DD255529A5

DD255529A5 - Verfahren zur herstellung substituierter benzamide

Info

Publication number: DD255529A5
Application number: DD27788685A
Authority: DD
Inventors: Ivo Monkovic; David Millner
Original assignee: Bristol-Meyers Company,Us
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1985-06-27
Publication date: 1988-04-06
Also published as: CS472485A2; CS271462B2; SU1366053A3; JPS6163642A; JPH0433787B2; SU1398771A3; ZA854790B; SU1517759A3

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamid-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und A die angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen stellen Antiemetika dar. Sie sind insbesondere nuetzlich zur Verhinderung von Uebelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten, mit denen eine Chemotherapie durchgefuehrt wird. Die erfindungsgemaessen Verbindungen koennen ferner zur Behandlung von Leiden eingesetzt werden, welche auf einer gestoerten gastrischen Motilitaet beruhen. Formel (I)

Description

Obgleich der vollständige Wirkungsmechanismus eines antiemetischen Mittels nicht bekannt ist, sind wirksame antiemetische Mittel im allgemeinen dopaminerge Antagonisten. So führt man das Screening auf mögliche antiemetische Mittel normalerweise mit Tests durch, die dazu entworfen wurden, die dopaminergische Blockierung zu bewirken. Es handelt sich dabei beispielsweise um in vitro Spiperon-Bindungstests und Apomorphin-Emesistests an Hunden. Bekannte antiemetische Mittel führen aber aufgrund ihres dopaminergischen Antagonismus und/oder aufgrund der durch sie hervorgerufenen Dämpfung des zentralen Nervensystems zu ungewünschten Nebenwirkungen. Dazu zählen beispielsweise Sedierurrg, dystonische Reaktionen, Diarrhöe und Akathisie.

Ein ausgezeichneter Übersichtsartikel über verschieden substituierte Benzamide und deren pharmakologische Wirksamkeit ist veröffentlicht worden in: „Chemical Regulation of Biological Mechanismus", Herausgeber: A.M. Creighton und S.Turner, Roval Society of London (1982), Kapitel: „Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" von M.S. Hadley (Seiten 140-153). Dort ist ausgeführt, daß diese Verbindungsklasse durch die Formeln:

CONH- NR₂

und

CONH

i ARYL)

Λ

N-R

,ARYL,

,OCH₃

definiert wird. Dabei handelt es sich beim Aryl ring meistens um den Phenylring. Zudem weisen diese Verbindungen fast immer eine Methoxygruppe in Orthostellung zur Benzamideinheit auf. Ferner wird ausgeführt, daß die unterschiedlichen Wirkungen der substituierten Benzamide darauf beruhen, daß diese Verbindungen Dopaminantagonisten sind.

Als für den Stand der Technik repräsentative Patentschriften, welche N-substituierte Benzamide offenbaren, die am Phenylring unterschiedliche Substituenten aufweisen, kann man die folgenden nennen:

US-PS 3219528; dort sind substituierte Benzamide der Formel:

CONHW-V

worin Vfür —N

. oder—N L steht, wobei R¹ und R² einen Alkylrest bedeuten und L für Sauerstoff, Methylen oder NR

steht (R = Wasserstoff, Alkyl oder Alkylsulfamoyl); Weinen Alkylenrest. bedeutet; A einen Alkylrest bedeutet; B für Schwefel oder Sauerstoff steht; und X, Y und Z für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Niedrigacyl, Niedrigacylamino, Cyano, Alkylmercapto, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Halomethyl stehen. Die Verbindungen sind Apomorphinantagonisten und sollen antimetische Mittel darstellen. DieUS-PSen 3177252 und 3312739 betreffen ähnliche Verbindungen

GB-PS 1500105; dort sind substituierte Benzamide der Formel:

CO-NH-W-B

beschrieben, worin A für Wasserstoff, C₁^-Al kyl oderC₂_5-Alkenyl steht; X für Sauerstoff, C^s-Alkoxy, C₂-5-Alkyl, C₂_₅-Alkenyloxy oder C₂-5-Alkenyl steht; Y für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Ci_s-Alkyl, Ci_₅-Alkoxy, Amino oder substituiertes Amino steht; Z für Wasserstoff, Halogen, Ci₅-Alkoxy, C₁^-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR¹R² steht, wobei R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Ci_₅-Alkylgruppe bedeuten, oder-NR¹ R² für einen heterocyclischen Ring steht, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; W eine gerade oder verzweigte Ci_₅-Alkylenkette bedeutet; B für -NR³R⁴ steht, wobei R³ eine Ci_₅-Alkylgruppe und R⁴ eine Ci_₅-Hydroxyalkylgruppe bedeuten, oder B einen über ein Stickstoffatom gebundenen heterocyclischen Ring darstellt, der gewünschtenfalls ein zweites Stickstoffatom enthält und gewünschtenfalls einen Substituenten aufweist, oder B einen racemischen, rechtsdrehenden oder linksdrehenden heterocyclischen Ring der Formel:

bedeutet, worin R einen C₁-S-Al kylrest bedeutet, der eine funktioneile Gruppe enthält, beispielsweise Hydroxy, Mercapto, Oxo, Thioxo, OxaoderThia; und m für 1,2 oder 3 steht. Ferner sind dort die Säureadditionssalze, Oxide oder quaternäre Ammoniumsalze der genannten Verbindungen offenbart. Die Verbindungen sollen Apomorphinantagonisten sein und wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere als Antiemetika, besitzen. US-PS 4207327; diese Druckschrift beschreibt Verbindungen der Formel:

CONH-

i

N-R

R¹

worin R für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R¹ für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R² für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht; und R³ für Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, Brom,Triflourmethyl, Alkyl, Alkoxy, Sulfamoyl oder Acetamido steht. Dabei können die Reste R³ gleich oder verschieden sein. Die Verbindungen sollen antiemetische Wirkungen besitzen. Zusem sollen sie die Magenentleerung begünstigen. US-PS 3966957; dort sind substituierte Benzamide der Formel:

beschrieben, worin R für Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht; R¹ für Wasserstoff, Ci_s-Alkyl oder Phenyl steht; R² für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Alkylamino, Dialkylamino, Mercaptomethyl, Acetamido, Sulfamoyl, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy oderTrifluormethyl steht und η für 0-3 steht. Dort sind auch substituierte Thiobenzamide der Formel:

beschrieben, worin R für Cycloalkyl steht, R¹ für Wasserstoff oder C^-Alkyl steht; R² für Nitro, Amino, Halogen, Sulfamoyl oder Alkoxy steht; und η für 0-3 steht. Auch die pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind dort erwähnt. Damit verwandt ist die US-PS 3963745. Die dort beschriebenen Verbindungen sollen Apomorphinantagonisten darstellen und nützliche Antiemetika sein. Bestimmte dieser Verbindungen sollen die Katalepsie bei Ratten reduzieren.

Ziel der Erfindung

Erfindungsgemäß werden substituierte Benzamide bereitgestellt, die Antiemetika darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben überraschenderweise eine hohe Wirkungsspezifizität. Sie sind keine dopaminergen Antagonisten und weisen auch nicht die unerwünschten Nebenwirkungen der bisher bekannten Antiemetika auf.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide bereitzustellen. Erfindungsgemäß erhältlich sind substituierte Benzamide derfolgenden allgemeinen Formel I

CONHR"¹

R³ ein Wasserstoffatom oder, falls R⁴ und R⁵ beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R⁵ ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkylsulfinyl-,.

6 " Niedrigalkylsulfonyl-, Sulfamylgruppeoder R —C— bedeutet oder

R⁴ und R⁵zusammen auch für-HN-N = N-stehen können, wobei

R⁶ eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet,

R¹ für - (CH₂) _n~N

oder

steht, wobei

η eineganzeZahl von 1 bis4einschließlich bedeutet, und R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für

oder

stehen, wobei R¹⁷ ein Wasserstoff-oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl-oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

A für ein Sauerstoff oder —S— steht, und R² für

,12

-CHOCH₂CH₂OR

11

.12

-CHCH₂OR

11

¹²

13

,14

•OR

15

-el

(CH₂)

¹²

R¹² -C-CN

O —

oder ~? . ^CIi" "^CH ^Ä /

.19

R¹³ OR²¹ OR²⁰

steht, wobei X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR¹⁶steht,

Z für-(CH₂)p-,O,Noder -S- steht,

\ ₉ ^p ₉

für -NHCR , -S-:—R ,

Il

-C-N

(CH₂ )_r

Pyridyl oder Oxazolidinyl steht, m 2 oder 3 bedeutet, ρ 0,1 oder 2 bedeutet, q eineganzeZahl von0bis4einschließiich bedeutet, r für 2 oder 3 steht, R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁶ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive oder eine Gruppe

bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹, R¹⁵ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, R¹⁴ ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5—7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe ,

11

12

N-

oder

₁O^r-"^ai"

bedeutet,

R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R²⁰ und R²¹ beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für

H-

oder

H₂/ HjC CH₃

stehen, oder

R¹² und R¹³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder R¹² und R¹⁴zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffheteroatom enthält, oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff-und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3-bis 7gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und

die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen der folgenden Formel:

CONHR

R³ ein Wasserstoffatom oder, falls R⁴ und R⁵ beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

R¹ für "(⁰¹VrT¹¹V

oder

R¹⁰

-tr'

η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet,

R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

R² für

R¹² R¹² R¹² "

¹ Ii ι li '

-CHOCH₀CH₀OR , -CHCH-OR , -C-CJ

OR

I 13

¹²

₀_y ² » , -CH(CH₂) B- ,

R¹²

-C-CN '13

-¹O

0—N

,18

19

oder

R¹² I

-C —CH CH— R¹

I 13 1 21 I R ¹^ OR OR

=NOR¹⁶

steht,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet oder für =NOR¹⁶ steht,

⁽⁰Λ

Zfür-(CH₂)_P-,O, N oder -S- steht,

B für

³, -S -R , -N , -C-N

(O) ^R⁹

f P ο / H

(CH. ) Pyridyl öder Oxazolidinyl steht,

ι * Σ

I H-

m für 2 oder 3 steht, ρ für 0,1 oder 2 steht, q eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, rfür 2 oder 3 steht, R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹, R¹⁵ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, das ungesättigte

Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff-oder Stickstoffatom gebunden ist, ...'.

R¹⁴ ei η Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive, oder eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Gruppe

R¹¹

N-

R¹²

bedeutet,

R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, R²⁰ und R²¹ beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für

.C oder CH₃—C

H₃C CH₃ H₃C CH₃

stehen, oder R¹² und R¹⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5-7 Atomen einschließlich bedeuten, der gewünschtenfalls mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauterstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring darstellen, und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.

Eine weiterhin bevorzugte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel(l) sind solche der folgenden Formel:

CONHCH₂CH₂N

-R² . «

R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, eine Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten,

R²für ,,

R sX

O Ο—Ν

V⁰VW , -CH-CH R³ , -CH₂CH₂SR _f -

oder -CH₂-CH-CH steht,

L \

^H3^C CH₃

X für ein Sauerstoffatom oder =NOR¹⁶ steht,

R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R¹¹, R¹², R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wässerstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹, R¹⁵ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatome nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, R¹⁴ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, AcetylhydrazinovThienyl-, Phenyl-oder Phenylniedrigalkylgruppe oder für

steht,

R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, oder R¹² und R¹⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive darsteilen, der gewünschtenfalls mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, oder

R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen, gesättigten Sauerstoff enthaltenden Ring darstellen,

und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden:

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethy|]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2,2-dimethoxyethoxy)-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-](2-methoxyethoxy)-methyloxy]-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzarnid, 4-Amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid, 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid, 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)-propan-1-y l]-oxy benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-](2-methoxyimino)-propan-1-yl)]-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxypropan-1-yl)-oxybenzamid,

4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid,

4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-acetat, 4-Amino-2-(2-butyn-1-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamiä,

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-2-{?-butanon-T-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2-on-1-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)-oxy-N-(2-diethylaminoethyl)-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamid, threo-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)-oxybenzamid, erythro-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylannino)-ethyl]-2-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(1_/3-dioxolan-2-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(oxazolidin)-2-on-5-ylmethyl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)-oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-tetrahydrofurfuryloxybenzamid und 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)-oxybenzamid, und die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Nitrate, Solvate und quatemären Ammoniumsalze davon.

Erfindungsgemäß sind auch alle möglichen optischen und geometrischen Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren tautomere Formen umfaßt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäße Verbindungen derallgemeinen Formel (I) können auf verschiedeneWeise hergestelltwerden. Bei einem bevorzugten Verfahren, das im nachstehenden Reaktionsschema 1 wiedergegeben ist, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R²-L (L bedeutet eine übliche austretende Gruppe) in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um.

Reaktionsschema 1

R²-L

base

(II!

(I)

Geeignete austretende Gruppen L sind dem Fachmann gut bekannt. Dazu zählen beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl und Toluolsulfonyl. Als Base kann man eine schwache Base einsetzen, beispielsweise K₂CO₃, Na₂CO₃, IVIgSO₄ oder ein quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Tetrabutylammoniumhydroxid oder Benzyltriethylammoniumhydroxid. Man kann auch Mischungen davon einsetzen. Die Umsetzung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Ethanol, Esopropanol oder Diglyme, durch. Es ist auch möglich, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid als Base in einem wasserfreien, nicht-protischen organischen Lösungsmittel einzusetzen. Man kann ferner eine starke Base, wie NaOH oder KOH, als hochkonzentrierte Lösung in einem Phasentransferlösungsmittelsystem, wie CH₂CI₂/H₂O, verwenden, wobei man ein quaternäres Ammoniumhalogenid, -sulfat oder -hydroxid als Phasentränsferkatalysator zugibt, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid und Benzyltriethylammoniumchlorid.

Für den Fachmann ist ersichtlich, daß man das Reaktionsschema 1 auch derart abwandeln kann, daß die Substituentengruppen R³, R⁴ und/oder R⁵ nicht von vornherein in der Verbindung der Formel (II) vorhanden sind, sondern in der letzten Stufe in die Verbindung der Formel (I) (oder aus einer Precursorgruppe umgewandelt) eingeführt werden können. So kann man beispielsweise die Verbindung (I), bei der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung (I) chlorieren, bei der R⁵ ein Chloratom darstellt. In ähnlicher Weise kann der Rest R⁴ der Verbindung (I) beispielsweise für-NO₂,-NHCOR oder-N=CHN(R)₂ stehen, wobei R eine Niedricfälkylgruppe bedeuten kann. Die-NO₂-Gruppe kann man dann zu einer Aminogruppe reduzieren. Man kann auch die-NHCOR-oder-N=CHN(R)₂-Gruppezueiner Aminogruppe hydrolysieren.

Vorzugsweise setzt man ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches tetrasubstituiertes Ammoniumsalz ein, wie dies für eine der bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gezeigt ist.

CONHCH-CH-N.

