SU1366053A3

SU1366053A3 - Способ получения замещенных бензамидов, их сольватов или гидратов, или их солей

Info

Publication number: SU1366053A3
Application number: SU853914151A
Authority: SU
Inventors: Ivo Monkovich; Devid Villner
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1985-06-27
Publication date: 1988-01-07
Also published as: SU1398771A3; CS271462B2; CS472485A2; JPH0433787B2; ZA854790B; JPS6163642A; SU1517759A3; DD255529A5

Description

Изобретение касается производных кислот, в частности получения замещенных бензамидов (БАМ), их сольватов или гидратов, или их солей общей формулы

ХМН*С(О)-0-С(ОК_г-)-СН=»С(КН_г)-СС1-СЦ

где К, - одна из групп: а)-(СН_г)_гИД,Д₄ при и К₄ - низший алкил; б)

-СН-СН₂-СН₂-Ж $- СН₂-СНР 5 ^{где к}э.-с= сн-сн=с (сн^-.сн=св ₇

при

К₇ - галоген;.К₅ - низший алкоксил;

К_г --СНК_а-0СН₂-СН_я0К₆; - СНК_в-СН_г0Д₆

— СК.ц Кц С (О) К._4О ; — СП._ВИ«,-СК_чв П,, !

-СК_вК₈-СИ; -СНК_в-(СН_г),-В;

СН₂-С=СК _1Г СНР к-Ш-0 ; В - зк„;

- 0(0)Ν(Κ„ )_г; ς = 0-4; К_п - Н, низший алкил; К₆, Н₈; Е_ч и - Н или низший алкил и С₆Н_у-(СН_г)_п, п=0-2;

К.,о - Н; низшие алкил или алкоксил;

К₁₅ и К₁₄ - одинаковые или разные Н, низший алкил; К₈ и с углеродомнасыщенное 5-членное кольцо, содержащее атом серы, или 5-, или 6-членное кольцо, которое может содержать один или два атома азота и/или кислорода;

К₄₀ ^и Б η с атомом углерода и кислорода образуют 5- или 6-членное кольцо с кислородным гетероатомом, кото- о рые как активные вещества могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез БАМ ведут из.соответствующего гидроксильного соединения (К_г-Н) и соединением общей формулы Е._гЬ, где К_г указан выше; Ь хлор, бром или иод, в присутствии основания в среде растворителя. Выделение целевого БАМ ведут либо в свободном виде, либо в виде соли, гидрата или сольванта. Полученные БАМ не токсичны, показывают антиэметическую активность и пригодны для лечения нарушений гастроинтестинальной подвиж·* ности, таких как диспепсия, флатуленция, ухудшение функции пищевода, но БАМ не являются допаминергическими антогонистами и не проявляют побочных действий, присущих известным бензамидам, 2 табл.

8Ц »„ 1366053 А 3

1

1366053

2

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых замещенных бензамидов общей формулы

соинру ок_г

(I)

С1

мн_г

К⁵ и К* - низший алкил

или

где

л*

к,

’ В,

К·, - галоген,

, - низшая алкоксигруппа;

Λ^δ

К₂-СНОСН₂СН₂ОВ_&·,

-с-с

10

Вс

^8 ^10 ^8

-С-С~В_И ; -с-ον I \ ^η 1

В θ ^12 В 8

0-Ν

-СНг^-Вя

в.

-СН(СН₂\В 1 в

о

с„Ки·

^чКця-0-4;

К„ - водород, низший алкил; К₆,К₈,К, и К_п - водород, низший

алкил

К.

(о

<3

Ф>'сн,\,- η = 1 или 2,

водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа;

и К₁₄ - одинаковые или различные водород или низший алкил

или

в ч

К и К вместе с атомом углерода, с которым они связаны,образуют насыщенное кольцо из пяти атомов, содержащее атом серы

⁵ или

Κθ и К_|0 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное или

10 ненасыщенное кольцо с пятью или шестью атомами, которое может содержать один или два гетероатома, выбранного из кислорода

К или азота

или

К_)ОиК,₂ вместе с атомом углерода и кислорода, с которыми

20 они связаны, образуют 5или 6-членное кольцо, со• держащее кислород, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.или сольватов,

25 которые обладают антиэметической активностью и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является разра30 ботка доступного способа ролучения соединения формулы (I), обладающих повышенной антиэметической активнос_и ТЬЮ.

Препаративный пример 1. 4-Амино35 -5-χπορ-Ν- [2-(диэтиламино)этилЗ~2-оксибензамид

А. Хлористоводородная соль

4-амино-5-хлор-Ц-Г2-(диэтиламино)этил]-240 -оксибензамида.

К охлажденной ниже 10° перемешиваемой суспензии гидрида натрия (57,44 г концентрация 60Х, 1,436 моль) в диметилформамиде (1275 мл) по каплям

45 прибавляют холодный раствор атанти-^· ола (89,22 г, 1,436 моль) в диметилформамиде (250 мл). После окончания выделения водорода прибавляют 4-амино-5-χπορ-Ν- [2-(диэтиламино)этил] -250 -оксибензамид (287,0 г, 0,957 моль) и смесь нагревают на масляной бане при 100-105°С в течение 90 мин. Растворитель удаляют под вакуумом и оста- . ток обрабатывают смесью хлористого

55 метилена (800 мл) и воды (400 мл). Водный слой промывают еще одной порцией хлористого метилена и соединенные органические экстракты отмывают водой (150 мл). Соединенные водные

3

1366053

4

фазы охлаждают на ледяной бане и об-, рабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (200 мл). Через 20 мин осадок собирают фильтрованием, быстро отсасывают на фильтре, суспендируют в метаноле (500 мл) и снова фильтруют. Продукт сушат под вакуумом и получают 302,3 г (98%) целевого · ·.<' соединения в виде светло-бежевого твердого соединения, т.пл. 235-237^аС. Вычислено, %: С 48,46; Н 6,57; 13,04; С1 22,0.

С,_? Н _2оС1М_?О_г

Найдено, %: С 47,67; Н 6,73;

12,84; С1 21,43.

В. 4-Амино-5-хлор-Ы-[2-(диэтиламино) этил] -2-оксибёнзамид.

К перемешиваемой концентрированной гидроокиси аммония (6 мл) прибавляют хлористоводородную соль А-амино-5-хлор-Ы-£2-(диэтиламино)этил]-2-оксибензамида (3,0 г, 0,0093 моль) и смесь перемешивают еще в течение

5 мин, после чего прибавляют 3-4 мл г 25 паривают и продукт хроматографируют воды и перемешивают еще 5 мин. После фильтрования твердое соединение два раза промывают водой порциями по 3 мл и после высушивания получают 2,37 г целевого соединения, т.пл. 134-136°С.

ЯМР-спектр, 90 МГц (0ϋ С1_}) 5 :

7,26 (синглет, 1Н); 6,90 (синглет,

1Н), 6,14 (синглет, 1Н); 4,39 (синглет, 2Н) , 3,40 (синглет,, 2Н) ; 2,60 (мультиплет, 6Н); 1,06 (триплет, бН).

Препаративный пример 2. 4-Амино5-χπορ-Ν-[2-(диэтиламино)этил] -2-оксибензамид (другая методика).

Смесь 4-амино-5-хлор-Д-£2-(диэтиламино)этил] -2-оксябензамида (.29,5 г, 0,1 моль), гидроокиси натрия (в таблетках) (4,0 г, 0,1 моль) к'

1,2-пропандиола (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают 1Ν НС1 (100 мл) и снова концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (90), метанол (10), аммиак (0,5). Соответствующие фракции соединяют и концентрируют под вакуумом, остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и получают 9,3 г продукта. Его растворяют в горячей воде и раствор фильтруют через активированный уголь. Фильтрат охлаждают, фильтруют и получают 6,7 г

целевого соединения, имеющего рыжевато-коричневый цвет, т.пл. 126-127 С. Вычислено, %: С 54,64;7,05; 14,70.

С,₅Н_2ОС1Ы_?0₄ \

Найдено, %: С 54,44; Н 7,15;

14,70.

Пример 1. 4-Амино-5-хлор-К10 ^- [2-(диэтиламино)этил]2-(2-метокси. этокси) бензамид..

Смесь гидрохлорида 4-амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-оксибензамида (2,50 г, 7,76 ммоль) 2-хлор15 ^тилметилового эфира (1,47 г,.

*15,5 ммоль), карбоната калия (2,14 г,'

15,5 ммоль) и бромида натрия (0,80 г, 7,76 ммоль) в 40 мл диметилформамида

(ДМФ) перемешивают и кипятят с обрат20 ным холодильником в течение 4 ч. ДМФ удаляют под вакуумом, остаток растворяют в хлористом метилене и промывают водой и разбавленным раствором гидроокиси натрия. Растворитель вы30

35

40

45

50

55

градиентным элюированием смесью метанол-хлористый метилен, содержащий 0,25% гидроокиси аммония. Соответствующие фракции соединяют, выпаривают и получают 2,34 г (87,6%) твердого соединения кремового цвета. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают целевое соединение в виде белого твердого соединения, т.пл. 108-110,5°С.

ЯМР-спектр, 90 МГц (С0С1₅)£ :

8,19 (синглет, 1Н); 6,35 (синглет, 1Н); 4,5 (широкий синглет, 2Н) ;

4,2 (мультиплет, 2Н); 3,8 (мультиплет, 2Н); 3,5 (мультиплет, 2Н);

3,49 (синглет, ЗН); 2,59 (мультиплет, 6Н); 1,02 (триплет, 6Н).

Вычислено, %: С 55,89; Н 7,62;

12,22; С1 10,31.

С _1Ь Н₂₆С1М,0,

Найдено, %:С 55,66; Н 7,66;

12,15; С1 10,35.

Пример 2. 4-Амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино)этил] 2-(2-оксиэтокси)бензамид.

Воспроизводят общую методику по примеру 1, за исключением того, что использованный в этом примере 2-хлорэтилметиловый эфир заменяют на 1,50 г (18,62 ммоль) 2-хлорэтанола, Сырой продукт очищают хроматографированием на 50 г силикагеля (230-400 меш) с использованием градиентного элюирования смесью метанол - хлористый ме5

1366053

6

тилен, содержащий 0,25% аммиака. Соответствующие фракции соединяют, твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,30 г ₅(42,5%) целевого соединения, т.пл. 144-146,5°С.

ЯМР-спектр, 90 МГц из ДМСО. (СОСЦ)

£ : 8,1 (синглет, 1Н)’, 6,4 (синглет,

1Н)* 4,75 (широкий синглет, 2Н);

4,05 (мультиплет, 4Н) ; 3,6 (мультиплет, 2Н); 2,7 (мультиплет, 6Н) ; 1,1 (триплет, 6Н).

Вычислено, %: С 54,62; Н 7,33;

N 12,74; С1. 10,31.

Ο_ι?Η₂₄Ο1Ν₃Ο₃

Найдено, %: С 54,67} Н 7,88,"

N 12,92; С1 10,69.

Пример 3. 4-Αμηηο-5-χπορ~Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-(2,2-диметоксиэтокси)бензамид.

