SU1398771A3 - Способ получени замещенных бензамидов - Google Patents

Способ получени замещенных бензамидов Download PDF

Info

Publication number
SU1398771A3
SU1398771A3 SU864027330A SU4027330A SU1398771A3 SU 1398771 A3 SU1398771 A3 SU 1398771A3 SU 864027330 A SU864027330 A SU 864027330A SU 4027330 A SU4027330 A SU 4027330A SU 1398771 A3 SU1398771 A3 SU 1398771A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
singlet
mixture
amino
mmol
chloro
Prior art date
Application number
SU864027330A
Other languages
English (en)
Inventor
Монкович Иво
Виллнер Дэвид
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) filed Critical Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1398771A3 publication Critical patent/SU1398771A3/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных аминокислот, в частности способа получени  замещенных бензамидов (БЗ) общей формулы I: CHt CCl-C(NH4 CH-C(OA)C-C(0)-NH-(CH,2)-N(C,,H5)j, где ,-C(R)-CH, , -СН,,-СН(ОН) R(NOH), (NOCH3), которые могут быть использованы дл  лечени  эмези- . са, вызэанногр химиотерапией. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез БЗ ведут из соединени  формулы (I), где вместо -ОА-группа -ОН, и хлорацетона в среде инертного растворител . Полученное соединение обрабатьшают , H-jNOCHg или NaBH. Новые БЗ позвол ют вы вить соединени , способные замещать радиоактивньш спипероновый лиганд, т.е. соединени , про вл ющие аффинность по отношению к допами- нергичным (D,) рецепторам (доза 1000 нМ). БЗ оказьшают антагонистичное действие на эмезис, вызванный апоморфином (доза Т 3 мг/кг) , цис- плантином (3 мг/кг), обеспечива  95- 100%-ный эффект без побочных действий. 1 табл. i СУ) со со 00 1

Description

04
Изобретение относитс  к химии азотсодержащих соединений, а именно к способу получени  замещенных баз- амидов общей формулы
/CzHs CONHCHaCB gKf
.А-СН2С-СВ;з,Ш2Ш-СНч
: г Jа
Rон
К-КОН,КОСНз;:
;которые могут быть пригодны дл  лече- |ни  эмезиса, в частности дл  лечени  эмезиса, вызванного химиотерапией.
Целью изобретени   вл етс  разработка доступного способа получени  замещенных бензамидов общей формулы, которые обладают высокой антиэмети- ;ческой эффективностью.
Пример 1. 4-Амино-5-хлор-К- - 2-(диэтиламино) этн)т -2-оксибензамид
А, Хлористоводородна  соль 4-амино -5-хлор-Ы- 2-(диэтиламино)-этил -2- оксибвизамида.
К охлажденной ниже IО перемешиваемой суспензии гидрид,а натри  (57,44 г; концентраци  60%; 436 моль) в диметилформамиде (Т275 мл) по капл м прибавл ют холодньн раствор этан- |тиола (89,22 г; 1,436 моль) и диметил |формамида (250 мл). После окончани  выделени  водорода прибавл ют 4-ами- но-5-хлор-К-{ 2-(диэтиламино) метоксибензамид (287,0 г; 0,957 моль) (получен в соответствии с патентом США № 3357978, 1965) и смесь нагревают на масл ной бане при 100-105 С в течение 90 мин. Растворитель удал ют под вакуумом и остаток обрабатывают смесью хлористого метилена (800 мл) и воды (400 мл). Водный слой промывают еще одной порцией хлористого метилена и соединенные органические экстракты отмьшают водой (150 мл). Соединенные водные фазы охлаждают на лед ной бане и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (200 мл). Через 20 мин осадок собирают фильтрованием, быстро отсасывают на фильтре, суспендируют в метаноле (500 мл) и снова фильтруют. Продутст
0
s
0
5
5 0 5 Q
сушат под вакуумом и получают 302,3 г (98%) целевого соединени  в виде светло-бежевого твердого соединени , т.пл. 235-237°С.
Найдено, %: С 47,67; Н 6,73; N 12,84; С1 21,43.
Вычислено, %: С 48,46; Н 6,57; N 13,04; С1 22,0.
В. 4-Амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но) этил |-2-оксибензамид.
К перемешиваемой концентрированной гидроокиси аммони  (6 мл) прибавл ют хлористоводородную соль 4-амино- -5-хлор-Н- 2-(диэтиламино)этилЗ 2 - оксибензамида (3,0 г; 0,0093 моль) и смесь перемешивают еще в течение 5 мин, после чего прибавл ют 3-4 мл воды и перемешивают еще 5 мин. После фильтровани  твердое соединение два л раза промьтают водой порци ми по 3 мл и после высушивани  получают 2,37 г целевого соединени , т.пл. 134-136 С. В ЯМР-спектре (90 МГц), записанном в CDClj, наблюдаютс  следующие резо- нансы 8 : 7,26 (синглет, 1Н); 6,90 (синг лет, 1Н); 6,14 (синглет, 1Н); 4,39 (синглет, 2Н); 3,40 (синглет, 2Н); 2,60 (мультиплет, 6Н); 1,06
(триплет, 6Н).
П р и м е р 2 (препаративньй). 4-Амино-5-хлор-Н-| 2-(диэтиламино) - . этилт 2-оксибензамид (друга  методика ) .