OH . ^C2^H5

NaOH, Έ,Ο ^cl

(Ilia)

CH₃CN

CONHCH₂CH₂K

/^C2^H5

In der ersten Stufe löst man Verbindung (Il a) in wäßrigem Natriumhydroxid und behandelt mit einem Äquivalent Tetrabutylammoniumbromid. Das quaternäre Ammoniumsalz (III a) fällt aus der Lösung aus. Man filtriert es ab. Dann setzt man es mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, THF, CHCI₃, Dimethylsulfoxid oder Diglyme zu dem gewünschten Produkt (la) um. Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Il a) kann man beispielsweise durch Demethylierung des im Handel erhältlichen Metoclopramids mit der Formel

CONHCH₂CH₂N

OCH₃ C₂H₅

Metoclopramid

herstellen. Die Demethylierung kann man dabei nach bekannten Verfahren durchführen. So kann man beispielsweis&mit einem Thioalkoxid oder Thioaryloxid, wie NaSC₂H₅, KSC₂H₅, LiSC₂H₅ oder

in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie DMF oder Dimethylsulfoxid, umsetzen. Man kann auch mit NaOH oder KOH in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, Propylenglykol oder Diglyme, oder mit 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure umsetzen. Vorzugsweise demethyliert man unter Verwendung von NaSC₂H₅ in DMF.

Es ist ersichtlich, daß sich bestimmte Substituenten nur schwierig direkt in die 2-Stellung der Verbindung (Ma) einführen lassen, ohne dabei Schutzgruppen einführen und wieder abspalten zu müssen. Es ist jedoch auch möglich, den am Anfang in 2-Stellung eingeführtenSubstituenten später zu modifizieren. Nachstehend sind verschiedene Umwandlungen gezeigt, die anhand der Verbindung (I b) beispielsweise erläutert werden. Diese Verbindung ist eine erfindungsgemäße bevorzugte Verbindung.

Cl'

	2^GH2<	C₂H₅	H₂NOH	ν,	Cl>	CONHCH. I	-17-	255	529
CONHCH χ	H₂CCE₃					^<^γΟΟ£	2^CH2<	/^C2	^H5
	0					I₂CCH₃	C	^H5
sy					NH₂	NOH
NH₂
(Ib)

(Ib )

H₂NOCH₃

CONHCH₂CH₂N

H-CCH, NOCH-

C₂H₅

NH,

CIb )

NaBH,

^C2^H5

C-H-

H-CHCH- 2 5 ²I ³ OH

(Ib)

NaH

BrCH₂CH=CH₂

NaH

CH₃I CONHCH-CH-N

²O ² \_c'h

I! ^C2^H5 HCCH₃

CH₂CH=CH₂

C₂H₅

HCCH.

^C2^H5

CH.

NH.

NaH BrCH₂CH=CH₂

/^C2^H5

CONHCH₂CH₂N

CH₃ C₂H₅

CH₂CH=CH₂

Die der Emesis zugrundeliegende Physiologie und Neuropharmakologie ist nicht vollständig aufgeklärt. Dies betrifft insbesondere die durch eine Chemotherapie induzierte Emesis. Der Emisiskontrollmechanismus besteht aus zwei voneinander getrennten Zonen im Rückenmark, dem emetischen Zentrum und der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ). Das emetische Zentrum stellt die letzte gemeinsame Bahn für alle emetischen Stimuli dar und befindet sich in der seitlichen retikulären Ausbildung des IV. Ventrikels. Die CTZ befindet sich auch im Boden des IV. Ventrikels, im hinteren Bereich, und scheint sich durch chemische Stimuli im Blut und in der Cerobrospinalflüssigkeit zu aktivieren. Werden Rezeptoren, wie Dopaminrezeptoren, in der CTZ stimuliert, dann erzeugen sie Impulse, welche zum emetischen Zentrum übermittelt werden. Dies führt zum Erbrechen. Durch Reflexe induziertes Erbrechen kann auch durch Reizung (und resultierende Stimuli) aus dem Gastrointestinaltrakt oder durch Stimulierung der Rezeptoren im Zentralnervensystem hervorgerufen werden. Es wird ferner angenommen, daß Emesis auch von der Hirnrinde hervorgerufen werden kann. Somit ist das übliche Problem des anticipierenden Erbrechens bei Patienten, die chemotherapeutisch behandelt werden, in klarer Weise nicht mit einer exogenen chemischen Stimulierung assoziiert. Es wird angenommen, daß das anticipierende Erbrechen anfänglich von der Hirnrinde vermittelt wird, die dann das im Rückenmark sitzende emetische Zentrum stimulieren kann.

Derzeit gibt es eine Vielzahl im Handel erhältlicher Antiemetika. Dazu zählen beispielsweise Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid,Cleboprid, Domperidon und Nabilon. Metoclopramid ist dabei die wichtigste Verbindung und wird intensiv zusammen mit Cisplatin eingesetzt. Letztere Verbindung stellt ein wirksames, jedoch stark emetisches chemotherapeutisches Mittel dar. Derzeit zur Verfugung stehende substituierte Benzamid-Antiemetika sind im allgemeinen dopaminergische Antagonisten. So wird in der Tat angenommen, daß ihre antiemetische Wirksamkeit auf der Blockade der Dopaminrezeptoren in der CTZ beruht. Für Screening-Tests auf mögliche Antiemetika verwendet man seit Alters her Tests, welche die dopaminergische Antagonist-Aktivität bestimmen, z. B. die in vitro Spiperon-Bindungstest und die Reduktion des durch Apomorphin induzierten Erbrechens bei Hunden oder Katzen.

Die prinzipiellen nachteiligen Wirkungen der bekannten substituierten Benzamid-Antiemetika beruhen auf ihrer Wirkung, Dopamin zu blockieren; dazu zählen Akathisie, akute Dystonie, Parkinson-Symptome und tardive Dyskinesie, häufig zusammen mit einer Dämpfung des Nervensystems.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirksame Antiemetika, jedoch keine dopaminergen Antagonisten. Dies wird sowohl in in vitro-Tests (Spiperonbindung) als auch in in vivo-Tests (Apomorphinemesis bei Hunden) deutlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen somit eine gute antiemetische Wirksamkeit (insbesondere gegen Emesis, die durch eine Chemotherapie induziert ist). Ihre Wirkungsspezifität ist hoch. Sie führen jedoch nicht zu den üblichen Nebenwirkungen (wie oben beschrieben), die durch substituierte Benzamid-Antiemetika hervorgerufen werden, welche dopaminergische Antagonisten sind.

Viele der im Handel erhältlichen substituierten Benzamid-Antiemetika (wie Metoclopramid) verfügen auch über eine gastrokinetische Aktivität und sind daher nützlich zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen. Dazu zählt z. B. eine verzögerte Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen und Speiseröhrenrückfluß. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine ähnliche Aktivität wie Metoclopramid; und zwar bei dem Test, bei dem das lleum von Meerschweinchen durch ein Feld stimuliert wird (Tabelle II). Dieser Test ist ein Standardscreening-Test zur Untersuchung der gastrokinetischen Aktivität. Es sei in diesem Zusammenhang nochmals erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine dopaminergischen Antagonisten sind. Sie weisen somit auch nicht die oben erwähnten Nebenwirkungen der im Handel erhältlichen substituierten Benzamide, wie Metoclopramid oder Cleboprid, auf.

Biologische Testverfahren A) ³H-Spiperon-Verdrängung.

Dieser Test dient dazu, Verbindungen daraufhin zu untersuchen, ob sie in der Lage sind, den radioaktiven Spiperonliganden in vitro zu verdrängen. Dazu verwendet man striäre Hirnhomogenate von Ratten. Dieser Test dient dazu, Verbindungen zu identifizieren, die eine Affinität gegenüber dopaminergen (D₂)-Rezeptoren besitzen.

Ratten (150 ±^! 10g; Charles River) wurden enthauptet. Das Corpus Striatum wurde herausgeschnitten und auf Trockeneis eingefroren. Die Gewebe wurden vereinigt und bis zur Verwendung bei -80⁰C gelagert. Homogenate (Brinkmann Polytron) des Corpus Striatum in einem kalten HEPES · KOH-Puffer (End-pH = 7,4) wurden bei 39000 χ G zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen. Die Pellets wurden im HEPES · KOH-Puffer resuspendiert und wie oben beschrieben erneut zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde wiederum verworfen. Die Pellets wurden in einem Puffer suspendiert, der aus 5OmM HEPES · KOH bestand und 0,1 % (Gew./Vol.) Ascorbinsäure, ΙΟμπι Pargylin, 12OmM NaCI, 5mM KCI, 2mM CaCI₂ und 1 mM MgCI₂ enthielt (End-pH = 7,4). Die Temperatur betrug 2O⁰C. Konzentration: 1 g nasse Gewebepellets pro 100ml Puffermischung.

Die Test zur Bestimmung der inhibierenden Konzentration^ (IC₅₀) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Vergleichsverbindungen gegenüber ³H-Spiperon wurden wie folgt durchgeführt. Röhrchen, die entweder 100μΙ der Puffermischung (für die Gesamtbindung), 100μΙ Puffermischung plus 100μ,110~⁴m D(+)-Butaclamol (für Blindversuche, d.h. nicht-spezifische Bindung) oder 100μΙ der Puffermischung (enthaltend 10~⁷,10~⁶ oder 10"⁵M Testverbindung) enthielten, wurden vorbereitet. Zu jedem Röhrchen wurden 100μ,Ι einer Lösung von ³H-Spiperon (New England Nuclear) in einer Puffermischung (2000 counts per minute [c.p.m.] in der Inkubationsmischung) und 800μ.1 derstriären Gewebesuspension gegeben. Die Proben wurden 15 Minuten bei 37°C inkubiert, im Vakuum auf Glasfaserfilter filtriert und durch Szintillationsspektrometrie der Flüssigkeit ausgezählt. Für jede der Testverbindungen, bei der die IC₅₀ nicht bei der höchsten Konzentration (10"Vm = 100nm) an Testverbindung erreicht wurde, ist dieses Ergebnis in der Tabelle Il mit > 1000 nm angegeben. Bei den Vergleichsverbindungen, bei denen die IC₅₀ mit den ursprünglichen Konzentrationen erreicht (oder überschritten) wurde, wurden die Tests wiederholt, wobei das ¹A-, V2-, 1 -, 2- und 4fache derjenigen Konzentration eingesetzt wurde, von der aufgrund der ursprünglichen Konzentrationen angenommen wurde, daß sie der IC50 am nächsten liegt. Es wurde so verfahren, um die IC50 genauer zu bestimmen. Letztere Ergebnisse sind in der Tabelle Il angegeben. Mit allen Proben wurden zwei Tests durchgeführt.

B) Antagonismus der durch Apomorphin induzierten Emesis bei Hunden

Beagles beiderlei Geschlechts wurden als Testtiere eingesetzt. Den Hunden wurde Nahrung zur Verfügung gestellt. Die Testverbindungen und Apomorphin wurden jeweils subkutan als wäßrige Lösungen verabreicht, wobei die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung von Apomorphin verabreicht wurde. Die Hunde wurden 60 min lang nach der Apomorphin-Verabreichung daraufhin beobachtet, ob sie sich erbrachten oder ob sie völlig vor Emesis geschützt wurden (quantal response).

Apomorphin wurde in einer Dosis von 0,3 mg/kg verabreicht. Da die Testverbindungen im wesentlichen keinen Äpomorphinantagonismus zeigten, wurden sie in einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht. Führten die Verbindungen bei dieser Dosis nicht zu einem 50%igen Antagonismus (Verhinderung von Emesis), dann ist dies in Tabelle I mit „> 3 mg/kg" angezeigt. Da die Vergleichsverbindungen; wie Metoclopramid, Alizaprid, Cleboprid und Domperidon, eine dopaminerge Antagonistaktivität besitzen, wurden diese Standardverbindungen in niedrigeren Dosen verabreicht. Die berechneten ED₅₀-Werte sind in Tabelle I aufgeführt. Alle Tests wurden mit mindestens zwei Hunden durchgeführt.

C) Antagonismus der durch Cisplatin induzierten Emesis beim Frettchen

Erwachsene, männliche, kastrierte Fitch-Frettchen (1,0-1,5kg) wurden mit Pentobarbitalnatrium (30mg/kg, i.p.) anästhesiert. Der ventrale und dorsale Bereich des Nackens wurde rasiert. Es wurde eine Incision von 3cm Länge vorgenommen. Die linke Jugularvene wurde freigelegtund am Kopfende wurde mit einer Seidennaht eine Ligatur gelegt. Der Verweilkatheter bestand aus einem Silasticröhrchen von 18cm Länge (0,508mm Innendurchmesser [I.D.] χ 0,940mm Außendurchmesser [A.D.]) mit einer 2 cm Polyethylenhülse (1,143 mm I.D. x 1,575 mm A. D.), die mit Heparin (1000 Einheiten/ml) gefüllt war und am freiliegenden Ende mit einer an beiden Enden gefalteten (crimped) Nadel (23 gauge" χ 1 inch) verschlossen war. In die Jugularvene wurde ein kleiner Einschnitt vorgenommen. Der Katheter wurde derart eingeführt, daß das freie Ende durch einen 13 gauge χ 15cm Trokar unter die Haut geführt und im Genick mit einer Seitennaht befestigt werden konnte. Die Frettchen wurden in einzelnen Käfigen gehalten. Sie konnten sich vor den Tests zwei bis vier Tage erholen.

Am Tag, an dem die Tests durchgeführt wurden, wurden die Testverbindungen i.v. (3rhg/ml oder 1 ml/kg) durch die Katheter 5min vor und 90 min nach der Verabreichung von Cisplatin verabreicht. Die Cisplatin-Lösung wurde durch Zugabe von physiologischer Kochsalzlösung (7O⁰C), Rühren und Beschallen (bis sich alles gelöst hat) hergestellt. Die erhaltene Lösung (4mg/ml) wurde bei 40°C gehalten und i.v. über den Katheter verabreicht (12ml/kg). Nach der Verabreichung von Cisplatin wurden die Frettchen kontinuierlich 4h lang beobachtet. Die emetischen Episoden wurden aufgezeichnet. Zwei oder mehr emetische Episoden innerhalb eines Zeitraums von 1 Minute wurden als eine einzelne Episode betrachtet. Die Frettchen wurden nach dem Ende des Experiments mitT-61 i.v. euthanisiert. Es wurde überprüft, ob sich der Katheter noch am richtigen Ort befand. Die Testergebnisse sind in der Tabelle I als Schutz in Prozent (abgestuftes Ansprechen) wiedergegeben. Die Ergebnisse sind mit denen"verglichen, die mit der Kochsalzbehandlung erzielt wurden. Die Dosierung und Anzahl der Tiere für jeden Test sind ebenfalls angegeben.

D) Gastrokinetische Aktivität

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Kontraktion von lleumpräparaten erhöhen, welche vom Meerschweinchen stammen und durch ein Feld stimuliert werden. Man nimmt an, daß diese Aktivität mit der gastrokinetischen in vivo-Aktivität zusammenhängt, d.h. der Steigerung der gastrischen Motilität und der Entleerung des Magens (prokinetische Aktivität).

