SU1517759A3

SU1517759A3 - Способ получени 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей

Info

Publication number: SU1517759A3
Application number: SU874202671A
Authority: SU
Inventors: Монкович Иво; Виллнер Дэвид
Original assignee: Бристоль- Мейерз Компани (Фирма)
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1987-06-08
Publication date: 1989-10-23
Also published as: SU1398771A3; CS271462B2; CS472485A2; JPH0433787B2; ZA854790B; JPS6163642A; DD255529A5; SU1366053A3

Abstract

Изобретение касаетс производных ароматических алюминокислот и, в частности, получени 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино) этил] бензамида или его солей, которые могут быть использованы дл лечени эмезиса и/или нарушений, относ щихс к ухудшенной гастральной подвижности. Цель изобретени - создание способа получени новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой 4-амино-5-хлор -N-[2-(диэтиламино) этил]- 2 - метоксибензамида тиоалкоксидом в инертном органическом растворителе гидросульфатом тетрабутиламмони в водном растворе NAOH и трихлор-2-бутаноном в среде инертного органического растворител с последующим выделением целевого продукта или переводом его в необходимую соль. Образующиес при каждой обработке промежуточные вещества выдел ют и очищают. Полученные новые соли обладают хорошей антиэметической активностью при высокой специфичности действи без про влени нежелательных побочных эффектов (блокирование допамина, остра дистони , замедленна дискинези и депресси центральной нервной системы). 1 табл.

Description

Изобретение относитс к области органической химии, а именно к способу получени нового 4-амиио-2-(2-бу- танон-3-ил) окси-5-хлор-Н- 2-(диэтил- амино)этилЗб ензам ща формулы

CO fHCHjCHjN

осн-с-сн

,СгН5

;cjHs

(1)

или его солей, которые могут быть использованы в медицине дл лечени эмезиса и/или лечени нарушений, относ щихс к ухудшенной гастральной подвижности.

Целью изобретени вл етс разработка доступного способа получени 4-амино-2-(2-бутанон-З-ил) окси-5- хлор-N- (диэтиламино) этил}бензами- да или его солей, обладающих высокой антиэметической активностью.

сл

с

3

Пример 1 о 4-AMHHo-5-xnop-N- 2- (диэтиламино)этил |-2-оксибензамид

1.Хлористоводородна соль 4-ами- но-5-хлор-Ы- 2-(диэтиламино) оксибензамида

К охлажденной ниже 10°С перемешиваемой суспензии гидрида натри (57,44 г, концентраци 60%,1,436 моль в диметилформамиде (1275 мл) по капл м прибавл ют холодный раствор этан тиола (89,22 г, 1,436 моль) в диметилформамиде (250 нп).

После окончани выделени водорода прибавл ют 4-амино-5-хлор-Ы- 2- (диэтиламино) этилЗ-2-метоксибензамид (287,0 г 0,957 моль) и смесь нагревают на масл ной бане при 100-105 С в течение 90 мин„ Растворитель удал ют под вакуумом и остаток обрабатывают смесью хлористого метилена (800 мл) и воды (400 мл)о Водный слой промывают еще одной порцией хлористого метилена и соединенные органические экстракты отмывают водой (150 мл). Соединенные водные фазы охлаждают на лед ной бане и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (200 мл). Через 20 мин осадок собирают фильтрованием , быстро отсасьшают на фильтре, суспендируют в метаноле (500 мл) и снова фильтруют о Продукт сушат под вакуумом и получают 302,3 (98%) целевого соединени в виде светло-бежевого твердого соединени . ТоПЛ 235-237 С.

Вычислено : С 48,46; Н 6,57; N 13,04; С1 22,0. . С,Нл С1ЫзО

Найдено,%: С 47,67; Н 6,73; N 12,84; С1 21,43.

2.4-Aминo-5-xлop-N- 2-(диэтиламино ) 2-оксибенз амид.