Смесь 4-амино-5-хлор-Н- 2-(диэтил- амино)этш1 -2-метоксибензамида (29,5 г; 0,1 моль), гидроокиси натри  (в таблетках) (4,0 г; 0,1 моль) и 1,2-пропандиола (70 мл) перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают INHC1 (100 мл) и снова концентрируют под вакуумом. Остаток хроматогра- фируют на силикагеле с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (90), метанол (10), аммиак (0,5). Соответствующие фракции соедин ют и концентрируют под вакуумом , остаток кристаллизуют из диэти- лового эфира и получают 9,3 г порошка . Его раствор ют в гор чей воде и раствор фильтруют через активированный уголь. Фильтрат охлаждают, фильтруют и получают 6,7 г целевого соединени , имеющего рыжевато-коричневый цвет, т.пл. 126-127 С (по данным патента . США № 3357978 т.пл. 160 С).
Найдено, %: С 56,44; Н 7,15; N 14,65.
C,,HioClN,Oa
Вычислено, %: С 54,64; Н 7,05; N 14,70.
Тетра-н-бутиламмониева  соль 4-амй но-5-хлор-Н- 2-(диэтиламино) оксибензамида.
Раствор хлористоводородной соли 4-амино-5-хлор-Н- 2-(диэтиламино)- этил1-2-оксибезамида (Юг; 0,031 ммоль и 5 г гидроокиси натри  в 100 мл воды при перемешивании обрабатьгоают гидросульфатом тетра-н-бутиламмони  (10,6 г; 0,031 ммоль). Кристаллы собирают , промывают водой и сушат (14,7 г; 87%). Перекристаллизацией из этилаце- тата получают целевое соединение, содержащее 0,5 моль воды, т.пл. 136,5- 138,5 С,
Найдено, %: С 65,06;.Н 10,42; N 10,40; 1,41.
0,
N
К перемешиваемой суспензии гидрида натри  (40 мг; 60%; 1 ммоль, промыт н-пентаном) в ДМФ (2 мл) прибавл ют 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)(2-пропанол-1-ил)оксибенз- амид, полученный в примере 5 (0,349 г 1 ммоль), в атмосфере азота. Смесь перемешивают до прекращени  выделени  водорода, после чего прибавл ют иодо- метан (0,07 мл; 160 мг; 1,1 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Смесь обрабатывают смесью воды и хлористого .метилена, органическую фазу промывают водой, сушат, концентрируют и остаток хроматографи- руют на дезактивированной двуокиси кремни  с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (100), метанол (4,5), аммиак (О,5). Соответствующие фракции соедин ют и получают 160 мг целевого
Вычислено, %: С 65,95; Н 10,53; 10,44; H.jO 1,71. ,
Пример 4-Амино-5-хлор-Ы- соединени  в виде густого масла. Б 1,. ™- ° ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, наблюда- -Ш1 )оксибензамид.
ютс  следующие резонансы, и : 8,24 (синглет, наложенный на широкий син- глет, 2Н); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц, 1Н); 4,44 (синглет , 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗН); 1,6 (дублет, 1Г 5,4 Гц, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н).
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтш1- амино)этил1-2-оксибензамида (5,0 г;
16 ммоль) и карбоната кали  (10,62 г; 77 ммоль) в ДМФ (25 мл) прибавл ют хлорацетон (2,32 г; 90%; 22 ммоль) и смесь энергично перемешивают в течение 5 ч, после чего выливают в во- 40 ду (130 мл), фильтруют и после высушивани  получают 4,57 г сырого продукта . Его раствор ют в хлористом метилене, фильтруют через короткую
ютс  следующие резонансы, и : 8,24 (синглет, наложенный на широкий син- глет, 2Н); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц, 1Н); 4,44 (синглет , 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗН); 1,6 (дублет, 1Г 5,4 Гц, ЗН); 1,0 ( триплет, 6Н).
В. Гидрохлорид-4-амино-2-(бутан-2- он-З-ил)окси-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)этил бензамида.
К перемешиваемой суспензии гидроворонку с окисью алюмини , затем кон- 45 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтил центрируют, перекристаллизовьшают ос- амино) этил -2-оксибензамида (1,94 г; таток из толуола и получают 4,16 г 6 ммоль) и карбоната кали  (4,16 г; (78%) целевого продукта в виде бело- 30 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавл ют го твердого соединени , т.пл. 105- 106,5 С. Методом ЯМ (90 МГц) в CDC1-) получают следующие резонансы , 5: 8,44 (синглет, Ш); 8,24 (синглет , 1Н); 6,16 (синГлет, 1Н); 4,72 (синглет, 2Н); 4,4 (синглет, 2Н); 3,6 (мультиплет, 2Н); 2,68 (мультиплет , 6Н); 2,28 (синглет, ЗН); 1,08 (триплет, 6Н).
Найдено, %: С 56,14; Н 6,97; N 12,29; С1 10,29.
З-хлор-2-бутанон (0,95 г; 8,9 ммоль), 50 смесь перемешивают в течение 3 ч, выливают в воду и экстрагируют, хлористым метиленом. Экстракт промьшают водой, сушат и концентрируют под ваку умом. Остаток раствор ют в 1-пропано- gc ле, обрабатывают 1н.хлористоводородной кислотой и после концентрирова- ни  получают масл нистый -остаток. Его кристаллизуют из ацетона, продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола
0 5 0
С
,6C24C1N,0,
5
Вычислено, %: С 56,21; Н 7,08; N 12,29; С1 10,37.
Пример2.А. 4-Лмино-2-(бу- тан-2-он-3-ил)окси-5-хлор-Ы- 2-(ди- этиламино)этил бенэамид,
К перемешиваемой суспензии гидрида натри  (40 мг; 60%; 1 ммоль, промыт н-пентаном) в ДМФ (2 мл) прибавл ют 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)(2-пропанол-1-ил)оксибенз- амид, полученный в примере 5 (0,349 г; 1 ммоль), в атмосфере азота. Смесь перемешивают до прекращени  выделени  водорода, после чего прибавл ют иодо- метан (0,07 мл; 160 мг; 1,1 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Смесь обрабатывают смесью воды и хлористого .метилена, органическую фазу промывают водой, сушат, концентрируют и остаток хроматографи- руют на дезактивированной двуокиси кремни  с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (100), метанол (4,5), аммиак (О,5). Соответствующие фракции соедин ют и получают 160 мг целевого
соединени  в виде густого масла. Б ° ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, наблюдаютс  следующие резонансы, и : 8,24 (синглет, наложенный на широкий син- глет, 2Н); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц, 1Н); 4,44 (синглет , 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗН); 1,6 (дублет, 1Г 5,4 Гц, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н).