Normale, männliche Meerschweinchen (Hartley; Charles River) mit einem Gewicht von 300-40Og wurden durch cervikale Dislokation getötet. Der terminale Teil des lleums wurde entfernt, nachdem ein 10cm Segment verworfen wurde, das der ileozäkalen Verbindung am nächsten ist. Die Streifen mit einer Länge von 3-4cm wurden in einem 20 ml Organbad befestigt, das einephysiologischeKrebs-Pufferlösung enthielt. In den Puffer,derbei37°Cgehalten wurde,wurden95%O₂-5%CO₂eingeleitet. Es wurde ein bleibender Zug von 1,0g eingestellt. Die Gewebe wurden 15min ohne Stimulierung equilibriert. Für die elektrische

Stimulierung wurde ein Platindraht (Kathode) durch den Hohlraum eingefädelt und ein weiterer Platindraht (Anode) wurde an dem Glasstab befestigt, an dem der Muskel hing. Die Gewebe wurden koaxial mit der 1,5fachen Spannung stimuliert, die erforderlich ist, um ein maximales Zucken (Auslenkung) herbeizuführen. Die Stimulierung geschah mit einzelnen Pulsen mit einer Dauer von 0,5 ms (Millisekunden), die einmal alle 10s abgegeben wurden. Nach einem 15minütigem Equilibrierungszeitraum (ohne Stimulierung) wurde der Stimulator (Grass-S88-Stimulator) angeschaltet. Die Gewebe konnten sich stabilisieren, und zwar etwa 1 Stunde oder bis die Zuckungsauslenkungen (twitch height) konstant blieben. Alle 20 min wurde gewaschen. Die lleumkontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines Kraftverdrängungswandlers (force displacement transducer; Grass FTO3C) aufgezeichnet und auf einem Dynographrekorder wiedergegeben. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen derallgemeinen Formel (l),diezu einer Zunahme der Kontraktionen bei lleumpräparaten von Meerschweinchen, die durch ein Feld stimuliert wurden, sind in der Tabelle Il aufgeführt. Dort sind die durchschnittliche maximale Zunahme in %, die minimale wirksame Konzentration (μπη), die wirksame Konzentration (EC30) und in einigen Fällen die wirksame Konzentration^ (EC₅₀) (μΜ) wiedergegeben.

TABELLE I Dopaminergischer Antagonismus und antiemetische Aktivität

Verbindung des Beispiels

³H-Spiperon-Verdrängung

Antagonismus derdurch Apomorphin induzierten Emesis bei Hunden ED₆₀ (mg/kg, s. c.)

Antagonismus derdurch Cisplatin induzierten Emesis beim Frettchen

Dosis (mg/kg, i.v.) χ 2 (ZahlderTiere = 3)

Schutz

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 18 19 20 21 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000

> 1 000

> 1 000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000

> 1 000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1 000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000

> 1.000 >1000 >1000

>3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3 >3

76 68 82

100 90

100 95 95

100

100 90 86 90 62 30 21 72 72 50 49 67 58 90 90 82 44

100 67 72 54 54 72 86 57 57 71 62 81 95 67 71 80 76 8

47 62 62

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung des Beispiels

³H-Spiperon-Verd rängung IC₅₀ (nm)

Antagonismus der durch Apomorphin induzierten Emesis bei Hunden ED₆₀ (mg/kg, s. c.) Antagonismus der du rchCisplati η induzierten Emesis beim Frettchen

Dosis (mg/kg, i.v.) χ 2 (ZahlderTiere = 3)

Schutz

Metoclopramid

Alizaprid

Cleboprid

Domperidon

>1000 >1000 >1000 >1000

> 1 000 >1000 >1000 >1000 >1000

> 1 000

760

>1000

310

290

11

4.1

>3

>3 0.5 0.3 0.04 0.2

3*

71 95 91 81 66 81 66 66 66 52 71 71 89 27 70 50

* Anzahl der Tiere = 4

TABELLE Il Gastrokinetische Aktivität

Verbindung des Beispiels

Anzahl der Präparate

Durchschnittliche maximale Zunahme Minimale wirksame Konzentration (/xm)

EC₃₀ (95% C. L) EC₅₀ (95% C. L)

4	4	58%bei10^M	0,1
14	6	55% bei 30 μΜ	0,1
16	6	72%bei100^M	0,03
17	5	41%bei10^M	0,3
19	6	39%bei3MM	0,1
21	6	88% bei 30 μΜ	0,1
36	4	55%bei10μM	0,1
37	4	83% bei 300 μΜ
40	6	56%bei10^M	0,1
48	4	47%bei10/nM	0,1
50	4	45% bei 30 μΜ	1,0
51	6	51%bei10μM	0,03
56	4	59% bei 30 μΜ	0,1
58	4	72% bei 30 μΜ	0,3
59	6	38%bei^M	1,0
60	6	66% bei 30 μΜ	0,1
Metoclopramid	10	62%bei30μM	0,03

1,5(1,1-2,0) 5,2(3,8-7,8) 4,3 (3,2-5,9)

18(12-28) 0,5(0,3-0,9) 3,7 (2,0-9,3) 5,4(3,6-9,1)

15(8,8-44) 1,7(1,2-2,7) 5,9(3,5-18) 0,57 (0,24-1,0) 2,3(1,3-4,3) 0,5(0,09-1,4) 4,6(1,7-56) 0,27(0,28-1,4) 6,6(3,5-1,3) 0,9(0,5-1,5) 5,5(3,0-15) 2,3(1,8-21)

13(9,4-21)

12(9-14)

39 (30-55) 0,23(0,25-0,51) 5,0 (2,0-43) 1,1(0,59-1,8) 7,3(4,2-16) 1,5(0,8-2,5) 5,6(3,4-10) 5,2(3,2-11)

20(10-134) 0,88(0,58-1,2) 4,8(3,3-7,4) 1,6(1,0-2,4)

11 (7,0-20)

CL = Vertrauensgrenzen

Die Tabellen I und Il zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über eine nützliche antiemetische und gastrokinetische Aktivität verfügen. So zeigt dieTabelle I, daß die Verbindungen im wesentlichen von einem dopaminergischen Antagonismus frei sind. Sie führen somit nicht zu den Nebenwirkungen, die durch die derzeit zur Verfügung stehenden und antiemetische und gastrokinetische Wirkstoffe darstellenden substituierten Benzamide.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entweder oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiemetika bei Krebspatienten ein, die chemotherapeutische Mittel, wie Cisplatin, zu sich nehmen, dann werden die Verbindungen vorzugsweise per intravenöser Infusion verabreicht, die mit einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung (wie Dextrose-5% in Wasser, Dextrose-5% in 0,45% Natriumchlorid, Ringers Injektion oder Lactated Ringers Injektion) verdünnt ist. Setzt man die Verbindungen als gastrokinetische Wirkstoffe ein, dann verabreicht man sie vorzugsweise oral, falls die Symptome nicht zu stark sind. Sind hingegen die Symptome stark, dann sollte die Therapie vorzugsweise mit einer i. m. oder i. v. Verabreichung begonnen werden, bis die schweren Symptome nicht mehr auftreten. Zu diesem Zeitpunkt kann man mit der oralen Verabreichung beginnen.

Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von dem Zweck ab, zu dem sie eingenommen werden (antiemetisch oder gastrokinetisch). Ferner spielt eine Rolle, welche Verbindung verabreicht wird. Auch das Alter, das Gewicht und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten sowie die Schwere der Krankheit sind zu berücksichtigen. Diesen Faktoren muß der Arzt Rechnung tragen.

Werden die Verbindungen der Formel (I) für gastrokinetische Zwecke eingenommen, dann werden sie im allgemeinen in einer Dosierung von etwa 1-100 mg und vorzugsweise von 5-50 mg zwei- bis fünfmal pro Tag und vorzugsweise viermal pro Tag, d. h.

vor jeder Mahlzeit und vor dem Schlafengehen, verabreicht.

Zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen (tritt bei der Verabreichung emetogener chemotherapeutischer Krebsmittel auf) verabreicht man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen (verdünnt in einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung) in einer Dosierung von etwa 0,1-50 mg/kg und vorzugsweise von 0,5-10 mg/kg mehrere Male pro Tag. Die speziell einzusetzende Dosis hängt von den oben genannten Faktoren sowie der Emetogenizität der Krebschemotherapeutika ab. Im allgemeinen sollte die erste Dosis vor der Verabreichung des Krebschemotherapeutikums, z. B. 30 min, und dann alle 2-8 h

nach Verabreichung desChemotherapeutikums, z. B. 12—14h lang, verabreicht werden, bis die Symptome der Übelkeit und des Erbrechens nicht mehr auftreten oder weniger stark ausgeprägt sind.

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweie in Form einer Einheitsdosis vor und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel für Tabletten, disintegrierende Mittel, Netzmittel u.dgl., enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren mit einem Filmüberzug ausgestattet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verwendung können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Sie können auch ein Trockenprodukt darstellen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Flüssige Präparate können übliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (dazu gehören auch Speiseöle), Konservierungsmittel sowie Geschmacks- und/oder Farbstoffe enthalten. , Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel (I) mit einem sterilen Träger vereinigt. Je nach dem Träger und der Konzentration des Wirkstoffs wählt man als Dosierungsform eine Lösung oder eine Suspension. Der Träger besteht normalerweise und mindestens größtenteils aus Wasser, obgleich auch Kochsalzlösungen, Glucoselösungen u.dgl. eingesetzt werden können. Man kann auch injizierbäre Suspensionen verwenden. In diesem Fall verwendet man übliche Suspendiermittel.

Auch übliche Konservierungsmittel, Puffer u.dgl. können den parenteralen Dosierungsformen beigegeben werden.

Für feste Dosierungsformen kann man entweder die freie Base oder ein Salz der Verbindungen der Formel (I) einsetzen. Für wäßrige Lösungen, die entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ist es oft von Vorteil, ein Salz einer Verbindung der Formel (I) einzusetzen, da die Salze in wäßrigen Lösungen gewöhnlich löslicher sind.

Es ist insbesondere von Vorteil, die oben aufgeführten pharmazeutischen Mittel in Form einer Einheitsdosierung zu formulieren, um die Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung zu erleichtern. Unter einer Einheitsdosis werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die für Dosiseinheiten geeignet sind. Jede Einheit enthält neben dem gewünschten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so brechnet wurde, daß der gewünschte Effekt erzielt

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen, die eine wirksame antiemetische Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrischen Motilität im Zusammenhang stehen. Diese Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (1) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, in einer zur Erleichterung der gastrischen Motilität wirksamen Menge. Diese Mittel enthalten außerdem einen pharmezeutisch verträglichen Träger.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschen).

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon zur Behandlung von Leiden, die auf einer gestörten gastrischen Motilität beruhen, bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschens).

Der in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendete Ausdruck „Niedrigalkyl" bezeichnet eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bezeichnen die Ausdrücke „Niedrigalkenyl" und „Niedrigalkinyl" Alkenyl- oder Alkinylketten mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf ⁰C.

Präparat Nr. 1

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid

A) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid Zu einer gekühlten (<10°), gerührten Suspension von Natriumhydrid (57,44g von 60%, 1,436 Mol) in 1 275ml DMF gibt man tropfenweise eine gekühlte Lösung von Ethanthiol (89,22g; 1,436 Mol) in 250ml DMF. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid (287,0g; 0,957 Mol) (hergestellt gemäß der US-PS 3357978) und erhitzt die Mischung 90min ineinem Ölbad bei 100-105⁰C. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verteilt den Rückstand zwischen 800 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser, wäscht die wäßrige Schicht mit weiterem

Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 150 ml Wasser. Man kühlt die vereinigte wäßrige Phase in einem Eisbad, behandelt mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) filtriert nach 20 min das Präzipitat ab, saugtkurzam Filter, schlämmt mit 500 ml Methanol auf und filtriert erneut. Das Produkt trocknet man im Vakuum und erhält 302,3g (98%) der Titelverbindung als hell-beigen Feststoff, Schmp.235-237°C

Analyse für C₁₃H₂OCIN₃O₂ · HCI:

C . ·'- -HN Cl

ber.: 48,46 6,57 13,04 22,00

gef.: 47,67 6,37 12,84 21,43

B) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzarnid

Zu gerührtem, konzentriertem Ammoniumhydroxid (6ml) gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (3,0g; 0,0093 Mol) und rührt die Mischung weitere 5min. Anschließend gibt man 3-4ml Wasser zu und rührt weitere 5 min. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 3ml Wasser und erhält nach Trocknen 2,37g der Titelverbindung, Schmp. 134-136°C. Das NMR-Spektrum (900MHz) in CDCI₃ ergab die folgenden Resonanzen: 67,26 (s, 1 H); 6,90 (s, 1 H); 6,14 (s, 1.H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (2, 2H); 2,60 (Multiplen, 6H); 1,06 (t, 6H).

Präparat Nr. 2

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (alternatives Verfahren) Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid (29,5g; 0,1 Mol), Natriumhydroxidpellets (4,0g; 0,1 Mol) und 70ml 1,2-Propandiol rührt und erhitzt man 20h unter Rückfluß. Anschließend engt man im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit 100 ml 1 N HCI und engt wiederum im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an Silikä unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Methylenchlorid (90), Methanol (10) und Ammoniak (0,5). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether. Man erhält 9,3g der Titelverbindung. Diese löst man in heißem Wasser und filtriert die Lösung über Aktivkohle. Das Filtrat kühlt man und filtriert, wobei man 6,7 g der gelbgefärbtenTitelverbindungerhält,Schmp.126-127°C(inderUS-PS 3357978isteinSchmelzpunktvon160°Cangegeben). Analyse für C₁₃H₂₀CIN₃O₂:

C H N

ber.: 54,64 7,05 14,70

gef.: 54,44 7,15 14,65

PräparatNr.3

Tetra-n-butylammoniumsalzvon4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (10g; 0,031 rriMol), 5g Natriumhydroxid und 100ml Wasser behandelt man unter Rühren mit Tetra-ri-butylammoniumhydrogensulfat (10,6g; 0,031 mMol). Die Kristalle sammelt man, wäscht mit Wasser und trocknet (14,7g 87%). Nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung, die V2 Mol Wasser enthält, Schmp. 136,5-138,5⁰C.

Analyse für C₂₉H₅₅CIN₄O₂ · 0,5H₂O:

C HN H₂O . .

ber.: 64,95 10,53 10,44 1,71

gef.: 65,06 10,42 10,40 1,41

Beispiel 1

4-Amino-5-chlor-N-[2-methoxyethoxy)-benzamid

Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid (2,50g; 7,76mMol), 2-Chlorethylmethylether (1,47g; 15,5mMol), Kaliumcarbonat (2,14g; 15,5mMol) und Natriumbromid (0,80g; 7,76mMol) in40ml Dimethylformamid (DMF) erhitzt man 4h am Rückfluß. Man entfernt das DMF im Vakuum, löst den Rückstand wiederum in Methylchlorid und wäscht mit Wasser und verdünnter NaOH. Man zieht das Lösungsmittel ab und chromatographiert das Produkt unter Verwendung einer Grandientenelution mit Methanol-Methylenchlorid, das 0,25% NH₄OH enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man 2,34g (87,6%) eines creme-farbigen Feststoffs erhält. Nach Umkristallisation des Rückstandsaus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 108-110,5⁰C. Das NMR-Spektrum (90MHz) in CDCI₃ ergibt die folgenden Resonanzen: 68,19 (s, 1 H); 6,35 (s, 1 H); 4,5 (bs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H). ;

Analyse für C₁₆H₂₆GIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 55,89 . 7,62 12,22 10,31

gef.: 55,66 7,66 12,15 10,35

Beispiel 2

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid

Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verahren, ersetzt jedoch den dort eingesetzten 2-Chlorethylmethylether durch 1,50g (18,62mMol) 2-Chlorethanol. Das Rohprodukt reinigt man mittels Fiashchromatographie an 50g Silikagei (230-400mesh [0,062-0,037 lichte Maschenweite]) unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid, das 0,25% Ammoniak enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und kristallisiert den festen Rückstand aus Acetonitril um, wobei man 1,30g (42,5%) der Titelverbindung erhält, Schmp. 144-146,5⁰C. Das NMR-Spektrum (90MHz) in DMSO/CDCI₃ ergibt die folgenden Resonanzen: 68,1 (s, 1 H); 6,4 (s, 1 H); 4,75 (bs, 2H); 4,05 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H). Analyse für C₁₅H₂₄CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 54,62 7,33 12,74 10,31

gel: 54,67 7,88 12,92 10,69

Beispiel 3

4-Amino-5-chlor-N-[2-(dithylamino)-ethyl]-2-(2,2-diemethoxyethoxy)-benzamid Eine Mischung aus4-Amino-5-chior-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (8,06g; 0,025 Mol), Chloracetaldehyddimethylacetal (6,23g; 0,05 Mol), Kaliumcarbonat (6,91 g, 0,05 Mol) und Natriumbromid (2,27g; 0,025 Mol) in 100ml trockenem DMF erhitzt man 8h unter Rühren am Rückfluß. Nach 4stündigem am Rückflußkochen gibt man eine weitere Menge des Alkylierungsmittels (6,23g; 0,05 Mol) zu. Man filtriert die Mischung, entfernt das DMF im Vakuum, löst den öligen Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht nacheinander mit Wasser, wäßriger 1,0N NaOH, Wasser und einer gesättigten NaCI-Lösung. Das Lösungsmittel zeigt man ab und reinigt das Produkt weiterhin chromatographisch unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid, das 0,25% Ammoniak enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man einen gelben Rückstand erhält. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether erhält man die Titelverbindung als weißen Feststoff, Gewicht 5,5g (59,8%), Schmp. 64-67⁰C. Das NMR-Spektrum (90MHz) in CDCI₃ ergibt die folgenden Resonanzen: 68,19 (s, 1 H); 6,32 (s,1 H); 4,83 (t,2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m,2H); 3,50(m,2H); 2,41 (m,6H); 1,1 (t, 6H)

Analyse für C₁₇H₂₈CIN₃O₄:

C H N Cl

ber.: 54,61 7,55 11,24 9,48

gef.: 54,21 7,42 11,07 10,34

Beispiel 4

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)-methyloxy]-benzamid Zu einer gut gerührten Suspension aus Natriumhydrid (0,34g von 60%; 0,014 Mol) in 5 ml trockenem DMF gibt man während 18min bei Raumtemperatur eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,57g; 0,012 Mol) in 15 ml trockenem DMF. Man rührt die Mischung dann eine weitere Stunde, wobei man im wesentlichen eine klare Lösung erhält, gibt dazu tropfenweise eine Lösung aus 2-Methoxyethoxymethylchlorid (1,74g; 0,014 Mol) in 5ml trockenem DMF und engt die Mischung nach weiteren 4h bei Raumtemperatur im Vakuum ein. Man verteilt den Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 75ml Methylenchlorid, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 75ml Methylenchlorid, vereinigt und wäscht die organische Phase dreimal mit 50ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann dreimal mit Kochsalzlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 4,26g Rückstand. Nach Kristallisation aus Ether erhält man 2,53g der Titelverbindung, Schmp.79-81⁰C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI₃ ergibt die folgenden Resonanzen: 88,18 (s, 2H); 6,61 (s, 1 H); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t, 6H). Analyse für C₁₇H₂₈CIN₃O₄:

CHN ber.: 54,60 7,56 11,24

gef.: 54,16 7,75 11,16

Beispiel 5

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (5,0g, 16mMol)und Kaliumcarbonat (10,62g; 77mMol) in25ml DMF gibt man Chloraceton (2,32g [90%ig]; 22mMol) und rührt die Mischung kräftig 5h lang. Anschließend gießt man in 130ml Wasser und filtriert, wobei man nach Trocknen 4,57g des Rohprodukts erhält. Dieses löst man in Methylenchlorid und filtriert über eine kurze Aluminiumoxidsäule. Anschließend engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um, wobei man 4,16g (78%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 105-106,5°C erhält. Das NMR-Spektrum (90MHz) in CDCI₃ ergibt die folgenden Resonanzen: 38,44 (s, 1 H); 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 1 H); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t, 6H). Analyse für C₁₆H₂₄CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 56,21 7,08 12,29 10,37

gef.: 56,14 6,97 12,29 10,29

Beispiele

4-Amino-2-(2-phenyl-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzämid Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (320mg [60%ig]; 8mMol, mit n-Pentan gewaschen) in 15ml DMF gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,289g; 4mMol), rührt die Mischung 20min und gibt anschließend Chloracetophenon (619mg, 4mMol) zu. Man rührt die Mischung 4h und gießt in 50ml eiskaltes Wasser.

Daraufhin scheidet sich ei η Feststoff ab, den man abfiltriert, trocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 810 mg (50%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 153-154⁰C. Das NMR-Spektrum (90MHz) in CDCI₃ ergibt die folgenden Resonanzen: 88,64 (bs, 1 H); 8,2 (s, 1 H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,2,2 (s, 1 H); 5,36 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (r(s, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m, 6H).

Analyse für C₂₁H₂₆CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 62,45 6,49 10,40 8,78

gef.: 62,54 6,39 10,83 8,68

Beispiel 7

A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamion)-ethyl]-benzamid Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (40mg [60%ig], 1 mMol, mit n-Petan gewaschen) in 2ml DMF gibt man unter Stickstoff 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid (hergestellt in Beispiel 5; 0,349g; 1 mMol). Die Mischung rührt man, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Dann gibt man Methyljodid (0,07ml; 160mg;

T,.T mMol) zu und rührt eine weitere Stunde. Man verteilt die Mischung zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mitWasser, trocknet, engtein und Chromatographien den Rückstand an desaktiviertem Siliziumdioxid, wobei man ein Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid (100), Methanol (4,5) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 160 mg der Titelverbindung als schweres Öl.

NMR (90MHz, CDCI₃): 88,24 (s, überlagert breites Singulett, 2H); 6,08 (s, 1 H); 4,70 (q, J = 5,4Hz, 1 H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J = 5,4Hz, 3H); 1,04 (t,6H). . . -:. --'

B) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlör-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid

Zu einer gerührten Suspension aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,94g; 6mMol)und Kaliumcarbonat (4,16g; 3OmMoI) in 10ml DMF gibt man 3-Chlor-2-butanon (0,95g; 8,9mMol). Man rührt die Mischung 3h, gießt anschließend in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt gut mitWasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 1-Propanol, behandelt mit 2N HCI und engt ein, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Diesen kristallisiert man aus Aceton und kristallisiert das Produkt aus 2-Propanol um, wobei man 1,4g der Titelverbindung als Hemihydrat erhält, Schmp. 98°C

AHaIySBfUrC₁₇H₂₆CIN₃O₃-HCI-O₁SH₂O:

CHN Cl

ber.: 51,00 6,80 10,50 17,71

gef.: 51,26 6,86 10,51 17,38

C) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid

Zu einer gerührten Suspension aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzarnid-Hydrochlorid (19,4g; 6OmMoI), Kaliumcarbonat (41,6g; 0,3 Mol) und Natriumiodid (10g) in 100ml DMF gibt man 3-Chlor-2-butanon (9,5g; 89mMol). Man rührt die Mischung heftig, erhitzt 2h auf 70-80⁰C, kühlt anschließend und verteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand behandelt man mit 2 N HCI und destilliert azeotrop mit n-Propanol. Man kristallisiert aus Aceton, wobei man 19,0 g (81%) der Titelverbindung mit Schmp. 177-179°C erhält.

Beispiel 8

4^Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(3-methyl)-5-hexen-2-on-3-yl]-oxybenzamid Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (0,2g [60%ig]); 5 mMol, mit n-Pentan gewaschen) in 10 ml DMF gibt man tropfenweise eine Lösung aus4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (1,78g; 5mMol) in 10 ml DMF. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man Allylbromid (690 mg; 5,7 mMol) zu und rührt die Mischung weitere 72 h. Anschließend verteilt man zwischen Wasser und Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mitWasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand chromatographiert man an desaktiviertem Siliziumdfoxid, wobei man Methylenchlorid (100), Methanol (4) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 0,58g des Rohprodukts als schweres Öl. Dieses kristallisiert man aus Ether und erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 138-140°C. NMr (90MHz, CDCI₃): 88,24(s,1 H); 8,0 (bs, 1 H); 5,92 (s,1 H); 5,9-5,0 (m,4H); 4,38 (bs, 2H); 3,58 (m,2H); 3,0-2,3 (m,8H); 2,28(s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t, 6H)

Analyse für C₂₀H₃₀CIN₃O₃:

CHN ber.: 60,67 7,68 10,61

gef.: 60,34 7,67 10,54

Beispiel 9

4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid Eine Suspension aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylaminb)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (6,4g; 2OmMoI) und

Kaliumcarbonat (13,8g; 0,1 Mol) in 34ml DMF und 2-Chlorcyclohexanon (3,8g; 28,6mMol) rührt man 4 tage. Anschließend verteilt man zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man gut mit Wasser, trocknet und engt ein.

Man chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Siliziumdioxid, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (4) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und reinigt durch Flüssigchromatographieren bie niedrigem Druck, wobei man 1,0g der Titelverbindung als farblosen Schaum erhält.

NMR (90 MHz, CDCI₃): 88,4 (bs, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 6,14 (s, 1 H); 4,7 (m, 1 H); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J = 7,2Hz, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,3-1,4 (m,8H); 1,04(t,J =7,2Hz,6H).

Analyse für C₁₉H₂₈CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 59,75 7,39 11,00 9,29

gef.: 59,40 7,32 10,94 8,99

Beispie! 10

4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)-propan-1-yl]-oxybenzamid Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-propanon-1-yl)-oxybenzamid (1,0g; 2,9mMol) und Hydroxylamin-hydrochiorid (0,3g,4,3mMol) in 20ml Methanol erhitzt man 10min am Rückfluß. Anschließend engt man im Vakuum ein. Man verteilt den Rückfluß zwischen wäßrigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid, trocknet die organische Phase, engt ein, löst den Rückstand in Methanol, behandelt mit Kohle und filtriert. Man engt das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat/n-Pentan um, wobei man 0,58g (56%) derTitelverbindung erhält, die 0,25 Mol Kristallwasser enthält, Schmp. 112-113°C.

MR (90MHz, CDCI₃): 69,16 (s, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 6,36 (s, 1 H); 4,72 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 3, 68 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, einer Breitenabsorption überlagert, 4H); 1,12 (t, 6H).

	C	H	N	Cl
ber.:	53,18	7,11	15,50	9,80
gef.:	53,18	7,01	15,36	9,52

Beispiel 11

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxyimino)-propan-1-yl]-oxybenzämid Man wiederholt das in Beispiel 10 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Hydroxy larninhydrochlorid durch Methoxyamin-hydrochlorid. Die Umsetzung führt man bei Raumtemperatur (16h) durch und erhält die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute als weißen Feststoff mit Schmp. 121-123°C aus Methylenchlorid/n-Pentan. Das NMR-Spektrum (90MHz) in CDCI₃ ähnelt dem des Beispiels 1-0, weist jedoch ein zusätzliches Singulett bei 63,92 (3H) auf. Analyse für Ci₇H₂₇CIN₄O₃:

C H N Cl

ber.: 55,05 7,34 15,11 9,56

gef.: 54,69 7,48 14,92 9,47

Beispiel 12

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxypropan-1-yl)-oxybenzamid Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid (1,28g; 3,7mMol) und Natriumborhydrid (80 mg; 2,1 mMol) in 15 ml absolutem Ethanol erhitzt man 30 min am Rückfluß. Anschließend gibt man weitere 50mg (1,3mMol) Natriumborhydrid zu und erhitzt für 10 min. Man säuert die Mischung mit2N HCI an, engt im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Ether und verwirft die Etherschicht. Man macht die wäßrige Schicht mit Na₂CO₃ basisch und filtriert den Feststoff ab, wobei man 0,80g (77%) der Titelverbindung mit Schmp. 149-15O⁰C erhält.

NMR (90MHz, CDCI₃): 68,48 (bs,1 H); 8,16 (s, 1 H); 6,28 (s, 1 H) 1 4,4-3,4(m,7H); 2,64(m,6H); 1,26(d, J = 7,5Hz,3H); 1,08 (t,3H).

Analyse für Ci₆H₂₆CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 55,88 7,62 12,22 10,31

gef.: 56,08 7,65 12,05 9,80

Beispiel 13

4-Amino-5-chlor-2-cyanomethoxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid

Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (420 mg [60%ig]; 10,5 mMol, mit n-Pentan gewaschen) in 10ml DMF gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,612 g; 5 mMol). Man rührt die Mischung 20min, kühlt anschließend mit einem Eisbad, gibtChloracetonitril (418mg; 5,5 mMol) und Natriumbromid (100 mg) zu, rührt die Mischung 1 h im Kalten und 16h bei Raumtemperatur, gießt anschließend in eine Mischung aus Wasser und Eis und filtriert den erhaltenen Feststoff ab. Man löst das Produkt in Methylenchlorid und filtriert über Aluminiumoxid. Anschließend engt man im Vakuum ein, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses kristallisiert man aus Methanol um, wobei man 930mg (57%) der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff mit Schmp. 188-189°C erhält.

NMR (90MHz, CDCI₃); 68,1 (s, 1 H); 7,78 (bs, 1 H); 6,44 (s, 1 H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H).

Analyse für C₁₅H₂₁CIN₄O₂:

C H N Cl

ber.: 55,47 6,52 17,25 10,92

gef.: 55,85 6,59 16,95 10,97

Beispiel 14

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(1-cyano)-ethoxybenzamid

Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (4,036g; 12,5mMol), Kaliumcarbonat(8,56g;62mMol), 2-Chlorpropionitril (1,57g, 17,54mMol) und 300 mg Natriumiodid in 18ml DMF rührt man und erhitzt man 20 häuf 50⁰C. Anschließend gießt man in Eiswasser und filtriert, wobei man einen Feststoff erhält. Diesen löst man in Methylenchlorid und filtriert über eine kurze Aluminiumoxidsäule. Man konzentriert das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid-Ether um, wobei man 3,57 g (84,4%) der Titelverbindung erhält, Schmp. 139-140T.

NMR (90MHz,CDCI₃): 68,2 (s, 1H); 7,75 (bs, 1 H); 6,28(1,1 H); 4,97 (q, J = 7,0Hz, 1 H); 4,5 (bs,2H); 3,54 (m,2H); 2,6 (m, 6H); 1,88 (d,J = 7,0Hz, 3H); 1,02 (t, 6H).