Смесь гидрохлорида 4-амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино) этил]-2-оксибензамида (8,06 г, 0,025 моль), хлорацетальдегиддиметилацеталя (6,23 г,

0,05 моль), карбоната калия (6,91 г, 0,05 моль) и бромида натрия (2,57 г, 0,025 моль) в 100 мл сухого ДМФ перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Через '4 ч « кипячения с обратным холодильником прибавляют дополнительное количество алкилирующего агента (6,23 г,0,05 моль) Смесь фильтруют и ДМФ удаляют под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют в хлористом метилене и последовательно промывают водой, водным 1,0Ν.раствором гидроокиси натрия,' водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Растворитель выпаривают под вакуумом и продукт подвергают дальнейшей очистке хроматографированием с использованием градиентного элжирования смесью метанол хлористый метилен, содержащей 0,25% аммиака. Сооветствующие фракции соединяют, выпаривают и получают желтый остаток. Перекристаллизацией из смеси этилацетатпетролейный эфир получают целевой продукт в виде белого твердого соединения, вес 5,5 г (59,8%), т.пл. 64-67°С.

ЯМР-спектр, 90 МГц (СДС1,),& :

8,19 (синглет, 1Н); 6,32 (синглет,

1Н); 4,83 (триплет, 2Н) ; 4,42 (широкий синглет, 2Н), 4,08 (дублет,

2Н) ; 3,55 (мультиплет, 2Н); 3,50 (мультиплет, 2Н) ; 2,41 (мультиплет,

2Н) ; 3,50 (мультиплет, 2Н)‘, 2,41 (мультиплет, 6Н); 1,1 (триплет, 6Н) .

Вычислено, %: С 54,61', Н 7,55;

N 11,24, С1 9,48.

С_(тН_г8С1М,0₄

Найдено, %: С 54, 21} Н 7,42}

N 11,07; С1 10,34.

Пример 4. 4-Амино-5-хлор10 -Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-(2-метоксиэтоксиметилокси)бензамид.

К тщательно перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,34 г, 60%, 0,014 моль) в 5 мл сухого ДМФ при 15 компатной температуре в течение 18 мин прибавляют раствор 4-амино-5-хлор-М- [2-(диметиламино)этил] -2-оксибензамида (3,57 г, 0,012 моль) в 15 мл сухого ДМФ. После этого смесь 20 перемешивают еще в течение 1 ч и получают практически прозрачный раствор. К нему по каплям прибавляют раствор 2-метоксиэтоксиметилхлорида (1,74 г, 0,014 моль) в 5 мд сухого 25 дмф. После дополнительных 4 ч при комнатной температуре смесь концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают смесью воды (200 мл) и хлористого метилена (75 мл). Водную фаз> 30 дважды экстрагируют порциями метиленхлорида по 75 мл. Органические фазы соединяют, трижды промывают порциями 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия по 50 мл и трижды раст35 вором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют под вакуумом и получают 4,26 г остатка. Кристаллизацией из диэтилового эфира получают 2,53 г целевого соединения, 40 т.пл. 79-81°С.

ЯМР-спектр 90 МГц (0Ώ01₃) 8 :

8,18 (синглет, 2Н); 3,84 (мультиплет, 2Н),' 3,50 (мультиплет, 4Н) ; 3,44 (синглет, ЗН); 2,56 (мультиплет, 6Н); 45 1,04 (триплет, 6Н).

Вычислено, %: С 54,60; Н 7,56;

N 11,24.

С Н _гβС1N ₃0₄

Найдено, %: С 54,16,' Н 7,75‘,

50 ^Ν И>¹⁶·

Пример 5. 4-Амино-8-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-(2-пропанон-1-ил)оксибензамид.

К перемешиваемой суспензии гид55 рохлорида ,4-амино-5-хлор-Д-[2-(диэтиламино) этил]-2-оксибензамида (5,0 г, 16 ммоль) и карбоната калия (10,62 г, 77 ммоль) в ДМФ (25 мл) прибавляют хлорацетон (2,32 г, 90%,

7

22 ммоль) и смесь энергично перемешивают в течение 5 ч, после чего выливают в воду (130 мл), фильтруют и, после высушивания,получают 4,57 г сырого продукта. Его растворяют в хлористом метилене, фильтруют через короткую колонку с окисью алюминия, затем концентрируют, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают 4,16 г (78%) целевого продукта в виде белого твердого соединения, т.пл. 105-106,5*0.

ЯМР (90 МГц (С0С1,), £ : 8,44 (синглет, 1Н); 8,24 (синглет, 1Н); 6,16 (синглет, 1Н); 4,72 (синглет,

2Н) ,‘ 4,4'(синглет, 2Н); 3,6 (мультиплет, 2Н) ; 2,68 (мультиплет, 6Н) ; 2,28 (синглет, ЗН)‘, 1,08 (триплет,

6Н) .

Вычислено, %: С 56,21··, Н 7,08,'

N 12,29; С1 10,37.

С₁₆Н_г4С1П,0,

Найдено, %: С 56,14* Н 6,97;

N 12,29; С1 10,29.

Пример 6. 4-Амино-2-(2-фенил-2-оксоэтокси)-5-хлор-Ы-[2-(диэтиламино)этил]бензамид.

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (320 мг, 60%, 8 ммоль, промыт н-пентаном) в ДМФ (15 мл) прибавляют гидрохлорид 4-амино-5-хлор-Ν-. [2-(диэтиламино) этил] -2-оксибензамида (1,289 г,- 4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего прибавляют хлорацетофенон (619 мг, 4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч, выливают в охлаждаемую льдом воду (50 мл), в результате чего более твердое соединение выпадает в осадок. Его выделяют фильтрованием, сушат, перекристаллизовывают из метанола и получают 810 мг (50%) целевого продукта в виде белого твердого соединения, т.пл. 153-154*С.

ЯМР-спектр (90 МГц (0ϋ01_?) £ :

8,64 (широкий синглет, 1Н)‘, 8,2 (синглет, 1Н)·, 8 (мультиплет, 2Н); 7,6 (мультиплет, ЗН); 6,22 (синглет, 1Н); 5,36 (синглет, 2Н); 4,4 (синглет, 2Н); 3,52 (мультиплет, 2Н); 2,64 (мультиплет, 6Н); 1,01 (мультиплет, 6Н).

Вычислено, %: С 62,45; Н 6,49; N10,40; С1 8,78.

С₁₍Н_г6С1М_}0,

Найдено, %: С 62,54; Н 6,39;

N 10,83; С1 8,68.

1366053 8

Пример 7. 4-Амино-5-хлор-2-(циклогексанон-2-ил)окси-Ν-[2-(диэтиламино)-этил]бензамид.

₅ Суспензию гидрохлорида 4-амино-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-оксибензамида (6,4 г, 20 ммоль) и карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) в ДМФ (34 мл) и 2-хлорциклогексанола

10 (3,8 г, 28,6 ммоль) перемешивают в течение 4 дней, после чего обрабатывают смесью воды и хлористого метилена. Органическую фазу тщательно промывают водой, сушат и концентри15 руют. Остаток хроматографируют на дезактивированной двуокиси кремния с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (100), метанол (4), аммиак (0,5)20 Соответствующие фракции соединяют, дополнительно очищают жидкостной хроматографией низкого давления и получают 1,0 г целевого соединения в виде бесцветной пены.

25 ЯМР-спектр (90 МГц (С0С1_?),Б :

8,4 (широкий синглет, 1Н); 8,16 (синглет, 1Н); 6,14 (синглет, 1Н);

4,7 (мультиплет,· 1Н); 4,3 (синглет,

2Н) · 3,56 (квартет, Д = 7,2 Гц, 2Н)',

30 2,62 (мультиплет, 6Н) ; 2,3-1,4 (мультиплет, 8Н)', 1,04 (триплет,

Д = 7,21 Гц, 6Н).

Вычислено, %: С 59,75; Н 7,39;

N 11,00'; С1 9,29.

35 . С „ Η ₂₈ 01Ν ₃0 ₅

Найдено, %: С 59,40; Н 7,32,¹

N 10,94; С1 8,99.

Пример 8. 4-Амино-5-хлор-2-цианометокси-М-{2- (диэтиламино)

40 этил]бензамид.

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (420 мг 60%, 10,5 ммоль, промыт в н-пентане) в 10 мл ДМФ прибавляют гидрохлорид 4-амино-5-хлор45 -Ν- [2-(диэтиламино)этил]-2-оксибензамида (1,612 г, 5 ммоль), смесь перемешивают в течение 20 мин, затем охлаждают на ледяной бане и прибавляют хлорацетонитрил (418 мг, 5,5 ммоль

50 и бромид натрия (100 мг). Смесь перемешивают на холоде в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливают в смесь воды и льда и отфильтровывают получив55 шееся в результате твердое соединение. Продукт растворяют в хлористом метилене и фильтруют через окись алюминия, после чего концентрируют под вакуумом и получают сырой продукт

9

1366053 · 10

Его перекрйсталлизовывают из метанола и получают 930 мг (57%) целевого продукта в виде белого кристалличес- / кого твердого соединения, т.пл. 186- _п189°С.

ЯМР-спектр (90 МГц (Οϋώ:

8.1 (синглет, 1Н)‘, 7,78 (широкий синглет, 1Н) * 6,44 (синглет, 1Н); 4,84 (синглет, 2Н); 4,60 (синглет, 2Н) ·, 10

3,43 (мультиплет, 2Н) ; 2,59 (мультиплет, 6Н)1,02 (триплет, 6Н) .

Вычислено, %: С 55,47^ Н 6,52;

N 17,25; С1 10,92.

С₁₅Н ₂,Ο1Ν₊Ο;, 15

Найдено, %: С 55,85; Н 6,59;

N 16,95^ С1 10,97.

Пример 9. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)э Фил]-2-(1-циано) этоксибензамид. 20

Смесь гидрохлорида 4-амино-5хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-оксибензамида (4,036 г, 12,5 ммоль), карбоната калия (8,56 г, 62 ммоль), 2-хлорпропионитрила (1,57 г, 25

17,54 ммоль) и иодида натрия (300 мг) в ДМФ (18 мл) перемешивают и нагревают при 50°С в течение 20 ч, после чего выливают в смесь воды и льда, фильтруют и получают сырое твердое 30 соединение. Его растворяют в хлористом метилене и фильтруют через короткую колонку с окисью алюминия. Фильтрат концентрируют, остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого ме- 3^ тилена и диэтилового эфира и получают 3,57 г (84,4%) целевого соединения, т.пл. 139-140°С.

ЯМР-спектр (90 МГц (СПС1,) & :

8.2 (синглет, 1Н); 7,75 (широкий син- щ глет, 1Н); 6,28 (1,1Н); 4,97 (квартет, Л = 7,0 Гц, 1Н); 4,5 (широкий синглет, 2Н); 3,54 (мультиплет, 2Н);

2,6 (мультиплет, 6Н) ; 1,88 (дублет,

И = 7,01 Гц, ЗН) ; 1,02 (триплет, 6Н). 45

Вычислено,%: С 56,71; Н 6,84;

N 16,53; С1 10,46.

С ,₆ Η ₂₃01Ν₄ О _г

Найдено, %: С 56,63; Н 6,96;

N 16,53; С1 9,64. ₅₀

Пример 10. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил] -2-(2-метокси-2-оксоэтокси бензамид.

