH23515A/en unknown
- 1983-04-12 DK DK160583A patent/DK155004C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-13 ZA ZA832599A patent/ZA832599B/xx unknown
- 1983-04-13 IT IT48098/83A patent/IT1197627B/it active
-
1984
- 1984-12-19 US US06/683,378 patent/US4602032A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY794/87A patent/MY8700794A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-29 SG SG569/88A patent/SG56988G/en unknown
- 1988-09-08 KE KE3825A patent/KE3825A/xx unknown
- 1988-12-29 HK HK1054/88A patent/HK105488A/xx unknown
-
1989
- 1989-07-21 CY CY1454A patent/CY1454A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175839B1 (da) | Forbindelser af typen 6H-benzfuro[3a,3,-ef][2]benzazepin samt anvendelse af disse til behandling af Alzheimer's syge | |
| US5750701A (en) | Heterocyclic ethanolamine derivatives with β-adrenoreceptor agonistic activity | |
| NO175309B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme tricykliske, nitrogenholdige forbindelser | |
| JPH0419221B2 (da) | ||
| Wikstroem et al. | Monophenolic octahydrobenzo [f] quinolines: central dopamine-and serotonin-receptor stimulating activity | |
| CA1264741A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists | |
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| DK155004B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz-(cd,f)indolderivater | |
| AU616543B2 (en) | {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| EA003991B1 (ru) | Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения | |
| FI75153C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. | |
| EP2784077B1 (en) | Norepinephrine and selective serotonin receptor blocker and use thereof | |
| NO138804B (no) | Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| JPS5925395A (ja) | ９−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 | |
| DE69004455T2 (de) | Alpha-adrenergene Rezeptor-Antagonisten. | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| JPH037229A (ja) | 脳神経機能改善剤 | |
| US8669250B2 (en) | Derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products | |
| SU1398771A3 (ru) | Способ получени замещенных бензамидов | |
| CZ326898A3 (cs) | Deriváty 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)methyl]-8-a-zabicyklo[3,2,1]oktanu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který tyto deriváty obsahuje | |
| JPH11504616A (ja) | ジベンズ［ｃｄ，ｆ］インドール誘導体 | |
| US20060223824A1 (en) | Serotonergic agents | |
| JPH05230057A (ja) | 光学活性インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とする制吐剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |