DE3744549A1 - 12h-12-(carbamoyl)- beziehungsweise 12h-12-aminoalkanoyl)-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit lokalanästhetischen, sedativ-tranquillanten und antidepressiven Wirkungen, Anti-Parkinson-Wirkung und antiarrhythmischen und antianginösen Wirkungen.

Einige 12-(Aminoalkyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, die eine lokalanästhetische Wirkung und Anti-Parkinson-Wirkung haben, sind in der US-PS 42 08 410 beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 12H- Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere sedativ-tranquillanten und antidepressiven Wirkungen, Anti-Parkinson- Wirkung und antiarrhythmischen und antianginösen Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die pharmakologische Wirkung der bekannten Verbindungen günstig verändert wird, wenn das Stickstoffatom des Dioxazocinringes durch eine Aminocarbamoylgruppe oder Aminoalkanoylgruppe statt der Aminoalkylgruppe substituiert wird.

Gegenstand der Erfindung sind daher 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel

worin

Xfür ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, Aeine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und R₁ und R₂unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls 1 oder mehrere weitere(s) Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,

sowie ihre Säureadditionssalze und optisch aktiven Isomere der ersteren und letzteren und ihre Gemische.

Das Halogenatom, für das X stehen kann, ist ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Vorzugsweise bedeutet es ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere das erstere.

Beispiele für den geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), für den A stehen kann, sind ein Methylen-, Äthylen-, Isopropylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, Isobutylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen-, Octylen-, Nonylen- und Decylenrest. Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 3, ganz besonders 2 oder 3 Kohlenstoffatom(en).

Beispiele für den beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche(n) R₁ und/oder R₂ unabhängig voneinander stehen kann beziehungsweise können, ist beziehungsweise sind (ein) Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylrest(e). Es ist bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche(n) R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, (ein) solche(r) mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en), (ein) Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und/oder n-Propylrest(e), insbesondere Methyl- und/oder Äthylrest(e), ist beziehungsweise sind.

Der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für welche(n) R₁ und/oder R₂ unabhängig voneinander stehen kann beziehungsweise können, ist beziehungsweise sind (ein) Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und/oder Cyclohexylrest(e). Es ist bevorzugt, daß der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für welche(n) R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, (ein) Cyclopropyl- und/oder Cyclohexylrest(e) ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 1 oder 2 Stickstoffatom(en) oder 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom, insbesondere ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest. Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, durch welchen der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1 Kohlenstoffatom(en) ist. Ferner ist es bevorzugt, daß der durch einen Alkylrest substituierte heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein 4-(Alkyl)- piperazinylrest, insbesondere 4-(Methyl)-piperazinylrest, oder 2-(Alkyl)-piperidinylrest, insbesondere 4- (Methyl)-piperidinylrest, ist.

Wenn A eine chemische Bindung darstellt, ist an das Stickstoffatom des Dioxazocinringes ein Rest der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, gebunden.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I sind zweckmäßig solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, sein.

Die 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I können 1 oder mehrere chirale Kohlenstoffatome aufweisen. In diesen Fällen existieren optische Isomere der erfindungsgemäßen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate. Die Erfindung umfaßt auch die optisch aktiven Antipoden und beliebige Gemische derselben.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen 12H-12- (Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I sind diejenigen, bei welchen

Xfür ein Wasserstoff- oder Chloratom steht, Aeine chemische Bindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und R₁ und R₂unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Cyclopropyl- beziehungsweise Cyclohexylreste stehen oder R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 4-(Methyl)- piperazinyl-, 2-(Methyl)-piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest darstellen,

sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße 12H-12- (Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivate sind die folgenden:

12H-12-[4′-⟨Methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocin,
12H-2-[Chlor]-12-[(4′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin,
(±)-12H-2-[Chlor]-12-[(2′-⟨methyl⟩-piperidinyl)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin,
12H-2-[Chlor]-12-[diäthylcarbamoyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin,
12H-2-[Chlor]-12-[3′-(diäthylamino)-propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin,
2-[Chlor]-12H-12-[(4′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin

sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

• a) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel worinXdie oben angegebenen Bedeutungen hat,mit Halogencarbamoylhalogeniden beziehungsweise Halogencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worinAdie oben angegebenen Bedeutungen hat und Hal und Hal′unabhängig voneinander je 1 Halogenatom darstellen,acyliert werden und die erhaltenen 12H-12-(Halogencarbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Halogenalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel worinX, A und Hal′die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,mit Aminen der allgemeinen Formel worinR₁ und R₂die oben angegebenen Bedeutungen haben,umsetzt werden oder
• b) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II mit Aminocarbamoylhalogeniden beziehungsweise Aminocarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worinA, R₁ und R₂die oben angegebenen Bedeutungen haben und Halfür ein Halogenatom steht,acyliert werden oder
• c) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II mit Alkencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worinHalein Halogenatom darstellt und A′eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,acyliert werden und die erhaltenen 12-(Alkencarbonyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel worinXdie oben angegebenen Bedeutungen hat und A′eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) darstellt,mit Aminen der allgemeinen Formel VIII umgesetzt werden,

worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 12H- 12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivate oder in andere Säureadditionssalze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

In den allgemeinen Formeln III, IV, V und VI bedeutet beziehungsweise bedeuten das beziehungsweise die Halogenatom(e), für welche(s) Hal und/oder Hal′ stehen kann beziehungsweise können vorzugsweise (ein) Chlor- und/oder Bromatom(e).

Zweckmäßig wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens das Acylieren der 12H-Dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II in apolaren oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln oder Gemischen derselben, vorzugsweise in Benzol, Toluol, Xylol und/oder Dimethylformamid, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Die Acylierungsmittel Halogencarbonsäurehalogenide beziehungsweise Halogencarbamoylhalogenide der allgemeinen Formel III können in äquivalenter Menge oder in einem Überschuß gegenüber der Menge der 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II verwendet werden.

Vorteilhaft werden die 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II in Toluol bei 60 bis 110°C mit den Halogencarbamoylhalogeniden beziehungsweise Halogencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III, die in einem 200- bis 300%igen Überschuß eingesetzt werden, acyliert.