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (420 мг, 60%, 10,5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) прибавляют гидрохлорид 4-амино-5-хлор-Ы-[2-(диэтиламино)этил]-2-оксобензамида (1,612 г, 5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего охлаждают на бане с ледяной водой и прибавляют метилбромацетат (832 мг, 5,44 ммоль). Смесь перемешивают 20 мин на холоде и еще 10 мин при комнатной температуре, после чего выливают в 70 мл ледяной воды. Вы—_кделившееся твердое соединение отфильт ровывают, сушат и получают 1,58 г сырого продукта, т.пл. 92-94 С. Его перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и диэтилового эфира и получают 1,21 г целевого продукта в виде белого кристаллического твердого соединения, т.пл. 94-95 С (выход 67,6%).

ЯМР-спектр (90 МГц (С0С1}),& :

8,2 (синглет, 1Н); 6,16 (синглет, 1Н);

4.7 (синглет, 2Н); 4,40 (широкий синглет, 2Н); 3,86 (синглет, ЗН)‘, 3,54 (мультиплет, 2Н); 2,6 (мультиплет,

6Н)‘ 1,04 (триплет, 6Н).

Вычислено, %: С 53,70; Ή 6,76;

N 11,47; С1 9,82.

С Н_г4 ΟΙΝ,Ο^

Найдено, %: С 53,57; Н 6,78;

N 11,48; С1 9,91.

Пример 11. Моногидрат 4-амино-2-(2-амино-2-оксоэтокси)-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино)этил]бензамидацетата.

Хорошо перемешиваемую смесь гидрохлорида 4-амино-5-χπορ-Ν-^2-(диэтиламино) этил]-2-оксибензамида (2,0 г, 6,2 ммоль), карбоната калия (2,57 г, 18,6 ммоль), иодида натрия (0,93 г, 6,8 ммоль) и 2-хлорацетамида £Р,64 г, 6,8 ммоль) нагревают при 75°С в течение 3 ч. После этого смесь выпаривают под вакуумом и обрабатывают смесью воды и хлористого метилена. Водную фазу дважды экстрагируют хлористым метиленом, соединенные ’ экстракты обрабатывают избытком уксусной кислоты и затем концентрируют под вакуумом. Полутвердый остаток обрабатывают хлористым метиленом (150 мл), фильтруют и получают бесцветное твердое соединение. Его перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,04 г (41%) целевого продукта в виде белого твердого соединения, т.пл. 116-125°С.

ЯМР-спектр (90 МГц (ϋ₂0),8 :

7.8 (синглет, ГН); 6,26 (синглет,1Н);

4.8 (синглет, 2Н); 3,8 (мультиплет, 2Н); 3,3 (мультиплет, 6Н)' 1,95 (синглет, ЗН) 1,3 (триплет, 6Н) .

1 1

Вычислено, %: С 48,51; Η 6,94;

13,31-, С1 8,43.

С _|6 Η,^αΐΝ,Ο,' СН,СО, ΗΉ,Ο

10

15

20

25

I гз ν, 11, ν>ιι 11 ч £

Найдено, %: С 48,37; Н 6,88}

N 13,26; С1 8,32.

Препаративный пример 3. 4-Амино-5-хлор-Д-[2-(диметиламино)этил]-2-гидроксибензамид.

Повторяют обдую методику препаративного примера 1А с -тем исключением, что используемый там 4-амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид заменяют 4-амино-5-хлор-Д- [2- (диметиламино) этил]] -2-метоксибензамидом. Растворитель (диметилформамид) удаляют в вакууме, и остаток обрабатывают водой· и хлористым метиленом,насыщенным двуокисью углерода, концентрируют и посредством экстракции этиловым спиртом выделяют неочищенный продукт с выходом 89%. Образец повергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем, используя систему растворите лей: хлористый метилен (97), метанол (3), аммиак (0,3), Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают кристаллизации из метанола, получая указан- 30 ное в заготовке вещество в виде бесцветного твердого вещества, т,пл.

163-165°С.

Вычислено, %: С 51,26; Н 6,62;

N 16,31; С1 13.76.

С „Ή,₆εΐΝ,0_ε

Найдено, %: С 51,46; Н 6,35;

N. 16,12} С1 13,60.

Пример 12. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэ тиламино)этил]-2-(2,2-диметил-1 ,З-диоксалан-4-ил)метоксибензамид.

Смесь гидрохлорида 4-амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-гидроксибензамида (3,22 г, 10 ммоль), 4-хлор- 45 метил-2,2-диметил-1,3-диоксалана (1,65 г,,10 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль), бромида натрия

35

40

(1,03 г, 10 ммоль) и 40 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют хлористым метиленом, получая смолу. Этот материал очищают методом жидкостной хроматографии под высоким давлением (ЖХВД) - прибор "Уотерс преп 500", сменный патрон с силикагелем, элюирование смесью хло1366053 12

ристый метилен: 2-пропанол: концентрированный аммиак — 100:1:0,5). Объединяя соответствующие фракции,

₅ получают.указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества (1,8 г), т.пл, 76-78 С.

Вычислено, %: С 57,06} Н 7,56;

N 10,51 * С1 8,87.

С ^Η^οΟΙΝ-^Ο^

Найдено, %: С 56,65} Н 7,69}

N 10,46} С1 8,53.

Пример 13. 4-Амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино) этил]-2-(3-метилизок'сазол-5-ил) метоксибензамид.

Раствор тетрабутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-Д-[2-(диэтиламино) этил]-2-гидроксибензамида (4,84 г, 9,14 ммоль) в 50 мл ацетонитрила обрабатывают 5-бромметил-З-метилизоксазолом и перемешивают в течение 1,5 ч. Кристаллический продукт собирают и высушивают (2,53 г). Дополнительное количество продукта получают посредством концентрирования фильтрата и кристаллизации остатка из этилацетата (0,51 г, выход 87%). Образец для анализа подвергают перекристаллизации из этилацетата, т.пл. 109— 111°С.

Вычислено, %: С 56,76} Н 6,62;

N 14,71; С1 9,31.

С ₁₈ Н_г5С1Д₄0₃

Найдено, %: С 56,78} Н 6,90;

N 14,97; С1 9,40.

Пример 14. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил] -2-(2-метилтио)этоксибензамид.

Смесь 4-амино-5-хлор-Д-[2-(диэтиламино) этил]-2-гидроксибензамидгидрохлорида (10,0 г, 31,06 ммоль), из препаративного примера 1А), безводного карбоната калия (12,84 г, 93,16 ммоль), иодистого калия (4,66 г, 31,06 ммоль) и 2-хлорэтилметилсульфида (3,70 мл, 4,10 г,

37,26 ммоль) в 60 мл сухого диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч при пере50 мешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и темное полу-твердое вещество распределяют между водой и хлористым метиленом. Добавляют раствор гидроксида натрия, 55 чтобы довести значение рН водного слоя до 14. Смесь хорошо встряхивают и разделяют слои. Водный слой экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Объединенные органические

13

1366053

растворы сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученное твердое вещество растворяют в 100 мл теплого ацетонитрила. Этот раствор обрабатывают "Дарко Джи-60", фильтруют, упаривают до объема 30 мл и хранят при 150 С, Твердое вещество отфильтровывают, получая 3,56 г-(32%) указанного в заготовке вещества в виде серовато-белых кристаллов с т.пл. 118— 120°С.

Вычислено, 7: С 53,39; Н 7,28,'

N 11,67; С1 9,85; 8 8,91.

С _Ι6Η_ί601Ν,0_ζ8

Найдено, 7: С 53,60; Н 7,39;

N 11,69; С1 9,47·; 3 9,43.

Пример 15 (А). 4-Амино-5-хлор-2-(циклогексанон-2-ил)-окси-Ν-[2-(диэтиламино)этил] бензамид.

Смесь гидрохлорида 4-амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино)этил] -2-гидроксибензамида (15 г, 47 ммоль, и препаративного примера 1А), тетрабутиламмонийбромида (15 г, 47 ммоль), безводного карбоната калия (34,32 г, 0,234 ммоль), 2-хлорциклогексанона (8,9 г, 67 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) перемешивают в течение .4 сут. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 0,4ν, раствором едкого натра, водой и экстрагируют 50мл однонормальнойсоляной кислоты. Кислотный экстракт подщелачивают насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракт сушат и фильтруют через силикагель, фильтрат концентрируют, и концентрат добавляют пентаном. Освобожденный от масла материал при хранении затвердевает и кристаллизуется из толуола (30 мл), давая указанное в заготовке вещество, т.пл. 96-99°С.

Вычислено, %: С 59,75; Н 7,39,'

N 11,00; С1 9,29.

С „Н _?&С1Н₅О₃

Найдено, %: С 59,65; Н 7,34;

N 10,68; С1 9,03

Пример 15 (В). 4-Амино-5-хлор-2-(циклогексанон-2-ил)окси-Я- [2-(диэтиламино) этил] бензамидсульфат.

Растворяют 4-амино-5-хлор-2-(циклогексанон-2-ил)окси-Ν-[2-(диэтиламино )этил]бензамид (190 мл, 0,5 моль) в 25 мл 2-пропанола и обрабатывают раствор 1 мл однонормальной серной кислоты. Раствор концентрируют при

. 14

пониженном давлении, и при этом происходит кристаллизация с образованием указанного в заголовке вещества, Плавящегося при 175 С с разложением.

Вычислено, 7: С 47,54; Н 6,30;

N 8,75; С1 7,39; 8 6,68.

С |9 Η -^θΟΙΝ^Ο

Найдено, 7: С 47,52; Н 6,39;

N 8,46; С1 7,26; 5 6,80.

Пример 15 (С). 4-Амино-5-хлор-2-(циклогексанон-2-ил)окси-Ы- [2-(диэтиламино)этил]бензамидгидрохлорид получают таким же образом, как и сульфат, используя 1Ν соляную кислоту, т.пл. 150-153 О разл.

Вычислено, %: С 54,54; Н 6,99;'

N 10,04.

С ,,Η^ΟΙΝ,Ο,

•Найдено, 7: С 54,54; Н 7,03; N9,95.

Пример 16. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил] -2-(пентан-2-он-З-ил)оксибензамид.

Раствор тетрабутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-П- [2-(диэтиламино) этил]-2-гидроксибензамида (10,5 г,

20 ммоль), из препаративного примера 3) в 150 мл ацетонитрила обрабатывают З-бром-2-пентанолом (3,3 г, 90%-ный, 20 ммоль, загрязнен 15% 1-бром-2-пентанона). Через 3 ч растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают и растворитель выпаривают. Полутвердый остаток растирают в порошок с эфиром, получая твердое вещество, которое подвергают перекристаллизации из смеси серного и петролейного эфира с образованием 1,5 грам мов указанного в заголовке вещества, т.пл. 75-78°С.

ЯМР-спектр, (90 МГц), 5 : 8,26 (с, 1Н); 8,14 (шир. с, 1Н); 6,1 (с, 1Н); 4,5 (т,1Н); 4,4 (с,2Н); 3,69 (квартет, 2Н); 2,64 (м, 6Н); 2,1 (с, ЗН); 2,1-1,7 (м, 2Н); 1,05 (м,

9Н).

Вычислено, 7: С 58,45; Н 7,63;

N 11,36; С1 9,59.

0ι«Η_2Β01Ν_?03

Найдено, 7: С 58,30; Н 7,61;

N 11,20; С1 9,20.

