SU1575938A3 - Способ получени производных аминоалканоилдибензо ( @ , @ ) (1,3,6) диоксазоцина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами - Google Patents
Способ получени производных аминоалканоилдибензо ( @ , @ ) (1,3,6) диоксазоцина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1575938A3 SU1575938A3 SU874203954A SU4203954A SU1575938A3 SU 1575938 A3 SU1575938 A3 SU 1575938A3 SU 874203954 A SU874203954 A SU 874203954A SU 4203954 A SU4203954 A SU 4203954A SU 1575938 A3 SU1575938 A3 SU 1575938A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dibenzo
- dioxazocine
- mol
- chloro
- gal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени соединений общей ф-лы @ , где X=H или галоген
R1=H,C1-C4-алкил
R2=C1-C4-алкил
C3-C6-циклоалкил или N,R1R2 = пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый радикал (он может быть замещен CH3)
A=H-или изо-C1-C3-алкилен, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают местно-анестезирующим, транквиллоседативным и/или антидепрессивным, антипаркинсоновским, антиаритмическим и антиангиозным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных в широком спектре и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием дибензо[D,G][1,3,6]диоксазоцина с помощью соединени Гал-C(O)-A-Гал1, где Гал и Гал1 независимы и равны галогену
A указано выше, в среде ароматического углеводорода с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином HNR1R2, в среде ароматического углеводорода. Целевой продукт выдел ют или перевод т в необходимую соль. Новые вещества малотоксичны (LD50 = 160-2000 мг/кг) и более активны, чем Лидокаин (местна анастези и антиаритми ), Амитриптилин (антогонизм к тетрабеназиновым птозам у мышей), Тригексифенидил(антиникотиновое и антитремориновое действие). 8 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени производных аминоалканоилди- 6eHso(d, g)(1,3,6)диоксаэоцина или их Фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотам, обладающих местно- анестезирующим, транквиллоседативным
и/или антидепрессивным, антипаркин- соновским, антиаритмическим и анги- ангинозным действием, что может быть использовано в медицине.
Цель изобретени - получение новых соединений р да дибензо(с1,§)
(1,3,6)диоксазоцина, обладающих более широким спектром биологического действи при повышенной активности и низкой токсичности.
Пример 1. Получение 12Н-12- I(4-метилпиперазинил)-ацетил j-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцин дималеината„
А. Смесь 30,0 г (0,141 моль) 12Н- 12-fln6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 189-191°С, 150 мл безводного толуола и 19,5 г (0,173 моль) хлор- ацетилхлорида кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавл ют дальнейшие 1955 г (0,173 моль) хлорацетилхлорида и кип т т с обратным холодильником в течение следующих 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и при перемешивании выливают на измельченные кус™ ки льда. Смесь перемешивают в течение 1 ч, твердый продукт отфильтровывают,, промывают водой и перекристаллизу-от из изопропанола.
Таким образом, получают 35,6 г 12Н 12-(2-хлорацетил)-дибензо(с1,5) (1,3 гб) диоксазоцина с т.пл,, 15 1-1 53°С„ Выход составл ет 87,3% от теории.
Рассчитано, %: С 62,19; Н 4518; С1 12,24; N 4,83,
С 15Н (289,7) ,
Найдено, %: С 62,57; Н is12j С1 12,23; N 4,77,
Б. Смесь 12,0 г (05041 моль) 12Н- 1 2-(2-хлорацетил)-дибензо(69§) (1 , 3S6) диоксазоцина, 130 см3 безводного бензола и 27,6 г (0,276 моль) 4-мети.п™ пиперазина кип т т с обратным холодильником в течение 6ч, затем охлаж- -о
дают до 25 С и выделившуюс в виде осадка соль отфильтровывают. Органический фильтрат промывают водойs сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, и продукт перекристаллизуют также из изопропанола. Таким образом, получают 9,7 г 12Н-12- С( тилпиперазинил)-ацетил -дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 160-162 С Выход составл ет 66,4% от теории. Рассчитано, %: С 67,97; Н 6,56; 11,89.
cioH 3N3°3 (353,425). Найдено, %: С 68,14; Н 7,02; 11,78.
В. 8,4 г (0,024 моль) 12Н-12(4 метилпиперазинил)-ацетил -дибензо (d g)(1,3,6)диоксазоцина раствор ют в 100 см3 изопропанола и в перемени
N
N
ваемпй раствор при 20 С добавл ют раствор 5,6 г (09048 моль) малеиновой кислоты в 30 см3 изопропанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем охлаждают до 0°С и перемешивают в течение следующего часа, Осадившийс продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и перекристаллизуют из метанола. Таким образом, получают 10,5 г (74,7%) соединени с т.пЛо 179-183°С. Выход составл ет 74,7% от теориио
Рассчитано, %: С 57,43 Н 5,34;
5 0
5
5
N
7,18.
C2gH3(N/),M %;
(585,572). С 57,38; Н 5,31
N
НаденО; 7,06,
П р и м е р 2. 12Н-12-(ЧН-Цшшо гексил-М-метиламино 1 -ацетил J-дибензо (d9 g)(1s3,6)диоксазоцин малеинат.
А, Смесь 13.0 г ( моль) 12Н- 1 2-(2--хлорацетил)nti6eH3o(d5g) (193 56) диоксазоцина, 15J сч3 безводного бензола и 32Э2 г (Os-i3 моль) N-циклогек- сил-Ы-метиламина кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч. Продукт отдел ют описанным в примере 1 Б способом и перекристаллизуют из изопро- g панола. Таким образом, получают 1399 г 1 2Н-1 (М-циклогексил -Ы метиламино) - ацетил3 flH6eH3o(d,g) (1,3,6) диоксазоцина с т„пл. 103-105°С, Выход составл ет 84,2% от теории.
Рассчитано, %: С 72, 7,64.
112 Н
7,15;
N
Сгги1 °--, (366,463)
С. 72,17; Н 7,
2У а
Найдено, %:
N 7560.
Б. 12,8 г (0,035 моль) 12H-12-(N- циклогексил-N-метиламино)-ацетилJ-ди- бензо(6, g)(1„3,6)диоксазоцина ввод т во взаимодействие с 4,2 г (0S036 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом, и сырой продукт перекристаллизуют из изопропанола„ Получают 14,9 г соединени с 148-
0
5
150 С. Выход составл ет теории
Рассчитано,
° г
/Оо L
64S72S
,2% от
Н 6,27;
N
5,81. C16H10NaOт (4829536)„ Найдено, %; С 64958; Н 6,34;
N 5,67.
ПримерЗ. 2-Хлор-1211-12- 2 (изопропиламино)-ацетил J-дибензо(d,g)
(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.