.1

К перемешиваемой концентрированной гидроокиси аммони (6 мл) прибавл ют хлористоводородную соль 4- амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтиламино)э тил 2-оксибензамида (3,0 г, 0,0093 моль) и смесь перемешивают еще в течение 5 мин, после чего прибавл ют 3-4 мл воды и перемешивают еще 5 мин. После фильтровани твердое соединение два раза промывают водой порци ми по 3 мл воды и перемешивают еще 5 мин После фильтровани твердое соединение два раза промывают водой порци ми по 3 мл и после высушивани полу

17759;4

чают 2,37 г целевого соединени , т.пл. 134-136°Со

В ЯМР-спектре (90 МГц), записанно;,

5 в CDC1,, наблюдаютс следующие резо- нансы,§: 7,26 (синглет, 1Н); 6,90 (синглет, 1Н); 6,14 (синглет, 1Н); 4,39 (синглет, 2Н); 3,40 (синглет, 2Н); 2,60 (мультиплет, 6Н); 1,06.

10 (триплет, 6Н).

П р и м е р 2. 4-AMHHo-5-xnop-N- Г2-(диэтиламино)этил -2-оксибензамид (друга методика)

Смесь 4-амино-5-хлор-К- 2-(диэтил15 амино)этил -2-метоксибензамида (29,5г О,1 моль) гидроокиси натри (в таблетках 4,0 г, 0,1 моль) и 1,2-пропан- диола (70 мл) перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение

20 20 ч, после чего концентрируют под вакуумом о Остаток обрабатывают 1н, НС1 (100 мл) и снова концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографи- руют на силикагеле с использованием

25 следующей системы растворителей:хло- ристьй метилен (90), метанол (10), аммиак 0,5 о Соответствующие фракции соедин ют и концентрируют под вакуумом, остаток кристаллизуют из

30 диэтилового эфира и получают 9,3 г продукта. Его раствор ют в гор чей воде и раствор фильтруют через активированный уголь. Фильтрат охлаждают , фильтруют и получают 6,7 г целе35 вого соединени , имеющего рыжевато- коричневый цвет. Т.пл. 126-127°С (по данным патента США № 3357978 т.пл. 160°С).

Вычислено,%: С 54,64; Н 7,05;

40 N 14,70.

Найдено,%: С Н 7,15; N 14,65.

д5 ПримерЗ. Тетра-н-бутиламмо- ниева соль 4-амино-5-хлор-К-(2-(диэтиламино )-этил |-2-оксибензамид.

Раствор хлористоводородной соли 4-амино-5-хлор-К- ;2- (диэтиламино)- этиЛ -2-оксибензамида (10 г, 0,031 ммоль) и 5 г гидроокиси натри в 100 мл воды при перемешивании обрабатывают гидросульфатом тетра-н-бу- тиламмони (10,6 г, 0,081 ммоль). Кристаллы собирают, промывают водой и сушат (14,7 г, 87%)о Перекристаллизацией из зтилацетата получают целевое соединение, содержащее 0,5 моль воды. Т.пл. 136,5-138,5° С.

51

Вычислено,%: С 65,95; И 10,53; N 10,44; HiO 1,71.

Ci jH55ClN402 HiO

Найдено,%: С 65,06; Н 10,42; N 10,40; Н,а 1 ,41.

И р и м е р 4. 4-Амино-2-(2-бута- нон-З-ил) окси-5-хлор-К- 2-(диэтил- ами1ю)-этил бенз амид-гидрохлорид.

1 . 4-Амино-2-(2-бутанон-3-ил)окси 5-xлop-N- 2- (диэтиламино)-этил -бенз- амид.

Раствор тетра-н-бутиламмониевой с(ли 4-амино-5-хлор-Н- 2- (2-диэтил-- амнно)этил -2-гидроксибензамида (0,53 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) обрабатьшают З-хлор-2-бутано- ном (0,11 мл, 0,12 г, 1,1 ммоль) и перемешивают при в течение 16 ч После удалени ацатонитрила при пониженном давлении остаток обрабатывают 10 мл воды и экстрагируют этиладета- том. Экстракты промывают разбавленным раствором карбоната натри , высушивают и кошдентрируют, чтобы получить указанный бензамид в виде масла.

После хроматографии на дезактивированной двуокиси кремни с использованием системы растворителей: хлорис- Tbui метилен (100) метанол (4,5), аммиак (0,5) фракции соедин ют.

В ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, на наблюдаютс следующие резонансы, о: 8,24 (синглет, наложенный на широкш синглет, 2П); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц; 1Н); 4,44 (синглет, 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗП); 1,6 (дублет ,4 Гц, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н).