Analyse für C₁₆H₂₃CIN₄O₂:

C H N Cl

ber.: 56,71 6,84 16,53 10,46 _c

gef: 56,63 6,96 16,53 9,64

Beispiel 15

2-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (420mg [60%ig]; 10,5mMol) in 10ml DMF gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,621 g, 5mMol) und rührt die Mischung 20min. Anschließend kühlt man (Eiswasser) und gibt Methylbromacetat (832mg, 5,44mMol) zu. Man rührt die Mischung 20min im Kalten und weitere 10 min bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man in 70 ml eiskaltes Wasser: Man filtriert einen Feststoff ab und trocknet, wobei man 1,58g des Rohprodukts erhält, Schmp.92-94°C.Diesen kristallisiert man aus Methylenchlorid-Ether um, wobei man 1,21 g der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff erhält, Schmp. 94-95⁰C (67,6% Ausbeute).

NMR (90MHz, CDCI₃: 68,2 (s, 1 H); 6,16 (s, 1 H); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).

Analyse für C₁₆H₂₄CIN₃O₄:

CH N Cl

ber.: 53,70 6,76 11,47 9,82

gef.: 53,57 6,78 11,48 9,91

Beispiel 16

4-Amino-2-(2-amino-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Acetat-Monohydrat Eine gute gerührte Mischung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (2,0g; 6,2mMol), Kaliumcarbonat (2,57g; 18,6mMol), Natriumjodid (0,93g; 6,8mMol) und 2-Chloracetamid (0,64g, 6,8mMol) erhitzt man 3h auf 75°C. Die Mischung engt man dann im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und

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Methylenchlorid. Man extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, behandelt die vereinigten Extrakte mit einem Überschuß Essigsäure und engt anschließendem Vakuum ein. Man behandelt den semi-festen Rückstand mit 150 ml Methylenchlorid und filtriert ab, wobei man einen farblosen Feststoff erhält. Diesen kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man 1,04g (41%) der Titelverbindung als hellweißen Feststoff erhält, Schmp. 116-125°C. NMR (900MHz, D₂O): 67,8 (s, 1 H); 6,26 (1 H, s); 4,8 (s, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t, 6H). ARaIySeWrC₁₆H₂₃CIN₄O₃-CH₃CO₂H-H₂O: '" \ '-' "

C H : N Cl

ber.: 48,51 6,94 13,31 8,43

gef.: 48,37 6,88 13,26 8,32

Beispiel 17

4-Amino-5-chlor-N-[2-dimethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid

Man wiederholt das bei Präparat 1A beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid durch 4-Amino-5-chlor-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid (hergestellt nach der GB-PS 2793771). Das Lösungsmittel (DMF) entfernt man im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid (gesättigt mit CO₂). Anschließend engt man ein und isoliert das Rohprodukt in 89%iger Ausbeute durch Extraktion mit Ethanol. Eine Probe chromatographiert man an einer Silikagelsäule, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (97), Methanol (3) und Ammoniak (0,3) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält, Schmp. 163 bis

Analyse für ChHi₆CIN₃O₂:

C H N Cl

ber.: 51,26 6,62 16,31 13,76

gef.: 51,46 6,35 16,12 13,60.

Beispiel 18 '

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxalan-4-yl)-methoxybenzamid Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (3,22g; 1OmMoI), 4-Chlormethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxalen (1,65g; 1OmMoI), Kaliumcarbonat (2,76g; 2OmMoI), Natriumbromid (1,03g; 1OmMoI) und 40 ml DMF erhitzt man 20 h am Rückfluß. Man entfernt das DMF bei vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses Material reinigt man mittels HPLC(Watersprep500,Silikacartridge, Elutionsmittel: Methylenchlorid/2-Propanol/konzentriertes Ammoniak[100:1:5]). Durch Vereinigen der geeigneten Fraktionen erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff (1,8g), Schmp.76-78⁰C. Analyse für Ci₉H₃₀CIN₃O₄:

C H N Cl

ber.: 57,06 7,56 10,51 8,87

gef.: 56,65 7,69 10,46 8,53

Beispiel 19

^-Amino-S-chlor-N-^-idiethylaminol-ethyll^-O-methylisoxazol-S-yD-methoxybenzamid Eine Lösung aus dem Tetrabutylammoniumsalzvon4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (4,82g; 9,14mMol) in 50ml Acetonitril behandelt man mit 5-Brommethyl-3-methylisoxyzol und rührt 1,5h. Man sammelt das kristalline Produkt und trocknet (2,35 g). Ein weiteres Produkt erhält man, indem man das Filtrat einengt und den Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert (0,51 g; 87% Ausbeute). Eine Analysenprobe kristallisiert man aus Ethylacetat um, Schmp. 109-111⁰C.

Analyse für Ci₈H₂₅CIN₄O₃:

C H N Cl

ber.: 56,76 6,62 14,71 9,31

gef.: 56,78 6,90 14,97 9,40.

Beispiel 20

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid Eine gerührte Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (10,0g; 31,06mMol) (Präparat Nr. 1 A), wäßrigem Kaliumcarbonat (12,84g; 93,16mMol), Natriumiodid (4,66g; 31,06mMol) und 2-Chlorethylmethylsulfid (3,70ml; 4,10g; 37,26mMol) in 60 ml trockenem DMF erhitzt man 10h am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab, verteilt den dunklen Semi-Feststoff zwischen Wasser und Methylenchlorid, gibt eine Natriumhydroxidlösung zu, um den pH der wäßrigen Schicht auf feinzustellen, schüttelt die Mischung gut und trennt die Schichten. Die wäßrige Schicht extrahiert man drei mal mit Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten organischen Lösungen über MgSO₄, engt ein, löst den erhaltenen Rückstand in 100 ml warmem Acetonitril, behandelt'die Lösung mit Darco G-60, filtriert, engtauf 30 ml ein und bewahrt bei -15°C auf. Den Feststoff filtriert man ab und erhält 3,56g (32%) der Titelverbindung als hell-weiße Kristalle, Schmp. 118-12O⁰C

Analyse für Ci₆H₂₆CIN₃O₂S:

CH N Cl S

ber.: 53,39 7,28 11,67 9,85 8,91

gef.: 53,60 7,39 11,69 9,47 9,43.

Beispiel 21

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid Zu einer gerührten Lösung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid (1,0g; 2,28mMol) (hergestellt in Beispiel 20) und einer 1,4N HCI-Lösung (3,97ml; 5,56mMol) in 15ml H₂O gibt man bei0-5°C Natriummetaperjodat (0,625g; 2,92 mMol). Die Mischung, die sich bald dunkel färbt, rührt man 2h bei 0-5°C. Die Mischung

verdünnt man dann auf 50 ml und macht mit einer NaOH-Lösung alkalisch (pH = 12). Man gibt 50 ml Methylenchlorid zu, schüttelt die Mischung gut und trennt die beiden Schichten, Man extrahiert die wäßrige Schicht dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Lösungen über wasserfreiem MgSO₄, engt ein und erhält ein dunkles Öl (0,96g), das sich beim Stehen verfestigt. Das Rohproduktflash-chromatographiert man an Silika, wobei man mit CH₂CI₂^H₃OHiNH₄OH, 80:20:0,5 eluiert. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man 0,80g (77%) der Titelverbindung als gelbes Harz erhält, das beim Stehen kristallisiert, Schmp.1 10-114⁰C. : ^

Analyse für C₁₆H₂₆CIN₃O₃S:

C H N Cl S

ber.: 51,12 6,97 11,18 9,43 8,53

gef.: 50,42 6,94 10,91 9,94 8,30.

Beispiel 22

4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid Eine Lösung aus dem Tetra-n-butylammoniumsalzyon4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (0,53g; 1,OmMoI) in 6ml Acetonitril behandelt man mit 3-Chlor-2-butanon (0,11 ml; 0,12g; 1,1 mMol) und rührt 16h bei Raumtemperatur. Nach Entfernen des Acetonitrils bei vermindertem Druck behandelt man den Rückstand mit 10ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die Extrakte mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, trocknet und konzentriert, wobei man ein Öl erhält, das man mit 1,0ml 1 N Chlorwasserstoffsäure in ein Monohydrochloridsalz überführt. Nach Kristallisation dieses Salzes aus 2-Propanolethylacetat erhält man die Titelverbindung, Schmp.176-179°C. Dieses Material ist mit dem in Beispiel 7 C hergestellten identisch.

Beispiel 23

A) 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid

Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (15g; 47mMol) (Präparat 1 A),Tetrabutylammoniumbromid (15g; 47 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (34,32g, 0,234 Mol) und 2-Chlorcyclohexanon (8,9g, 67mMol) in 60ml DMF rührt man 4 Tage. Man verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat. Man wäscht die Ethylacetatlösung mit 0,4N NaOH, extrahiert mit 1 N HCI (50ml), macht den Säureextrakt mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet den Extrakt, filtert über Silika, engt das Filtrat ein und verdünnt das Konzentrat mit Pentan. Das sich als Öl ausscheidende Material verfestigt sich beim Stehen. Man kristallisiert aus 30ml Toluol und erhält die Titelverbindung, Schmp.96-99°C

Analyse für C₁₉H₂₈CIN₃O₃:

C H N Cl ' ' '

ber.: 59,75 7,39 11,00 9,29

gef.: 59,65 7,34 10,68 9,03.

B) 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Sulfat

4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (190mg; 0,5mMol) löst man in 25ml 2-Propanol und behandelt mit 1 mM N Schwefelsäure. Man konzentriert die Lösung bei vermindertem Druck, worauf die Titelverbindung kristallisiert, Schmp. 175⁰C, Zers.

Analyse für Ci₉H₃₀CIN₃O₃S:

C H N Cl S

ber.: 47,54 6,30 8,75 7,39 6,68

gef.: 47,52 6,39 8,46 7,26 6,80

C) 4-Amino-5-chlor-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid

wurde unter Verwendung von 1 N Chlorwasserstoffsäure auf die gleiche Weise hergestellt wie das Sulfat, Schmp. 150-153⁰C,

Analyse für Ci₉H₂₉CI₂N₃O₃:

CHN ber.: 54,54 6,99 10,04

gef.: 54,54 7,03 9,95

Beispiel 24

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)-oxybenzamid-Hydrochlorid Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (400 mg [60%ig]; 1OmMoI, mit n-Pentan gewaschen) in 10 ml DMF gibt man unter Stickstoff 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid (3,4g, 1OmMoI) (hergestellt inBeispiel 5). Man rührt die Mischung, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man gibt Allylbromid (0,9 ml; 1,26g; 10,5 mMol) zu, rührt weitere 18 h, verteilt die Mischung zwischen Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, konzentriert und chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Silika unter Verwendung von Methylenchlorid.

(100), Methanol (4) und Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 1,14g der' freien Base. Diese löst man in 1-Propanol und behandelt mit 7 ml 2 N HCI. Anschließend engt man ein und erhält einen öligen Rückstand. Man kristallisiert diesen Rückstand aus Aceton-Ether und kristallisiert das Produkt aus 2-Propanol um, wobei man 0,53g der Titelverbindung erhält, Schmp. 171-173°C.

NMR (90MHz, D₂O): 87,88 (s, 1 H); 6,42 (s, 1 H); 6,12-4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, 6H); 2,88 (bt, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,35 (t,

Analyse für CigCI₂N₃O₃:

C H N Cl

ber.: 54,55 6,99 ' 10,04 16,95

gef.: 54,22 7,11 9,90 16,51 '

Beispiel 25

4-Amino-5-chior-N-[2-(diethylarriino)-ethyl]-2-(pentän-2-ori-3-yl)-oxybenzannid Eine Lösung desTetrabutylammoniumsalzes von4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,5g; 2OmMoI) (Präparat Nr. 3) in 150 ml Acetonitril behandelt man mit3-Brom-2-pentanon (3,3g [80%ig]; 2OmMoI; mit 15% 1-Brom-2-pentanon verunreinigt) (erhalten gemäß dem im J. Chem. Soc. 1083 [1946] beschriebenen Verfahren). Nach 3 h zieht man das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Man wäscht die organische Phase rriit Wasser, trocknet, zieht das Lösungsmittel ab, verreibt den semi-festen Rückstand mit Ether und erhält einen Feststoff, den man aus Ether-Petrolether umkristallisiert. Man erhält 1,5g derTitelverbindung mit Schmp. 75-78°C.

NMR (90MHz,CDCI₃): 88,26 (s, 1 H); 8,14(bs,1 H); 6,1 (s, 1 H); 4,5 (t, 1 H); 4,4(s, 2H); 3,69; (q,2H); 2,64(m,6H); 2,1 (s,3H); 2,1-1,7 (m,sH);1,05(m,9H).

Analyse für C₁₈H₂₈CIN₃O₃:

CH N Cl

ber.: 58,45 7,63 11,36 9,59

gef.: 58,30 7,61 11,20 9,20

Beispiel 26

4-Amino-2-(2-butanon-1-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,3g; TOmMoI) in 100ml Acetonitril behandelt man mit 1-Brom-2-butanon (1,5g; 1OmMoI) und rührt 2h bei 20⁰C. Nach Einengen behandelt man den Rückstand mitWasser und extrahiert mit Ethylacetat und Methylenchlorid/2-Propanol (5:1). Das unlösliche, feste Material sammelt man und vereinigt man mit den organischen Extrakten. Nach Einengen dieser Mischung erhält man ein klebriges kristallines Material, das man aus Acetonitril/Wasser (4:1) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (3,1g, 86%) mit Schmp. 103-104,5⁰C erhält

Analyse für C₁₇H₂₆CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 57,37 7,37 11,81 9,96

gef.: 57,21 7,34 11,76 9,67

Beispiel 27

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(pentan-2-on-1-yl)-oxybenzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54g; 2OmMoI) in 150ml Acetonitril behandelt man mit 1-Brom-2-pentanon (3,3g [45%ige Reinheit]; erhalten als Nebenprodukt bei der Bromierung von 2-Pentanon nach dem Verfahren von E.T. Borrows, D.O.Holland und J.Kenyon in J.

Chem. Soc. 1083 [1946]; identifiziert mittels NMR) und rührt weitere 16 h. Nach Abziehen des Lösungsmittels verteilt man den Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält einen Feststoff, den man aus Ethylacetet umkristallisiert. Man erhält so 0,8g derTitelverbindung mit Schmp. 112-115⁰C.

NMR (90MHz,CDCI₃): 88,48(bt, 1H); 8,24(s, 1 H); 6,14(s, 1 H);4,7(s,2H);4,4(s,2H); 3,56(q,2H); 2,66(m,8H); 1,7 (m,2H); 1,06

Analyse für C₁₃H₂₈CIN₃O₃:

CHN ber.: 58,45 7,63 11,36

gef.: 58,16 7,66 11,28

Beispiel 28

4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)-oxy-N-(2-diethylaminoethyl)-benzamid-Hydrochlorid Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (4,83g; 0,015mMol) (Präparat Nr. 1 A), 2-Brom-3-pentanon (2,72g; 0,0165mMol) (hergestellt gemäß J.M.Mclntosh und G.M.Masse, in J. Org. Chem.,40,1294 [1975]) und Kaliumcarbonat (4,14g; 0,03OmMoI) in 80ml trockenem DMF rührt und erhitzt man 2h auf 90-95°C. Man filtriert die Mischung, entfernt das DMF im Vakuum, löst den öligen Rückstand wiederum in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, wäßriger 1,0N NaOH-Lösung und Wasser und trocknet über Na₂SO₄. Nach Abziehen des Lösungsmittels reinigt man das Rohöl flashchromatographisch an 86g Silikagel (230-400mesh [0,062-0,037 lichte Maschenweite in mm]) unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol/Methylenchlorid, das 0,25% NH₄OH enthält. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man 4,31 g (77,7%) eines hellgelben gummiartigen Produkts erhält.