А Смесь 24S8 г (0Э10 моль) 2-хлор
12Н-дибензо(ё,з)(1,3,6)диоксазоцина
с т.пл. 182-184°С, -300 см3 безводного толуола и 23,0 г (0,20 моль) 2- хлорацетилхлорида кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до 25 С. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток обрабатывают бензолом дл ускорени кристаллизации. Продукт перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом,10 раздел ют. В водную фазу добавл ют получают 23,1 г 2-хлор-12Н-12,-(хлор- 150 см3 бензола, смесь перемешивают ацетил)-дибензо(с1, g) (1,3,6)диоксазо- цина с т.пл. 149-151°С. Выход составк остатку добавл ют 150 см3 бензола и 100 см 3 воды, и смесь перемешива ют в течение 30 мин. Органическую ф зу отдел ют и трижды промывают по . 80 см3 водой. В органический раство добавл ют раствор 45,0 г (0,030 мол винной кислоты и 150 см3 воды, смес перемешивают в течение 1 ч и фазы
и обрабатывают 25%-ным водным раство ром гидроксида аммони до рН 9-10, Смесь перемешивают в течение следую- 15 щего часа, затем органическую фазу отдел ют, сушат над безводным сульфа том магни и растворитель удал ют пр пониженном давлении. Остаток перемешивают с бензолом дл ускорени крис таллизации, кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в бензоле и еще раз отфильтровывают. Сирой продукт перекристаллизуют из изо пропанола. Таким образом, получают
л ет 71,3% от теории.
Рассчитано, %: С 55,57; Н 3,42; С1 21,87; N 4,32.
C1SH „С1гШэ (324,2).
Найдено, %: С 55,48; Н 3,63; С1 21,95; N 4,28.
Б. Смесь 15,0 г (0,046 моль) 2- хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(с1) (1,3,6)диоксазоцина, 180 см3 безводного бензола и 17,7 г (0,30 моль) изо- пропиламина кип т т с обратным холо-
и обрабатывают 25%-ным водным раств ром гидроксида аммони до рН 9-10, Смесь перемешивают в течение следую 15 щего часа, затем органическую фазу отдел ют, сушат над безводным сульф том магни и растворитель удал ют п пониженном давлении. Остаток переме шивают с бензолом дл ускорени кри таллизации, кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в бен золе и еще раз отфильтровывают. Сирой продукт перекристаллизуют из из пропанола. Таким образом, получают
20
дильником в течение 4 ч. Органический 25 38,0 г 2-хлор-12Н-12 (-метгашипегл
35
растворитель удал ют при пониженном Давлении, к остатку добавл ют 100 см3 диэтилового эфира и 80 см3 воды и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отдел ют, сушат над 30 безводным сульфатом магни , охлаждают до 0°С и обрабатывают диэтиловым эфиром , который насыщен хлороводородом, при перемешивании вплоть до установлени рН 4. Кристаллическую массу отфильтровывают , суспендируют в диэти- ловом эфире и еще раз отфильтровывают. Способ повтор ют еще два раза, и, наконец , продукт перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 13,0 г соединени в виде белых кристаллов с т.пл. 235-240°С. Выход составл ет 74,0% от теории.
Рассчитано, %: С 56,41; Н 5,26; С1 18,50; N 7,31; С1 9,25.
10С1г,Нг05 (383,282).
Найдено, %: С 56,15; Н 5,60; С1 17,96; N 7,16; С1 9,08.
П р и м е р 4. 2-Хлор-12Н-12-(4- метилпиперазинил)-ацетил -дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин дималеинат.
А. Смесь 49,0 г (0,129 моль) 2- (хлорацетил)-дибензо (1) (1,3,6)диоксазоцина, 80,0 г (0,80моль) 4-метилпиперазина и 410 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический растворитель и избыток 4-метилпиперазина удал ют при пониженном давлении,
4Q
45
50
55
раздел ют. В водную фазу добавл ют 150 см3 бензола, смесь перемешивают
к остатку добавл ют 150 см3 бензола и 100 см 3 воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отдел ют и трижды промывают по . 80 см3 водой. В органический раствор добавл ют раствор 45,0 г (0,030 моль) винной кислоты и 150 см3 воды, смесь перемешивают в течение 1 ч и фазы
раздел ют. В водную фазу добавл ют 150 см3 бензола, смесь перемешивают
и обрабатывают 25%-ным водным раствором гидроксида аммони до рН 9-10, Смесь перемешивают в течение следую- щего часа, затем органическую фазу отдел ют, сушат над безводным сульфатом магни и растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с бензолом дл ускорени кристаллизации , кристаллическую массу отфильтровывают, суспендируют в бензоле и еще раз отфильтровывают. Сирой продукт перекристаллизуют из изо- пропанола. Таким образом, получают
5
0
зинил)-ацетилД-дибензо(1, g) ( 1,3,6) диоксазоцина с т.пл. 124-127°С. Выход составл ет 76,0% от теории
Рассчитано, %: С 61,93; II 5,72; С1 9,14; N 10,83.
CaoH2ZClN3Oa (387,870).
Найдено, %: С 62,18; Н 5,93; С1 9,18; N 10,61.
Б. 34,1 г (0,088 моль) 2-хлор 12Н- 12- С(4 метилтшеразинил)-ацетил -ди- 6eHso(d, g)(1,3,6)диоксазоцнна ввод т во взаимодействие с 20,4 г (0,176 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Соль перекристаллизуют Q из метанола. Таким образом, получают
5
44,2 г соединени с т.п. 188-190 С. Выход составл ет 81% от теории.
Рассчитано, %: С 54,24; Н 4,88; С1 5,72; N 6,78.
C/jHaoClNjO,, (620,014).
Найдено, %: С 54,18; Н 5,12; С1 5,70; N 6,62.
П р и м е р 5. 2 Xnop-12H-12 C(N циклогексил-Н-метиламино)-ацетил ди- 0 6eH3o(ds g)(1,3,6)диоксазоцин мале- инат.
А. Смесь 35,0 г (0,108 моль) 2- хлор 12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(1,ц) (193,6)диоксазоцина, 350 см3 безводного бензола и 2x76,9 г (2x0,678 моль) М-циклогексил-М-метиламина кип т т с обратим холодильником в течение в целом 12 ч. Продукт выдел ют описанным в примере 4А образом, кристаллп5
25
зуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из этого же самого растворител .
Таким образом, получают 32,1 г 5 (79,8%) 2-хлор- 12Н--12- ((N-циклогек- сил М-метиламино)-ацетил -дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина с т,пл„ 93- 95°С. Выход составл ет 79,8% от теории.10
Рассчитано, %: С 65,91; Н 6,29; С1 8,84; N 6,99.
Ct7H25ClNz03 (4009 909).
Найдено, %: С 65,60; Н 7,00; С1 8,89; N 6,61.
Б. 30,0 г (0,075 моль) 2-хлор 12Н- 12- (М-циклогексил- М-метиламино)-ацетил -дибензо(4, g) (1,3,6)диоксазоцина ввод т во взаимодействие с 8,7 г (0,075 моль) малеиновой кислоты опи- 20 санным в примере 1В образом. Сырой продукт перекристаллизуют из метанола. Таким образом, получают 34,8 г соединени с т.пл„ 191-193°С. Выход составл ет 89,7% от теории.
Рассчитано, %: С 60,41; Н 5,65| С1 6,86; N 5,42.
C H29C1Nz°7 (516, 980),
Найдено, %: С 61,23; Н 5,92; С1 6,79; N 5,30.30
П р и м е р 6, 2-Хлор-12Н-12(ди- этиламиноацетил)-дибензо J-(ds g) (1S 3,6)диоксазоцин гидрохлорид.