Пример 17. 4-Амино-(2-бутанон-1-ил)окси-5-хлор-Ы-[2-(диэтил.амино)этил]бензамид.

Раствор тетрабутиламмониевой соли

4-амино-5-хлор-М- [2-(2-диэ тил амино''

1366053

16

15

этил]-2-гидроксибензамида (5,3 г,

10 ммоль) в 100 мл ацетонитрила обрабатывают 1-бром-2-бутаноном (1,5 г, 10 ммоль) и перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Остаток после концентрирования обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом с смесью хлористого метилена с 2-пропанолом (5:1). Нерастворимый твердый материал собирают и объединяют с органическими экстрактами. Концентрирование этой смеси приводит к образованию клейкого кристаллического материала, который подвергают перекристаллизации из смеси ацетонитрил - вода (4:1), и получают указанный в заголовке продукт (3,1 г, 86%), т.пл. 103,0-104,5°С.

Вычислено, %: С 57,37; Н 7,37}

N 11,81, С1 9,96

С_ПН₂₆С1М₃О₃

Найдено, %: С 57,2V, Н 7,34}

N 11,76} С1 9,67.

Пример 18. 4-Амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино) этил}-2-(пентан-2-он-1-ил)оксибензамид.

Раствор тетрабутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-Ы- [2-(диэтиламино) этил]-2-гидроксибензамида (10,54 г,

20 ммоль) в 150 мл ацетонитрила обрабатывают 1-бром-2-пентаноном (3,3 г, чистота 45% Кеньон идентифицирован методом ЯМР) и перемешивают в течение 16 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и растворитель выпаривают. Остаток разделяют хроматографически на деактивированном силикагеле, используя в качестве растворителя смесь хлористого метилена (100), метанола (2) и амми-» ака (0,5). Подходящие фракции объединяют, получая твердое вещество, которое подвергают перекристаллизации из этилацетата и получают 0,8 г указанного в заголовке вещества с т.пл. . № 112-115°С.

ЯМР-спектр (90 МГц (С0С1₃),К ;

8,48 (шир.триплен, 1Н); 8,24 (с. 1Н)', 6,14 (с, 1Н)>, 4,7 (с, 2Н); 4,4 (с,

2Н)} 3,56 (квартет, 2Н); 2,66 (м,8Н)‘, 1,7 (м, 2Н)} 1,06 (т, 9Н).

Вычислено, %: С 58,45; Н 7,63;

N 11,36.

с₎₈н₂₈с1п₃о₃

Найдено, %: С 58,16; Н 7,66}

N 11,28.

Пример 19. 4-Амино-5-хлор-2-(пентан-З-он-2-ил)-Ν-[2-(диэтиламино) этил] бензамидгидрохлорид.

Смесь 4 -амино-5-χπορ-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-гидроксйбензамидгидрохлорида (4,83 г, 0,015 ммоль', из препаративного примера 1А) ." 2-бром-З-пентанона (2,72 г,

0,0165 ммоль) и карбоната калия (4,14 г, 0,030 ммоль) в 80 мл сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при 90-95 С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и диметйлформамид удаляют в вакууме. Маслянистый остаток повторно растворяют в хлористом метилене, последовательно промывают

водой, водным однонормальным раст—7 .

вором едкого натра и водой, водным однонормальным раствором^едкого натра и водой и сушат над .сульфатом натрия. После выпаривания растворителя неочищенное масло очищают методом Флэш-хроматографии на 86 г силикагеля (размер частиц 230-400 меш), используя градиентное элюирование смесью метанола и хлористого метилена, содержащей 0,25% гидроксида аммония. Подходящие фракции объединяют и выпаривают, получая 4,31 г (77,7%) светло-желтой смолы.

Свободное основание (4,30 г,

0,0116 ммоль) растворяют в 75 мл изопропилового спирта, добавляют 2,90 мл четырехнормальной соляной кислоты, и раствор концентрируют приблизительно до объема 30 мл,' получая после охлаждения, фильтрации и сушки в вакууме 3,85 г (63,2%) неочищенного продукта. Последний подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, получая указанное в заголовке вещество в виде белого твердого вещества с т.пл. 110-112°С.'

Вычислено, %: С 53,20} Н 7,19, N10,34, С1 17,45.

С _(а Η₂₈01Ν₃0₃' НС1

Найдено, %: С 53,24' Н 7,17}

N 10,26; С1 17,47.

Пример 20. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2- [3-метил) бутан—2-он-1-ил]оксибензамид.

Смесь гидрохлорида 4-амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино)этил]-2-гидроксибензамида (5,82 г, 18 ммоль), безводного карбоната калия (12,48 г,

90 ммоль) в 30 мл диметилформамида

и 1-бром-3-метил-2-бутанона (4,5 г,

27 ммоль) перемешивают в течение

3

17 1366053

18

20 ч в атмосфере азота. Эту смесь выливают в 150 мл воды и собирают твердое вещество, сушат и кристаллизуют из толуола, получая указанное в заголовке вещество (4,86 г, 73%), т.пл. 109-110°С.

ЯМР-спектр. (90 МГц),К : 8,56 (шир, триплет, 1Н); 8,24 (с. 1Н);

6,18 (с, 1Н)^:, 4,8 (с, 2Н); 4,44 (с, Ю 2Н); 3,56 (м, 2Н); 2,62 (м, 7Н);

1,2 (дублет, 6Н)ί 1,06 (т, 6Н) .

Вычислено, %: С 58,45; Н 7,63;

N 11,36.

С,_й Н_гдС1Ыз0з 15

Найдено, %: С 58,38; Н 7,63;

N11,25.

Пример 21. 4-Αμπηο-5-Ν- 2-(2-диэтиламино)этил -2-(З-фенил-2-пропанон 1-ил)оксибензамид. 20

Раствор тетрабутиламмониевой соли 4-амино-5-хл0р-№- [2-(диэтйламино) этилЗ^-2-гидроксибензамида (3,45 г,

6,5 ммоль) и 1-хлор-3-фенил-2-пропанона (1,1 г, 6,5 ммоль) в ацетонит- 25 риле перевешивают в течение 18 ч при 20 С. После удаления ацетонитрила при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Остаток после концентриро- 30 вания экстрактов подвергают хроматографическому разделению на окиси алюминия (сорт III), используя для элюирования этилацетат. Объединяя подходящие фракции, получают 1,1 г продукта, который после перекристаллизации из этиленацетата дает указанное в заготовке вещество, т.пл. 138-139 С,

Вычислено, %: С 63,22; Н 6,71;

N 10,05, С1 8,48. 40

(Γ₂£ Η ξβΟίΝ,Ο^

Найдено, %: С 63,23; Н 6,71;

N 9,92; С1 8,28.

Пример 22. 4-Амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино) этил] -2- [(3-ме- 45

тип) бутан-2-он-3~юГ] оксибензамидмоногидрат.

Раствор тетрабутиламмодиевой соли 4-амино-5-хлОр-М[2-(диэтиламино) этил]-2-гидроксибензамида (15,81 г, 50 30 ммоль) в диметилформамиде обрабатывают З-бром-З-метил-2-бутаноном (4,95 г, 30 ммоль, чистота 80%).

После перемешивания в течение 20 ч растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают 0,4Ν раствором едкого натра, водой, сушат и выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографическому разделению на деактивированном силикагеле, используя систему растворителей: хлористый метилен (100), метанол (2), аммиак (0,5). Подходящие фракции объединяют, получая 4,86 г масла. Часть этого масла (3,86 г) кристаллизуют из смеси ацетонитрил-вода и подвергают перекристаллизации из смеси метанол - вода, получая 1,23 г указанного в заголовке вещества, т.пл. 84-88 С.

ЯМР-спектр (90 МГц (СОС!^), ? :

8,24 (с,	1Н); 8,08 (шир.с,	1Н)‘, 5,92
(с, 1Н);	4,34 (с, 24); 3,58	(квартет
2Н); 2,6	(кв, бН); 2,32 (с,	ЗН);
1,66 (с,	2Н); 1,64 (с, 6Н);	1,04ч
(т, 6Н).
Вычислено, %: С 55,73; Н	7,80;
N 10,83;	С1 9,14; Н_г0 4,67,
^С 18 ^Нгв	ϋ1Ν,.0,·Η₂0
Найдено, %: С 55,75; Н 7	,83;
N 10,72;	С1 8,74; Н_го 4,62,
При	мер 23. 4-Амино	-2-(2-бу-

танон-3-ил)окси-5-χπορ-Ν-[2-(диметиламино) этил"] бензамид.

Раствор 4-амино-5-хлор-Ы-[2-(диметиламино) этил]-2-гидрокеибензамида (1,90 г, 7,37 ммоль), карбоната калия (3,06 г, 2,21 ммоль), иодида натрия (1,11 г, 7,37 ммоль) и 91% 3-бром-2-бутанона (1,81 г, 12 ммоль) в 30 мл диметилформамида перемешивают в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и хлористым метиленом. Водную фазу экстрагируют два раза хлористым метиленом. Объединенные экстракты высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем, используя систему растворителей: хлористый метилен (99,5), метанол (0,5), аммиак (0,2), Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Это вещество подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, получая 1,85 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 124125°С. ' '

Вычислено, %: С 54,96; Н 6,76;

N 12,,82; С1 10,82.

0_1?Η_2ζ01Ν₃0,

Найдено^ %: С 55,17; Н 6,86;

N 12,80; С1 10,83.

19 1366053 20

Приме ρ 24. 4-Амино-5-хлор- , -Ν- [2-(диэтиламино)этил]-2- [2-(гидрокси-З-фенилпропил)] оксибензамид

Раствор тетрабутиламмониевой соли 4-амино~5-хлор-П-[2-(диэтиламино) этил]-2-гидроксибенгамида (2,64 г,

5 ммоль) и 1-хлор-2-гидрокси-3-фенилпропана (0,85 г, 5 ммоль) в 10 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт подвергают перекристаллизации из этилацетата, получая указанное в заголовке вещество (1,05 г), т.пл.

155-157°С.

Вычислено, %: С 62,92·, Н 7,20^

N 10,01; С1 8,44.

С_ггН_ЭоС1П,О,

Найдено, %: С 62,71; Н 7,26;'

N 10,01; С1 8,27.

Пример 25. Этиловый эфир о£. - (3-амино-4-хлор-6-) Ν- [2- (диметиламино) этил]] карб амоилфеноксифенилуксусной кислоты

В хорошо перемешиваемую суспензию гидрида натрия (0,36 г, 60% вещества, 9 ммоль, промыт н-пентаном) в 5 мл сухого диметилформамида добавляют раствор 4-амино-5-хлор-Ы-[2-(диэтил амино) этил]-2-гидроксибензамида (2,28 г, 8 ммоль, из препаративного примера 1В) в 10 мл сухого диметилформамида. После прекращения выделения водорода в реакционную смесь добавляют по каплям раствор этилового эфира -бромфенилуксусной кислоты (2,12 г), 8,7 ммоль) в 5 мл сухого диметилформамида. После выдерживания в течение дополнительных 18 ч при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой (200 мл) и хлористым метиленом (75 мл). Водную фазу дважды экстрагируют порциями по 75 мл хлористого метилена. После объединения органические фазы промывают три раза по 50 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и три раза 'раствором соли. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме, чтобы получить 3,5 г масла, которое медленно кристаллизуется. При растирании.,в порошок с пентаном получают 3,34 г указанного в заголовке вещества, т.пл. 84-87 С.