2. Гидрохлорид 4-амино-2-(бутан-2- он-3-ил)окси-5-хлор-К-1 2- (диэтилами- но)-этил1 бензамида. Полугидрат -2- (бутан-2-он-3-ил)окси-4-амино-5-хлор- (диэтиламино)-этил -2-оксибенз- амид раствор ют в 1-пропаноле, обрабатывают 1 н. хлористоводородной кислотой и после концентрировани получают масл нистый остаток Его кристаллизуют из ацетона, продукт пере- кристаллизовывают из 2-пропанола и получают целевое соединение в форме полугидрата« Т.пЛо98 С.

ВычисленОо%: С 51,00; Н 6,80; N 10,50; С1 17,7 Г.

C HzeClNjO}- НС1 0,5

Найдено,%: С 51,26; Н 6,86; N 10,51; С1 17,38.

59

3 Моно гидрохлорид-4-амино-2-(бу- тан-2-он-З-ил)окси-5-хлор-Ы- f2-(ди- этиламино)-этил 1 бензамиДо 4-АМИНО-2-(бутан-2-он-3)-окси-5- хлор-N- 2-(диэтиламино)-этил -2-окси- бензамид обрабатывают 1н. хлористоводородной кислотой (1,0 мл), азео- тропно высушивают с н-пропанолом,

кристаллизуют из 2-пропанолэтилаце- тата и получают (81%) целевого соединени „ Топл. 177-179 с.

Соединение формулы (I) вл етс эффективным антиэметическим агентом.,

но не допаминергичным антагонистом, как показано испытани ми in vitro (св зывание спиперона) и испытани ми

in vivo (апоморфиновый эмезис у собак ) о

Основные вредные эффекты известных антиэметических агентов на основе замещенных бензамидов обусловлены их активностью, блокирующей допамин, и включают в себ акасизию, острую

днстонию, признаки болезни Паркпнсо- на и замедленную дискинезию, часто нар ду с депрессией центральной нервной системы.

Такик образом, соединени формулы

(I) обладают хорошей антиэметической активностью (особенно против эмези- са, вызванного химиотерапией) при высокой специфичности действи , но не про вл ют ни одного из побоч1шх

эффектов, присущих к.ассу допаминер- ГИЧ1ЧЫХ антагонистов, представл ющих собой антиэметические агенты на осно- ве замещенных бензамидово

Методики биологических испытаний.

1. Замещение ЗН-спиперона.

Это испытание служит дл вы влени соединений, способных замещать радиоактивный спипероновый лиганд in vitro с использованием мозгового

гомогенизата крысы. Его используют дл вы влени соединений, про вл ющих афф инность по отношению к.допами- нергичным (Д) рецепторам о

Крыс (150 ±10 г) Charles River

обезглавливают, corpus striatum вырезают и замораживают на сухом льдуо Ткани собирают и хран т при до момента использовани . Гомогенизаты (Brinkmann Polytron) corpus striatum

холодном буфере HEPESКОН (результирующий ,4) центрифугируют при 39000g. Супернатант отбрасывают и осадок снова суспендируют в буфере HEPES КОН и снова центрифугируют.

Супернатант снова отбрасывают и осадок суспензируют в буфере, состо щем из 50 мМ HEPES КОН, содержащего 0,1 мас.% объем аскорбиновой кислоты , 10 мкМ паргилин, 120 мМ NaCl, 5 мМ КС1, 2 мМ CaCl,, и 1 мМ MgCl2 при 20°С; результирующий ,4 при концентрации 1 г влажного тканевого осадка на 100 мл буферной смеси.

Испытани на определение Ингиби- рующей концентрации (ИК) соединени формулы (I) и соединений, вз тых дл сравнени , по отношению к ЗН спиперону провод т следующим образом . Готов т пробирки, кажда из которых содержит либо 100 мкл буферной смеси (дл общего св зывани ), либо 100 мкл буферной смеси плюс 100 мкл ,10 D (I) - бутакламол (дл контрольного , . неспецифического св зывани ), либо 100 мкл буферной смеси , содержащей испытуемое соединение в концентрации 10 , 10 или 10 М. каждую пробирку прибавл ют по 100 мкл раствора ЗН-спиперона (New England Nuclear) в буферной смеси (2000 импульсов в минуту в инкубационной (смси ) и 800 мкл суспензии мозговой ткани. После этого содержимое пробирок разбавл ют до объема 1 мл буферной смесью, получа результирующие концентрации испытуемого соединени , равные 10 , 10 или 10 Ми концентрацию ЗН-спиперона приблизительно 100 пикой. Образцы инкубируют при 37 С в течение 15 мин, фильтруют под вакуумом на стекл нном фильтре и определ ют количество импульсов с помощью жидкостной сцинцилл ционной спектрометрии.