Die Umsetzung der durch die vorstehende Acylierungsreaktion erhaltenen 12H-12-(Halogencarbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Halogenalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel IV mit den Aminen der allgemeinen Formel VIII wird zweckmäßig in polaren, apolaren oder dipolaren Lösungsmitteln oder Gemischen derselben durchgeführt. Für diese Umsetzung werden bevorzugt die folgenden Lösungsmittel verwendet: Benzol, Toluol, Xylol, Isopropanol und/oder Dimethylformamid. Die Amine der allgemeinen Formel VIII können in äquivalenter Menge oder im Überschuß verwendet werden. Der bei dieser Umsetzung gebildete Halogenwasserstoff kann vom Überschuß des Amines der allgemeinen Formel VIII gebunden werden, es können aber auch andere übliche säurebindende Mittel für diesen Zweck verwendet werden.

Die beim Acylieren und beim Aminieren verwendeten säurebindenden Mittel können anorganische Basen, wie Natriumcarbonat und/oder Kaliumcarbonat und/oder organische Basen, wie tertiäre Amine, zum Beispiel Triäthylamin, N,N-Di-(isopropyl)-N-(äthyl)-amin und/oder Pyridin, sein.

Bevorzugt wird die Umsetzung der 12H-12-(Halogencarbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Halogenalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel IV mit den Aminen der allgemeinen Formel VIII in Benzol mit einem Überschuß der letzteren vorgenommen.

Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens können die 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II auch in Form ihrer Metallsalze eingesetzt werden. In diesem Fall werden vorteilhaft die zweckmäßig durch Umsetzen der 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Dimethylformamid, beispielsweise mit Natriumhydrid oder Natriumamid, erhaltenen Natriumsalze der 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II bei Temperaturen von 0 bis 40°C acyliert. Selbstverständlich braucht in diesem Fall kein weiteres säurebindendes Mittel verwendet zu werden.

Zweckmäßig wird bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens das Acylieren der 12H-Dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II mit den Aminocarbamoylhalogeniden beziehungsweise Aminocarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel V auf ähnliche Weise wie bei der Variante a), vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 140°C, durchgeführt. Vorteilhaft werden die 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II in Form ihrer Metallsalze mit einem Überschuß der Aminocarbonsäurehalogenide beziehungsweise Aminocarbamoylhalogenide der allgemeinen Formel V bei 0 bis 50°C umgesetzt.

Zweckmäßig wird bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Umsetzung der 12H-Dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II mit den Alkencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel VI in apolaren organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol und/oder Xylol, vorteilhaft bei 50 bis 140°C durchgeführt. Das Umsetzen der erhaltenen 12-(Alkencarbonyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel VII mit den Aminen der allgemeinen Formel VIII wird zweckmäßig unter Atmosphärendruck oder unter erhöhten Drücken durchgeführt. Als Lösungsmittel werden vorteilhaft apolare organische Lösungsmittel oder ein Überschuß der Amine der allgemeinen Formel VIII verwendet.

Wenn die 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12- Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I 1 oder mehrere chirale Kohlenstoffatome aufweisen, können die Enantiomere durch Spalten der racemischen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate getrennt werden. Dazu werden zweckmäßig die racemischen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I, welche ein basisches Stickstoffatom aufweisen, mit optisch aktiven organischen Säuren umgesetzt, die gebildeten diastereomeren Salzpaare getrennt und die Enantiomere freigesetzt. Als optisch aktive organische Säuren können beliebige beim Spalten von racemischen Verbindungen übliche Carbonsäuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Milchsäure, Atrolactonsäure und Mandelsäure, sowie ferner optisch aktive Sulfonsäuren, wie 10-Camphersulfonsäure, verwendet werden.

Die Enantiomere der erfindungsgemäßen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, die 1 oder mehrere chirale Kohlenstoffatome aufweisen, können aber auch aus den entsprechenden 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinen der allgemeinen Formel II durch Acylieren mit optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V beziehungsweise VI unmittelbar hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), gekennzeichnet sind.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II können in der US-PS 42 08 410 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V, VI und VIII sind bekannte Verbindungen, die entweder handelsüblich sind oder in bekannter Weise hergestellt worden sein können.

Die erfindungsgemäßen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere lokalanästhetische, sedativ-tranquillante und antidepressive Wirkungen, Anti-Parkinson- Wirkungen und antiarrhythmische und antianginöse Wirkungen.

Es wurden die folgenden pharmakologischen Untersuchungen durchgeführt.

Akute Toxizität an Mäusen

Die akute Toxizität von erfindungsgemäßen 12H-12- (Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivaten wurde an weißen Mäusen des Stammes CFLP bestimmt. Die verwendeten Versuchsgruppen bestanden aus je 10 Mäusen beiderlei Geschlechtes, und das Gewicht der Tiere betrug 18 bis 22 g. Die Tiere wurden mit den Verbindungen in einem Volumen von 20 ml/kg peroral behandelt. Nach der Verabreichung wurden die in Kunststoffschachteln über Holzspänestreu bei Raumtemperatur gehaltenen Mäuse 7 Tage lang beobachtet, wobei sie Leitungswasser und übliches Mäusefutter nach Belieben verzehren konnten. Die LD₅₀-Werte wurden nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99 [1949]) berechnet. Die erhaltenen LD₅₀-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

C

Lokalanästhetische Wirkung

Die Versuche wurden nach Truant d'Amato (Acta Chir, Scand., 116, 351 [1958]) durchgeführt. 0,5 ml einer 0,25- oder 0,50%igen Lösung der zu prüfenden Verbindung wurde um den Hüftnerv in den Mittelpunkt des Femurs von Mäusen injiziert. Das Fehlen der motorischen Regelung der Pfotenmuskeln wurde als Kriterium von Anästhesie gewertet. Die Dauer der erzielten Wirkung wurde registriert, und die Konzentration, bei der die Aktivität 50%ig war, also der EC₅₀-Wert, wurde bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde 2-(Diäthylamino)-2′,6′-di- (methyl)-acetanilid {2-Diäthylamino-2′,6′-acetoxyxylidid} [Lidocain] der gleichen Wirkungsrichtung verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Aus der obigen Tabelle II geht hervor, daß die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen einen niedrigeren EC₅₀-Wert als der von 2-(Diäthylamino)-2′,6′-di-(methyl)- acetanilid [Lidocain] haben. Die Wirkungsdauer von allen erfindungsgemäßen Verbindungen ist bei beiden Konzentrationen wesentlich länger als die Wirkungsdauer von 2-(Diäthylamino)-2′,6′-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain]. Dies darüber hinaus bei geringerer bis nahe gleicher Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wie die des 2-(Diäthylamino)-2′,6′-di-(methyl)-acetanilides [Lidocaines].