А. Смесь 32,4 г (0,,10 моль) 2-хлор- 12Н-12-(хлорацетил)-дибензо)(1,3, 35 6)диоксазоцина, 2x36,5 г (2x0950 моль) диэтиламина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение в целом 6 ч„ Продукт выцел - ют описанным в примере 4А образом. ® Полученную желто-коричневого цвета
ВЯЗКУЮ ЖИДКОСТЬ КрИСТаЛЛИЗУЮТ ИЗ Н
гексана. Кристаллическую массу перекристаллизуют из того же самого растворител Таким образом, получают 4 28,5 г 2 хлор-12Н-12-(диэтиламиноаце- тил)-дибензо(с1, g) (1,3 ,6)диоксазоцина с т.пл. 75-80 С. Выход составл ет 78,9% от теории.
Рассчитано,1 %: С 63324; Н 5Э87; 50 С1 9,83; N 7,76.
С 1ЭН ClNjOg (360, 844),
Найдено, %: С 63,96; Н 5,32; С1 9,85; N 7,50.
Б. 19,0 г (0,053 моль) 2-хлор-12И-55 12-(диэтиламиноацетил)--дибензо(65 g) (1,3,6)диоксазоцина обрабатывают с помощью содержащего 20% хлороводорода
5
0
s
0
0
5
0
5 изопропанола . Образовавшуюс соль присоединени кислоты перекристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 17,5 г соединени с т.пл, 198- 201°С. Выход составл ет 82,9% от теории.
Рассчитано, %: С 57,44; Н 5,58; С1 17,85; N 7,05; С1 8,92,
Cf9H41Cl4N403 (397S 302).
Найдено, %: С 57,56; Н 5,84; С1 17,50; N 7,50; С1 8,88,
П р и м е р 7. (±)-2-Хлор-12Н-12- С(2-метилпиперидинил)-ацетилJ-дибен- зо (d, g)(1,3э6)диоксазоцин гидрохлорид .
А. Смесь 32,4 г (0,10 моль) 2-хлор 1 2II-12-(хлорацетил) -дибензо) А (1,3,6)диоксазоцина, 39,7г(0,40 мольТ 2-метилпиперидина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч« Реакционный продукт выдел ют описан- ным в примере 4А образом , кристаллизуют из изопропанола и перекристал- лизуют из того же самого растворител . Таким образом, получают 30,8 г (±)-2- хлор-12Н-12- Е(2-метилпиперидинил)-ацетил J-fln6eH3o(ds g) (1,3,,6)диоксазоцина с т.пл„ 90-92°С. Выход составл ет 79,6% от теории.
Рассчитано, %: С 65,20; Н 5,99; С1 9,16; N 7524„
Са,П43С1Мг03 (386, 882) .
Найдено, %s С 65,01; Н 6,33; С1 9,15; N 7Э08.
Б, 9,6 г (0,0248 моль) (:)-2-хлор- С(2-метилпиперидинил)-ацетилJ- fln6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина обрабатывают диэтиловым эфиром, который насыщен хлороводородом, описанным в примере ЗБ образом. Таким образом, получают 10,3 г соединени с т.пл«146- 154°С (с разложением). Выход составл ет 98,1% от теории.
Рассчитано, %: С 59,58; Н 5,71; С1 16,75; N 6,62; С1 8933,
C11H14C11N,,03 (423,342),
Найдено, %: С 58,45; Н 6,11; С1 16,92; N 6,65; С1 8,47.
ПримерЗ. 2-Хлор-12Н-12-(пир- ponHflHHHna4eTHn)-flH6eH3o(d.,g) (1,3,6) диоксазоцин малеинат
А. Смесь 22s0 г (0,068 моль) 2- хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо(d,g) , (1,3,6)диоксазоцина5 24,2 пирролидина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение
3 ч о Реакционный продукт выдел ют описанным в примере 4А образом, кристаллизуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из того же самого растворител .
Таким образом, получают 19,8 г 2- хлор-12Н-12-(пирролидикилацетил)-ди- бензо(с1, g) (1 ,3,6)диоксазоцина с т.пл 80-83°С. Выход составл ет 81,1% от теории.
Рассчитано, %: С 63,60; Н 5,34; С1 9,88; N 7,81.
C13H19C1N203 (358, 827).
Найдено, %: С 63,11; Н 4,82; С1 9,80; N 7,71.
Б. 14,0 г (0,039 моль) 2-хлор-12Н- 1 2(пирролидинилацетил)-дибензо(с1, g) (1,3,6)диоксазоцина ввод т во взаимодействие с 4,6 г (0,04 моль) малеино- вой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюс соль присоединени кислоты перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 15,8 г соединени с т.пл. 187-192 С. Выход составл ет 85,5% от теории.
Рассчитано, %: С 58,17; Н 4,88; С1 7,47; N 5,90.
С13НгзС1М40 (474,899).
Найдено, %: С 58948; Н 4,50; С 7S47; N 5,93.
П р и м е р 9. 2-Хлор-12Н-12-(мор- фолинилацетил)-дибензо(с1, р,) (1,3,6) диоксазоцин малеинат.
1 А, Смесь 25,0 г (0,077 моль) 2- хлор-12Н-12(хлорацетил)-дибензо(ё,р,) (1,356)диоксазоцина, 30,4 г (0,35моль) морфолина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь раздел ют описанным в примере 4А образом , затем кристаллизуют из гексана и перекристаллизуют из изопропанола.
Таким образом, получают 24,9 г 2-хлор-12Н-12-(морфолинилацетил)-ди- 6eHso(d,p) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл, 123-125°С. Выход составл ет 86,2% от теории.
Рассчитано, %: С 60,88; Н 5,11; С1 9,46; N 7,47.
C1SH 19C1N,,04 (374,827).
Найдено, %: 59,70; Н 5,70; С1 9,52; N 7,21.
Б„ 20,0 г (0,053 моль) 2-хлор-12Н- 12-(мopфoлинилaцeтил)-дибeнзo(d,g) (1,386)диоксазоцина обрабатывают 6,2 г (0,053 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшийс малеинат перекристаллизуют
,
5938Ю
из этанола. Таким образом, получают 20,2 г соединени с т.пл. 197-199°С. Выход составл ет 77,7% от теории.
Рассчитано, %: С 56,28; Н 4,72; 3 С1 7,22; N 5,71.
С13НгэС1И2Оэ (490, 898). Найдено, %: С 56,71; Н 4,88; С1 7,23; N 5,72.
10 П р и м-е р 10. 2-Хлор-12Н-12-С(2- (циклопропиламино)-ацетилJ-дибеизо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин малеинат. ,
А. Смесь 25,0 г (0,077 моль) 2- хлор-12Н-12-(хлорацетил)-дибензо J5 -( gHl 3,6)диоксазоцина, 2x8,6 г (2x0,15 моль) циклопропиламина и 200 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником п течение 11 ч. Продукт реакции выдел ют описанным 20 в примере 4А образом, затем кристаллизуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из того же самого расгворчтел .
Таким образом, получают 18,3 г 2- 25 хлор-12Н-12- 2-(ыиклопропиламино)- ацетит -либензо(с1, р,) (1,3,6)диоксазо- цина с т.пл. 80-85°С. Выход составл ет 69,1% от теории.