В. Гидрохлорид-4-амино-2-(бутан-2- он-З-ил)окси-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)этил бензамида.
К перемешиваемой суспензии гидро °Р 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтил амино) этил -2-оксибензамида (1,94 г; 6 ммоль) и карбоната кали  (4,16 г; 30 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавл ют
З-хлор-2-бутанон (0,95 г; 8,9 ммоль), смесь перемешивают в течение 3 ч, выливают в воду и экстрагируют, хлористым метиленом. Экстракт промьшают водой, сушат и концентрируют под вакуумом . Остаток раствор ют в 1-пропано- ле, обрабатывают 1н.хлористоводородной кислотой и после концентрирова- ни  получают масл нистый -остаток. Его кристаллизуют из ацетона, продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола
И получают целевое, соединение в форме полугидрата, т.пл. 98 С.
Найдено, %: С 51,26; Н 6,86; N 10,51; С1 17,38.
С ,7 2 НС1 0,
Вычислено, %: С 5,00; Н 6,80; N 10,50; С1 17,71.
С. Гидрохлорид 4-амино-2-(бутан- -2-он-3-он-3-ил)окси-5-хлор-Ы-Г2-.(ди
-I
этиламино)этил бензамида.
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 4-амино-5-хлор-М- 2-(диэтил- амино)этилЗ-2-оксибензамида (19,4 г; 60 ммоль), карбоната кали  (41,6 г; 0,3 моль) и иодида натри  (10 г) в ДМФ (100 мл) прибавл ют З-хлор-2-бу- танон (9,5 г; 89 ммоль) и смесь интенсивно перемешивают и нагревают пр 70-80 С в течение 2 ч, после чего охлаждают и обрабатывают смесью воды и хлористого метилена. Органическую фазу промьгоают водой,, сушат и концентрируют . Остаток обрабатывают 2 н хлористоводородной кислотой, азео- тропно высушивают с н-пропанолом, . кристаллизуют из ацетона и получают 19,0 г (81%) целевого соединени , т.пл. 177-179°С.
П р и м е р 3. 4-Амино-5-хлор- -N- 2- (диэтиламино) этил -2- | (3-ме- тил) -5-гексен-2-он-3--ил оксибензамид
К перемешиваемой суспензии гидрида натри  (0,2 г; 60%; 5 ммоль, про
30 си эт11лацетата и н-пентана и получают 0,58 г (56%) целевого соединени , содержащего 0,25 моль кристалло гидратнОй воды, т.пл. 112-113 С. В ЯМР 9,16 (синглет, Ш); 8,32 (син-
мыт н-пентаном) в ДМФ (10 мл) по кап- 3,5 глет, Ш); 6,36 (синглет, 1Н); 4,72 ;л м прибавл ют раствор 4-амино-2-(бу- (синглет, 2Н); 4,36 (синглет, 2Н); |тан-2-он-3-ил)окси-5-хлор-К- 2-(ди|этиламино )этил|бензамида(1,78 г; ;5 ммоль) в ДМФ (10 мл). После прекращени  вьщелени  водорода прибавл ют аллибромид (690 мг; 5,7 ммоль) и смесь перемешивают в течение 72 ч, после чего обрабатывают смесью воды и хлористого метилена. Органич ескую фазу промьгоают водой, сушат и концентрируют . Остаток хроматографируют на дезактивированной двуокиси кремни  с использованием смеси хлористого метилена (100), метанола (4) и аммиака
3,68 (мультиплет, 2Н); 2,68 (мульти плет 6Н); 1,92 (синглет, накладьюаю- щийс  на широкое поглощение, 4Н); 40 1,12 (триплет, 6Н).
Найдено, %: С 53,18; Н 7,01; N 15,36; С1 9,52.
C,gH jClN40, l/4H,,0 Вычислено, %:С53,18;Н7,11; 45 N 15,50; С1 9,80.
Приме р 5. 4-Амино-5-хлор- N- 2-(диэтиламино)этил -2-(2-меток сиимино)пропан-1-ил оксибензамид. Воспроизвод т общую методику по
(мультиплет, 4Н); 4,38 (широкий син- глет, 2Н); 3,58 (мультиплет, 2Н); 3,0-2,3 (мультиплет, 8Н); 2,28 (сингл ет, ЗН); 1,62 (синглет, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н)-.
Найдено, %: С 60,34; Н 7,67; 10,54.
N
C2oH3oClN,0,
Вычислено, %; С 60,67; Н,7,6В; N 10,61.
П р и м е р 4, 4-Амино-5-хлор- (диэтиламино) этил -2- (2-окси- имино)пропан-1-шт оксибензамида.