не достигаетс при наибольшей концентрации (10 нМ), испытуемого соединени

2. Антагонизм змезиса, вызванного апорфином у собак о

В качестве испытуемого объекта использовали сытых гончих собак обоего пола Как испытуемые соединени , так и апоморфин вводили подкожно в виде водных растворов, причем испытуемые соединени вводили за 30 мин до введени апоморфина. Через 60 мин После введени апоморфина собак обслдовали и устанавливали либо эмезис, либо полное предупреждение эмезиса (однозначный ответ).

Апоморфин ввод т в концентрации 0,3 мг/кГс, Так как испытуемые сое

0

5

0

5

0

5

0

динени практически лишены антагонизма к апоморфину, то их ввод т в количестве 3 мг/кг. Невозможность достижени 50% антагонизма (предотвращени эмезиса) при этой дозе показана в таблице, как 3 мг/кг. Так как вз тые дл сравнени соединени , такие как метфклопрамид, ализаприд, клебоприд и домперидон, обладают до- паминергичной антагонистической активностью , то ввод т меньшие дозы этих стандартных соединений, и рассчитанные представлены в таблице „ Все испытани проводили по крайней мере на двух собаках.

3„ Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков. I

Взрослых, кacтpиpoвaн ыx самцов- хорьков (1,0-1,5 кг) анестезируют пентобарбиталом натри (30 мг/кг, парэнтерально). Выбирают вентральную и дорсальную области шеи и делают 3 см разрез. Обнажают ремную вену и перев зьшают шелковой нитью конец, расположенный около головы. Изготавливают вживл емый катетер из силастиковой трубки 18 см длины (внутренний диаметр 0,05 см, внешний диаметр 0,0925 см) и 2 см полиэтиленового конца (внутренний диаметр 0,113 см, внешний диаметр 0,155 см) наполненньй гепарином (1000 ед/мл) и закрытьй с внешнего конца иглой калибра 23 длиной 2,5 см, имеющей уплотнени на обоих концах. В ремной вене делают небольшой разрез, куда ввод т катетер, а свободньй конец пропускают через трохар калибра 13 длиной 5 см под кожей и прикрепл ют к задней части шеи шелковой нитью Хорьков содержат в индивидуальных вольерах и дают им 2-4 дн отдыха перед испытани ми.

В день испытаний испытуемые соединени ввод т внутривенно (3 мг/мл или 1 мл/кг) через катетер за 5 мин до и через 90 мин после введени цис- платина Раствор цисплатина получают, прибавл физиологический солевой раствор , при 70°С, перемешива и обрабатыва ультразвуком до растворени . Результирующий раствор (4 мг/мл) поддерживают при 40°С и ввод т внут- .ривенно (12 мл/кг) через катетер.После введени цисплатина хорьков наблюдают непрерывно в течение 4 ч и

фт1кс11руют случаи эмезис о Два или больше случа эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай

Хорьков эвтанизируют внутривенным введением Т-61 в конце эксперимента , и убеждаютс в том, что катетер расположен нужным образом. Результаты испытани представлены в Q таблице.в виде % защиты (количественный ответ) по сравнению с введением солевого физиологического раствора . Дл каждого испытани показаны также доза и число животных. 15

Как видно из таблицы, соединени формулы (I) обладают пригодной анти- эметической активностью, при этом эти соединени практически лишены допаминэргичного антагонизма, что 20 позвол ет избежать побочных эффектов , присущих доступным в насто щее врем антиэметическим агента.ч на основе замещенных бензамидов.

Кроме того, соединение формулы 25 (I) в активное дозе не про вл ет признаков токсичности, ни одно из подопытных животных не погибло.

Соединение формулы (I) может ввоитьс орально, перэнтерально или ЗО суппозиторно. При использован1-1и его качеств-е антиэметических агентов л папиентов, принимающих также противоопухолевые химиотерапевтические генты, как цисплатин, их предпочти- о тельно вводить в виде внутривенного вливани , разбавленного до большого объема парэнтеральным раствором (таким , как 5%-ный раствор декстрозы в воде, 5%-ньй раствор декстрозы в , 0,45%-ном растворе хлористого натри , раствор Рингера дл иньекций или лак- татный раствор Рингера дл иньекций). При использовании в качестве гастро- кинетического агента соединени пред- почтительно вводить орально, если симптомы легкие Если симптомы т желые , то в начале лечени предпочтительно следует вводить лекарство внут- римьш1ечно или внутривенно до исчез- . новени т желых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению .

. Доза соединени формулы (I) зависит от целей, дл которых оно используетс от конкретного вводимого соединени , возраста, веса и общего состо ни пациента, а также от т жести

Q 5

0

5

О

5

заболевани , и находитс гз компетенции лечащего врача.

Дл предупреждени тошноты и рвоты , вызванных эметогенными противо- опухолевь1ми химиотерапевтическими агентами, соединение формулы (I), как правило, ввод т (разбавл до большего объема парзнтеральным раствором ), в дозе 0,1-50 мг/кг, предпочтительно 0,5-10 мг/кг, несколько раз в день. Конкретна используема доза зависит от указанных факторов, а также от зметогенности противоопухолевого химиотерапевтического агента.Как правило, первую дозу следует вводить перед приемом противоопухолевого химиотерапевтического агента, например за 30 мин, и затем каждые 2-8 ч после введени Х11миотерапевти еского агента до тех пор, пока симптомы тошноты и рвоты не исчезнут или не станут менее т желыми, напрггмер в тече- }П1е 12-24 ч.

Таблетки и капсулы дл орального применени предпочтительно имеют форму единичной дозы и могут содержать обычные инертные наполнители, такие как св зу ощие агенты, разбавители, любриканты, облегчающие таблетирова- ние, диспергирующие агенты, смачивающие агенты и т.п. При необходимости таблетки можно покрывать пленочной оболочкой обычными способами. Жидкие рецептуры дл орального применени могут . иметь форму водных или масл ных суспензий, растворов, эмульс;ш, сиропов или эликсиров, либо могут представл ть собой сухой продукт,который перед использованием разбавл ют водой или другим подход щим инертным ра збавителем. Жидкие рецептуры могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты,эмульгирующие агенты, неводные разбавители (включа пищевые масла), консервирующие агенты, а также отдушки и/или окрашивающие агенты.

При парэнтеральном введении соединение формулы (I) сочетают со стерильным инертным разбавителем. В зависимости от носител и концентрации активного ингредиента дозированна форма может представл ть собой раствор или суспензиюо Обычный разбавитель будет включать в себ , по крайней мере в виде основной своей части , стерильную воду, хот можно использовать солевые растворы, растворальных , часто предпочтительно ис- пользовать соль соединени формулы (I), что св зано с тем, что, как правило, соли лучше раствор ютс в водных растворах

Особенно удобно готовить у1 азан- ные фармацевтические рецептуры в форме единичных доз, что облегчает введение и стандартность дозировани „ Единичные дозированные формы - это физически дискретные единичные из- дели , пригодные в качестве стандартных доз, каждое такое изделие содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение целевого эффекта, а также при- годный фармацевтический носитель о

Соединение по изобретению может быть также включено в фармацевтические композиции дл уменьшени тошноты и рвоты в эффективном антизмети- ческом количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем

Таким образом, соединение формулы (I) обладает высокой антиэмети- ческой активностью, не вл сь при этом допаминергичным антагонистом.

Claims

Формула изобретени

Способ получени 4-амино-2-(2-бут нон-3-ил)-окси-5-хлор-Ы- 2-(диэтил- амино) эти;Г бензамида формулы

СгИз CONHCH2GH2}4

ОСН-С-ОНз

I II

сн, о

подвергают взаимодействию с тиоал- коксидом в инертном органическом растворителе, получа 2-оксибензаМ}щ формулы

/

СОННСНгСН Кх

СгН5

который затем подвергают взаимодействию с гидросульфатом тетрабутил- аммони в водной гидроокиси натри и полученную при этом четвертичную аммониевую соль формулы

C ONHCHzCH2N OT°®N(C,Hg),

CzHs

С,Н5

подвергают взаимодействию с 3-хлор- 2-бутанопом формулы

О

СН,-С-СНС1

)

СНз ,

в среде инертного органического растворител с последующим выделе нием целевого продукта или переводом его в соответствующую соль.

Число животных 4.