Die freie Base (4,30g; 0,0116mMol) löst man wiederum in 75 ml Isopropylalkohol, gibt 2,9OnI einer wäßrigen 4,ON HCI-Lösung zu, engt die Lösung auf ca. 30 ml ein und erhält nach Kühlen, Filtrieren und Trocknen im Vakuum 3,85 g (63,2%) des Rohprodukts. Dieses kristallisiert man aus Acetonitril um und erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 100—112°C. Analyse für C₁₈H₂₃CIN₃O₃ HCI:

C H N Cl

ber.: 53,20 7,19 10,34 17,45

gef.: 53,24 7,17 10,26 17,47

Beispiel 29

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(3-methyl)-butan-2-on-1-yl]-oxybenzamid Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (5,82g; 18mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,48g; 9OmMoI) in 30ml DMF und 1-Brom-3-methyl-2-butanon (4,5g; 27mMol; hergestellt gemäß M. Gaudry und A. Marquet, Org. Syn. 55, 24 [1976]) rührt man 20h unter Stickstoff. Man gießt die Mischung in 150ml Wasser, sammelt den Feststoff, trocknet und kristallisiert aus Toluol, wobei man die Titelveroindung^Seg; 73%) mit Schmp. 109-110⁰C erhält.

NMR (90MHz): 58,56 (bt, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 6,28 (s, 1 H); 4,8 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H); 1,06 (t,

Analyse für C₁₈H₂₈CIN₃O₃:

CHN ber.: 58,45 7,63 11,36

gef.: 58,38 7,63 11,25

Beispiel 30

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-phenyl-2-propanon-1-yl)-oxybenzamid Eine Lösung desTetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,45g; 6,5mMol) und 1-Chlor-3-phenyl-2-propanon (1,1 g; 6,5mMol) in Acetonitril rührt man 18h bei 20°C. Nach Abziehen des Acetonitrils bei vermindertem Druck behandelt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Einengen der Extrakte chromatographiert man den Rückstand an Aluminiumoxid (grade ill), wobei man mit Ethylacetat eluiert. Nach Vereinigen der geeigneten Fraktionen erhält man 1,1g des Produkts, das man aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung mit Schmp. 138-139°C

Analyse für C₂₂H₂SCIN₃O₃:

CH N Cl

ber.: 63,22 6,71 10,05 8,48

gef.: 63,23 6,71 9,92 8,28

Beispiel 31

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(3-methyl)-butan-2-on-3-yl]-oxybenzamid-Monohydrat Eine Lösung des Tetrabutalammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,81g, 3OmMoI) in DMF behandelt man mit3-Brom-3-methyl-2-butanon (4,95g; 3OmMoI; [80%ige Reinheit]; hergestellt gemäß

M. Gaudry und A. Marquet, Tetrahedron 26,5611 [1970]). Nach 20stündigem Rühren zieht man das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Man wäscht die Ethylacetatschicht mit 0,4 N NaOH und H₂O, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Silika, wobei man Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und erhält 4,86g eines Öls. Einen Teil dieses Öls (3,86g) kristallisiert man aus Acetonitril/Wasser und kristallisiert aus Methanol/Wasser um, wobei man 1,23 g der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 84-88°C erhält.

NMR(90MHz,CDCI₃): 68,24(s, 1 H); 8,08 (bs,1 H); 5,92 (s, 1 H); 4,34(s,2H); 3,58 (q,2H); 2,6(q,6H); 2,32 (s,3H); 1,66(s,2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H).

Analyse für C₁₈H₂₈CIN₃O₃ · H₂O:

C H N Cl H₂O

ber.: 55,73 7,80 10,83 9,14 4,67

gef.: 55,75 7,83 10,72 8,74 4,62

Beispiel 32

4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-benzamid Eine Lösung aus 4-Amino-5-chlor-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,9Og; 7,37mMol) (hergestellt in Beispiel 17), Kaliumcarbonat (3,06g; 1,21 mMol), Natriumiodid (1,11 g; 7,37mMol) und91%igem 3-Brom-2-butanon (1,81 g; 12mMol) in 30ml DMF rührt man 1,5 h. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand an einer Silikagelsäule, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (99,5)/Methanol (0,5)/Ammoniak (0,2) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt im Vakuum ein, wobei man einen Feststoff erhält. Dieses kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man 1,85 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit Schmp. 124-125⁰C erhält

Analyse für C₁₅H₂₂CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 54,96 6,76 12,82 10,82

gef.: 55,17 6,86 12,80' 10,83

Beispiel 33

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(2-hydroxy-3-phenylpropyl)]-oxybenzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64g; 5mMol) und i-Chlor^-hydroxy-S-phenylpropan (0,85g; 5mMol) in 10ml DMF erhitzt man 2h am Rückfluß. Man engt die Mischung bei vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit verdünnter Natriumhydroxidlösung, trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Das Produkt kristallisiert man aus Ethylacetat um und erhält die Titelverbindung (1,05g) mitSchmp. 155-157⁰C.

Analyse für C₂₂H₃₀CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 62,92 7,20 10,01 8,44

gef.: 62,71 7,26 10,01 8,27

Beispiel 34

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxyimiriobut-3-yl)-oxybenzamid Eine Lösung von 4-Amino-2-(2-butanori-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-benzamid-Hydrochlorid (1,14g; 2,9mMol) (hergestellt in Beispiel 7C) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,3g; 4,3 mMol) in 20 ml Methanol erhitzt man 15 min Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, wäscht die organische Phase'mit'WasseV, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethylacetat und Petrolether und erhält die Titelverbindung mit Schmp. 113-115°C (0,37g).

NMR (90MHz,CDCI₃): 69,8 (bs, 1H); 8,16 (s, 1 H); 6,4(s, 1 H); 4,96(q, 1 H); 4,4(s,2H); 4,02-3,08 (bm,3H); 2,66(m, 6H); 1,84(s,3H); 1,6 (d, 3H); 1,08 (t, 6H).

Analyse für C₁₇H₂₇CIN₄O₃:

CH N Cl

ber.: 55,05 7,34 15,11 9,56

gef.: 54,91 7,34 14,97 9,45

Beispiel 35

a-{3-Amino-4-chlor-6-[N-(2-[diethylamino]-ethyl)]-carbamoylphenoxy}-phenylessigsäureethylester Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,36g [60%ig]; 9 mMol; mit n-Pentan gewaschen) in 5 ml trockenem DMF gibt man eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,28g; 8mMol) (Präparat Nr. 1 B) in 10 ml trockenem DMF. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man diese Lösung tropfenweise zu einer Lösung von Ethyl-c^ bromphenylacetat (2,12g; 8,7 mMol) in 5ml trockenem DMF. Nach weiteren 18 h bei Raumtemperatur engt man die Mischung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid. Die wäßrige Phase extrahiert man zweimal mit 75 ml Methylenchlorid. Nach Vereinigen wäscht man die organische Phase dreimal mit 50 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und dreimal mit Kochsalzlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 3,5g eines Öls, das langsam kristallisiert. Nach Verreiben mit Pentan erhält man 3,34g der Titelverbindung mit Schmp. 84-87°C. NMR (90MHz,CDCI₃): 88,55 (bt,1 H); 8,20 (s, 1 H); 7,50 (m,5H); 6,09 (s, 1 H); 5,65(s, 1 H); 4,25(m,4H); 3,55 (m,2H); 2,60 (m,6H); 1,05 (m, 9H)

Analyse für C₂₃H₃₀CIN₃O₄:

CH N "

ber.: 61,66 6,76 9,38

gef.: 61,75 6,76 9,27

Beispiel36

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamid-Trihydrat Eine Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylämino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzarnid (3,58g; 1OmMoI) (hergestellt in Beispiel 15) in 64%igem Hydrazinhydrat in Wasser (0,6g; 12 mMol) und 3 ml Methanol rührt man 1 h, worauf sich eine klare Lösung bildet. Die Mischung konzentriert man im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Wasser um, wobei man nach Trocknen 3,65g (88,6%) der Titelverbindung als Trihydrat mit Schmp. 130-131⁰C erhält.

	C	H	N	Cl	H₂O
ber.:	43,73	7,34	17,00	8,60	13,12
gef.:	44,07	7,46	17,19	8,77	11,60

Beispiel 37

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(2-acetylhydrazino)-2-oxoethoxy]-benzamid-Acetat 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxoethoxy)-benzamid-Trihydrat (1,0g; 2,43mMol) (hergestellt in Beispiel 36) trocknet man 3 h bei 110°C/0,02mm Hg (0,027 mBar) und erhält das entsprechende wasserfreie Material (865 mg). . Dieses behandelt man mit einer Lösung von Acetanhydrid (248mg; 2,428mMol) in 5ml Methylenchlorid, bis sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung engt man im Vakuum ein und erhält 1,115g (100%) der Titelverbindung als weißen hygroskopischen Feststoff

Analyse für Ci₉H₃₀N₆CIO₆:

CHN Cl

ber.: 49,62 6,58 15,23 7,71

gef.: 48,86 6,67 14,87 8,20

Beispiel 38

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethy|]-2-[3-(phthalimido)-propoxyl]-benzarnid Zu einer Suspension des Tetra-n-butylammoniumsalzesivon 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,8g; 3OmMoI) (Präparat Nr.3) in 50ml Acetonitril gibt man N-(3-Brompropyl)-phthalimid und rührt die Mischung 16h bei Raumtemperatur und 1 h bei 65-70°C. Dann engt man im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und einer 1:1 -Mischung von Ether und Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mehrere Male mit Wasser, trocknet und engt auf ein kleines Volumen ein, so daß Kristallisation eintritt. Man filtriert und wäscht den Feststoff mit Ether, wobei man 12,3 g (86,7%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 141-143°C erhält.

Analyse für C₂₄H₂₉N₄CIO₄:

CH N Cl

ber.: 60,94 6,18 11,85 7,5

gef.: 61,05 6,43 11,80 7,63

Beispiel 39

4-Amino-2-(3-aminopropoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylarnino)-ethyl]-benzamid

Eine Mischung aus^-Amino-S-chlor-N-ß-idiethylaminoJ-ethy^-IS-iphthalimidJ-propoxyl-benzamid (4,73g; IOmMoi) (hergestellt in Beispiel 38), 64%igem Hydrazinhydrat (800mg; 16mMol) und 15ml absolutem Ethanol erhitzt man kurz am Rückfluß, bis sich eine klare Lösung bildet. Die Lösung erhitzt man 16h bei 55-57°C und dann 2h am Rückfluß. Nach Kühlen filtriert man den Feststoff ab und wäscht mit Ethanol. Das Filtrat und das zum Waschen verwendete Lösungsmittel konzentriert man im Vakuum. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und filtriert unlöslichen Feststoff ab. Das Filtrat wäscht man mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein, wobei man ein festes Produkt erhält. Dieses kristallisiert man aus Methylenchlorid/n-Pentan um, wobei man 2,96g (86,3%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 119-121⁰C erhält. AnBIySeKJrC₁₆H₂₇N₄CIO₂:

C H N Cl

ber.: 56,05 7,94 16,34 10,34

gef.: 56,05 7,92 16,10 10,47

Beispiel 40

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-benzamid Zu einer Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid (1,074g, 3 mMol) (hergestellt in Beispiel 15) in einer 1 N Lösung von Methylamin in 10ml Toluol gibt man 3ml Methanol und rührt die Mischung 16h. Dann engt man im Vakuum ein kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Ether, wobei man 815mg (76%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 149-151⁰C erhält.

Analyse für Ci₆H₂₅N₄CIO₃:

C H N Cl

ber.: 53,85 7,06 15,70 9,94

gef.: 53,85 7,16 15,63 10,00

Beispiel 41

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy)-but-3-yl]-oxybenzamid (Mischung derthreo und erythro Isomere) Eine Mischung von 4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (hergestellt durch Behandeln von 1,2g (3,1 mMol) des entsprechenden Hydrochloridsalzes, hergestellt in Beispiel 7 C, mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung) und 100mg Natriumborhydrid in 20ml Ethanol erhitzt man 1 h am Rückfluß. Man konzentriert die Lösung, verdünnt mit Wasser, säuert mit 2 N Chlorwasserstoffsäure an und macht mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch. Die Mischung extrahiert man mit Methylenchlorid und erhält 1,16g eines Schaums. Dieses Material chromatographiert man über desaktiviertesSilika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,2) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und erhält 470mg der Titelverbindung als Mischung (in Form eines Schaumes) der Diastereomeren.

NMR (90MHz,CDCI₃): 88,54(bd, 1 H); 8,2,8,15 (2s, 1 H); 6,32,6,35 (2s, 1 H); 4,36(s,2H); 4,24-4(m, 1 H); 4-2,12 (m,3H); 2,8-2,52 (m,6H); 1,41-0,96 (m, 1 2H)

Analyse für Ci₇H₂₈CIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 57,05 7,89 11,74 9,91

gef.: 56,34 7,79 11,55 9,65

Beispiel 42 '

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(ethyl-3-methoxycroton-4-yl)-oxybenzamid Man wiederholt das in Beispiel 35 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Ethyl-abromphenylacetat durch eine äquimolare Menge an Ethyl-3-methoxy-4-chlorcarbonat (hergestellt gemäß US-PS 4348333). Das Lösungsmittel (DMF) entfernt man im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid. Letzteres wäscht man mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung, Wasser und einer Kochsalzlösung. Anschließend trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Den rohen Feststoff kristallisiert man aus Ether/Methylenchlorid um, wobei man die Titelverbindung mit Schmp. 109-111⁰C erhält.