Смесь 4-амино-5-хлор-К- 2-(диэтиламино ) (пропанон-1 -ил) оксибензамида (1,0 г; 2,9 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,3 г; 4,3 ммоль) в метаноле (20 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатьгоают смесью в.одного раствора карбоната натри  и хлористого метилена. Органическую фазу сушат, концентрируют, остаток раствор ют в метаноле, обрабатывают активированным углем и фильтруют . Фильтрат концентрируют под вакуумом , остаток кристаллизуют из смеси эт11лацетата и н-пентана и получают 0,58 г (56%) целевого соединени , содержащего 0,25 моль кристалло- гидратнОй воды, т.пл. 112-113 С. В ЯМР 9,16 (синглет, Ш); 8,32 (син-
глет, Ш); 6,36 (синглет, 1Н); 4,72 (синглет, 2Н); 4,36 (синглет, 2Н);
3,5 глет, Ш); 6,36 (синглет, 1Н); 4,72 (синглет, 2Н); 4,36 (синглет, 2Н);
3,68 (мультиплет, 2Н); 2,68 (мультиплет 6Н); 1,92 (синглет, накладьюаю- щийс  на широкое поглощение, 4Н); 40 1,12 (триплет, 6Н).
Найдено, %: С 53,18; Н 7,01; N 15,36; С1 9,52.
C,gH jClN40, l/4H,,0 Вычислено, %:С53,18;Н7,11; 45 N 15,50; С1 9,80.
Приме р 5. 4-Амино-5-хлор- N- 2-(диэтиламино)этил -2-(2-меток- сиимино)пропан-1-ил оксибензамид. Воспроизвод т общую методику по
(0,5). Соответствующие фракции соеди- gg примеру 4 за исключением того, что
н ют и получают 0,58 г сырого продукта в виде густого масла. Его кристаллизуют из диэтилового эфира и получают целевой продукт в виде.белого твердого соединени , т.пл. 139-140°С. В ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, наблюдаютс  следующие резонансы, S : 8,24 (синглет, Ш); 8,0 (широкий синглет, 1Н); 5,92 (синглет, Ш); 5,9-5,0
использованный гидрохлорид гидрокси амина замен ют на гидрохлорид меток сиамина и провод т реакцию при комнатной температуре (16 ч), получа  55 целевой продукт с.выходом 70% в вид белого твердого соединени , т.пл. 121-123°С, из смеси хлористый мети- лен-н-пе 1тан, ЯМР-спектр (90 МГц) в CDC1} аналогичен спектру в примере
использованный гидрохлорид гидрокси- амина замен ют на гидрохлорид меток- сиамина и провод т реакцию при комнатной температуре (16 ч), получа  55 целевой продукт с.выходом 70% в виде белого твердого соединени , т.пл. 121-123°С, из смеси хлористый мети- лен-н-пе 1тан, ЯМР-спектр (90 МГц) в CDC1} аналогичен спектру в примере
10, и имеет дополнительньй синглет при 3,92 (ЗН).
Найдено; %: С 54,69; Н 7,48; N 14,92; С1 9,47.
С„ Н„С1К40,
водой, сушат, концентрируют и остаток раздел ют хроматографически на дезактивированном силикагеле, использу  в качестве растворител  смесь хлористого метилена (100), метанола (4) и аммиака (0,5). Подход щие фракции объедин ют и получают 1,14 г свободного основани . Это вещество раствоВычислено , %: С 55,05; Н 7,34; N 15,11; С1 9,56.
П р и м е р 6. 4-Aминo-5-xлop-N- 2- (диэтш1амино) (2-оксипро- 10 р ют в пропаноле- и обрабатывают пан-1-ил)оксибензамид.7 мл двухнормальной сол ной кислоты.
Смесь 4-амино-5- хлср-М- 2-(диэтил- после чего концентрируют и получают амино)(2-пропанон-1-ил)окси- масл нистый остаток. Последний крис- бенэамида (1,28 г; 3,7 ммоль) и бор- таллизуют из смеси ацетона с эфиром гидрида натри  (80 мг, 2, 1 ммоль) 15 и продукт перекристаллизовьшают из
пропанола-2, получа  0,53 г указанного соединени  с т.пл. 171-173 0. В спектре 5IMP (90 МГц) в D.,0 наблюдав абсолютированном этаноле (15 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего прибавл ют дополнительно 50 мг (1,3 ммоль)
лись следующие резонансы,
7,88
боргидрида натри  и кип т т с обрат- 20 (синглет, 1Н); 6,42 (с, 1Н); 6,12ным холодильником в течение 10 мин. Смесь подкисл ют 2н. НС1 и концентрируют под вакуумом. Остаток обрабаты- вают смесью воды и диэтилового эфира и эфирный слой отбрасьшают. Водный 25 слой подщелачивают карбонатом натри , твердое соединение отфильтровьюают и 0,80 г (77%) целевого соединени , т.пл. 149-150 с. В ЯМР- спектре (90 МГц) в CDClj наблюдаютс  30 N следующие резонансы, S : 8,48 (широкий синглет, 1Н); 8,16 (синглет, 1Н); 6,28 (синглет, Н); 4,4-3,4 (мульти- плет, 7Н); 2,64 (мультиплет, 6Н); 1,26 (дублет,Г 7,5 Гц, ЗН); 1,08 (триплет, ЗН).
Найдено, %: С 56,08; Н 7,65; N 12,05; С1 9, 80.
C,gH,gClN,0,
Вычислено, %: С 55,88; Н 7,62; N 12,22; С1 10,31.
П р и м е р 7. 4-Амино-5-хлор- (диэтиламино)(5-гексен- -2-он-З-ил)оксибензамидгидрохлорид.
В суспензию гидрида натри  (400 мг; 60%-ный, 10 ммоль, промыт н-пентаном) в диметилформамиде (10мл) при премешивании добавл ют 4-амино4 ,88 (мультиплет, ЗН); 3,76 (широк дублет, 2Н); 3,28 (м, 6Н); 2,88 (ш триплет, 2Н); 2,4 (с, ЗН); 1,35 (т плет, 6Н) .
Найдено, %: С 54,22; Н 7,11;
N 9,90; С1 16,51.
C,,H,,C1,N,0,
Вычислено, %: С 54,55; Н 6,99;
0,04; С1 16,95.