Mittels 5-{1′-(Cyclohexenyl)}-1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbital] hervorgerufener Schlaf an Mäusen

Die aus je 6 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Nach 1 Stunde wurde 5-{1′-(Cyclohexenyl)}-1,5- di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbital] intravenös in einer Dosis von 40 mg/kg injiziert. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe wurde nur mit 5-{1′-(Cyclohexenyl)}- 1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbital] behandelt. Die Zeitdauer des Schlafes wurde bei jedem Tier registriert. Es wurde als positive Gegenwirkung bewertet, wenn die Zeitdauer des Schlafes eines Tieres 2,5mal länger als die Durchschnittsdauer des Schlafes der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe war. Aus den Angaben, die sich auf die positive Gegenwirkung zeigenden Mäuse beziehen, wurde der ED₅₀-Wert berechnet. Als Vergleichssubstanzen wurden 2-(Methyl)-2-(propyl)- propan-1,3-diol-dicarbamat [Meprobamat] und 7-(Chlor)- 2-(methylamino)-5-(phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid [Chlordiazepoxid] gleicher Wirkungsrichtung verwendet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III, in welcher sowohl die ED₅₀-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle III

Aus der obigen Tabelle III geht hervor, daß der therapeutische Index der wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindung, das heißt von 12H-2-[Chlor]-12-[(4′-⟨methyl⟩-piperazinyl)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-dimaleinat [Beispiel 4], um 1 Größenordnung höher als der von 7-(Chlor)- 2-(methylamino)-5-(phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid [Chlordiazepoxid] {Vergleichssubstanz B} ist und gleichzeitig alle erfindungsgemäßen Verbindungen dem 2-(Methyl)-2- (propyl)-propan-1,3-diol-dicarbamat [Meprobamat] {Vergleichssubstanz C} überlegen sind.

Antagonismus von 3-(Isobutyl)-9,10-di-(methoxy)-1,2,3,4,6,7-hexa-(hydro)-benzo[a]chin-olizin-2-on-ptosen {Tetrabenazinptosen} an Mäusen

Die Prüfungen wurden nach der Verfahrensweise von Hoffmeister und Mitarbeitern (Arzneim.-Forschung, 19 [1969], 846 bis 858), die an Mäuse angepaßt wurde, durchgeführt. Die aus je 10 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Den Mäusen der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe wurde lediglich der entsprechende Träger verabreicht. Nach 30 Minuten wurde 3-(Isobutyl)-9,10-di-(methoxy)- 1,2,3,4,6,7-hexa-(hydro)-benzo[a]chinolizin-2-on {Tetrabenazin} in einer Dosis von 50 mg/kg an die Tiere intraperitoneal verabreicht. Die Anzahl der Tiere mit geschlossener Augenspalte wurde in jeder Tiergruppe nach 30, 60, 90 und 120 Minuten bestimmt. Dann wurde der Durchschnittswert von Ptose in jeder Gruppe berechnet und die Abweichung vom Durchschnittswert der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe, das heißt die Hemmung, prozentual ausgedrückt. Aus den erhaltenen Angaben wurde der ED₅₀-Wert für jede untersuchte erfindungsgemäße Verbindung und die Vergleichssubstanz 3-{10′,11′-Di-(hydro)-5′H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5′-yliden}-N,N-di-{methyl}-1-propanamin-hydrochlorid 3-(3′-Dimethylamino-propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-hydrochlorid {Amitryptilin} {Vergleichssubstanz D} gleicher Wirkungsrichtung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die ED₅₀-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle IV

Aus der obigen Tabelle IV geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen viel höheren bis nahezu gleichen therapeutischen Index wie das 3-{10′,11′-Di- (hydro)-5′H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5′-yliden}-N,N- di-{methyl}-1-propanamin-hydrochlorid [Amitryptilin] {Vergleichssubstanz D} haben.

Hemmung der Nicotinsterblichkeit an Mäusen

Die Untersuchungen wurden an weißen Mäusen nach der Verfahrensweise von Stone (Arch. Int. Pharmacodyn., 177 [1958], 419) durchgeführt. Die Tiere wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Nach 1 Stunde wurde Nicotin in einer Dosis von 1,4 mg/kg intravenös injiziert. Die in 1 Stunde beobachteten Krämpfe und die etwaige Sterblichkeit wurden registriert, und der ED₅₀-Wert wurde für jede untersuchte erfindungsgemäße Verbindung und die Vergleichssubstanz 1-(Cyclohexyl)-1- (phenyl)-3-(piperidino)-1-propanol-hydrochlorid [α-Cyclohexyl- α-phenyl-piperidin-propanol-hydrochlorid] {Trihexyphenidyl} ⟨Vergleichssubstanz E⟩ berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V, in welcher sowohl die ED₅₀-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle V

Hemmung des durch 1,1′-(2-Butinylen)-dipyrrolidin [Tremorin] hervorgerufenen Tremors an Mäusen

Die Versuche wurden nach der Verfahrensweise von Everett (Science, 124 [1956], 79) durchgeführt. Der Tremor wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg 1,1′-(2-Butinylen)-dipyrrolidin [Tremorin] hervorgerufen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren 1 Stunde vor der Behandlung mit dem 1,1′-(2-Butinylen)-dipyrrolidin [Tremorin] verabreicht und der entwickelte Tremor wurde 45 Minuten nach der Verabreichung des 1,1′-(2-Butinylen)- dipyrrolidines [Tremorins] ausgewertet. Als Vergleichssubstanz wurde 1-(Cyclohexyl)-1-(phenyl)-3-(piperidino)- 1-propanol-hydrochlorid [Trihexyphenidyl] {Vergleichssubstanz E} verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI, in welcher sowohl die ED₅₀-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle VI

Im Hinblick darauf, daß die Anti-Parkinson-Wirkung einer Verbindung durch die Hemmung der Nicotinsterblichkeit und des durch 1,1′-(2-Butinylen)-dipyrrolidin [Tremorin] hervorgerufenen Tremors charakterisiert wird, geht aus den Ergebnissen der obigen Tabellen V und VI die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz 1-(Cyclohexyl)-1-(phenyl)-3-(piperidino)-1-propanol- hydrochlorid [Trihexyphenidyl] {Vergleichssubstanz E} auch hinsichtlich der Anti-Parkinson-Wirkung hervor.