Рассчитано, %: С 62,70; Н 4,97; 30 С1 10,28; N 8,12.
С 18И ,7CIN403 (344,800). Найдено, %: С 63,02; Н 4,60; С1 10,35; N 8,01.
Я. 11,4 г (0,033 моль) 2-хлор-12Н- (цчклопропиламино)-ацетилJ-ди- 6eHso(ds ст)(1,3,6)диоксазоцина обрабатывают 3,9 г (0,034 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшийс малеинат перекристаллизуют из этанола. Таким образом , получают 11,9 г соединени с т.пл. 176-181°С. Выход составл ет 78,3% от теории.
Рассчитано, %: С 57,34; Н 4,59; 45 C1 7,69; N 6,08.
ClaHl1ClNi07 (460, 072). Найдено, %: С 57,70; Н 5,00; С1 7,91; N 6,15.
Пример 11. 2-Хлор-12Н-12- 3- 50 (4-метилпиперазинил)-пропионилJ-дибен- i 3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцин дималеинат. А. Смесь 24,8 г (0,10 моль) 2-хлор- 12Н-дибензо-(с1, g) (1,3,6)диоксазо35
40
цина, 150 см3 безводного бензола и 25,4 г (0,20 моль) 3-хлорпро- пионилхлорида кип т т с обратным холодильником ъ течение 5 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 150 см3
бензола и полученный раствор выливают на размельченный лед. Смесь перемешивают в течение 1 ч, органическую фазу отдел ют, промывают четырехкратно по 100 см3 5%-ным водным раствором бикарбоната натри , затем один раз 100 см3 воды, сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают при пониженном давлении. Остаток крист ш- лизуют из изопропанола и перекристаллизуют из того же самого растворител Таким образом, получают 26,7 г 2-клор 1211-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 76-81°С. Выход составл ет 79,0% от теории.
Рассчитано, %: С 56,82; Н 3,87; С1 20,97; N 4,14.
,эС1гШэ (338,193).
Найдено, %: С 56,41; Н 3,30; С1 21,35; N 4,04.
. Б. Смесь 33,8 г (0,10 моль) 2-хлор 12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцина, 60,0 г (0,60моль 4-метилпиперазина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции выдел ют описанным в примере 4 А образом. Таким образом, получают 30,0 г сырого 2-хлор-12Н-12-Ј3-(4- метилпиперазинил)-пропионил -дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина в виде коричневой в зкой жидкости.
В. 30,0 г сырого 2-хлор-12Н-12-СЗ- (4-метилпиперазинил)-пропионкл -ди- 6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина ввод т во взаимодействие с 18,6 г (0,16 моль малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюс соль присоединени кислоты перекристаллизуют из метанЪла. Таким образом, получают 24,6 г соединени с т.пл. 185- 187°С. Выход составл ет 67,0% от теории.
Рассчитано, %: С 54,94; Н 5,09; С1 5,59; N 6,63.
C19H31C1N10« (634,041).
Найдено, %: С 54,74; Н 5,46; С1 5,56; N 6,52.
Пример 12. 2-Хлор-12Н-12-СЗ- (диэтиламино)-пропионил}-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.
А. Смесь 2-хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил ) -дибензо (d,g) (1,3,6)диоксазо- цина, 2x29,2 г (2x0,40 моль) диэтил- амина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение в целом 6 ч. Продукт реакции
получают и выдел ют описанным в примере 4 А образом. Сырой продукт кристаллизуют из н-гексана и перекристалли- зуют из того же самого растворител .
Таким образом, получают 30,9 г 2- хлор-12Н-12- 3-(диэтиламино)-пропионил J-дибензо (d,g) (1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 68-72 С. Выход составл ет 82,5% от теории..
Рассчитано, %: С 64,08; Н 6,18; С1 9,46; N 7,47.
CleH23ClNt03 (374,870).
Найдено, %: С 63,52; Н 6,61; 5 С1 9,5; N 7,25.
Б. 18,7 г (0,05 моль) 2-хлор-12Н- 12- СЗ-(диэтиламино)-пропионил -дибен- so(d, g)(1,3,6)диоксазоцина раствор ют в 70 см3 изопропанола. К перемеши- 0 ваемому и охлажденному до 0°С раствору прикапывают содержащий 20% хлоро- водорода изопропанол до тех пор, пока рН не достигнет 3. Смесь перемешивают в течение 1 ч, кристаллы отфильтровы- 5 вают и перекристаллизуют из изопропанола . Таким образом, получают 17,9 г соединени с т.пл. 176-182°С. Выход составл ет 81,0% от теории.
Рассчитано, %: С 58,40; Н 5,88; о С1 17,24; N 6,81; СГ 8,62.
С«нмсМгОэ 329).
Найдено, %: С 58,12; Н 6,07; С1 17,12; N 6,68; СГ 8,66.
Пример 13. 2-Хлор-12Н-12-СЗ- (изопропиламино)-пропионил 3-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.
Смесь 30,0 г (0,089 моль) 2-хлор- 12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцина, 2x21,0 г (2х хО,356 моль) изопропиламина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение в целом 6 ч. Продукт реакции получают и выдел ют описанным в примере 4А образом. Таким образом, получают 28,5 г 2-хлор- 12Н-12- (З-изопропиламино)-пропионил}- Wi6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина в форме в зкой жидкости.
Полученное основание описанным в примере ЗБ образом перевод т в гидрохлорид . После перекристаллизации из этанола получают 25,8 г соединени с т.пл. 240-243°С. Выход составл ет 73,0% от теории.
Рассчитано, 2: С 57,44; Н 5,58; 5 С1 17,86; N 7,05; С1 8,93.
C)3HiaClaN103 (397,301).
Найдено, %: С 57,66; Н 5,45; С1 17,86; N 6,98; СГ 8,92.
0
0
П р и м е р 14. 2-Хлор-12Н-12-(3- пирролидинилпропионил)-дибензо(d,g) (1,3,6)диоксазоцин малеинат.
А. Смесь 25,0 г (0,074 моль) 2- хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина, 21,3 г (0,30 моль) пирролидина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Продукт реакции выдел ют описанным в примере 4 А образом, кристаллизуют из экстракционного бензина и перекристаллизуют из того же самого растворител .
Таким образом, получают 21,8 г 2-хлор-12Н-12-(3-пирролидинилпропио- нил)-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоц на с т.пл. 115-118°С. Выход составл ет 79,0% от теории.
Рассчитано, %: С 64,43; Н 5,68; С1 9,51; N 7,51.
C10H2JC1N203 (372, 854). Найдено, %: С 64,00; Н 5, 12; С1 9,61; N 7,40.
204°С. Выход составл ет 64,0% от теории.
Рассчитано, %: С 57,73; Н 5,10;
5 С1 17,94; N 7,09; С1 8,97. СГ9Н1оС1 гОэ (395,288). Найдено, %: С 58,34; Н 5,38; С1 18,18; N 7,10; С1 8,89.
Пример 16. 2-Хлор-12Н-12-(3- 10 морфолинилпропионил)-дибензо(d, g) (1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.