П р и м е р 8. 4-Амино-5-хлор- (диэтшlaминo)этилJ-2-(2-гидpo имино-бут-3-ил)оксибензамид.
35 Раствор гидрохлорида 4-амино-2бyтaнoн-3-ил )oкcи-5-xлop-N-f2-(диэтиламино )этил бензамид (1,14 г; 2,9 ммоль), полученного по примеру 2С, и гидрохлорида гидрокснламина
40 (0,3 г; 4,3 ммоль) в 20 мл метилов го спирта кип -т  т с обратным холодильником в течение 15 мин. Раство ритель вьтаривают, и остаток распр дел ют между хлористым метиленом и
45 насьщенным раствором карбоната нат ри . Органическую фазу промывают в дой, сушат и растворитель вьтарива Остаток кристаллизуетс  из этилаце та и петролейного эфира, дава  ука
-5-хлор-К- 2-(диэтиламино) -(2-пропан-1-ил)-оксибензамид (3,4 г; 50 занное в заголовке вещество, т.пл. 10 ммоль), приготовленный по приме- 113-115 С (0,37 г). Б спектре ЯМ ру 1, в атмрсфере азота. Эту смесь перемешивают до тех пор, пока не завершитс  выделение водорода. Добавл ют бромистый аллил (0,9 мл; 1,26 г;
(90 МГц) в CDCl наблюдались следу щие резонансы, 5 : 9,8 (шир., с., 1 8,16 (с, 1Н); 6,4 (с, 1Н); 4,96 (к 55 1Н); 4,4 (с, 2н); 4,02-3,08 (шир. мультиплет, ЗН); 2,66 (м, 6Н); 1,8 ( с, ЗН); .1,6 (д, ЗН); 1,08 (т, 6Н)
10,5 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Смесь распредел ют между водой и хлористым метиленом и органическую фазу промьшагот
водой, сушат, концентрируют и остаток- раздел ют хроматографически на дезактивированном силикагеле, использу  в качестве растворител  смесь хлористого метилена (100), метанола (4) и аммиака (0,5). Подход щие фракции объедин ют и получают 1,14 г свободного основани . Это вещество растволись следующие резонансы,
7,88
N
4,88 (мультиплет, ЗН); 3,76 (широкий дублет, 2Н); 3,28 (м, 6Н); 2,88 (шир. триплет, 2Н); 2,4 (с, ЗН); 1,35 (триплет , 6Н) .
Найдено, %: С 54,22; Н 7,11;
N
N 9,90; С1 16,51.
C,,H,,C1,N,0,
Вычислено, %: С 54,55; Н 6,99;
0,04; С1 16,95.
П р и м е р 8. 4-Амино-5-хлор- (диэтшlaминo)этилJ-2-(2-гидpoкcи- имино-бут-3-ил)оксибензамид.
25 30 N
35 Раствор гидрохлорида 4-амино-2(2- бyтaнoн-3-ил)oкcи-5-xлop-N-f2-(ди этиламино)этил бензамид (1,14 г; 2,9 ммоль), полученного по примеру 2С, и гидрохлорида гидрокснламина
40 (0,3 г; 4,3 ммоль) в 20 мл метилового спирта кип -т  т с обратным холодильником в течение 15 мин. Растворитель вьтаривают, и остаток распредел ют между хлористым метиленом и
45 насьщенным раствором карбоната натри . Органическую фазу промывают водой , сушат и растворитель вьтаривают. Остаток кристаллизуетс  из этилацета- та и петролейного эфира, дава  ука0 занное в заголовке вещество, т.пл. 113-115 С (0,37 г). Б спектре ЯМ
занное в заголовке вещество, т.пл. 113-115 С (0,37 г). Б спектре ЯМ
(90 МГц) в CDCl наблюдались следуюие резонансы, 5 : 9,8 (шир., с., 1Н); 8,16 (с, 1Н); 6,4 (с, 1Н); 4,96 (кв, 1Н); 4,4 (с, 2н); 4,02-3,08 (шир. мультиплет, ЗН); 2,66 (м, 6Н); 1,84 (с, ЗН); .1,6 (д, ЗН); 1,08 (т, 6Н).
Найдено, %: С 54,91; Н 7,34; N 14,97; 01 9,45.
С„Н CIN.O,,
Вычислено, %: С 55,05; Н 7, N 15,11; С1 9,56.,
П р и м е р 9. 4--Амино-5-хлор- (диэтиламино)этилJ-2-(2-гид- poкcн)-бyт-3-илJ оксибензамид (смесь трео- и эритро-изомеров).
Смесь 4-амино--2- (2 бутанон-3-ил) окси-5-хлюр-Ы- 2--(диэтиламино) этид бенэамида (получен обработкой 1,2 г; 3jl ммоль, соответствующей хлористо- водородной соли, приготовленной по при меру 2с, насыщенным раствором icap- боната натри ) и боргидрида натри  (100 мг) в 20 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение I ч. Раствор концентриругот, разбавл ют водой, подкисл ют 2н, сол ной кислотой и подщелачивают насьпценным водным раствором карбоната натри . Смесь экстрагируют хлористым метиленом, получа  1,16 г пенообразного вещества . Этот материал раздел ют хромато- графически на деактивированном сили- кагеле, использу  систему раствори;те- лей: хлористый метилен (100), метанол (2), аммиак (0,5). Соответствующие фракции объедин ют, получа  указанное в заголовке вещество в виде пенистой смеси диастероизомеров. В спектре ЯМР (90 МГц) в CDC1, наблюдались следующие резонансы,S : 8,54. (шир. дублет, 1Н); 8.,2 (2с, 1Н); 6,32, 6,35 (2с, Ш); 4,36 (с, 2Н) ; 4,24-4 (м, Ш); 4-2,12 (м, ЗН); 2,8- 2,52 (м, 6Н); 1,41-0,96 (м, 12Н), Найдено, %: С 56,34; Н 7,79| N 1 ,55; С1 9,65. . 0,7 H,,gClN,0,,
Вычислено, %: С 57,05; Н 7,89; N 11,74; Q1 9,91.