Antiarrhythmische Wirksamkeit an Ratten

Die antiarrhythmische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz 2-(Diäthylamino)- 2′,6′-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain] {Vergleichssubstanz A} und Chinidin {Vergleichssubstanz F} wurde durch Beeinflussung der mit Aconitin an Ratten ausgelösten Arrhythmie nach der modifizierten Verfahrensweise von Marmo und Mitarbeitern (Arzneim.-Forschung, 20 [1970], 12) geprüft. Die Ratten mit Körpergewichten von 160 bis 200 g wurden durch intraperitoneale Verabreichung von 1,2 g/kg Äthylurethan narkotisiert. Danach wurde Aconitin in einer Dosis von 75 µg/kg intravenös injiziert. 30 Minuten vor der Behandlung mit dem Aconitin wurden die zu untersuchenden Verbindungen peroral verabreicht. Die beobachteten prozentualen Hemmungen sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt.

Tabelle VII

Aus der obigen Tabelle VII geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vergleichssubstanzen 2-(Diäthylamino)- 2′,6′-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain] {Vergleichssubstanz A} und Chinidin {Vergleichssubstanz F} bezüglich der antiarrhythmischen Wirksamkeit überlegen sind.

Antianginöse Wirksamkeit an Ratten

Die antianginöse Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an narkotisierten männlichen Ratten mit Körpergewichten von 180 bis 220 g nach Nischultz (Arzneim.- Forschung, 5 [1955], 680) untersucht. Experimentelle Koronarinsuffizienz wurde durch die intravenöse Verabreichung von 4 IE/kg Glanduitrin, dem Hypophysenhinterlappenextrakt, hervorgerufen. Die Höhe der Welle T im EKG wurde vor und nach der Verabreichung des Glanduitrines bei der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe und den behandelten Tiergruppen bestimmt, und die durch die untersuchten Verbindungen geförderte Hemmung wurde prozentual berechnet. Als Vergleichssubstanz wurde N-[3,3-Di-(phenyl)- propyl]-N-[α-(methyl)-phenyläthyl]-amin-lactat {3,3-Di- phenyl-propyl-1-methyl-phenäthylamin-lactat} ⟨Prenylamin⟩ [Vergleichssubstanz G] verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengestellt.

Tabelle VIII

Aus der obigen Tabelle VIII geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem N-[3,3-Di-(phenyl)-propyl]- N-[α-(methyl)-phenyläthyl]-amin-lactat {Prenylamin} ⟨Vergleichssubstanz G⟩ bezüglich der antianginösen Wirksamkeit überlegen sind.

Die erfindungsgemäßen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate können also in der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe, insbesondere mit lokalanästhetischen, sedativ- tranquillanten und antidepressiven Wirkungen, Anti- Parkinson-Wirkung und antiarrhythmischen und antianginösen Wirkungen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge von 1 oder mehr 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivaten, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehreren üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), wie inerten flüssigen und/oder festen Träger(n).

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Technik bereitet worden sein (vgl. zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980).

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können vorteilhaft in Form von peroral verabreichbaren Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral verabreichbaren Zubereitungsformen, zum Beispiel sterilen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Die peroral verabreichbaren festen Arzneimittelpräparate können als Träger beispielsweise 1 oder mehr verschiedene übliche Bindemittel, wie Gelatine, Sorbit und/oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie Milchzucker, Glucose, Stärke und/oder Calciumphosphat, Hilfsstoffe, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykole und/oder Siliciumdioxyd, und/oder Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.

Die flüssigen Arzneimittelpräparate können als Träger 1 oder mehr verschiedene Suspendiermittel, wie Sorbit, Zuckerlösung, Gelatine und/oder Carboxymethylcellulose, Emulgiermittel, wie Sorbitan-monooleat, Lösungsmittel, wie Öle, ölige Ester, Glycerin, Propylenglykol und/oder Äthanol, und/oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure-methylester, enthalten.

Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel 0,1 bis 95 Gew.-% erfindungsgemäße(s) 12H-12- (Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivat(e). Die zweckmäßige tägliche Dosis für Erwachsene beträgt 0,1 bis 20 mg 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 12H-12-[(4′-⟨Methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-dimaleinat

A) Ein Gemisch von 30,0 g (0,141 Mol) 12H-12-Dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C, 150 ml wasserfreiem Toluol und 19,5 g (0,173 Mol) Chloracetyl-chlorid wird unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werden weitere 19,5 g (0,173 Mol) Chloracetyl-chlorid zugesetzt, und es wird weitere 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C gekühlt und auf zerkleinerte Eisstücke unter Rühren gegossen. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 35,6 g 12H-12-[(Chlor)-acetyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 87,3% der Theorie.

Analyse für C₁₅H₁₂ClNO₃ (289,7):
Berechnet:C 62,19%, H 4,18%, Cl 12,24%, N 4,83%; gefunden:C 62,57%, H 4,12%, Cl 12,23%, N 4,77%.

B) Ein Gemisch von 12,0 g (0,041 Mol) 12H-12-[(Chlor)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 130 ml wasserfreiem Benzol und 27,6 g (0,276 Mol) 4-Methylpiperazin wird unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt, dann auf 25°C gekühlt, und das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert. Das organische Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, und das Produkt wird auch aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 9,7 g 12H-12-[(4′-⟨Methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 66,4% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₃N₃O₃ (353,425):
Berechnet:C 67,97%, H 6,56%, N 11,89%; gefunden:C 68,14%, H 7,02%, N 11,78%.

C) 8,4 g (0,024 Mol) 12H-12-[(4′-⟨Methyl⟩-piperazinyl)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in 100 ml Isopropanol gelöst, und der gerührten Lösung wird eine Lösung von 5,6 g (0,048 Mol) Maleinsäure in 30 ml Isopropanol bei 20°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, dann auf 0°C gekühlt und eine weitere Stunde lang gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

So werden 10,5 g (74,7%) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 183°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 74,7% der Theorie.

Analyse für C₂₈H₃₁N₃O₁₁ (585,572):
Berechnet:C 57,43%, H 5,34%, N 7,18%; gefunden:C 57,38%, H 5,31%, N 7,06%.

Beispiel 2 12H-12-[(N-⟨Cyclohexyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 13,0 g (0,045 Mol) wie im Beispiel 1, Abschnitt A), beschrieben erhaltenem 12H-12-[(Chlor)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 ml wasserfreiem Benzol und 32,2 g (0,28 Mol) N-Cyclohexyl-N-methylamin wird unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird nach der im Beispiel 1 B) beschriebenen Methode abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 13,9 g 12H-12-[(N-⟨Cyclohexyl⟩-N-⟨methyl⟩- amino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,2% der Theorie.

Analyse für C₂₂H₂₆N₂O₃ (366,463):
Berechnet:C 72,11%, H 7,15%, N 7,64%; gefunden:C 72,17%, H 7,18%, N 7,60%.