А. Смесь 25,0 г (0,074 моль) 2- хлор-12Н-12-(3-хлорпропионил)-дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцина, 30,4 г 15 (0,35 моль) морфолина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратными холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции выдел ют описанным в примере 4А образом и кристаллизуют из н-гексана. Сырой продукт перекристапV
лизуют из изопропанола. Таким образом , получают 23,9 г 2-хлор-12Н-12- (3-морфолинилпропионил)-дибензо(d,g) 0,3,6)диоксазоцина с т.пл. 122-125°С.
Б. 20,0 г (0,054 моль) 2-хлор-12Н- 25 Выход составл ет 83,0% от теории. 12-(3-пирролидинлпропионил)-дибензоРассчитано, %: С 61,78;,Н 5,44;
(d 8)(1,3,6)диоксазоцина ввод т воci 9,12; N 7,20.
взаимодействие с 6,4 г (0,055 моль)С20Н г,С1Кг04 (388, 854).
Найдено, %: С 60,98; Н 5,93; 30 С1 9,21; N 7,03.
Б. 15,0 г (0,0386 моль) 2-хлор- 12Н-12-(3-морфолинилпропионил)-дибен- so(d, g)(1,3,6)диоксазоцина описанным в примере 3 Б образом перевод т ос в соответствующий гидрохлорид. После перекристаллизации из этанола получают 13,5 г соединени с т.пл. 225- 229°С. Выход составл ет 82,3% от теории.
40 Рассчитано, %: С 56,48; Н 5,21; С1 16,67; N 6,59; С1- 8,34. C10HtlCl1Ni04 (425,315). Найдено, %: С 56,92; Н 5,35; С1 16,77; N 6,55; С1 8,36. 45 П р и м е р 17. (+)-2-Хлор-12Н-12- С2-(4-метилпиперазинил)-пропионилЛ7 AH6eHso(d,g)(1,3,6)диоксазоцин малеинат .
А. Смесь 123,9 г (0,50 моль) 2- 50 хлор-12Н-дибензо(1, g)(1,3,6)диокса- зоцина, 750 см3 безводного толуолаи 127,0 г (1,00 моль) 2-хлорпропионилхло- рида кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Продукт реакции выдел ют в виде в зкой жидкости. Полученное описанным в примере ЗА образом и пе- нование описанным в примере ЗБ обра-- рекристаллизуют из изопропанола. Тазом перевод т в гидрохлорид. После ким образом, получают 131,1 г (±)-2- перекристаллизации из этанола получа- хлор-12Н-12-(2-хлорпропионил)-дибензо ,ют 18,7 г соединени с т.пл. 196- (d, g) (1,3,8)диоксазоцина с т.пл.
малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюс соль присоединени кислоты перекристаллизуют из этанола. Таким образом, получают 22,7 г соединени с т.пл. 161- 164 С. Выход составл ет 85,9% от теории.
Рассчитано, %: С 58,96; Н 5,15; С1 7,25; N 5,73.
C HojjClNjOT (488, 926).
Найдено, %: С 59,52; Н 5,28; С1 7,35; N 5,79.
Пример 15. 2-Хлор-12Н-12- 3- (циклопропиламино)-пропионил -дибензо (d,g)(1,3,6)диоксазоцин гидрохлорид.
Смесь 25,0 г (0,074 моль) 2-хлор- 12Н-12-(3-хлорпропионил)-fln6eH3o(d,g) (1,3,6)диоксазоцина, 2x8,7 г (2х хО,16 моль) циклопропилам на и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в целом в течение 15 ч. Продукт реакции получают и выдел ют описанным в примере.4А образом. Та- ким образом, получают 21,7 г 2-хлор- 12Н-12-СЗ-(циклопропиламино)-пропио- min -flH6eH3o(d,g)(1,3,6)диоксазоцина
о V
151
152-155°С. Выход составл ет 77,5% от теории.
Рассчитано, %: С 56,82; Н 3,87; С1 20,97; N 4,14.
С7 ИтзС1гШ3 (338,201).
Найдено,%: С 56,32; Н 3,99$ С1 21,20; N 4,10.
Б. Смесь 2090 г (0,059 моль) (f)хлор-12Н-12- (2 хлорпропионил) -дибен- so(d,g)(1,3,б)диоксазоцина, 2x25,1 г (2x0,25 моль) 4-метилпиперазина и 200 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение в целом 11 ч. Реакционную смесь получают и раздел ют описанным в примере 4А образом. Сырой продукт обрабатывают экстракционным бензином, чтобы получить кристаллы, кристаллы перкристаллизуют из изопропанола. Таким образом, получают 18,8 г (Ј)-2 хлор- 12Н-Ј2-(4-метилпиперазшшл)-пропио- нил J-n,H6eH3o(d,g)( 1,3,6)диоксазоцина с т.лл. 133-136°С. Зыход составл ет 79,2% от теории.
Рассчитано, %: С 62Э76| Н Ь902| С1 8,82; N 10,46.
С41Н 14C1N303 (401,896) .
Найдено, %: С 61.98| Н 6,60, С1 8,93; N 10,20,
В. 13,0 г (0„032 моль) (1)2-хлор- 12Н-С2--(4-метилггаперазинил)-пропио- , нил }-дибензо((1, g) (I ,3 ,6)диоксазоцина ввод т во взаимодействие в 7,6 г (Оs066 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Образовавшуюс соответстоующую соль присоединени кислоты перекристаллизуют из этанолг. Таким образом, получают 17,1 г соединени с , 177-182 С Выход составл ет 84,2% от теории,
Рассчитано, 7,: С 54,94; Н 5,09;
041)
4,89;
С1 5,59; N 6,63.
C19I C1N30M (634,
Найдено, %: С 55,27; Н Cl 5S63; N 6,61.
Пример 18. (±)-2 Хлор-12Н-1 ( 2-пирролидкнилпрошюнил) (d, g)(1,3,6)дноксазоцин гидрохлори
А. Смесь 28Э0 г (0,083 моль) (±)
хлор-12Н-12-(2-хлогпрогшонил)-диблн 3o(d, g) (1,3,6)диокс азоцина, г (0,30 моль) пирролидина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратн холодильником з течение 10 ч. Проду реакции выдел ют описанным в пример 4А образом, затем обрабатывают эксракционным Ьензииом дл ускорени кристаллизации. Кристаллы перекрис
0
938
16
галлизуют из того же самого растворител . Таким образом, получают 24,9 г (1)-2-ХЛСФ-12Н-12-(2-пирролидинилпро- пионил)-дибечзо(а, g)(1,3,6)диоксазо цина с т.шт. 98-102°С. Выход составл ет 80,3% от теории.
Рассчитано, %: С 64,43; H 5,68; С1 9,51; N 7,51,
CWHZ1C1N403 (372, 854).
Найдено, %: С 63,89; Н 6,03; С1 9,60; N 7,43.
Б. 16,0 г (0,043 моль) (±)2-хлор- 12 Н-12-(2-пирр олидинилпро пио нил)-ди- 5 6eH3o(d, g)(1,3,6)диоксазоцина описанным в примере ЗБ образом перевод т в соответствующий гидрохлорид, который перекристалл1 т ,т пч пзопро - панола. Таким образо.% поучают 14,2 г соединени с т.пл. 223-225°С, составл ет 80,7% от теории.