Analyse für C₂₀H₃₀CIN₃O₅: ' . ' ,

CHN ber.: 55,99 7,06 9,80

gef.: 55,96 7,14 9,77

Beispiel 43

4-Amino-5-chlor-N-[2-(dietfciylamino)-e1^iyl]-2-(1,3-dioxolan-2-yl)-oxybenzamid Man wiederholt das in Beispiel 35 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt das dort eingesetzte Ethyl-a-bromphenylacetat durch eine äquimolare Menge 2-Bromethyl-1,3-dioxalan und erhitzt die Reaktionsmischung 30,5h auf 80°C. Man entfernt das Lösungsmittel (DMF) im Vakuum, behandelt den Rückstand mit Kochsalzlösung und Methylenchlorid und wäscht letzteres mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung. Anschließend trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man die Titelverbindung mit Schmp.93-95⁰C. Analyse für Ci₇H₂₆CIN₃O₄:

C HN

ber.: 54,90 7,06 11,30

gef.: 54,98 7,07 .11,40

Beispiel 44

^-Ämino-B-chlor-N^S-ldiethylaminol-ethyll^-loxazolidinl^-oh-B-ylmethyll-oxybehzämid-Furnarat Äquirriolare Mengen (6mMöl) desTetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (Präparat Nr. 3) und ö-Chlormethyl^-oxazolidinon in 15 ml DMF erhitzt man 3 h unter Rühren am Rückfluß. Nach Entfernen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über MgSO₄ und Einengen erhält man 2,7g des rohen Produkts. Dieses Material reinigt man chromatographisch an Aluminiumoxid (Grade III), wobei man Ethylacetat, das 5 und 10% Ethanol enthält, als Eluierungsmittel verwendet. Das teilweise gereinigte Produkt (1,1 g) in 1-Propanol behandelt man mit Fumarsäure (0,33g), wobei man 0,81 g (30,5%) des kristallinen Fumaratsalzes mit Schmelzpunkt 165-167°C erhält

Analyse für [Ci₇H₂₆CIN₄O₄I₂ · C₄H₄O₄:

CH N Cl

ber.: 51,52 6,15 12,65 8,01

gef.: 51,21 6,18 12,40 7,99

Beispiel 45

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)-oxybenzamid Zu einer Lösung des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64g; 0,005 Mol) (Präparat Nr. 3) in 30 ml Acetonitril gibt man 2-Chlormethylpyridin (hergestellt durch Neutralisation von 0,01 Mol des entsprechenden Hydrochlorids mit K₂CO₃). Die erhaltene Reaktionsmischung rührt man 18h und engt dann ein. Man chromatographiertden Rückstand an Aluminiumoxid (Grade III), wobei man Ethylacetat und Ethylacetat/Ethanol (100:2) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 1,8g des gereinigten Produkts, das man aus Ethylacetat/n-Hexan (2:1) umkristallisiert. Man erhält 1,45g (77%) der Titelverbindung mit Schmp. 84-85⁰C

Analyse für Ci₉H₂₅CIN₄O₂:

CHN Cl

ber.: 60,55 6,69 14,87 9,41

gef.: 60,62 6,76 14,81 9,34

Beispiel 46

4-Amino-5-chlor-N-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)-oxybenzamid Man wiederholt das in Beispiel 35 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete Ethyl-abromphenylacetat durch eine äquimolare Menge 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)-ethan. Das Lösungsmittel (DMF) entfernt man im Vakuum, behandelt den Rückstand mit Kochsalzlösung und Methylenchlorid und wäscht letzteres mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung. Man trocknet über Natriumsulfat,filtriert und engt ein. Nach Umkristallisation aus Ether erhält man die Titelverbindung mit Schmp.49-51⁰C.

Analyse für C₁₈H₃₀CIN₃O₄:

C HN

ber.: 55,72 7,81 10,83

gel: 55,50 7,69 10,78

Beispiel 47

4-Amino-2-(2-äminoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid

Zu einer Suspension aus Raney-Nickel (ein Teelöffel; mit Methanol gut gewaschen) in 130ml Methanol gibt man 4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyl-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (12,05g; 37,1 mMol) (hergestellt in Beispiel 13) und hydriert die Mischung 5 h bei 40psi (2,76 bar). Man filtriert den Katalysator unter Stickstoff ab und konzentriert das FiItrat im Vakuum. Dieses löst man in Methylenchlorid und wäscht mit 1 N Natriumhydroxid (4 χ 25 ml). Das zum Waschen verwendete Lösungsmittel extrahiert man wiederum mit Methylenchlorid. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet und engt im Vakuum ein, wobei man 5,56g der Titelverbindung als Semi-Feststoff erhält. Diesen kristallisiert man aus Methanol/Ether im Kalten um, wobei man eine Probe mit Schmelzpunkt 97-99⁰C

Analyse für Ci₅H₂₅CIN₄O₂:

C H Cl N

ber.: 54,78 7",60 10,78 17,04

gef.: 54,71 7,64 10,91 16,81

Beispiel 48

2-(2-Acetylaminoethoxy)-4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid Zu einer Lösung von 4-Amino-2-(2-aminoethoxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid (780mg; 2,4mMol) (hergestellt in Beispiel 47) in Methylenchlorid gibt man Acetanhydrid (245mg; 2,4mMol) und rührt die Mischung 30min. Man engt diese im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer Natriumbicarbonatlösung, konzentriert die organische Phase und flashchromatographiert den Rückstand an Silika, wobei man Methylenchlorid:Methanol:Ammoniak (100:4:0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid/Ether um und erhält 445 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp. 143—145⁰C. Analyse für Ci₇H₂₇CIN₄O₃:

CH Cl N

ber.: 55,05 7,37 9,56 15,11

gef.: 54,82 7,28 9,71 14,54

Beispiel 49

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[3-(methyithio)-propoxy]-benzamid Zu einer Lösung desTetrabutylammoniumsalzes von4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54g; 2OmMoI) (Präparat Nr.3) in 100 ml DMF gibt man 1-Brom-3-chlorpropan 63,268g; 2,2 ml; 20,76 mMol) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und weitere 30 min bei 4O⁰C. Man kühlt die Mischung auf O⁰C und gießt unter Stickstoff auf Natriumhydrid

(1,0g einer 60%igen Mineralöldispersion; 25mMol; mit n-Pentan gewaschen). Man rührt die Mischung im Kalten, wobei man Mercaptangas einleitet, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man erhitzt die Mischung 2 h auf 35-40⁰C, gießt in 700 ml Wasser und läßt stehen. Nach einer Stunde saugt man den erhaltenen Feststoff ab und erhält nach Trocknen an der Luft 7,06g (94%) des Rohprodukts mit Schmp. 58-59°C. Man löst dieses in Methylenchlorid und filtriert über eine kurze Säule, die mit Siliziumdioxid und Aluminiumoxid gepackt ist. Man konzentriert das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Ether, wobei man 4,95g (66%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit Schmp.79-80°C erhält.

	C	H-	Cl	N	S
ber.:	54,61	7,55	9,48	11,24	8,56
gef.:	54,56	7,52	9,38	11,10	8,23

Beispiel 50

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[3-(methylsulfinyl)-propoxy]-benzamid Zu einer gerührten Lösung des gemäß Beispiel 49 hergestellten Produkts (1,496g; 4mMol) in 2 N Chlorwasserstoffsäure (5,0 ml; 1OmMoI) und 20 ml Wasser gibt man Natriumperjodat (856 mg; 4,OmMoI) und rührt die Mischung 2,5 h. Dann macht man mit 4 N Natriumhydroxid (3 ml) basisch und extrahiert mit 3 χ 30 ml Methylenchlorid. Man engt den Extrakt im Vakuum ein,flashchromatographiert den Rückstand an einer Säure mit desaktiviertem Siliziumdioxid, wobei man Methylenchlorid:Methanol:Ammoniak (100:3,5:0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet, vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Man erhält 770mg der Titelverbindung als hellgelben Feststoff mit Schmp. 116-117°C

Analyse für C₁₇H₂₈CIN₃O₃S:

C H Cl N S

ber.: 52,37 7,24 9,09 10,78 8,21

gef.: 52,31 7,25 8,70 10,68 7,88

Beispiel 51

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(1 H-4,5-dihydroimidazol-2-yl)-methoxybenzamid Eine Mischung aus4-Amino-5-chlor-2-cyanomethoxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]^benzamid (3,25g, 1OmMoI) (hergestellt in Beispiel 13) und 1,2-Diaminoethan (0,6g; 1OmMoI) in 25ml Methanol erhitzt man 3h am Rückfluß. Man konzentriert die Reaktionsmischung und erhält einen kristallinen Rückstand, den an aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (2,78g, 76%) mit Schmp. 144-145⁰C.

Analyse für Ci₇H₂₆CIN₆O₂:

C H Cl N

ber.: 55,50 7,12 9,64 19,04

gef.: 55,64 7,21 9,75 18,94

Beispiel 52

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-thienoylmethoxy)-benzamid Eine Mischung aus 2-Thiophencarbonsäure (2,6g; 2OmMoI), Thionylchlorid (2,4g; 2OmMoI) und 15 ml Toluol erhitzt man 1 harn Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung ein, wobei man 2,8g eines Öls erhält. Eine Lösung dieses Öls in 10 ml Diethylether gibt man zu einer Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 8,1 g; 8OmMoI; N-Methyl-n-nitrosohamstoff) in 200 ml Ether. Nach 2stündigem Rühren bei 20⁰C behandelt man die Reaktionsmischung 20 min mit Chlorwasserstoffgas (Überschuß). Man rührt eine weitere V2h und engt die Reaktionsmischung dann ein, wobei man Chloracetyl-2-thiophen als dunkles Öl (3,2 g) erhält. Einen Teil dieses dunklen Öls (1,6g) nimmt man in 25 ml Acetonitril auf, behandelt mit dem Tetra-n-butylammoniumsalz von 4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzarnid(2,6g; 5 mMol) (Präparat Nr. 3) und rührt 18 h. Nach Einengen reinigt man den Rückstand chromatographisch an Aluminiumoxid (Grade III), wobei man mit Ethylacetat, das 2% Ethanol enthält, eluiert. Man erhält die Titelverbindung, die man aus Acetonitril umkristallisiert; Schmp./x35-139°C. Analyse für C₁₉H₂₄CIN₃O₂S:

CHNS ber.: 55,67 5,90 10,25 7,82

gef.: 55,86 5,91 10,18 7,54

Beispiel 53

4-Amino-5-chlor-2-(2-chlorethoxy)-N-[2-(2-diethylamino)-ethyl]-benzamid

Zu einer gerührten Lösung des aus dem entsprechenden Hydrochloridsalzes hergestellten Natriumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,0g; 16mMol) (Präparat Nr. 1) und Natriumhydrid (1,3g [60%ig]; 32,6mMol) in 15ml DMF gibt man 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat (3,64g; 16mMol) und rührt die Mischung 16h bei Raumtemperatur und weitere 3 h bei 80-90⁰C. Man engt die Mischung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Kochsalzlösung und Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit wäßrigem Natriumhydroxid, Kochsalzlösung und Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether um, wobei man 2,02 g der Titelverbindung mit Schmp. 153—154°C erhält.

Analyse für C₁₅H₂₃CI₂N₃O₂:

CHN ber.: 51,72 6,67 12,06

gef.: 51,76 6,64 11,42

Beispiel 54

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-methyl-2-(1,3-dioxolan)-4-yl]-oxybenzamid Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,26g [60%ig]; 32 mMol; mit Pentan gewaschen) in 3 ml trockenem DMF man während 35min 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (8,57g; 3mMol) in 12 ml DMF. Man rührt 1,5 h und gibt dann während 8 min 2-Methyl-2-(2-jodethyl)-1,3-dioxolon (6.54g; 27 mMol) (hergestellt gemäß J. Org. Chem.,48,

5381-5382 [1983]) zu. Anschließend rührt man 24h. Man gießt die Mischung in 300ml Kochsalzlösung. Anschließend extrahiert man mit viermal 100ml Methylenchlörid. Man vereinigt die Extrakte und wäscht die organische Phase zweimal mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und einer Kochsalzlösung. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man 9,44g eines Öls erhält. Ein 5g Aliquot dieses Materials reinigt man flash-chromatographisch an einer Silikalgelsäule (Siliziumdioxidgel) und eluiert mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid (93), Methanol (7) und Ammoniak (0,2). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt im Vakuum ein, wobciman 2?68g derTitslverbindung mit Schmp.84-86°C erhält. :

Analyse für Ci₈H₃₀CIN₃O₄:

C HN

ber.: 57,05 7,58 10,51

gef.: 56,82 7,55 10,40

Beispiel 55

4-Amino-5-chlor-2-[2-(diemethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-diethylamino)-ethyl]-benzamid Man wiederholt das in Beispiel 40 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete Methylamin durch Dimethylamin. Nachdem man 6 Tage umgesetzt hat, engt man die Mischung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Methylenchlorid/Ether, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, der V2 Mol Kristallwasser enthält; Schmp. 130-131⁰C.

Analyse für C17H27CIN4CV V2H2O:

CH Cl N

ber.: 53,74 7,42 9,33 14,36

gef.: 54,09 7,17 9,02 14,74

Beispiel 56

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(4-diethylamino-4-oxobutoxy)-benzamid Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,52g [605ig]); 3mMol; mit Pentan gewaschen) in 3ml trockenem DMF gibt man 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylarnino)-ethyl]-2-hydroxybenzarnid (3,43g; 12 mmol) (hergestellt in Beispiel 53). Dazu gibt man 10 ml DMF und rührt die Mischung 45 min bei Raumtemperatur. Anschließend erwärmt man 15 min auf etwa 50°C und gibt 4-Chlor-N,N-diethylbutyramid (1,92g; 11 mMol)zu. Die Mischung rührt man dann 6h bei 60-70⁰C, 2 Tage bei Raumtemperatur und dann weitere 4h bei 60-70⁰C. Nach Abkühlen gießt man die Mischung in 400 ml Kochsalzlösung und extrahiert mit viermal 100 ml Methylenchlorid. Nach Vereinigen wäscht man die organische Phase zweimal mit 100 ml einr 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man ein Öl (3,57g) erhält. Dieses reinigt man flash-chromatographisch an Silikagel, wobei man 1,64g derTitelverbindung als Öl erhält. Analyse für C21H35CIN4O3:

C-HN ber.: 59,06 8,28 13,12

gef.: 57,71 8,15 12,71

Beispiel 57

2-(2-Acetoxyethoxy)-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid

Eine Lösung desTetrabutylammoniumsalzes von4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (k5,27g; 1OmMoI) (Präparat Nr. 3) in 100 ml Acetonitril und 2-Bromethylacetat (2 g; 12mMol) rührt man 48 h. Man zieht das Lösungsmittel ab, verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser, wäscht die organische Schicht mit einer eiskalten 0,4 N Natriumhydroxidlösung und Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert den Rückstand über desaktiviertes Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man als Rückstand 3,18g (85%) der Titelverbindung erhält. Nach Kristallisieren aus Toluol erhält man eine Probe mit Schmp. 101—102⁰C. Analyse für C₁₇H₂₆CIN₃O₄:

CH N

ber.: 54,91 7,05 11,30

gef.: 54,86 7,01 11,28

Beispiel 58

4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-2-[4-(methylsulfinyl)-butoxy]-benzamid A) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[4-(methylthio)-butoxy]-benzamid Eine Mischung desTetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,82g; 3OmMoI) (Präparat Nr.3) in 150ml DMF und 1,4-Dibrombutan (6,48g; 3OmMoI) rührt man 24h. Man kühlt die Lösung ab und gießt in einen 500ml-Kolben, der Natriumhydrid (1,5g;37,5mMol; einer 60%igen, mit Pentan gewaschenen Emulsion) enthält. Man kühlt die Suspension in Eis, rührt und leitet Methylmercaptan in die Mischung, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man erhitzht die klare Lösung 5h auf 35-50⁰C, gießt in 1400 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab. Den Rückstand chromatographiert man an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man erhält zwei Verbindungen:

1. 1,4-bis-{4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-oxybenzamid}-butan, Schmp. 172-176⁰C, und

2. die Titelverbindung; 2,5g; aus 2-Propanol kristallisiert; Schmp. 101-103⁰C. Analyse für C₁₈H₃₀CIN₃O₂S:

CH N Cl S _:.

ber.: 55,72 7,79 10,83 9,14 8,27

gef.: 55,59 7,87 10,81 9,26 8,19

B) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[4-methylsulfinyl)-butoxy]-benzamid Man wiederholt das in Beispiel 21 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid durch das Produkt der Stufe A) und erhält die Titelverbindung als Feststoff (78%) mit Schmp. 80-83°C, nachdem man an Siliziumdioxid Chromatographien und aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert hat.