B) 12,8 g (0,035 Mol) 12H-12-[(N-⟨Cyclohexyl⟩-N-⟨methyl⟩- amino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 4,2 g (0,036 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt, und das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 14,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 88,2% der Theorie.

Analyse für C₂₆H₃₀N₂O₇ (482,536):
Berechnet:C 64,72%, H 6,27%, N 5,81%; gefunden:C 64,58%, H 6,34%, N 5,67%.

Beispiel 3 12H-2-[Chlor]-12-[(isopropylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxaz-ocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 24,8 g (0,10 Mol) 12H-2-[Chlor]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184°C, 300 ml wasserfreiem Toluol und 23,0 g (0,20 Mol) Chloracetyl-chlorid wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt, dann auf 25°C gekühlt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Benzol zur Förderung der Kristallisierung behandelt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 23,1 g 12H-2-[Chlor]-12-[(chlor)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 71,3% der Theorie.

Analyse für C₁₅H₁₁Cl₂NO₃ (324,2):
Berechnet:C 55,57%, H 3,42%, Cl 21,87%, N 4,32%; gefunden:C 55,48%, H 3,63%, Cl 21,95%, N 4,28%.

B) Ein Gemisch von 15,0 g (0,046 Mol) 12H-2-[Chlor]- 12-[(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 180 ml wasserfreiem Benzol und 17,7 g (0,30 Mol) Isopropylamin wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand werden 100 ml Diäthyläther und 80 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, auf 0°C gekühlt und mit Diäthyläther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, unter Rühren bis zur Einstellung eines pH-Wertes von 4 behandelt. Die Kristallmasse wird abfiltriert, in Diäthyläther suspendiert und nochmals abfiltriert. Das Verfahren wird noch zweimal wiederholt, und schließlich wird das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.

So werden 13,0 g Titelverbindung in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 240°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 74,0% der Theorie.

Analyse für C₁₈H₂₀Cl₂N₂O₃ (383,282):
Berechnet:C 56,41%, H 5,26%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl⁻ 9,25%; gefunden:C 56,15%, H 5,60%, Cl 17,96%, N 7,16%, Cl⁻ 9,08%.

Beispiel 4 12H-2-[Chlor]-12-[(4′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-dimaleinat

A) Ein Gemisch von 49,0 g (0,129 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A), beschrieben erhaltenem 12H-2-[Chlor]-12- [(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 80 g (0,80 Mol) 4-Methylpiperazin und 410 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuß von 4-Methylpiperazin werden unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand werden 150 ml Benzol und 100 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit je 80 ml Wasser dreimal gewaschen. Der organischen Lösung wird eine Lösung von 45,0 g (0,30 Mol) Weinsäure in 150 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, und die Phasen werden getrennt. Der wäßrigen Phase werden 150 ml Benzol zugesetzt, das Gemisch wird gerührt und mit 25gew.-%iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung bis zur Einstellung eines pH-Wertes von 9 bis 10 behandelt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Benzol zur Förderung der Kristallisierung gerührt, die Kristallmasse wird abfiltriert, in Benzol suspendiert und nochmals abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 38,0 g 12H-2-[Chlor]-12-[(4′-⟨methyl⟩-piperazinyl)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 76,0% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₂ClN₃O₃ (387,870):
Berechnet:C 61,93%, H 5,72%, Cl 9,14%, N 10,83%; gefunden:C 62,18%, H 5,93%, Cl 9,18%, N 10,61%.

B) 34,1 g (0,088 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[(4′-⟨methyl⟩- piperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 20,4 g (0,176 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Salz wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 44,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81% der Theorie.

Analyse für C₂₈H₃₀ClN₃O₁₁ (620,014):
Berechnet:C 54,24%, H 4,88%, Cl 5,72%, N 6,78%; gefunden:C 54,18%, H 5,12%, Cl 5,70%, N 6,62%.

Beispiel 5 12H-2-[Chlor]-12-[(N-⟨cyclohexyl⟩-N-⟨methyl⟩-amino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 35,0 g (0,108 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A), beschrieben erhaltenem 12H-2-[Chlor]-12- [(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 350 ml wasserfreiem Benzol und 2×76,9 g (2×0,678 Mol) N-Cyclohexyl- N-methylamin wird unter Rückfluß insgesamt 12 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 32,1 g (79,8%) 12H-2-[Chlor]-12-[(N-⟨cyclohexyl⟩- N-⟨methyl⟩-amino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,8% der Theorie.

Analyse für C₂₂H₂₅ClN₂O₃ (400,909):
Berechnet:C 65,91%, H 6,29%, Cl 8,84%, N 6,99%; gefunden:C 65,60%, H 7,00%, Cl 8,89%, N 6,61%.

B) 30,0 g (0,075 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[(N-⟨cyclohexyl⟩- N-⟨methyl⟩-amino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 8,7 g (0,075 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 34,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 89,7% der Theorie.

Analyse für C₂₆H₂₉ClN₂O₇ (516,980):
Berechnet:C 60,41%, H 5,65%, Cl 6,86%, N 5,42%; gefunden:C 61,23%, H 5,92%, Cl 6,79%, N 5,30%.

Beispiel 6 12H-2-[Chlor]-12-[(diäthylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazoc-in-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A), beschrieben erhaltenem 12H-2-[Chlor]-12- [(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2×36,5 g (2×0,50 Mol) Diäthylamin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. Die erhaltene, gelbbraune, viskose Flüssigkeit wird aus n-Hexan kristallisiert, und die Kristallmasse wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 28,5 g 12H-2-[Chlor]-12-[(diäthylamino)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 80°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 78,9% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₁ClN₂O₃ (360,844):
Berechnet:C 63,24%, H 5,87%, Cl 9,83%, N 7,76%; gefunden:C 63,96%, H 5,32%, Cl 9,85%, N 7,50%.

B) 19,0 g (0,053 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[(diäthylamino)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 20 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendem Isopropanol behandelt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 17,5 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,9% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₂Cl₂N₂O₃ (397,302):
Berechnet:C 57,44%, H 5,58%, Cl 17,85%, N 7,05%, Cl⁻ 8,92%; gefunden:C 57,56%, H 5,84%, Cl 17,50%, N 7,06%, Cl⁻ 8,88%.

Beispiel 7 (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-⟨methyl⟩-piperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-hydrochlo­ rid

A) Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A), beschrieben erhaltenem 12H-2-[Chlor]-12- [(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 39,7 g (0,40 Mol) 2-Methylpiperidin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Isopropanol kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 30,8 g (±)-12H-2-[Chlor]-12-[(2′-⟨methyl⟩-piperidinyl)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,6% der Theorie.