Рассчитано, %: С 58,69; Ы 5.42; С1 17,32; N 6,84; С1 8,66.
Выход
5
С Н СЦЛгОэ (409, 315). Найдено, %: С 59,03; Ч 5,
0
С1 16,93; N 6,91; С1 8547.
Пример 19. (±)-2-Хлор-12Н-12- (2 изопропиламинопропионил)-дибензо (d,g)(153,6)диоксазоцин гидрохлорид.
А. Смесь 23,7 г (0,070 моль) (i)-2- хлор-1 2II-12- (2-хлорпропиош«г) -дибензо (d, g)(1,3,6)диоксазоцина, 17,7 г (0,21 моль) изопропиламина и 250 см3 безводного бензола кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. Продукт реакции выдел ют описанным в примере 4А образом,. Сырой продукт обрабатывают экстракционным бен°ином и выделившиес кристаллы перекристалли- Q зуют из того же самого растворител . Таким образом, получают 1892 г (Ј)-2- хлор-12Н-12(2-изопропиламинопропио- нил)-дибензо(d, g) (1,3,6)диоксазоигина с . 102-105 С. Выход составл ет 5 72,1% от теории.
Рассчитано, %: С 63,24; Н 5S87; Cl 9,83; N 7,76.
C13Ha,ClN403 (360, 843). Найдено, %: С 62,85; Н 6,13;
Cl 9P98; N 7,61.
Б, 10,0 г (0,0277 моль) (i)-2 xnop- 12Н-12-(2-изопропиламинопропионил)ди- бензо(с/, g) (1,)диоксазошша оютсан- ным в примере ЗБ образом перевод т в соответствующий гидрохлорид, которьй перекристаплизуют из изопрспанопа. Таким образом, получают 9Э6 г соепч- нени с т.тютг 224-227°С. CL: од составл ет 87,3% от теории.
Рассчитано, %: Cl 17,85; N 7,05;
17
С 57,44; Н 5,58; СГ 8,92.
ci9HMG4Ni°3 (397, 304).
Найдено, %: С 57,44; Н 5,70; С1 17,63; N 6,94; С1 8,90.
П р и м е р 20. (1)-2-Хлор-12Н-12- С2-метил 3-(4-метилпиперазинил)-про- пионил }-дибензо((1, g) (1,3,6)диоксазо- цин дималеинат.
А. Смесь 26,1 г (0,11 моль) 2-хлор 12Н-дибензо(с1,б)(1,3,6)диоксазоцина, 300 см3 безводного толуола и 39,0 г (0,21 моль) З-бром-2-метилпропионил- хлорида кип т т с обратным холодильником в течение 8ч, затем охлаждают до 25°С и выливают на размельченный лед при перемешивании. Смесь перемешивают в течение 2 ч, органическую фазу отдел ют, промывают трижды по 100 см3 5%-ным водным раствором бикарбоната натри и один раз 100 см3 воды и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель удал ют при пониженном давлении, остаток обрабатывают изо- пропанолом и образовавшиес кристаллы
перекристаллизуют из того же самого растворител . Таким образом, получают 33,2 г (1)-2-хлор-12Н-12-(3-бром-2- метилпропионил)-дибензо((1, к) (1,3,6) диоксазоцина с т.пл. 115-119°С. Выход .составл ет 76,1% от теории.
Рассчитано, %: С 51,47; Н 3,81; Вг 20,15; С1 8,94; N 3,53.
C17H15BrClN05 (396, 688).
Найдено, %: С 51,35; Н 3,98; Вг 20,20; С1 8,90; N 3,52.
Б. Смесь 28,6 г (0,072 моль) (±)-2- хлор-12Н-12-(3-бром 2-метилпропионил)- дибензо(1, g) (1,3,6)диоксазоцина, 2х хЗО,0 г (2x0,295 моль) 4-метилпипера- зина и 250 см3 безводного бензола ки15
п т т с обратным холодильником в целом в течение 7 ч. Продукт реакции получают и выдел ют описанным в приме ре 4 А образом. Сырой продукт обрабатывают экстракционным бензином и образовавшиес кристаллы перекристаллизуют из н-гексана. Таким образом, получают 25,3 г ()-2-хлор-12Н-12- 2- метил-3-(4-метилпиперазинил)-пропио- нилЗ дибензо(ё, g)(1,3,6)диоксазоцина с т.пл. 128-131°С. Выход составл ет 84,6% от теории.
Рассчитано,%: С 63,53; Н 6,30; С1 9,52; N 10,10.
, (415, 921).
Найдено, %: С 62,80; Н 6,75; С1 8,63; N 9,87.
10
15
20
С1
45
7593818
В. 9,0 г (0,022 моль) (Ј)-2-хлор- 12-f2-метил-3-(4-метилпиперазинил)- пропионил;/-дибензо(1, g) (1,3,6)диокса- е зоцина ввод т во взаимодействие с 5,2 г (0,045 моль) малеиновой кислоты описанным в примере 1В образом. Обра- зевавшуюс соль присоединени кислоты перекристаллизуют из ацетонитрила. Таким образом, получают 11,8 г соединени с т.пл. 152-157°С. Выход составл ет 82,5% от теории.
Рассчитано, %: С 55,60; Н 5,29; С1 5,47; N 6,48.
CJeHMClK,01t (648, 068).
Найдено, %: С 55,78; Н 5,52;
5,42; N 6,42.
Получаемые по предлагаемому способу соединени обладают ценными фармакологическими свойствами, в особенности локально анестезирующими, транквил- лоседативными и/или антидепрессивными, антипаркинсоновскими, антиаритмическими и антиангипозными свойствами.
Изучение острой токсичности у мышей.«
Острую токсичность получаемых по предлагаемому способу соединений определ ли на белых мышах штампа CFLP. 3Q Используемые подопытные группы, кажда , состо ли из 10 мышей обоего пола, масса животных составл ла 18-22 г. Животным давали перорально соединени в объеме 20 мг/кг. После введени наблюдали в течение 7 дней мышей, содержащихс при комнатной температуре в пластмассовых коробках на древесных стружках, в то врем как они по желанию могли поедать обычный корм дл мы- д- шей и пить водопроводную воду. Значени LDy0 рассчитывали по Litchfield и Wilcoxon exp.Ther. 96,99 (1949).
Полученные значени LD,, представлены ниже.
25
35
0
45
5
Соединение примера
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
LD5p , мг/кг
2000
700
280 2000 2000
250 1000
450
900
900
260
300
160
250 250 650 250 370 220 300
Изучение локально анестезирующего действи .
0,5 мл 0,25 или 0,50%-ного раствора предлагаемого соединени инъекци- рЬвали около седалищного нерва в среднюю точку бедра мышей.Отсутствие двигательного регулировани мышц лап рассматривали как критерий анестезии. Длительность достигнутого действи регистрировали и определ ли концентрацию , при которой была достигнута активность 50%, т.е. значение ЕСу0. В,качестве сравнительного вещества использовали Лидокаин (2-диэтиламинс- 2,6 -ацетоксиксилидид) такого же направлени действи .
Полученные результаты приведены в табл. 1.