Analyse fü r C₁₈H₃₀CIN₃O₃S:

C HN (Cl S

ber.: 53,51 7,49 10,40 8,78 7,94

gef: 53,70 7,72 10,36 8,40 7,78

Beispiel 59

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(1-pyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]-benzamid Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-benzamid (1,07 g, 3 mMol) (hergestellt in Beispiel 15) in 10ml Methanol und Pyrrolidin (0,952g; 23mMol) erhitzt man über Nacht am Rückfluß. Man zieht das . Lösungsmittel ab, Chromatographien den Rückstand über desaktiviertesSilika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2,5) und Ammoniak (0,5) verwendet, vereinigt die geeigneten Fraktionen, zieht das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol. Man kristallisiert aus Methanol/Ether um und erhält 0,86g (72%) der Titelverbindung mit Schmp. 160-162°C

Analyse für Ci₉H₂₉CIN₄O₃- ¹AH₂O:

CHN ber.: 56,84 7,40 13,96

gef.: 56,89 7,24 13,67

Beispiel 60

4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(ethylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid

A) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(ethylthio)-ethoxy]-benzarnid

Man wiederholt das in Beispiel 20 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 2-Chlorethymethylsulfid durch 2-Chlorethylethylsulfid. Man erhält die Titelveribindung aus Acetonitril in 61%iger Ausbeute als schwachweißen Feststoff; Schmp.92-94°C

Analyse für C₁₇H₂₈CIN₃O₂S:

C H N Cl S

ber.: 54,60 7,55 11,24 9,48 8,58

gef.: 54,14 7,57 10,97 9,03 8,58

B) 4-Amino-5-chlor-N-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-(ethylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid

In dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren setzt man das Produkt aus Stufe A) ein und erhält die Titelverbindung in 53%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Acetonitril als hell-gelbe, glänzende Kristalle mit Schmp. 140142⁰C. Analyse für Ci₇H₂₃CIN₃O₃S:

C HN Cl S

ber.: . 52,36 7,24 10,78 9,09 8,22

gef.: 52,56 7,38 10,75 8,89 8,21

Beispiel 61

cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid-Monohydrat

A) cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-hydroxybenzamid

Man wiederholt das bei Präparat Nr. 1 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 4-Amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid durch cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-methoxybenzamid (2g; 4,3mMol) (hergestellt nach dem in der europäischen Patentanmeldung Nr.76530 [1983] beschriebenen Verfahren). Man kristallisiert das Produkt aus 2-Propanol und erhält dieTitelverbindung in 54%iger Ausbeute mit Schmp. 146-148°C

Analyse für C₂₂H₂₇CIFN₃O₄:

C HN Cl

ber.: 58,34 6,01 9,28 7,83

gef.: 58,31 6,19 9,12 7,88

B) cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-[2-(methylthio)-ethoxy]-benzamid-Monohydrat

Man gibt das Produkt von Stufe A) (0,45g; 1 mMol) zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (40mgM mMol [60%ig]; mit Petrolether gewaschen) in 10ml Acetonitril. Anschließend gibt man Tetrabutylammoniumbromid (0,32g; 1 mMol) zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 15 min auf 40⁰C und gibt dann 2-Chlorethylmethylsulfid (0,44g; 4m Mol) und Kaliumjodid (50 mg) zu. Man erhitzt die Mischung 2 h am Rückfluß, zieht das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat (enthaltend 10% Methylenchlorid) und Wasser. Man trocknet die organische Schicht, zieht das Lösungsmittel ab und erhält einen Rückstand, den man aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 0,26g (50%) derTitelverbindung mit Schmp.58-60°C. Analyse für C₂₂H₃₃CIFN₃O₄S · H₂O:

CHN ber.: 55,18 6,48 7,72

gef.: 55,46 6,42 7,47

Beispiel 62

cis-4-Aminö-2M2-amino-2-oxoethoxy)-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyi]-3-methoxy-4-piperidinyl}-benzamid Sesquihydrat

cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-hydroxybenzamid (1,35g; 3mMol) (hergestellt in Beispiel 61, Stufe A) gibt man zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,12g; 3mMol einer 60%igen Emulsion; mit Petrolether gewaschen) in 20 ml Acetonitril, Anschließend gibt man Tetrabutylammoniumbromid (0,96g, 3 mMol) zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 15 min auf 40°C und behandelt dann mit Methylbromacetat (0,92g; 6 mMol). Nach 2tägigem Rührem verteilt man die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, konzentriert im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, zieht das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid, indem man Methanol hinzugibt, und sättigt die Lösung im Kalten mit Ammoniak (Gas). Nach 30min zieht man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol/Wasser, wobei man 0,3g der Titelverbindung als Sesquihydrat (19%) mit Schmp. 173-175⁰C erhält.

Analyse für C₂₄H₃₀CIFN₄O₅-I-¹^H₂O: ·

CH N

ber.: 53,78 6,20 10,45

gef.: 53,59 6,21 10,36

Obiges Produkt erhält man auch auf folgende alternative Weise:

cis-4-Amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorphenoxy)-propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-hydroxybenzamid 60,68g; 1,5mMol) (hergestellt gemäß Beispiel 61, Stufe A) gibt man zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 mg; 1,5 mMol einer 60%igen Emulsion; mit Petrolether gewaschen) in lOmlAcetonitril. Anschließend gibt man Tetrabutylammoniumbromid (0,48g; 1,5 mMol) zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung 15 min auf 40°C, wobei man eine klare Lösung erhält und behandelt mit Chloracetamid (0,56g; 6 mMol) und Kaliumiodid (0,25g). Anschließend erhitzt man am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Den Rückstand aus der organischen Schicht chromatographiert man an desaktiviertem Silika, wobei man als Lösungsmittelsystem Methylenchlorid (100), Methanol (2) und Ammoniak (0,5) verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und kristallisiert den Rückstand (0,2g) aus Ethanol/Wasser, wobei man die Titelverbindung (60mg) mit Schmp. 173-175⁰C erhält.

Beispiel 63

4-Aminop-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxypropan-1-yl)-oxybenzamid Man wiederholt das in Beispiel 31 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Brom-3-methyl-2-butanon durch eineäquimolare Menge i-Chlor-2-methoxypropan. Man erhält die Titelverbindung, deren Reinheit nach Chromatographie 95% (HPLC) beträgt.

Analyse für C₁₇H₂SCIN₃O₃:

C H N Cl

ber.: 57,05 7,89 11,74 9,91

gef.: 56,85 7,92 11,56 9,90

Beispiel 64

4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy-2-methyl)-propan-1-yl]-oxybenzamid Man wiederholt das in Beispiel 31 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Brom-3-methyl-2-butanon durch eineäquimolare Menge 1-Chlor-2,3-epoxy-2-methylpropan. Die so erhaltene Zwischenverbindung reduziert man nach dem in Beispiel 41 beschriebene Verfahren mit Natriumborhydrid. Man erhält so die Titelverbindung mit Schmp. 87—89⁰C.

Beispiel 65

Man wiederholt das in Beispiel 64 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 1 -Chlor^^-epoxy^- methylpropan durch eine äquimolare Menge 2-Chlor-3,4-epoxy-3-methylbutan. Man erhält so 4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy-2-methyl)-but-3-yl]-oxybenzamid.

Beispiel 66

Man wiederholt das in Beispiel 63 beschriebene allgemeine Verfahren, ersetzt jedoch das dort eingesetzte 1-Chlor-2-methoxypropan durch eine äquimolare Menge an 2-Chlor-3-methoxybutan bzw. 2-Chlor-3-methoxy-3-methylbutan. Man erhält so eine Mischung von threo- und erythro-4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethylu-2-[(2-methoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid bzw. 4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-methoxy-2-methyl)-but-3-yl]-oxybenzamid.

Claims

Erfindungsanspruch: R3 ein Wasserstoffatom oder, falls R4 und R5 beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoff atom oder eine Amino- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifiuormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkansulfinyl-, Niedrigalkansuifonyl-, Sulfamyigruppe oder bedeutet oder R4 und R5zusammen auch für-HN-N = N-stehen können, wobei R6 eine.Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, R1 für .7 .R' oder —( "N_R< steht, wobei η eineganzeZahl von 1 bis4einschließlich bedeutet, und R10 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, und R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinylgruppe oderfür oder stehen, wobei R17 ein Wasserstoff-oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl-oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, (0)p A für Sauerstoff oder-S-steht, und ' · R2 für 11 I CHOCH-CH0OR1 , R12 CHCH0OR1 R12 .X Jt13Nl14 -CH.(CH,) „B , ?12 -C-CN , -N R13 steht, wobei X für Sauerstoff, Schwefel oder = NOR16 steht, (0)p Z für-(CH2)p-, O, N oder-S-steht, B für Ο—N H , -C-N R13 OR21 i , -C (CH,) 2yr Pyridyl oder Oxazolidinyl steht, m 2 oder 3 bedeutet, ρ 0,1 oder 2 bedeutet, q eine ganze Zahl von O bis 4 einschließlich bedeutet, r' für 2 oder 3 steht, R9 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R11, R12, R13, R15 und R16, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyigruppe, eine Cycioalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive oder eine Gruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R11, R15 oder R16 eine Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an sich Sauerstoff-oder Stickstoffatom gebunden ist, R14 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycioalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe 11 7 R1 · bedeutet, oder R18 und R19, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R20und R21 beide für ein Wasserstoffatom oderzusammenfür CH H3C CH oder stehen, oder R12 und R13 zusammen mit dem Kohlenstoffatomen das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoff heteroatom enthält, oder R12undR14zusammen mitden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis7 Atomen inklusive bilden, der gewü.nschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder R14 und R15 zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3-bis 7gliedrigen gesättigten. Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und der nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man a) eine Verbindung derallgemeinen Formel (II) CONHR (ID worin A, R1, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung derallgemeinen Formel R2-L, worin R2dieoben angegebenen Bedeutungen besitzt und L eine übliche austretende Gruppe darstellt, in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer Verbindung derallgemeinen Formel (I) umsetzt, oder eine Verbindung derallgemeinen Formel (III), ,1 CONHR (III) worin A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-L, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Leine übliche austretende Gruppe darstellt, in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

,1 ' ; .

CONHR'

A-R

IV

umsetzt und dann die Substituentengruppen R³, R⁴ und/oder R⁵, die die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) auf übliche Weise einführt oder Precursorengruppen in die Substituenten R³, R⁴ und/oder R⁵, die die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt und so eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, und

gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalzodereinen Ester überführt.
^{2 r>}

Pyridyl oder Oxazolidinyi steht, m 2 oder3 bedeutet,

ρ 0,1 oder 2 bedeutet, .

q eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, r 2 oder 3 bedeutet,

R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹, R¹⁵ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff-oder Stickstoffatom gebunden ist, R¹⁴ ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-oder Niedrigalkinyl-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy-, Hydrazino, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl- oder Phenylgruppe oder eineGruppe '

τ, 11

N-

bedeutet,

R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine

Niedrigalkylgruppe bedeuten,

R²⁰ und R²¹ beidefür ein Wasserstoffatom oderzusammen für.

C oder

H₃C CH₃

stehen, oder

R¹² und R¹⁴zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens 1 Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffheteroatom enthält, oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff-und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3-bis 7gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen derfolgenden allgemeinen Formel:

herstellt, worin R¹ für

CONHR

0-R⁴

oder

steht, η eine ganzeZahl von 1 bis4einschließlich bedeutet,

R⁷ und R⁸ die gleich oder verschieden sind, eine Niedrigalkyl-, Niedrigaikyl- oder

Niedrigalkinylgruppe bedeutet,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,

R² für

.12

R¹²

-CHCH₂OR¹¹

¹²

13

.14

OR

15

R¹²I > -C-CH

R -C

¹²

H (CH₂)_qB ,

19

Ο—Ν

R ~ -C-OJ , -Ν 2 ,

steht, X fürSauerstoff,Schwefeloder = NOR¹⁶steht,

(0)_p Z für-(CH₂)_p-, 0, Noder-S-steht,

oder C CII C^l F

ill

,20

B für

9,

(CH-)
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daßman Verbindungenderfolgenden allgemeinen Formel

CON^-HCH^CH₂N¹

herstellt, worin

R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, eine Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten,

R²für

R¹²

v^i * VJΛ · vil-VÜ aUX\ » V^ö ^

-CH₂CH₂SR"

Ο—Ν

W^ 18

19

-CHCN R⁹

/ -CH₇CH-CH-

²I \²

H₃C

CH.

steht, XfürSauerstoffoder = NOR¹⁶steht,

R⁹ ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R¹¹, R¹², R¹⁵ und R¹⁶, die gleich oderverschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹, R¹⁵ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,

R¹⁴für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Hydrazino-, NiedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyhAcetylhydrazino^Thienyl-, Phenyl-, oder

Phenylniedrigalkylgruppe oder für

N-

Λ2

steht, "" '

R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe

bedeuten, oder

R¹² und R¹⁴zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bedeuten, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel-, oder Stickstoff heteroatom enthält, oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3-bis6gliedrigen gesättigten Sauerstoff enthaltenden Ring bedeuten, oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate oder quaternären

Ammoniumsalze davon.
4. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnetdadurch,daß man diefolgenden Verbindungen: 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2,2-dimethoxy-ethoxy)benzamid, 4-Amino-5-chlorTN-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[2-methoxyethoxy)methyloxy]-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-1-yl)-oxybenzamid, 4-Amino-2-benzoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamid, 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)-propan-1-yl]oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)-propan-1-yl]oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan-1-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidacetat, 4-Amino-2-(2-butin-1-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylsulfinyl)ethoxy]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamid, ' 4-Amino-2-(2-butanon-1-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-1-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxo-ethoxy)benzamid, threo-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid, erythro-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methylamino)-2-oxoethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methoxy-croton-4-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(1,3-dioxolan-2-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(oxazolidin)-2-on-5-ylmethyl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-pyridinmethyl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-tetrahydrofurfuryl-oxybenzamid und 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)oxybenzamid oder deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und quaternäre Ammoniumsalze herstellt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung substituierter Benzamide der allgemeinen Formel I

CONHR¹

worin R¹, R², R³, R⁴, R^s und A die unten angegebene Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Erbrechen. Dies gilt insbesondere für Erbrechen, das durch eine Chemotherapie induziert wird, beispielsweise bei der Behandlungvon Krebspatienten mit Cisplatin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Behandlung von Leiden eingesetzt werden, welche auf einer gestörten gastrischen Motilität, beispielsweise einer verzögerten Entleerung des Magens, Dyspepsie, Blähungen, Speiseröhrenrückfluß u.dgl., beruhen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist allgemein bekannt, daß sich Patienten, mit denen eine Krebschemotherapie durchgeführt wird, häufig erbrechen. Dies stellt ein großes Problem dar. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten ist die Übelkeit und Emesis so stark ausgeprägt, daß sie mit der Chemotherapie aufhören, bevor diese beendet ist. Obwohl es kein antiemetisches Mittel gibt, das die mit einer Chemotherapie zusammenhängende Emesis vollständig beseitigt, sind doch einegroßeAnzahl von Verbindungen bekannt, die eine gute antiemetische Wirksamkeit besitzen. Viele dieser Verbindungen besitzen eine substituierte Benzamidstruktur.