ЯМР-спектр (90 МГц (СРС1,),5 :

5 8,55 (шир.т, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 7,50 (м, 5Н); 8,09 (с, 1Н)· 5,65 (с, 1Н)^:,

4,25 (с, 4Н); 3,55'(м., 2Н)' 2,60 (м., 6Н); 1,05 (м, 9Н) .

Вычислено, %: С 61,66; Н 6,76;

Ю N 9,38.

С_гзН_ЭоС1П_э0₄

Найдено, %: С 61,75;' Н 6,76;

N 9,27.

Пример 26. 4-Амино-5-хлор15 -Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-[3-(фтальимидо)пропокси] бензамид.

В суспензию тетра-н-бутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-М-[2-(диэтил амино) этил] -2-гидроксибензамида

20 (15,8 г, 30 ммоль, получен в препаративном примере 3) в 50 мл ацетонитрила добавляют М-(З-бромпропил)— фтальимид и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре

25 и 1 ч при 65-70°С. Эту смесь концент· рируют в вакууме и остаток распределяют между водой и смесью (1:1) эфира с хлористым метиленом. Органическую фазу несколько раз промывают во30 дой, высушивают и концентрируют до небольшого объема, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы отфильтровывают и твердое вещество промывают эфиром, получая 12,3 г (86,7%)

35 указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 141-143°С.

Вычислено, %: С 60,94; Н 6,18;

N 11,85; С1 7,5.

40 С „Η„Ν„Ο1Ο,

Найдено, %: С 61,05; Н 6,43;'

N 11,80; С1 7,63.

Пример 27. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил] 2-(этил-345 -метоксикротон-4-ил)оксибензамид.

Повторяют общую методику примера

25 с тем исключением, что используемый там этиловый эфир ού -бромфенилуксусной кислоты заменяют эквимоляр50 ным количеством этилового эфира

З-метокси-4-хлор-угольной кислоты. Удаляют в вакууме растворитель (диметилформамид) и остаток обрабатывают водой и хлористым метиленом. Раст·

55 вор промывают 10%-ным раствором гидроксида натрия, водой и рассолом,

после чего сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенное твердое вещество подверга21 1366053 22

ют перекристаллизации из смеси эфира с хлористым метиленом и получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 109-111°С.

Вычислено, %: С 55,99; Н 7,06;

N 9,80.

С ίο Η ^οΟΙΝ^ΟξНайдено, %: С 55,96; Н 7,14;

N 9,77. ₁₀

Пример 28. 4-Амино-5-хлор-N-{2-(диэтиламино) этил]-2-( 1,3-диоксолан-2-ил)оксибензамид.

Повторяют общую методику примера 25 с тем исключением, что использу- 15 емый там этиловый эфир об -бромфенилуксусной кислоты заменяют эквимолярным количеством 2-бромэтил-1,3-диоксолана и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 30,5 ч. Раст- 20 воритель (диметилформамид) удаляют в вакууме, остаток обрабатывают раствором соли и хлористым метиленом. Раствор в хлористом метилене промывают 10%-ным раствором гидроксида натрия 25 и рассолом, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют.

При перекристаллизации из смеси хлористого метилена с гексаном получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 30 93-95°С.

Вычислено, %.: С 54,90; Н 7,06; ' N11,30.

С ц Η_Ζ6 01Ν₃0₄

Найдено, %: С 54,98; Н 7,07; 35

N 11,40.

Пример 29. 4-Амин.о-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил] -2-(оксазолидин-2-он-5-илметил)оксибензамидфумарат. 40

Эквимолярные количества (по 6 ммоль) тетран-бутиламмониевой соли

4- амино-5-хлор-М- [2-(диэтиламино) этил] -2-гидроксибензамида (приготовлена в препаративном примере. 3) и 45

5- хлорметил-2-оксазолидинона в 15 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в хлористом 50 метилене и промывают раствор водой.

После высушивания над сульфатом магния и концентрирования получают 2,7 г неочищенного продукта. Этот материал очищают хроматографически на колонке 55 с окисью алюминия (сорт III), используя в качестве элюента этилацетат, содержащий 5 и 10% этанола. Частично очищенный продукт (1,1 г) в растворе

пропанола-1 обрабатывают фумаровой кислотой (0,33 г), получая 0,81 г (30,5%) кристаллической соли фумаровой кислоты, т.пл. 165-167 С.

Вычислено, %: С 51,52' Н 6,15·,'

N 12,65‘, С1 8,01 .

С₍₁ Η₂₅01Ν₄0₄· С₄Н₄0₄

Найдено, %: С 51,21; Н 6,18;

N 12,40; С1 7,99.

Пример 30. 4-Амино-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-(2-пиридинометил)оксибензамид.

К раствору тетра-н-бутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-И-[2-(диэтиламино) этил] -2-гидроксибензамида (2,64 г, 0,005 ммоль, приготовлена в препаративном примере 3) в 30 мл ацетонитрила добавляют 2-хлорметилпиридин (приготовлен путем нейтрализации 0,01 моль соответствующего гидрохло-4 рида карбонатом калия). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч и затем концентрируют. Остаток подвергают хроматографической очистке на окиси алюминия (сорт III), используя в качестве элюентов этилацетат и смесь (100:2) этилацетата с этанолом. Получают 1,8 г очищенного продукта^ который подвергают перекристаллизации из смеси (2:1) этилацетата с н-гексаном.

Получают 1,45 г (77%) указанного в заголовке вещества, т.пл. 74-85 С.

Вычислено, %: С 60,55( Н 6,69;

N 14,87; С1 9,41.

С ,, Н _г5С1К,О_г

Найдено, %: С 60,62; Н 6,76;

N 14,81; С1 9,34.

Пример 31. 4-Амино-5-хлор-Ν-£2-(диэтиламино)этил]-2-(2-метоксиэтоксиэтил) оксибензамид .

Повторяют общую методику примера 25 с тем исключением, что используемый там этиловый эфир об -бромфенилуксусной кислоты заменяют эквимоляр-¹ным количеством 1-бром-2-(2-метоксиэтокси) этана. Растворитель (диметилформамид) удаляют в вакууме, остаток обрабатывают рассолом и хлористым метиленом органический раствор промывают 10%-ным раствором гидроксида натрия и рассолом, высушивают над суль фатом натрия, фильтруют и концентрируют. При перекристаллизации из эфира получают указанное в заголовке вещество, т.пл. 49-51°С.

Вычислено, %: С 55,72; Н 7,81;

N 10,83.

23 1366053 24

С,₈Н_1оС1М,0₄

Найдено, %: С 55,50; Н 7,69;'

N 10,78.

Пример 32, 4-Амино-5-хлор-N-[2-(диметиламино)этил] -2-(3-метилтиопропокси)бензамид.

К раствору тетрабутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-М-[2-(диэтиламино)этил]2-гидроксибензамида (10,54 г, 20 ммоль, приготовлен.в препаративном примере 3) в 100 мл диметилформамида добавляют 1-бром-3-хлорпропан (3,268 г, 2,2 мл, 20,76 ммоль) и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и еще 30 мин при 40°С. Смесь охлаждают до 0°С и выливают на гидрид натрия (1,0 г, 60%-ной дисперсии гидрида в минеральном масле,

25 ммоль, промыт н-пентаном) в атмосфере азота. Смесь перемешивают на холоде и в то же время пробулькивают в нее газообразный метилмеркаптан до тех пор, пока не прекратится выделение водорода. Смесь нагревают в, течение 2 ч при 35-40°С, выделивают в 700 мл воды и после выдерживания в течение 1 ч образовавшееся твердое вещество выделяют отсасыванием на воронке, получая после сушки на воздухе 6,06 г (94%) неочищенного продукта, т.пл, 58-59°С. Этот продукт растворяют в хлористом метилене и фильтруют через короткую колонку, заполненную силикагелем и окисью алюминия. Фильтрат концентрируют и остаток подвергают кристаллизации из эфира, получая 4,95 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.п. 7980°С.

Вычислено, %: С 54,61; Н 7,55^

С1 9,48; N 11,24; δ 8,56.

С _п Η₂₈ ΟΙΝ^Ο^δ

Найдено, %: С 54,56'; Н 7,52;

С1 9,38; N 11,10; δ 8,23.

Пример 33. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-(тиеноилметокси)бензамид.

Смесь 2-тиофенкарбоновой кислоты (2,6 г, 20 ммоль), хлористого тионила (2,4 г, 20 ммоль) и 15 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 1ч, Реакционную смесь концентрируют, получая в остатке масло (2,8 г). Раствор этого масла в 10 мл диэтилового эфира добавляют к раствору диазометана (приготовлен из 8,1 г (80 ммоль) М-метил-Ы-нитрозомочевины)

в 700 мл эфира. После перемешивания в течение 2 ч при 20°С реакционную смесь обрабатывают избытком газооб5 разного хлористого водорода в течение 20-минутного периода. После дополнительного перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь концентрируют, получая хлорацетил-2-тиофен в

10 виде темного масла (3,2 г)'. Порцию (1,6 г) этого темного масла'растворяют в 25 мл ацетонитрила, обрабатывают тетра-н-бутиламмониевой солью 4-амино-5-хлор-М-[^2- (диэтил енамино)

15 этилЗ-2-гидроксибензамида (2,6 г,

5 ммоль, приготовлена в препаративном примере 3) и перемешивают в течение 18 ч. После концентрирования остаток очищают хроматографически на

20 окиси алюминия (сорт III), используя для элюирования этилацетат, содержащий 2% этанола. Получают указанный в заголовке продукт, который подвергают перекристаллизации из ацетонит25 рила, т.пл. 135—139°С.

Вычислено, %: С 55,67; Н 5,90;

N 10,25; δ 7,82.

С„ Н~,С1П₃0*

Найдено, %: С 55,86*, Н 5,91;

30 N 10,18; 3 7,54.

Пример 34. 4-Амино-5-хлор-2-(2-хлорэтокси)-Ы-[2-(2-диэтилами—. но}этил]бензамид.

I

К перемешиваемому раствору натриевой соли 4-амино-5-хлор-£2-(диэтиламино) этил]-2-гидроксибензамида, приготовленной из соответствующей хло"^ ристоводородной соли (5,0 г, 16 ММОЛЬ|

40 приготовлена в препаративном примере 1 ) и гидрида натрия (1,3 г, 60% вещества, 32,6 ммоль) в 15 мл диметилформамида добавляют 2-хлорэтил-пара-толуолсульфонат (3,64 г,

45 16 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и дополнительно 3 ч при 80-90 С.

Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между раствором

50 соли и хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водным раствором гидроксида натрия, рассолом, водой, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают передо кристаллизации из эфира, получая

2,02 г указанного в заголовке вещества, т.пл. 153-154°С.

Вычислено, %: С 51,72; Н 6,67;

N .12,06.

1366053

С₁₅Н₅₁С1_гЫ,О_г

Найдено, %: С 51,76', Н 6,64;

N11,42.

Пример 35, 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диметиламино)этил]-2-[2-метил-2-(1,3-диоксолан)-4-ил]оксибензамид .