Analyse für C₂₁H₂₃ClN₂O₃ (386,882):
Berechnet:C 65,20%, H 5,99%, Cl 9,16%, N 7,24%; gefunden:C 65,01%, H 6,33%, Cl 9,15%, N 7,08%.

B) 9,6 g (0,0248 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]-12-[(2′-⟨methyl⟩- piperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit Diäthyläther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise behandelt. So werden 10,3 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 154°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute beträgt 98,1% der Theorie.

Analyse für C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₃ (423,342):
Berechnet:C 59,58%, H 5,71%, Cl 16,75%, N 6,62%, Cl⁻ 8,38%; gefunden:C 58,45%, H 6,11%, Cl 16,92%, N 6,65%, Cl⁻ 8,47%.

Beispiel 8 12H-2-[Chlor]-12-[(pyrrolidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazoc-in-maleinat

A) Ein Gemisch von 22,0 g (0,068 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A), beschrieben erhaltenem 12H-2-[Chlor]-12- [(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 24,2 g Pyrrolidin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 19,8 g 12H-2-[Chlor]-12-[(pyrrolidinyl)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81,1% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₁₉ClN₂O₃ (358,827):
Berechnet:C 63,60%, H 5,34%, Cl 9,88%, N 7,81%; gefunden:C 63,11%, H 4,82%, Cl 9,80%, N 7,71%.

B) 14,0 g (0,039 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[(pyrrolidinyl)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 4,6 g (0,04 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 15,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 192°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 85,5% der Theorie.

Analyse für C₂₃H₂₃ClN₂O₇ (474,899):
Berechnet:C 58,17%, H 4,88%, Cl 7,47%, N 5,90%; gefunden:C 58,48%, H 4,50%, Cl 7,47%, N 5,93%.

Beispiel 9 12H-2-[Chlor]-12-[(morpholinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazoci-n-maleinat

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,077 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A), beschrieben erhaltenem 12H-2-[Chlor]-12- [(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 30,4 g (0,35 Mol) Morpholin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann aus Hexan kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 24,9 g 12H-2-[Chlor]-12-[(morpholinyl)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 86,2% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₁₉ClN₂O₄ (374,827):
Berechnet:C 60,88%, H 5,11%, Cl 9,46%, N 7,47%; gefunden:C 59,70%, H 5,70%, Cl 9,52%, N 7,21%.

B) 20,0 g (0,053 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[(morpholinyl)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 6,2 g (0,053 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise behandelt. Das gebildete Maleinatsalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 20,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 77,7% der Theorie.

Analyse für C₂₃H₂₃ClN₂O₈ (490,898):
Berechnet:C 56,28%, H 4,72%, Cl 7,22%, N 5,71%; gefunden:C 56,71%, H 4,88%, Cl 7,23%, N 5,72%.

Beispiel 10 12H-2-[Chlor]-12-[(cyclopropylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]diox-azocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,077 Mol) 12H-2-[Chlor]- 12-[(chlor)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2×8,6 g (2×0,15 Mol) Cyclopropylamin und 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 11 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 18,3 g 12H-2-[Chlor]-12-[(cyclopropylamino)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 85°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 69,1% der Theorie.

Analyse für C₁₈H₁₇ClN₂O₃ (344,800):
Berechnet:C 62,70%, H 4,97%, Cl 10,28%, N 8,12%; gefunden:C 63,02%, H 4,60%, Cl 10,35%, N 8,01%.

B) 11,4 g (0,033 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[(cyclopropylamino)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 3,9 g (0,034 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise behandelt. Das gebildete Maleinatsalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 11,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 181°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 78,3% der Theorie.

Analyse für C₂₂H₂₁ClN₂O₇ (460,872):
Berechnet:C 57,34%, H 4,59%, Cl 7,69%, N 6,08%; gefunden:C 57,70%, H 5,00%, Cl 7,91%, N 6,15%.

Beispiel 11 12H-2-[Chlor]-12-[diäthylcarbamoyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin

Ein durch Zugabe von 100 ml Dimethylformamid zu einer 50gew.-%igen Dispersion von 4,8 g (0,10 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl bei 25°C unter Rühren und Zugabe von 24,8 g (0,10 Mol) 12H-2-[Chlor]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin zum erhaltenen Gemisch bei einer konstanten Temperatur von 25°C erhaltenes Reaktionsgemisch wird auf 40°C erhitzt, eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt, dann auf 20°C gekühlt. 20,3 g (0,15 Mol) N,N-Diäthyl-carbamoyl-chlorid werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wird 16 Stunden lang bei 40°C gerührt. Dem auf 0°C gekühlten Gemisch werden 120 ml Wasser zugesetzt. Das gebildete viskose Öl wird abgesondert und in 150 ml Benzol gelöst. Die organische Lösung wird mit je 80 ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Extraktionsbenzin zur Förderung der Kristallisierung behandelt.

Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 22,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 66,0% der Theorie.

Analyse für C₁₈H₁₉ClN₂O₃ (346,823):
Berechnet:C 62,34%, H 5,52%, Cl 10,22%, N 8,08%; gefunden:C 62,83%, H 5,45%, Cl 10,48%, N 8,00%.

Beispiel 12 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-dimalei­ nat

A) Ein Gemisch von 24,8 g (0,10 Mol) 12H-2-[Chlor]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 ml wasserfreiem Benzol und 25,4 g (0,20 Mol) 3-Chlor-propionyl-chlorid wird unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in 150 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, mit je 100 ml 5gew.-%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung viermal, dann mit 100 ml Wasser einmal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 26,7 g 12H-[Chlor]-12-[3′-(chlor)-propionyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 81°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,0% der Theorie.

Analyse für C₁₆H₁₃Cl₂NO₃ (338,193):
Berechnet:C 56,82%, H 3,87%, Cl 20,97%, N 4,14%; gefunden:C 56,41%, H 3,30%, Cl 21,35%, N 4,04%.

B) Ein Gemisch von 33,8 g (0,10 Mol) 12H-2-[Chlor]-12- [3′-[(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 60,0 g (0,60 Mol) 4-Methylpiperazin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. So werden 30,0 g rohes 12H-2-[Chlor]- 12-[3′-(4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin in Form einer braunen, viskosen Flüssigkeit erhalten.

C) 30,0 g rohes 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 18,6 g (0,16 Mol) Maleinsäure in der in Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 24,6 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 187°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 67,0% der Theorie.