Методики биологических испытаний.
А. Замещение Н-спиперона.
Это испытание служит дл  вы влени  соединений, способных замещать радиоактивный спипероновый лиганд in vitro с использованием мозгового гомогенизата крысы. Его использ тот дл  вы влени  соедин;ений, про вл ющих аффинность по отношению к допаки- нергичным (D) рецепторам.
Крыс (150±10 г) Charleskion обезглавливают , corpus stiriatum вырезают и замораживают на сухом льду. Ткани собирают и хран т при -80°С до момента использовани . Гомогенизаты (Brinhmann Polytron) Corpus striatum в холодном буфере HEPES KOH (.резуль 9877110
тирующий рН 7,4) центрифугируют при 39000g. Супернатант отбрасьгаают и осадок снова суспендируют в буфера с HEPES KOH и снова центрифугируют аналогично описанному. Супернатант снова отбрасьшают и осадок суспендируют в буфере, состо щем из 50 мМ HEPES КОН, содержащего 0,1 мас.% (вес/объ10 ем) аскорбиновой кислоты, 10 мкМ пар- гилин, 120 мМ NaCl, 5 мМ КС1, 2 мМ CaCl и 1 мМ MgCl при 20°С (резулъ- тирующий рН 7,4), при концентрации 1 г влажного тканевого осадка на 100 мл
15 буферной смеси.
Испытани  на определение ИК соединений общей формулы и соединений, вз тых дл  сравнени , по отношению- к Н-спиперону провод т следующим об
разом. Готов т пробирки, кажда  из которых содержит либЬ 100 мкл буферной смеси (дл  общего св зывани ), либо 100. мкл буферной-смеси плюс 100 мкл 10 MD(+)-бутакламол (дл  контрольного, т.е. кеспецифического св зывани ), либо 100 мкл буферной
смеси, содержащей испытуемое соединение в концентрации 10 , 10 или 10 М. В каждую пробирку прибавл ют
по 100 мкл раствора Н-спиперона (New England Nuclear) в буферной смеси (2000 импульсов в I мин в инкубационной смеси) и 800 мкл суспензии мозговой ткани. После зтого содержимое
пробирок разбавл ют до объема 1 мл буферной смесью, получа  результирующие концентрации испытуемого соединени , равные 10 , или 10 М и концентрацию Н-спиперона приблизительно too пиком. Образцы инкубируют при 37°С в течение 15 мин, фильтруют под вакуумом на стекл нном фильтре и определ ют количество импульсов с помощью жидкостной сцинтилл ционнрй спектрометрии . Дл  каждого из испытуемых соединений ИКу не достигаетс  при наибольшей концентрации (1 О мкМ 1000 нМ) испытуемого соединени .
В. Антагонизм эмезиса, вызванного
апоморфином у собак.
В качестве испытуемого объекта использовали сытых гончих собак обоего пола. Как испытуемые соединени , так и апоморфин, вводили подкожно в виде
водных растворов, причем испытуемые соединени  вводили за 30 мин до введени  апоморфина. Через 60 мин после введени  -апоморфина собак обследовали и устанавливали либо змезис, либо
11
полное предупреждение эмезиса (однозначный ответ).
Апоморфин ввод т в концентрации 0,3 мг/кг. Так как испытуемые соединени  практически лишены антагонизма к апоморфйну, то их ввод т в количестве 3 мг/кг. Невозможность достижени  50%-ного антагонизма (предотвра139877112 ,
введени  цисплатина хорьков наблюдают непрерьгоно в течение 4 ч и фиксируют случаи эмезиса. Два или больше случа  эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай.
Хорьков эвтанизируют внутривенным введением Т-61 в конце экспери- щени  эмезиса) при этой дозе показана ю мента и убеждаютс  в том, что катетер, в таблице как 3 мг/кг. Так как вз - расположен нужным образом. Результаты испытаний представлены в таблице в виде процента защиты (количественный ответ) по сравнению с введением 15 солевого физиологического раствора. Дл  каждого испытани  показаны также дозы и число животных.
Как видно из таблицы, соединени 
тые дл  сравнени  соединени : меток- лопрамид, ализаприд, клебоприд и дом- перидон, обладают допаминергичной антагонистической активностью, то ввод т меньшие дозы этих стандартных соединений, и ра.ссчитанные представлены в таблице. Все испытани  проводили по крайней мере на двух собаках.
С. Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков.