В хорошо перемешиваемую суспензию гидрида натрия (1,26 г 60% ве- ю щества, 32 ммоль), промытого пентаном, в 3 мл сухого диметилформамида добавляют 4-амино-5-хлор-П-[2-(диэтиламино) этил] -2-гидроксибензамида (8,57 г, 3 ммоль) в 12 мл диме- 15 тилформамида в течение 35 мин. После перемешивания в течение полутора часов добавляют в течение: 8 мин 2-метил-2-(2-иодэтил)-1,3-диоксолана (6,54 г, 27 ммоль), после чего пере- 20 мешивают в течение 24 ч. Затем смесь выливают в 300 мл рассола, после чего следует экстракция хлористым метиленом (4 порции по 100 мл). После объединения органическую фазу дважды 25 промывают 100 мл 10%-ного водного' раствора гидроксида натрия и рассо-4-'. лом; высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 9,44 г масла. Аликвоту этого ма'гериа- 30 ла (5 г) очищают методом флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируемой смешанным раствором, состоящим из хлористого метилена (93), метанола (7) и аммиака (0,2). Подходящие фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая 2,68 г, указанного в заголовке вещества, т.пл, 84-86°С.

Вычислено, %: С 57,05; Н 7,58; до N 10,51.

С ₎₉Н _эоС1Ы_чО₄

Найдено, %: С 56,92·, Н 7,55‘,

N 10,40.

Пример 36. 4-Амино-5-хлор- 45 -Ν- [2-(диэтиламино)этил]-2-[4-(диэтиламино)-4-оксобутокси] бензамид.

В хорошо перемешиваемую суспензию гидрида натрия (0,52 г, 60% вещества,

3 ммоль, промыт пентаном) в 3 мл су- 50 хого диметилформамида добавляют 4-амино-5-χπορ-Ν- [2-(диэтиламино)этил]-2-гидрок-сибензамид (3,43 г, 12 ммоль, приготовлен как в примере 25). В эту смесь добавляют 10 мл диметилфор- 55 мамида и смесь перемешивают при окружающей температуре в течение 45 мин, затем нагревают приблизительно до 50 С в течение 15 мин, после чего'

26

добавляют 4-хлор-И-П-диэтилбутиламид (1,92 г, 11 ммоль). Затем смесь перемешивают при 6О-7О°С в течение 6 ч, при комнатной температуре в течение 2 сут и затем дополнительно 4 ч при температуре 6О-7О°С, После охлаждения смесь выливают в 400 мл рассола и экстрагируют ее хлористым метиленом (4 раза по 100 мл). После объединения органическую фазу промывают (2 раза по 100 мл) 10%-ным водным раствором гидроксида натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая масло (3,75 г). Это масло очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая 1,64 г указанного в заголовке вещества в виде масла.

Вычислено, %: С 59,06; Н 8,28/

N Ϊ3,12.

С₂, Η _ϊ501Ν₄0,

Найдено, %: С 57,71Н 8,15;'

N 12,71.

Пример 37. 2-(2-Ацетоксиэтокси)-4-амино-5-хлор-№- [2-(диэтиламино) этил] бунзамид.

Раствор тетрабутиламмониевой соли 4-амино-5-хлор-П-[2-(2-диэтиламино) этил]-2-гидроксибензамида (5,27 г, 10 ммоль, приготовлена в препаративном примере 2) в ацетонитриле (100 мл) и 2-бромэтилацетат (2 г, 12 ммоль) перемешивают в течение 48 ч. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 0,4Ν раствором гидроксида натрия (охлажденным льдом), затем водой, сушат и выпаривают растворитель. Остаток разделяют хроматографически на деак-< тивированном силикагеле, используя систему растворителей - хлористый метилен (100), метанол (2), аммиак (0,5). Соответствующие фракции объединяют и растворитель выпаривают, получая в остатке 3,18 г (85%) указанного в заголовке вещества. При крис-. таллизации из толуола получают образец с т.пл. 101-102°С.

Вычислено, %: С 54,91; Н 7,05;

N 11,30.

с _πη₂₆οιν,ο₄

Найдено, %: С 54,86; Н 7,01;

N 11,28.

Пример 38. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-[4-(метилтио)бутокси]бензамид.

27

1366053

28

Смесь тетрабутиламмониевой соли

4-амино-5-хлор-М- ^-(диэтиламино)" этил]-2-гидроксибензамида (15,82 г,

30 ммоль, получена в препаративном примере 3) в 150 мл диметилформамида и 1,4-дибромбутан (6,48 г, 30 ммоль) перемешивают в течение 24 ч. Раствор быстро охлаждают и выливают в колбу (емкость 500 мл), содержащую гидрид натрия (1,5 г, 37,5 ммоль, 60%-ная эмульсия, промытая пентаном). Суспензию охлаждают на льду, перемешивают и в эту смесь пропускают газообразный метилмеркаптан до тех пор, пока не прекратится выделение водорода. Прозрачный раствор нагревают при 35-50°С в течение 5 ч, выливают в 1400 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографическому разделению на деактивированном силикагеле, используя систему растворителей - хлористый метилен (100), метанол (2), аммиак (0,5). Получают два вещества: 1,4-бис-{4-амино-5-χπορ-Ν- [2-(диэтиламино) этил]-2-оксибензамид]бутан, (т.пл.

172—176°С) и вещество, указанное в заголовке (2,5 г, после перекристаллизации из 2 пропанола, т.пл, 101 — 103°С).

Вычислено, %: С 55,72; Н 7,79;

N 10,83', С1 9,14', 8 8,27.

С ,8 Η ,_ο01Ν₃0_ζδ

Найдено, %:-С 55,59; Н 7,87;' N10,81; С1 9,26; 8 8,19.

Пример 39. 4-Амино-5-хлор-Ν-[2-(диэтиламино)этил]-2-[2-(этил— тио)этокси]бензамид.

Повторяют общую методику примера 14 с тем исключением, что применяемый там 2-хлорэтилметилсульфид заменяют на 2-хлорэтилсульфид, получая указанное в заготовке соединение в виде серовато-белого твердого вещества из раствора*в ацетонитриле, т.пл. 9294°С, с выходом 61%.

Вычислено, %: С 54,60'; Н 7,55’, N11,24’ С1 9,48*, 8 8,58.

Ο„Η₂₈Ο1Ν,Ο_ζ8

Найдено, %: С 54,14; Н 7,57;

N 10,97- С1 9,03; 8 8,58.

Вычислено, %: С 52,36; Н 7,24;

N 10,78; С1 9,09; 8 8,22.

С _п Η _ζ801Ν,0 з 8

Найдено, %: С 52,56*, Н 7,38;

N 10,75; С1 8,89' 8 8,21.

Пр им е р 40. цис-4-Амино-5-хлор-Ν- [1 -[3-(4-фторфенокси)пропил] -З-метокси-4-пиперидинил] -2-[2-(метилтио)этокси]бензамидмоногидрат.

A. цис-4-Амино-5-хлор-[ΐ-[3-(4-фторфенокси)пропил] -З-метокси-4-пиперидинил]-2-гидроксибензамид.

Повторяют общую методику препаративного примера 1 с тем исключением, что применяемый там 4-амино-5-хлор-Ν- [2-(диэтиламино)этил] -2-метоксибензамид заменяют на циС-4-амино-5-хлор- [1 - [3-(4-фторфенокси)пропил] -З-метокси-4-пиперидинил]-2-метоксибензамид (2 г, 4,3 ммоль).Этот продукт кристаллизуют из пропанола-2, получая указанный в заголовке продукт с выходом 54%, т.пл. 146-148 С.

Вычислено, %: С 58,34', Н 6,01 '

N 9,28; С1 7,83.

С_2гН„ ΟίΡΝ,Οψ

Найдено, %: С 58,31' Н 6,19;

N 9, 12; С1 7,88.

B. цис-4-Амино-5-хлор-М-{"1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -3-метокси-5-пиперидинил]-2- [2-(метилтио)этокси} бензамидмоногидрат.

Полученный на стадии А продукт (0,45 г, 1 ммоль) добавляют в перемешиваемую суспензию гидрата натрия (40 мг, 1 ммоль,60% вещества, промыт петролейным эфиром) в 10 мл ацетонитрила, после чего добавляют 0,32 г (1 ммоль) бромистого тетрабутиламмония. Реакционную смесь нагревают до 40°С в течение 15 мин и затем добавляют 2-хлорэтилметилсульфид (0,44 г,

4 ммоль) и 50 мг иодистого калия. Смесь нагревают и кипятят 2 ч с обратным холодильником. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом (содержащим 10% хлористого метилена) и водой. Органический слой сушат и растворитель выпаривают, получая остаток. Этот остаток подвергают кристаллизации из пропанола-2, получая 0,26 г (50%) указанного в заголовке вещества, т.пл. 58-60°С.

Вычислено, %: С 55,18; Н 6,48;

N 7,72. ·

С₂₅Н„ ΟίΡΝϊΟήδ· Н_г0

Найдено, %: С 55,46; Н 6,42;

N 7,47.

Пример 41. цис-4-Амино-2-(2-амино-2-оксоэтокси)-5-хлор-П- ^1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3-ме29

1366053

30

токси-4-пиперидинил]бензамидеесквигидрат.

цис-4-Амино-5-хлор-Ы- £ΐ-[3-(4-фторфенокси) пропил] -З-метокси-4-пиперидинил]-2-гидроксибензамид (1,35 г, 3 ммоль, приготовлен в примере 40, А) добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида'натрия (0,12 г, 3 ммоль 6,%-ной эмульсии, промытой петролейным эфиром) в 20 мл ацетонитрила, затем добавляют 0,96 г (3 ммоль) бромистого тетрабутиламмония. Реакционную смесь нагревают в течение 15 мин при 40 С и затем обрабатывают ее метиловым эфиром бромуксусной кислоты (0,92 г, 6 ммоль). После перемешивания в течение 2 сут реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме, и остаток очищают хроматографически на деактивированном силикагеле, используя систему растворителей - хлористый метилен (100), метанол (2), аммиак (0,5). Подходящие фракции объединяют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене с добавлением метанола и раствор насыщают газообразным аммиаком на холоде. Через 30 мин растворитель выпаривают и остаток подвергают кристаллизации из смеси этанола с водой, получая 0,3 г указанного в заголовке вещества в виде сесквигидрата (19%), т.пл. 173-175°С.

Вычислено, %: С 53,78; Н 6,20$

N 10,45.

С_г4Н,_оС1РК₄О₅· 1,5Н_г0

Найдено, %: С 53,59; Н 6,21 '

N 10,36.

Указанный продукт, кроме того, получают следующим альтернативным способом.

цис-4-Амино-5-хлор-И-[ΐ-[3-(4-фторфенокси) пропил] -3-ме токси-4-тпиперидинил]-2-гидроксибензамид (0,68 г, 1,5 ммоль, получен в примере 40, А) добавляют в перемешиваемую суспензию гидрида натрия (60 мг,

1,5 ммоль 60%-ной эмульсии, промытой петролейным эфиром) в 10 мл ацетонитрила, затем добавляют бромистый тетрабутиламмоний (0,48 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40 С в течение 15 мин, получая прозрачный раствор, который обрабатывают хлорацетамидом (0,56 г, 6 ммоль), йодистым калием (0,25 г) и кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Остаток

2 из органического слоя очищают хроматографически на деактивированном силикагеле, используя систему растворителей - хлористый метилен (100 мл) метанол (2), аммиак (0,5). Подходя10 щие фракции объединяют и остаток (0,2 г) подвергают кристаллизации из смеси этанола и воды, получая указанное в заголовке вещество (60 мг, т.пл. 173-175°С).