Analyse für C₂₉H₃₂ClN₃O₁₁ (634,041):
Berechnet:C 54,94%, H 5,09%, Cl 5,59%, N 6,63%; gefunden:C 54,74%, H 5,46%, Cl 5,56%, N 6,52%.

Beispiel 13 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(diäthylamino)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(chlor)-propionyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2×29,2 g (2×0,40 Mol) Diäthylamin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das rohe Produkt wird aus n-Hexan kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 30,9 g 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(diäthylamino)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 72°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,5% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₃ClN₂O₃ (374,870):
Berechnet:C 64,08%, H 6,18%, Cl 9,46%, N 7,47%; gefunden:C 63,52%, H 6,61%, Cl 9,59%, N 7,25%.

B) 18,7 g (0,05 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(diäthylamino)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in 70 ml Isopropanol gelöst. Der gerührten und auf 0°C gekühlten Lösung wird 20 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendes Isopropanol so lange zugetropft, bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 17,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 182°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81,0% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₄Cl₂N₂O₃ (441,329):
Berechnet:C 58,40%, H 5,88%, Cl 17,24%, N 6,81%, Cl⁻ 8,62%; gefunden:C 58,12%, H 6,07%, Cl 17,12%, N 6,68%, Cl⁻ 8,66%.

Beispiel 14 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(isopropylamino)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 30,0 g (0,089 Mol) 12H-2-[Chlor]-12- [3′-(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2×21,0 g (2×0,356 Mol) Isopropylamin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. So werden 28,5 g 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(isopropylamino)-propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin in Form von einer zähen Flüssigkeit erhalten.

Die erhaltene Base wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 25,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 73,0% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₂Cl₂N₂O₃ (397,301):
Berechnet:C 57,44%, H 5,58%, Cl 17,86%, N 7,05%, Cl⁻ 8,93%; gefunden:C 57,66%, H 5,45%, Cl 17,86%, N 6,98%, Cl⁻ 8,92%.

Beispiel 15 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(pyrrolidinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 12H-2-[Chlor]- 12-[3′-(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 Mol) Pyrrolidin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 21,8 g 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(pyrrolidinyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,0% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₁ClN₂O₃ (372,854):
Berechnet:C 64,43%, H 5,68%, Cl 9,51%, N 7,51%; gefunden:C 64,00%, H 5,12%, Cl 9,61%, N 7,40%.

B) 20,0 g (0,054 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(pyrrolidinyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 6,4 g (0,055 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 22,7 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 164°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 85,9% der Theorie.

Analyse für C₂₄H₂₅ClN₂O₇ (488,926):
Berechnet:C 58,96%, H 5,15%, Cl 7,25%, N 5,73%; gefunden:C 59,52%, H 5,28%, Cl 7,35%, N 5,79%.

Beispiel 16 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(cyclopropyl-amino)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3-,6]dioxazocin-hydrochlo­ rid

Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 12H-2-[Chlor]-12- [3′-(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2×8,7 g (2×0,16 Mol) Cyclopropylamin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß insgesamt 15 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. So werden 21,7 g 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(cyclopropyl-amino)-propionyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin in Form einer viskosen Flüssigkeit erhalten.

Die erhaltene Base wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 18,7 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 204°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 64,0% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃ (395,288):
Berechnet:C 57,73%, H 5,10%, Cl 17,94%, N 7,09%, Cl⁻ 8,97%; gefunden:C 58,34%, H 5,38%, Cl 18,18%, N 7,10%, Cl⁻ 8,89%.

Beispiel 17 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(morpholinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dio-xazocin-hydrochlorid

A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 12H-2-[Chlor]- 12-[3′-(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 30,4 g (0,35 Mol) Morpholin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert und aus n-Hexan kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 23,9 g 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(morpholinyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 125°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 83,0% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₁ClN₂O₄ (388,854):
Berechnet:C 61,78%, H 5,44%, Cl 9,12%, N 7,20%; gefunden:C 60,98%, H 5,93%, Cl 9,21%, N 7,03%.

B) 15,0 g (0,0386 Mol) 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(morpholinyl)- propionyl]--dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Nach der Umkristallisierung aus Äthanol werden 13,5 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 229°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,3% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₄ (425,315):
Berechnet:C 56,48%, H 5,21%, Cl 16,67%, N 6,59%, Cl⁻ 8,34%; gefunden:C 56,92%, H 5,35%, Cl 16,77%, N 6,55%, Cl⁻ 8,36%.

Beispiel 18 (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-maleinat

A) Ein Gemisch von 123,9 g (0,50 Mol) 12H-2-[Chlor]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 750 ml wasserfreiem Toluol und 127,0 g (1,00 Mol) 2-Chlor-propionyl-chlorid wird unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 3 A) beschriebenen Weise abgesondert und aus Isopropanol umkristallisiert.

So werden 131,1 g (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(chlor)-propionyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 155°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 77,5% der Theorie.

Analyse für C₁₆H₁₃Cl₂NO₃ (338,201):
Berechnet:C 56,82%, H 3,87%, Cl 20,97%, N 4,14%; gefunden:C 56,32%, H 3,99%, Cl 21,20%, N 4,10%.

B) Ein Gemisch von 20,0 g (0,059 Mol) (±)-12H-2- [Chlor]-12-[2′-(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2×25,1 g (2×0,25 Mol) 4-Methylpiperazin und 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß insgesamt 11 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, um Kristalle zu erhalten, und die Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 18,8 g (±)-12H-2-[Chlor]-12- [2′-(4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 136°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,2% der Theorie.

Analyse für C₂₁H₂₄ClN₃O₃ (401,896):
Berechnet:C 62,76%, H 6,02%, Cl 8,82%, N 10,46%; gefunden:C 61,98%, H 6,60%, Cl 8,93%, N 10,20%.

C) 13,0 g (0,032 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(4′′- ⟨methyl⟩-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 7,6 g (0,066 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete entsprechende Säureadditionssalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 17,1 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 182°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,2% der Theorie.

Analyse für C₂₉H₃₂ClN₃O₁₁ (634,041):
Berechnet:C 54,94%, H 5,09%, Cl 5,59%, N 6,63%; gefunden:C 55,27%, H 4,89%, Cl 5,63%, N 6,61%.

Beispiel 19 (±)-12H-21-[Chlor]-12-[2′-(pyrrolidinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3-,6]dioxazocin-hydrochlo­ rid

A) Ein Gemisch von 28,0 g (0,083 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]- 12-[2′-(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 Mol) Pyrrolidin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 10 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann mit Extraktionsbenzin zur Förderung der Kristallisierung behandelt. Die Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.