Из данных табл. 1 видно, что большинство получаемых по предлагаемому способу соединений эффективно в более низкой концентрации, чем Лидокаин. Длительность действи всех испытанных предлагаемых соединений при обеих концентраци х значительно продолжительнее- , чем длительность действи Лидокаина.
Изучение вли ни соединений на вызванный с помощью гексобарбитала сон у мышей.
Состо щие, кажда , из 6 мышей группы животных обрабатывали перораль но испытуемыми соединени ми. Спуст 1 ч внутривенно в дозе 40 мг/кг инъек цировали гексобарбитал 5-(1-цикло- гексенил)-1,5-диметилбарбитуровую кислоту . Контрольную группу обрабатыва- ли только гексобарбиталом. Длительность по времени сна регистрировали в случае каждого животного. В качестве положительного противодействи рассматривали то, когда длительность по времени сна животного была в 2,5 раза продолжитепьнее, чем средн длительность сна контрольной группы. Из данных , которые относ тс к показывающим положительное противодействие мышам, рассчитывали значение ЭД soli качестве сравнительного вещества использовали Мепробамат (2-метил-2- пропилпропандиол-1,3-дикарбамат) и
Хлордиазэпоксид (7-хлор-2-метиламино- 5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-4 оксид) такого же направлени действи .
Полученные результаты представлены в табл. 2, в которой указаны как значени ЭД
0
5
0
5
30
,Q
35
55
S-0так и терапевтические
индексы.
Из данных табл 2 видно, что терапевтический индекс самого активного соединени по предлагаемому способу (т.е. полученного согласно примеру 4 соединени ) на пор док величины выше, чем терапевтический индекс Хлордиаз- эпоксида. Одновременно получаемые по предлагаемому способу соединени превосход т сравнительное вещество Мепробамат.
Изучение вли ни соединений на антагонизм к тетрабеназиновым птозам у мышей,
Состо щие из 10 мышей, кажда , группы животных обрабатывали перо- рально различными дозами испытуемых соединений. Мышам контрольной группы вводили лишь соответствующий носитель. Спуст 30 мин животным интраперитоне- ально вводили в дозе 50 мг/кг Тетра- беназин (З-изобутил-9,10-диметокси- 1,2,3,4,6,7-гексагидробензоСа хиноли- зин-2-он). Число животных с закрытыми главными щел ми в каждой группе животных определ ли спуст 30,60,90 и 120 мин. Затем рассчитывали среднюю величину птоза в каждой группе и вы ражали в процентах отклонение от среднего значени контрольной группы (т.е. подавление), Из полученных данных определ ли ЭД у дл каждого испытанного нового соединени и сравнительного вещества Амитриптилина С3-(3-диметил- аминопропилиден)-10,11-дигидро-5Н- дибензо asd } циклогептен-гидрохлорид} такого же направлени действи .
Полученные результаты представлены в табл. 3, в которой указаны как значени , так и терапевтические индексы .
Изучение подавлени летальности от никотина у мышей.
Испытани осуществл ли на белых мышах . Животных обрабатывали перорально испытуемыми соединени ми. Спуст 1 ч инъекцировали никотин в дозе 1,4 кг/мг внутривенно. Наблюдаемые в течение 1 ч судороги и возможную летальность регистрировали, дл каждого предлагаемого соединени и сравнительного вещества Тригексифенидила (с/-циклогек21
сил-с -фенилпиперидинпропанол гидрохлорид ) рассчитывали ЭД . Полученные результаты представлены в табл. 4, в которой указаны как ЭД -значени , так и терапевтические индексы.
Изучение подавлени вызванного Тре морином дрожани у мышей.
Дрожание вызывали путем интрапери- тонеального введени 20 мг/кг Тремо- рина. Испытуемые соединени вводили животным за 1 ч до обработки Тремо- рином, и развившеес дрожание оценивали спуст 45 мин после введени Тре морина. В качестве сравнительного вещества использовали Тригексифенидил.
Полученные результаты представлены в табл. 5, в которой указаны как ЭД -значени , так и терапевтические индексы.
Принима во внимание то, что анти- паркинсоновское действие соединени характеризуетс подавлением летальности за счет никотина и вызванного Треморином дрожани , на основании результатов табл. 4 и 5 можно судить. о превосходстве антипаркинсоно вского действи получаемых по предлагаемому способу соединений по сравнению со сравнительными веществами.
Изучение антиаритмической активности на крысах.
Антиаритмическую активность предлагаемых соединений и сравнительных веществ Лидокаина и Хинидина испытывали путем оказывани вли ни на вызванную с помощью Аконитина у крыс аритмию. Крыс массой до 160-200 г наркотизировали за счет интраперито- неального введени 1,2 г/кг этилуре- тана. Затем внутривенно инъекцировали Аконитин в дозе 75 мг/кг. За 30 мин до обработки Аконитином перорально вводили испытуемые соединени .
Наблюдаемые подавлени представлены в табл. 6.
Из данных табл. 6 видно, что получаемые по предлагаемому способу соединени превзошли сравнительные вещества по антиаритмической активности.
Изучение антиангинозной активности у крыс.
Антиангинозную активность соединений изучали на наркотизованных самцах крыс массой по 180-220 г. Экспериментальную коронарную недостаточность вызывали путем внутривенного введени 4 IU/кг Гландуитрина - экстракт гипофизов задних лап. Определ ли высоту
15
1575938
22
пика волны Т в ЭКГ до и после введени Гландуитрина в случае контрольной группы и обработанных групп животных, ив процентах рассчитывали ускоренное испытанными соединени ми подавление. В качестве сравнительного вещества использовали Прениламин (3,3-дифенил- пропил-1-метилфенилэтиламин лактат).
Полученные результаты представлены в табл. 7.
Приведенные данные биологических испытаний показывают, что получаемые по предлагаемому способу соединени
5 можно использовать в терапии в качестве биологически активных веществ, в особенности с местно анестезирующим , транквиллоседативным и/или антидепрессивным , антипаркинсоновским
0 и, кроме того, антиаритмическим и антиангинозным действием.
Эти соединени можно примен ть дл получени лекарственных средств. 5 Лекарственные средства могут быть предпочтительно в виде перорально вводимых композиций, например в форме таблеток, капсул, драже, растворов или суспензий, или парентерально вводимых композиций, например стерильных растворов или суспензий.
0
Перорально вводимые твердые лекарственный средства в качестве носителей могут содержать, например, различные св зующие - желатина, сорбит, поливинил пирролидон, наполнители - молочный сахар, глюкоза, крахмалы, фосфат кальци , вспомогательные вещества - стеарат магни , тальк, полиэтиленгли- коли5 диоксид кремни , и/или средства сшивки - лаурилсульфат натри .
Жидкие лекарственные средства в качестве разбавителей могут содержать различные суспендирующие агенты - сорбит , раствор сахара, желатина, карбо- ксометилцеллюлоза, эмульгаторы - сор битан-моноолеат, растворители - масла, масл нистые сложные эфиры, глицерин, пропиленгликоль, этанол, и/или консерванты - метиловый эфир п-окснбен- зойной кислоты.