15 Пример 42. 4-Амино-5-хлор-Ν- [(2-диэтиламино) этил]-2-(2-метоксипропан-1-ил)оксибензамид.

Общую методику примера 23 повторяют с тем исключением, что применя20 емый там З-бром-З-метил-2-бутанон заменяют на эквимолярное количество

1- хлор-2-метоксипропана и получают указанное в заголовке вещество. Чистота после повторной хроматографи25 ческой очистки составляет более 95% (ЖХВД).

Вычислено, %: С 57,05; Н 7,89;

N 11,74; С1 9,91.

С₁₇Н₂₀С1Ы_ЭО_Э

30 Найдено, %: С 56,85; Н .7,92$

N 11,56-, С1 9,90.

Пример 43. 4-Амино-5-хлор-Ν- [(2-диэтиламино)этил]-2-[(2-гидрокси-2-метил)пропан-1-ил]оксибенз35 амид.

Повторяют общую методику примера 22 с тем исключением, что применяемый там З-бром-З-метил-2-бутанон заменяют эквимолярным количеством 1-хлор40 -2,3-эцокси-2-метилпропана и полученное таким образом промежуточное вещество восстанавливают боргидридом натрия. Тем самым получают указанное в заголовке вещество, т.пл.87-89 С.

45 Пример 44. Повторяют общую методику примера 43 с тем исключением, что применяемый там 1-хлор-2,3-эпокси-2-метилпропан заменяют экви-’ молярным количеством 2-хлор-3,450 -эпокси-3-метилбутана и тем самым получают 4-амино-5-хлор-М-[(2-диэтиламино)этил]-2- [(2-гидрокси-2-метил) бут-3-ил] оксибензамид.

Пример 45. Повторяют общую

55 методику примера 42 с тем исключением, что применяемый там 1-хлор-2-метоксипропан заменяют эквимолярным количеством 2-хлор-З-метоксибутана и

2- хлор-З-метокси-З-метилбутайа соот1366053 32

ветственно и в результате получают смесь трео- и эритро-4-амино-5-хлор-Ν- [( 2-диэтил амино) этил"]-2- [(2-метокси)бут-3-шГ]оксибензамида и 4-амино- ₅-5-χπορ-Ν [(2-диэтиламино)этил]-2-[(2-метокси-2-метил)бут-3-ил]оксибензамида соответственно, блокирующий до-, памин, и включают в себя акасизию, острую дистонию, признака болезни ю Паркинсона и замедленную дискинезию,

I

часто наряду с депрессией центральной нервной системы.

Соединения формулы (I) являются эффективными антиэметическими агентами,; 15 но не допаминергичными антагонистами, как показано испытаниями ίη νίΡτο (связывание спиперона) и испытаниями ίη νίνο (апоморфиновый эмезис у собак) . ТакймГ образом, соединения формулы (I) 20

обладают хорошей антиэметической активностью (особенно против эмезиса, вызванного химиотерапией) при высокой специфичности действия, но не проявляют ни одного из побочных эффектов 25 (таких, как показано ранее), присущих классу допаминергичных антагонистов, представляющих собой антиэметические агенты на основе замещенных бензамидов. 30

Многие их коммерчески доступных антиэметических агентов на основе замещенных бензамидов (такие, как метоклопрамид) обладают также гастрокинетичес.кой активностью и пригодны для лечения нарушений, относящихся к ухудшению гастроинтестинальной подвижности, таких как замедленное опорожнение желудка, диспепсия, флатуленция, ухудшенная функция пищевода до и т.п. Как показано, некоторые из соединений формулы (I) обладают активностью, подобной активности метоклопрамида, в испытаниях на электростимулирование илеума морской евин- 45 ки, которые являются одними из стандартных испытаний на гастрокинетическую активность. В этом случае, в силу того, что они не являются допаминергичными антагонистами, соединения 59 формулы (I) не проявляют указанных побочных действий, присущих коммерчески доступным замещенным бензамидам, таким как метоклопрамид или клебоприд. ₅₅

Методики биологических испытаний

А. Замещение ЗН-спиперона.

Это испытание служит для выявления соединений, способных замещать

радиоактивный спипероновый лиганд ίη νίϋΓο с использованием мозгового гомогенизата крысы. Его используют для выявления соединений, проявляющих аффинность по отношению к допаминергичным (ϋ₄) рецепторам.

Крыс (150+10 г; СЬег1ез Κΐνβτ) обезглавливают, согриз ЗргтаСит вырезают и замораживают на сухом льду. Ткани собирают и хранят при -80 С до момента использования. Гомогенизаты (Вгапктапп Ро1иСгоп) согриз збггабит в холодном буфере НЕРЕ КОН (результирующий рН = 7,4) центрифугируют при 39000{ΐ. Суспернатант отбрасывают и остаток снова суспендируют в буфере НЕРЕ5 КОН и снова центрифугируют аналогично. Суспернатант снова отбрасывают и осадок суспендируют в буфере, состоящем из 50 мМ НЕРЕ5. КОН, содержащего 0,1% (вес/объем) аскорбиновой кислоты, 10 мкМ парги— лин, 120 мМ КаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС1₂ м 1 мМ Мр;С1₂при 20°С, (результирующий рН = 7,4), при концентрации 1 г влажного тканевого осадка на 100 мл буферной смеси.

Испытания на определение ингибирующей концентрации (ИК_5о) соединений формулы (I) и соединений, взятых для сравнения, по отношению к ЗН-спиперону проводят следующим образом. Готовят пробирки, каждая из которых содержит либо 100 мкл буферной смеси (для общего связывания), либо 100 мкл буферной смеси плюс 100 мкл 10 МТ) (+)-бутакламол (для контрольного, т.е. неспецифического связывания), либо 100 мкл буферной смеси, содержащей испытуемое соединение в концентрации 10*⁷ ; 10 ⁶ или 10⁵ . В каждую пробирку прибавляют по 100 мкл раствора ЗН-спиперона (Νυν Еп§1апс1. Ыис1еаг) в буферной смеси (2000 импульсов в минуту в инкубационной смеси) и 800 мкл суспензии мозговой ткани. После этого'содержимое пробирок разбавляют до объема 1 мл буферной смесью, получая результирующие концентрации испытуемого соединения, равные 10^_® , 10~⁷ или 10'⁶ М, и концентрацию ЗН—опиперона приблизительно 100 пиком. Образцы инкубируют при 37°С в течение 15 мин, фильтруют под вакуумом на стеклянном фильтре и определяют количество импульсов с помощью жидкостной спинцилляционной спектрометрии. Для каждого из испытуемых

33

1366053

соединений ИК_?0 не достигается при наибольшей концентрации (10~^б мкМ =

= 1000 нМ) испытуемого соединения, поэтому результаты в табл.2 представлены как >1000 нМ. Для тех сравнительных соединений, в случае которых ИК_?О достигается (или превышается) при первоначальных концентрациях, испытания повторяют с использованием концентраций, представляющих собой 1/4, 1/2, 1,2 и 4 первоначальных концентраций, чтобы наиболее близко приблизиться к ИК₅₀ и более точно определить ИК _5о .

Результаты сравнительных испытаний представлены в табл.1 (все образцы анализированы дважды).

B. Антагонизм эметизиса, вызванного эпоморфином у собак.

В качестве испытуемого объекта используют сытых гончих собак обоего пола. Как испытуемые соединения, так' и апоморфин вводят подкожно в виде водных растворов, причем испытуемые соединения вводят за 30 мин до введения апоморфина. Через 60 мин после введения· апорфина собак обследуют и устанавливают либо эмезис, либо полное предупреждение эмезиса (однозначный ответ). .

Апоморфин вводят в концентрации 0,3 мг/кг. Так как испытуемые соединения практически лишены антагонизма к апоморфину, то их вводят в количестве 3 мг/кг. Невозможность достижения 50% антагонизма (предотвращения эмезиса) при этой дозе показана в табл.1 как -3 мг/кг. Так как взятые для сравнения соединения, такие как метоклопрамид, ализаприд, клебоприд и домперидон, обладают допаминергичной антагонистической активностью, то вводят меньшие дозы этих стандартных соединений.

Сравнительные данные допаминергичного антигонизма и антиэметической активности представлены в табл.1.

Все испытания проводили по крайней мере на двух собаках.

C. Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков.

Взрослых кастрированных самцовхорьков (1,0-1,5 кг) анестезируют пентабарбиталом натрия (30 мг/кг, парэнтерально). Выбирают вентральную и дорсальную области шеи и делают 3 см разрез. Обнажают яремную вену и перевязывают шелковой нитью конец, расположенный около головы. Изготавливают вживляемый катетер из силастиковой трубки 18 см длины (внут5 ренний диаметр 0,05 см, внешний диаметр 0,0025 см) и 2 см полиэтиленового конца (внутренний диаметр 0,113 см, внешний диаметр 0,155 см), наполненный гепарином (1000 ед/мл)

10 и закрытый с внешнего конца иглой 23 калибра длиной 2,5 см, имеющей уп· лотнения на обоих концах. В яремной вене делают небольшой разрез, куда вводят катетер, а свободный конец

15 пропускают через трохар калибра 13 длиной 5 см под кожей и прикрепляют к задней части шеи шелковой нитью. Хорьков содержат в индивидуальных вольерах и дают им 2-4 дня отдыха

20 перед испытаниями.

В день испытаний испытуемые соединения вводят внутривенно (3 мг/мл или 1 мл/кг) через катетер за 5 мин до и через 90 мин после введения цис

25 платина. Раствор цисплатина получают, прибавляя физиологический солевой >раствор, имеющий температуру 70°С, перемешивая и обрабатывая ульт развуком до растворения. Результиру30 ющий раствор (4 мг/мл) поддерживают . о

при 40 С и вводят внутривенно (12 мл/кг) через катетер. После введения цисплатина хорьков наблюдают непрерывно в течение 4 ч и

35 фильтруют случаи эмезиса. Два или больше случая эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай.

— Хорьков эвтанизируют внутривенным

40 введением Т-61 в конце эксперимента и убеждаются в том, что катетер расположен нужным обрйзом. Результаты испытаний представлены в табл.1 в виде % защиты (количественный ответ)

45 по сравнению с введением солевого фи зиологического раствора. Для каждого испытания показаны также доза и число животных.

Д. Г’астрокинетическая активность.

50 Как было установлено, большое чис ло соединений по предлагаемому спот собу обладает способностью усиливать сокращения электростимулирующих препаратов плеума морской свинки. Счиу

-5 тается, что эта активность коррелирует с гастрокинетической (прокинетической) активностью ϊη νΐνο, т.е

с усилием гастральной подвижности и

гастрального опорожнения.