So werden 24,9 g (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(pyrrolidinyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 102°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80,3% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₁ClN₂O₃ (372,854):
Berechnet:C 64,43%, H 5,68%, Cl 9,51%, N 7,51%; gefunden:C 63,89%, H 6,03%, Cl 9,60%, N 7,43%.

B) 16,0 g (0,043 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(pyrrolidinyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. So werden 14,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80,7% der Theorie.

Analyse für C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃ (409,315):
Berechnet:C 58,69%, H 5,42%, Cl 17,32%, N 6,84%, Cl⁻ 8,66%; gefunden:C 59,03%, H 5,88%, Cl 16,93%, N 6,91%, Cl⁻ 8,47%.

Beispiel 20 (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(isopropylamino)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,-3,6]dioxazocin-hydrochlo­ rid

A) Ein Gemisch von 23,7 g (0,070 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]- 12-[2′-(chlor)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 17,7 g (0,21 Mol) Isopropylamin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 18,2 g (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(isopropylamino)-propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 105°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72,1% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₁ClN₂O₃ (360,843):
Berechnet:C 63,24%, H 5,87%, Cl 9,83%, N 7,76%; gefunden:C 62,85%, H 6,13%, Cl 9,98%, N 7,61%.

B) 10,0 g (0,0277 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(isopropylamino)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. So werden 9,6 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 227°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 87,3% der Theorie.

Analyse für C₁₉H₂₂Cl₂N₂O₃ (397,304):
Berechnet:C 57,44%, H 5,58%, Cl 17,85%, N 7,05%, Cl⁻ 8,92%; gefunden:C 57,44%, H 5,70%, Cl 17,63%, N 6,94%, Cl⁻ 8,90%.

Beispiel 21 (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(methyl)-3′-(4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin- dimaleinat

A) Ein Gemisch von 26,1 g (0,11 Mol) 12H-2-[Chlor]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin, 300 ml wasserfreiem Toluol und 39,0 g (0,21 Mol) 3-Brom-2-methyl-propionyl-chlorid wird unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt, dann auf 25°C gekühlt und auf zerkleinertes Eis unter Rühren gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, mit je 100 ml 5gew.-%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung dreimal und 100 ml Wasser einmal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit Isopropanol behandelt, und die gebildeten Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 33,2 g (±)-12H-2-[Chlor]-12-[3′-(brom)-2′-(methyl)- propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 119°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 76,1% der Theorie.

Analyse für C₁₇H₁₅BrClNO₃ (396,688):
Berechnet:C 51,47%, H 3,81%, Br 20,15%, Cl 8,94%, N 3,53%; gefunden:C 51,35%, H 3,98%, Br 20,20%, Cl 8,90%, N 3,52%.

B) Ein Gemisch von 28,6 g (0,072 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]- 12-[3′-(brom)-2′-(methyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2×30,0 g (2×0,295 Mol) 4-Methylpiperazin und 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß insgesamt 7 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, und die gebildeten Kristalle werden aus n-Hexan umkristallisiert.

So werden 25,3 g (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(methyl)-3′- (4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 131°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,6% der Theorie.

Analyse für C₂₂H₂₆ClN₃O₃ (415,921):
Berechnet:C 63,53%, H 6,30%, Cl 8,52%, N 10,10%; gefunden:C 62,80%, H 6,75%, Cl 8,63%, N 9,87%.

B) 9,0 g (0,022 Mol) (±)-12H-2-[Chlor]-12-[2′-(methyl)- 3′-(4′′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 5,2 g (0,045 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Acetonitril umkristallisiert. So werden 11,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 157°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,5% der Theorie.

Analyse für C₃₀H₃₄ClN₃O₁₁ (648,068):
Berechnet:C 55,60%, H 5,29%, Cl 5,47%, N 6,48%; gefunden:C 55,78%, H 5,52%, Cl 5,42%, N 6,42%.

Claims (16)

1. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel worinXfür ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, Aeine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und R₁ und R₂unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls 1 oder mehrere weitere(s) Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,sowie ihre Säureadditionssalze und optisch aktiven Isomere der ersteren und letzteren und ihre Gemische.

2. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches X stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom ist.

3. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylenrest, für den A stehen kann, ein solcher mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) ist.

4. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche(n) R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, (ein) solche(r) mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

5. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für welche(n) R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, (ein) Cyclopropyl- und/oder Cyclohexylrest(e) ist beziehungsweise sind.

6. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 1 oder 2 Stickstoffatom(en) oder 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom, insbesondere ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest, ist.

7. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch welchen der heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.

8. 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1 bis 3, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der durch einen Alkylrest substituierte heterocyclische Rest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein 4-(Alkyl)-piperazinylrest oder 2-(Alkyl)-piperidinylrest ist.

9. 12H-12-[(4′-⟨Methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin und seine Säureadditionssalze.

10. 12H-2-[Chlor]-12-[(4′-⟨methyl⟩-piperazinyl)-acetyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und seine Säureadditionssalze.

11. (±)-12H-2-[Chlor]-12-[(2′-⟨methyl⟩-piperidinyl)- acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und seine Säureadditionssalze.

12. 12H-2-[Chlor]-12-[diäthylcarbamoyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin und seine Säureadditionssalze.

13. 12H-2-[Chlor]-12-[3′-(diäthylamino)-propionyl]-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin und seine Säureadditionssalze.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel worinXdie im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat,mit Halogencarbamoylhalogeniden beziehungsweise Halogencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worinAdie im Anspruch 1 oder 3 angegebenen Bedeutungen hat und Hal und Hal′unabhängig voneinander je 1 Halogenatom darstellen,acyliert und die erhaltenen 12H-12-(Halogencarbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Halogenalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel worinX, A und Hal′die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,mit Aminen der allgemeinen Formel worinR₁ und R₂die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben,umsetzt oder
• b) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II mit Aminocarbamoylhalogeniden beziehungsweise Aminocarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worinAdie im Anspruch 1 oder 3 angegebenen Bedeutungen hat, R₁ und R₂die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben und Halfür ein Halogenatom steht,acyliert oder
• c) 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II mit Alkencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worinHalein Halogenatom darstellt und A′eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,acyliert und die erhaltenen 12-(Alkencarbonyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel worinXdie im Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und A′eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) darstellt,mit Aminen der allgemeinen Formel VII umsetzt,

worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 12H- 12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocinderivate oder in andere Säureadditionssalze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 12H-12-(Carbamoyl)- beziehungsweise 12H-12-(Aminoalkanoyl)- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 13 als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).