Лекарственное средство может содержать 0,1-95% биологически активного вещества. Типична суточна доза дл взрослых составл ет 0,1-20 мг соединени общей формулы I или его соли присоединени кислоты.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных амкно- алканоилдибензо(с1, g) (1, З диоксазо- цина общей формулы IA-N:водород или галоген; водород или С .j-C ф-алкил;- С -С -алкил или Сд-С -циклоаклил , или R и R вместе с 20 азотом, с которым они св заны, образуют пирролидиновый, пи- перидиновый, пиперазиновый или морфолиновый радикал, возможно замещенный метиль- 23 ной группой; - пр мой или разветвленныйС .,-С з-алкилен,фармацевтически приемлемых адых солей с кислотами, о т л и - 30 щийс тем, что дибензо 1,3,6)диоксазоцин общей формуTO 35х N нгде X имеет указанные значени ,ацилируют с помощью соединени общейформулы III Гал - СО - А - Галгде А имеет указанное значение;Гал и Гал независимо друг от дру-i га каждый - галоген,в среде ароматического углеводорода и полученный алканоилдибензо(с1,д)(1,3,6)диоксазоцин общей формулы IVгде X, А и Гал имеют указанные зна-,чени ,ввод т во взаимодействие с амином обшей сЬормулы V/R,HNR2где R, и R имеют указанные значенитакже в среде ароматического углеводорода , и при желании полученное соединение общей формулы I перевод т в фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой или соединение общей формулы I выдел ют из его фар- мацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.Таблица 1 Данные по изучению локально анестезирующего действи25157593826Т аб л и ц а 2Эффективные дозы соединений, удлин ющихв 2,5 раза сон под действием гексобарбитала271575938г4. 42,047,6737,526,724,075,038,119,8ригексифенидил 15,024,3„ТаблицабПодавление аконитиновой аритмии у хрысСоединение I Доза, Подавление, % примера мг/кг3445,514454,220462,9Лидокаин423,4Хинидин427,3ТаблицаПодавление гландуитриновой коронарной недостаточности у крысСоединение ДозаэПодавление, %примерамг/кг14255,420383,6Прениламин241,3Составитель З.Латыпова 1 Редактор Н.Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор Э.ЛончаковаЗаказ 1793Тираж 326БНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,10128Продол с«к.е табл.5Подписное
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU865513A HU198194B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1575938A3 true SU1575938A3 (ru) | 1990-06-30 |
Family
ID=10970381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874203954A SU1575938A3 (ru) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Способ получени производных аминоалканоилдибензо ( @ , @ ) (1,3,6) диоксазоцина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63174978A (ru) |
KR (1) | KR880007502A (ru) |
CN (1) | CN87108190A (ru) |
AT (1) | AT389304B (ru) |
AU (1) | AU596258B2 (ru) |
BE (1) | BE1001240A3 (ru) |
CH (1) | CH675877A5 (ru) |
CS (1) | CS270579B2 (ru) |
DD (1) | DD267038A5 (ru) |
DE (1) | DE3744549A1 (ru) |
DK (1) | DK691087A (ru) |
ES (1) | ES2006539A6 (ru) |
FI (1) | FI875767A (ru) |
FR (1) | FR2609030B1 (ru) |
GB (1) | GB2199827B (ru) |
GR (1) | GR872083B (ru) |
HU (1) | HU198194B (ru) |
IL (1) | IL84976A (ru) |
IT (1) | IT1233443B (ru) |
NL (1) | NL8703150A (ru) |
NO (1) | NO169230B (ru) |
PL (1) | PL151402B1 (ru) |
SE (1) | SE465429B (ru) |
SU (1) | SU1575938A3 (ru) |
YU (1) | YU235287A (ru) |
ZA (1) | ZA879733B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
ATE91487T1 (de) * | 1989-10-20 | 1993-07-15 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und dibenzodioxaazacycloundecin-derivate. |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2659M (fr) * | 1963-04-25 | 1964-08-14 | Millot Lab | Médicament a base de dérivé de la phénothiazine. |
HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
-
1986
- 1986-12-30 HU HU865513A patent/HU198194B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-22 YU YU02352/87A patent/YU235287A/xx unknown
- 1987-12-28 CN CN198787108190A patent/CN87108190A/zh active Pending
- 1987-12-29 IL IL84976A patent/IL84976A/xx unknown
- 1987-12-29 CS CS8710091A patent/CS270579B2/cs unknown
- 1987-12-29 DD DD87311670A patent/DD267038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 FR FR878718272A patent/FR2609030B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-29 BE BE8701495A patent/BE1001240A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 SE SE8705187A patent/SE465429B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 CH CH5095/87A patent/CH675877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 NO NO875465A patent/NO169230B/no unknown
- 1987-12-29 DK DK691087A patent/DK691087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-29 ES ES8800216A patent/ES2006539A6/es not_active Expired
- 1987-12-29 NL NL8703150A patent/NL8703150A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-12-29 ZA ZA879733A patent/ZA879733B/xx unknown
- 1987-12-30 DE DE19873744549 patent/DE3744549A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-30 PL PL1987269812A patent/PL151402B1/pl unknown
- 1987-12-30 GR GR872083A patent/GR872083B/el unknown
- 1987-12-30 SU SU874203954A patent/SU1575938A3/ru active
- 1987-12-30 GB GB8730298A patent/GB2199827B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-30 FI FI875767A patent/FI875767A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 AT AT0345087A patent/AT389304B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 KR KR1019870015470A patent/KR880007502A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 AU AU83140/87A patent/AU596258B2/en not_active Ceased
- 1987-12-30 IT IT8723271A patent/IT1233443B/it active
-
1988
- 1988-01-04 JP JP63000045A patent/JPS63174978A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US. № 4208410, кл. 424-244, опублик. 1980. Патент СССР № 1470187, кл. С 07 D 273/01, 1985. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
CA1041504A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
JPH0550496B2 (ru) | ||
US4372975A (en) | Substituted 2-benzoyl-4-chloroglycinanilide derivatives, a process for their production, and their use as medicaments | |
US4146629A (en) | 4-arylpiperidine derivatives | |
FR2468601A1 (fr) | Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants | |
US4560686A (en) | Method for treating circulatory diseases by using (2-lower alkoxyphenyl)piperazine derivatives | |
SU1575938A3 (ru) | Способ получени производных аминоалканоилдибензо ( @ , @ ) (1,3,6) диоксазоцина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами | |
US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
US4939142A (en) | Substituted styrene derivatives | |
US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
US3657276A (en) | Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds | |
US3481930A (en) | Xanthene and thioxanthene-9 ureas and propionamides | |
US3951961A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof | |
US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
PL69663B1 (ru) | ||
EP0300371A1 (de) | Hydrozimtsäurederivate | |
US3931173A (en) | Dioxocin carboxamide derivatives | |
SU1641190A3 (ru) | Способ получени производных 12Н-дибензо( @ , @ )(1,3,6)диоксазоцина в виде их кислотно-аддитивных солей | |
US2985653A (en) | New piperazinyl-alkyl-phenthiazines and their preparation | |
US4101660A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
US3196150A (en) | 2 chloro-9-[13-(4 carbamoyl-1-piperazinyl) propylidene]thioxanthene derivatives | |
US3316245A (en) | Morphanthridine carboxylic acid and derivatives | |
US4804684A (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs | |
US5234934A (en) | Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same |