35

1366053

36

ι

Нормальных самцов морской свинки (НагС1еу; СНаг1ез Кьчегз) весящих 300-400 г, умерщвляют смешением шейных позвонков. Удаляют концевую часть илеума после отбрасывания 10 см сегмента, ближайшего к илеоцекальному соединению. Полоски длиной 3-4 см устанавливают в бане для органов емкостью 20 мл, содержащей физиологический буферный раствор Кребса. Температуру буфера поддерживают равной 37°С, пропуская через него смесь 95% кислорода и 5% углекислого газа. Напряжение покоя доводят до 1 г и ткани оставляют достигать равновесного состояния в течение 15 мин без стимуляции. Для электростимуляции платиновую проволоку (катод) продевают через полость, а другую платиновую проволоку (анод) прикрепляют к стеклянному стержню, к которому подвешен мускул. Ткани стимулируют коаксиально при напряжении, равном 1,5 напряжения, необходимого для достижения максимальной высоты сокращений, единичными импульсами длительностью 0,5 микросекунд, подаваемыми каждые 10 с. Через 15 мин устанавливания равновесия (без стимуляции) включают стимулятор (Сгазз 888 8С1тпи1а£ог) и ткань оставляют стабилизироваться приблизительно на 1 ч или до тех пор, пока высота сокращений не станет постоянной, осуществляя промывку каждые 20 мин. Сокращения илеума записывают изотермически с помощью преобразователя сдвига (Сгазз РТОЗС) и получают графическое изображение с помощью самописца Дупо§горЬ..Некоторые из соединений формулы (I), обнаружившие способность усиливать сокращения электростимулируемых препаратов илеума морской свинки, перечислены в табл.2, где указан средний % максимального усиления, минимальная эффективная концентрация (мкМ), эффективная концентрация (ЭК_}0) и, в некоторых случаях, эффективная концентрация (Э₅₀) (мкМ) .

Как видно из табл.1 и 2, соединения формулы (I) обладают пригодной антиэметической и гастрокинетической активностью, при этом эти соединения практически лишены допаминэргичного антагонизма, что позволяет избежать побочных эффектов, присущих доступным в настоящее время антиэметическим и гастрокинетическим агентам на основе замещенных бензамидов.

Соединения формулы (I) могут вводиться орально, парентерально или суппозиторно. При использовании их в качестве антиэметических агентов для пациентов, принимающих такие противоопухолевые химиотерапевтические агенты^ как цисплатин,. их предпочтительно вводят в виде внутривенного вливания, разбавленного до большего объема парэнтеральным раствором (5%-ный раствор декстрозы в воде, 5%-ный раствор декстрозы в 0,45%-ном растворе хлористого натрия, раствор Рингера для инъекций или лактатный раствор Гингера для инъекций). При использовании в качестве гастрокинетического агента соединения предпочтительно вводить орально, если симптомы легкие. Если симптомы тяжелые, то в начале лечения предпочтительно следует вводить лекарство внутримышечно или внутривенно до исчезновения тяжелых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению.

. Доза соединений формулы (I) зависит от целей, для которых они используются (антиэметических или гатрокинетических), от конкретного вводимого соединения, возраста, веса и общего состояния пациента, а также от тяжести заболевания и находится в компетенции лечащего врача.

При использовании для гастрокинетйчесхця целей соединения формулы (I) вводят,как правило, в дозе 1100 мг, предпочтительно 5-50 мг 25 раз в день, предпочтительно 4 раза в день', например перед каждым приемом пищи и перед сном.

Для предупреждения тошноты и рво*⁽ты, вызванных эметогенными противоопухолевыми химиотерапевтическими агентами, соединения формулы (I) как правило, вводят (разбавляя до большего объема парэнтеральным раствором) в дозе 0,1-50 мгкг, предпочтительно 0,5-10 мг/кг, несколько раз в день. Конкретная используемая доза зависит от указанных факторов, а также от эметогенности противоопухолевого химиотерапевтического агента. Как правило, первую дозу следует вводить перед приемом противоопухолевого химиотерапевтического агента, например за 30 мин, и затем каж37

1366053

38

дые 2-8 ч _чпосле введения химиотерапевтического агента до тех пор, пока симптомы тошноты и рвоты не исчезнут или не станут менее тяжелыми, например, в течение 12-14 ч.

Таблетки и капсулы для орального применения предпочтительно имеют форму единичной дозы и могут содержать обычные инертные наполнители, такие как связующие агенты, разбавители, лабриканты, облегчающие таблетирование, диспергирующие агенты, . :·; смачивающие агенты и т.п. При необходимости таблетки можно покрыть пленочной оболочкой обычными способами. Жидкие рецептуры для орального применения могут иметь форму водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров, либо могут представлять собой сухой продукт, который перед использованием разбавляют водой или другим подходящим инертным разбавителем. Жидкие рецептуры могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные' разбавители (включая пищевые масла), консервирующие агенты, а также отдушки и/или окрашивающие агенты.

При парэнтеральном введении соединения формулы (Ί) сочетают со стерильным инертным разбавителем. В зависимости от носителя их концентрации активного ингредиента, дозированная форма может представлять собой раствор или суспензию. Обычный разбавитель включает в себя, по крайней мере в виде основной своей части, стерильную воду, хотя можно использовать солевые растворы, растворы глюкозы и т.п. Для инъекций можно использовать также суспензии, и в этом случае можно использовать обычные суспендирующие агенты,. В -дозированные формы для парэнтерального введения можно прибавлять также обычные консервирующие агенты, буферные агенты.

Для твердых дозированных форм можно использовать соединения (ΐ) как в форме свободного основания, так и в виде соли. В случае водных растворов, оральных или парэнтеральных, часто предпочтительно использовать соль соединения формулы (I), так как соли лучше растворяются в водных растворах.

Особенно удобно готовить указанные фармацевтические рецептуры в форме единичных доз. что облегчает введение и стандартность дозирования. Единичные дозированные формы это физически дискретные единичные изделия, пригодные в качестве стандартных доз, каждое такое изделие содержит заданЮ ное количество активного ингредиента, расчитанное на достижение целевого эффекта, а также пригодный фармацевтический носитель.

Соединения изобретения в указанных

15 дозах побочных отрицательных явлений не вызывают, ни одно из подопытных животных не погибло. Следовательно, соединения изобретения токсичностью не обладают.

20

Claims

Формула изобретения

Способ получения замещенных бензамидов общей формулы

25

С1

30

СОТЯНР!

й·

ΝΗ,

где

К35 К_э и - низший алкил

или

К₅

40 КгОм-к,; РНоИсн₂)₃-;

- галоген,

К₅ - низшая алкоксигруппа;

⁴⁵ Йй р„

I 18

н₂-сносн₂сн₂ор₆; -сн-сн₂оп₆ ·,

^8 Р₁₀

-с-с-р_п

*8

; -с-си',

> I ⁸

-сн(сн₂)_яв',

40

39

1366053

И -Рн С-Νζ ¹¹ >

Ки

или

жать один или два гетероатома, выбранного из кислорода или азота,

или

= 0-4;

К_Л и К

«1

- водород, низший алкил;

- водород, низший алкил, ю

<®-(сн_г1_п- водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа; К_<3и К,4 - одинаковые или различные водород или низший алкил

15

20

вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насьяценное кольцо из пяти атомов, содержащее атом серы,

25

вместе с атомом уплерода и кислорода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее кислород,

или их сольватов, гидратов, или фармацевтически приемлемых солёй, отличающийся те.м, что соединение общей формулы

οονηΡι

• сг^н νη₂

где К, - указано,

подвергают взаимодействию с соедине ’ нием формулы

К_(оиК,_г

Ь,

или

и К_|0 вместе с атомом углеро- ’θ да, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное кольцо с пятью или шестью атомами, которое может содер- 35

где К₂ - указано;

Ь - радикал, выбранный из труп

пы хлор, бром или йод, в присутствии основания в среде растворителя с последующим выделени ем целевого продукта или переводом его в гидрат или сольват, или фармацевтически приемлемую соль.

Таблица 1

Соединение по примеру Число препат ратов Среднее максимальное усиление,% ⁹ * ------— Минимальная эффективная концентрация , мкМ I-----------ЭК (доверительный интервал 95%/ЭК_?, (доверительный интервал 95%) 1 2 ъ 4 •ч5

4 4 58% при 10 М 0,1 1,5 (1,1-2,0) 5,2 (3,8-7,8) 9 6 55% при 30 М 0,1 4,3 (3,2-5,9) 18 (12-28) 11 6 72% при 100 М 0,03 0,5 (0,3-0,9) 3,7 (2,0-9,3)

41 1366053 42

Продолжение табл.1

1 2 а 4 5 13 6 39% при 3 М 0,1 1,7 (1,2-2,7) 5,9 (3,5-18) 37 4 59% при 30 М 0,1 1,1 (0,59-1,8) 7,3 (4,2-16) 39 4 72% при 30 М 0,3 1.5 (0,8-2,5) 5.6 (3,4-10) 40 6 66% при 30 М 0,1 0,88 (0,58-1,2) 4,8 (3,3-7,4) Метоклопр- амид 10 62% при 30 М 0,03 I, 6 (1,-0-2,4) II, (7,0-20)

Таблица 2

Соединение по примеру Замещение ЗН— -спицерона, ик,₆ (нМ) Антагонизм к эмезису, вызванному апоморфином у собак, ЭД 50 , (мг/кг, подкожно) Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков Доза (мг/кг, внутривенно) *2 (число животных=3) Защита,% 1 >1000 >3 >3 76 2 >1000 >з >3 68 3 >1000 >3 >3 82 4 >1000 >3 >3 100 5 ' >1000 >3 >3 90 6 >1000 >3 >3 100 7 >1000 >3 >3 100 ’ 8 >1000 >3 >з 90 9 >1000 »3 >3 62 10 >1000 >3. >3 ' 30

43

1366053

44

Продолжение табл,2

Соединение по примеру Замещение ЗН-спицерона, ик_<0 (нМ) Антагонизм к эмезису, вызванному апоморфином у собак, (мг/кг',’ подкожно) Антагонизм к Змезису, вызванному цисплатином у хорьков Доза (мг/кг, внутривенно) ’2 (число животных-3) Защита,!! 11 >1000 >3 >3 21 12 >1000 >3 >3 72 13 >1000 >3 >3 72 14 >1000 >3 >3 50 17 >1000 >3 >1 58 18 >1000 >3 >3 90 19 >1000 >3 >1 90 20 >1000 >3 >1 82 21 >1000 >3 >1 44 22 >1000 >3 >3 100 23 >1000 >3 >1 67 24 >1000 >3 >1 72 25 >1000 >3 >1 54 26 >1000 >3 >3 72 27 >1000 >3 >3 57 28 >1000 >3 >3' 95 29 >1000 >3 >3 67 30 >1000 >3 >3 71 31 >1000 >3 >3 80 32 >1000 >3 >3 76 33 >1000 >3 >3 62 34 >1000 >3 >3 95

45

1366053

46

Продолжение табл.2 Соединение по примеру Замещение ЗН-спицерона, ΗΚ_ίο(нМ) Антагонизм к эмезису, вызванному дпоморфином у собак, ЭД».. . (мг/кг,· подкожно) Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков Доза (мг/кг, внутривенно) *2 (число животных^в3) Защита,X 35 >1000 >3 >3 91 36 >1000 >3 >3 81 37 >1000 >3 >3 81 38 >1000 >3 >3 66 39 >1000 >3 >3 66 40 >1000 >3 >3 52 41 760 >3 >3 71 42 >1000 >3 >3 71 Метоклопрамид 310 0,5 3*' 89 АлизДприд 290 0,3 3 27 Клебоприд 11 0,04 3 70 Домперидон 4,1 0,2 3 50

4

Число животных = 4