Взрослых, кастрированных самцов- хорьков (1,0-1,5 кг) анестезируют пентобарбиталом натри  (30 мг/кг, парэнтерально). Выбривают вентральную и дорсальную области шеи и делают 3 см разрез. Обнажают  ремную вену и перев зьшают шелковой нитью конец, расположенный около головы. Изготавливают вживл емый катетер из силас- тиковой трубки 18 см длины (внутренний диаметр 0,05 см, внешний диаметр 0,0925 см) и 2 см полэтиленового конца (внутренний диаметр 0,1113 см, внешний диаметр 0,155 см), наполненный гепарином (1000 ед/мл) и закрытый с внешнего конца иглой 23 калиб- ра длиной 2,5 см, имеющей уплотнени 
общей формулы обладают пригодной ан20
25
тиэметической активностью, при этом эти соединени  практически лишены допаминэргичного антагонизма, что позвол ет избежать побочных эффектовj присущих доступным антиэметическим и гастрокинематическим агентам на основе замещенных бензамидов,
Соединени  общей формулы могут вводитьс  орально, парэнтерально или суппозиторно. При использовании их в качестве антиэметических агентов дл  пациентов, принимающих такие противо. опухолевые химиотерапевтические агенты , как цисплатин, их предпочтительно вводить в виде внутривенного вливани , 25 разбавленного до большего объема пар- энтеральным раствором (5%-ный раствор декстрозы в воде, 5%-ный раствор декст-: розы в 0,45%-ном растворе хлористого
30
натри , раствор Рингера дл  инъекций или на обоих концах. В  ремной вене дела- 40 лактатньш раствор Рингера дл  инъек- ют небольшой разрез, куда ввод т ка-ч- ций), При использовании в качестве тетер, а свободный конец пропускают гастрокинетического агента соединени  через трохар калибра 13 длиной 5 см предпочтительно вводить орально, если под кожей и прикрепл ют к задней час- симптомы легкие. Если симптомы т же- ТИ шеи шелковой нитью. Хорьков содер- 45 лые, то Вч начале лечени  следует вво- жат в индивидуальных вольерах и дают дить лекарство внутримышечно или им 2-4 дн  отдыха перед испытани ми,
В день испытаний испытуемые соединени  ввод т внутривенно (3 мг/мл или
внутривенно до исчезновени  т желых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению.
1 мл/кг) через катетер за 5 мин до и через 90 мин после введени  цисплатина . Раствор цисплатина получают прибавл   физиологический солевой раствор, имеющий температуру 70°С, перемешива  и обрабатьгоа  ультразвуком до растворени . Результирующий раствор (4 мг/мл) поддерживают при температуре 40 С и ввод т внутривенно (12,мл/кг) через катетер. После
139877112,
введени  цисплатина хорьков наблюдают непрерьгоно в течение 4 ч и фиксируют случаи эмезиса. Два или больше случа  эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай.
Хорьков эвтанизируют внутривенобщей формулы обладают пригодной ан20
25
тиэметической активностью, при этом эти соединени  практически лишены допаминэргичного антагонизма, что позвол ет избежать побочных эффектовj присущих доступным антиэметическим и гастрокинематическим агентам на основе замещенных бензамидов,
Соединени  общей формулы могут вводитьс  орально, парэнтерально или суппозиторно. При использовании их в качестве антиэметических агентов дл  пациентов, принимающих такие противоопухолевые химиотерапевтические агенты , как цисплатин, их предпочтительно вводить в виде внутривенного вливани  25 разбавленного до большего объема пар- энтеральным раствором (5%-ный раствор декстрозы в воде, 5%-ный раствор декст-: розы в 0,45%-ном растворе хлористого
30
натри , раствор Рингера дл  инъекций или 40 лактатньш раствор Рингера дл  инъек- ций), При использовании в качестве гастрокинетического агента соединени  предпочтительно вводить орально, если симптомы легкие. Если симптомы т же- 45 лые, то Вч начале лечени  следует вво- дить лекарство внутримышечно или
внутривенно до исчезновени  т желых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению.
50 Доза соединений общей формулы зависит от целей, дл  которых.они используютс  (антиэметических или гаст- рокинематических), от конкретного вводимого соединени , возраста, веса и
55 общего состо ни  пациента, а также от т жести заболевани  и находитс  в компетенции лечащего врача.
При использовании дл  гастрокине- тических целей соединени  общей фор
ГЗ13
кулы ввод т (в дозе 1-100 мг) 5- 50 мг предпочтительно 4 (2-5) раза в день, например, перед каждым приемом пищи и перед сном.
Дл  предупреждени  тошноты и рвоты вызв нных эметогенными противоопухолевыми химиотерапевтическими агента- м:и, соединени  общей формулы ввод т (разбавл   до большего объема парзн- теральным раствором) в дозе 0,1- 5;0 мг/кг предпочтительно 0,5-10мг/кг несколько раз в день. Конкретна  ис- пЬльзуема  доза зависит от указанных факторов, а также от эметогенности противоопухолевого химиотерапевтического агента. Первую дозу следует вводить перед приемом противоопухолевого хими отерапевтического агента, например , за 30 мин и затем каждые 2-8 ч после введени  химиотерапевти- ческого агента до тех пор, пока симп- тошноты и рвоты не исчезнут или не станут менее т желыми, например
течение 12-24 ч.
Таблетки и капсулы дл  орального применени  имеют форму единичной дозы и могут содержать обычные инертные наполнители: св зующие агенты, разбавители , любриканты, облегчающие таб- летирование, диспергирующие агенты, смачивающие агенты и т.п. При необходимости таблетки можно покрьшать пле- нЬчной оболочкой обычными способами. Жидкие рецептуры дл  орального применени  могут иметь форму водных или масл ных суспензий, растворов, змуль- сйй, сиропов или элексиров либо могут
Соединени  общей формулы  вл ютс  эффективными антиэметическими агентапредставл ть собой сухой продукт, ко- тйрый перед использованием разбавл ют 40 ми, но не допаминергичными антагонис- вфдой или другим подход щим инертным тами, как показано испытани ми in р;1збавителем. Жидкие рецептуры могут vitro (св занные спиперона) и испыта- содержать обычные добавки: суспенди- ни ми in vitro (апоморфиновый эмезис рующие агенты, эмульгирующие агенты, у собак). Таким образом соединени  неводные разбавители (включа  пищевые 45 общей формулы обладают хорошей антимасла ) , консервирующие агенты, а так- эметической активностью (особенно про- же отдушки и/или окрашивающие агенты. тив эмезиса: вызванного химиотера- При парэнтеральном введении соеди- пией) при высокой специфичности действи , но не про вл ют ни одного из 50 побочных эффектов, описанных выше, присущих классу допаминергичных антагонистов , представл ющих собой анти- эметические агенты на основе замещенных бензамидов,
55 Многие из коммерчески доступных антиэметических агентов на основе замещенных .бензамидов (метоклопрамид) обладают также гастрокинетической активностью и пригодны дл  лечени 
Н(ни  общей формулы сочетают со стерильным инертным разбавителем. В зависимости от носител  и концентрации активного ингредиента дозированна  форма может представл ть собой раствор или суспензию. Обычный разбави- Т(;ль включает в себ  по крайней мере в виде основной своей части стериль- воду, хот  можно использовать солевые растворы, растворы глюкозы и т.п. Дл  инъекций можно использо14
0
вать также суспензии и в этом случае можно использовать обычные суспендирующие агенты. В дозированные формы дл  парзнтерального введени  можно прибавл ть также обычные консервирующие агенты, буферные агенты.
Дл  твердых дозирОБаннь х форм можно использовать соединени  общей формулы как в форме свободного основани , так и в виде соли.В случае водных растворов оральных или парэн- теральных часто используют соль соединени  общей формулы, так как соли 5 лучше раствор ютс  в водных растворах.
Особенно удобно готовить указанные фармацевтические рецептуры в форме единичных доз, что облегчает введе- ние в стандартность дозировани . Единичные дозированные формы - это физически дискретные единичные издели , пригодные в качестве стандартных доз, каждое т-акое изделие содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение целевого зффекта, а также пригодньй фармацев-. тический носитель.
Соединени  предлагаемого изобретени  могут быть также включены в фармацевтические композиции дл  уменьшени  тошноты и рвоты, в эффективном антиэметическом количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Соединени  общей формулы в активной дозе не про вл ли признаков токсичности , ни одно из подопытных животных не погибло.
Соединени  общей формулы  вл ютс  эффективными антиэметическими агента5
0
5
0 ми, но не допаминергичными антагонис- тами, как показано испытани ми in vitro (св занные спиперона) и испыта- ни ми in vitro (апоморфиновый эмезис у собак). Таким образом соединени  5 общей формулы обладают хорошей антиэметической активностью (особенно про- тив эмезиса: вызванного химиотера- пией) при высокой специфичности действи , но не про вл ют ни одного из 0 побочных эффектов, описанных выше, присущих классу допаминергичных антагонистов , представл ющих собой анти- эметические агенты на основе замещенных бензамидов,

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  замещенных бенз- амидов общей формулы
    CzHs
    CONHCH2CH2N
    CONHCHjCHalT .А ОСНгС Шз СгНд
    /CzHs ,
    I 7
    139877118
    Продолжение таблицы .
    Число животных равно 4.
SU864027330A 1984-06-28 1986-04-22 Способ получени замещенных бензамидов SU1398771A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1398771A3 true SU1398771A3 (ru) 1988-06-15

Family

ID=24507385

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853914151A SU1366053A3 (ru) 1984-06-28 1985-06-27 Способ получения замещенных бензамидов, их сольватов или гидратов, или их солей
SU864027330A SU1398771A3 (ru) 1984-06-28 1986-04-22 Способ получени замещенных бензамидов
SU874202671A SU1517759A3 (ru) 1984-06-28 1987-06-08 Способ получени 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853914151A SU1366053A3 (ru) 1984-06-28 1985-06-27 Способ получения замещенных бензамидов, их сольватов или гидратов, или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202671A SU1517759A3 (ru) 1984-06-28 1987-06-08 Способ получени 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS6163642A (ru)
CS (1) CS271462B2 (ru)
DD (1) DD255529A5 (ru)
SU (3) SU1366053A3 (ru)
ZA (1) ZA854790B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW213460B (ru) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4503075, кл. С 07 С 103/82, опублик. 1981. Патент DE № 1966212, кл. С 07 С 103/82, опублик. 1972. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS271462B2 (en) 1990-10-12
ZA854790B (en) 1986-02-26
SU1517759A3 (ru) 1989-10-23
DD255529A5 (de) 1988-04-06
JPH0433787B2 (ru) 1992-06-04
JPS6163642A (ja) 1986-04-01
CS472485A2 (en) 1990-03-14
SU1366053A3 (ru) 1988-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4626549A (en) Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
CA1213280A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE 4-(1H- INDOL-3-YL) .alpha.-METHYL PIPERIDINE-1-ETHANOL ET DE LEURS SELS
JPS59106491A (ja) ベンゾキサジン化合物
GB2068376A (en) Imidazoline derivative
IL30782A (en) Amino guanidines
US4076843A (en) 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene hypotensive agents
EP0586866A2 (de) 1,4-Benzodioxanderivate mit pharmakologischen Eigenschaften
SU1398771A3 (ru) Способ получени замещенных бензамидов
US3940387A (en) Yohimbine derivatives, process for their preparation and their applications
CA2038025C (en) Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy
FI85142B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar.
US3655661A (en) Benzothiadiazole compounds
JPS60500288A (ja) 3−(3−置換アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−置換−1・2・5−チアゾ−ル誘導体のエステル
US4923863A (en) Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions and use
JPH03167184A (ja) N―ベンジルトロパンアミド類
AU781333B2 (en) 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds
CA1290347C (en) Diamine derivatives
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US3868463A (en) Method of treating arrhythmia
AU619728B2 (en) New N-(1H-indol-4-yl)benzamide derivatives and also their salts, their application by way of medicinal products and the compositions containing them
EP0086403A2 (de) Oxazolidin-2-one
US4153696A (en) Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
AU641712B2 (en) Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof
EP0035734B1 (de) Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0308943A2 (en) Agent for regulating the motional function of gastrointestinal tract